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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Nuevos Tratamientos en
Reumatología
Curso Medicina Interna
Avanzada
Sociedad Médica de Santiago
Dr. Miguel Gutiérrez T
Reumatólogo
Pontificia Universidad Católica de
Chile
1
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Temario
• Conceptos de AR temprana y ventana de oportunidad
terapéutica
• Enfrentamiento actual del tratamiento de la AR
• Conceptos de patogenia en la AR
• Terapias biológicas en AR y otras enfermedades
reumatológicas
–
–
–
–
–
Antagonistas del TNF-!
Antagonistas de la IL-1
Depleción de linfocitos B
Inhibición de la coestimulación de linfocitos T
Futuros agentes biológicos
Repercusión funcional de la AR
• 80% de los pacientes discapacitados a los 20
años
• 30% de los pacientes no pueden trabajar a los
10 años
• 30% de los pacientes muertos a los 20 años
• Exceso de mortalidad en AR comparable a
enfermedad coronaria de 3 vasos o linfoma de
Hodgkin etapa IV
Rheum Dis Clin North Am 1993 Feb;19(1):123-51
Lancet 1987 May 16;1(8542):1108-11
2
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Estadíos de la artritis reumatoide
Temprano
Intermedio
Tardío
Cortesía de Jack Cush, MD.
Progresión radiológica en
Artritis Reumatoide
Maximum Score (%)
100
90
80
70
60
Erosion score (Larsen and Thoen, 1987)
Erosion score (Fuchs et al, 1989)
Total score (Larsen and Thoen, 1987)
Erosion score (Ferraccioli et al, 1989)
Joint-space narrowing score (Ferraccioli et al, 1989)
Joint-space narrowing score (Fuchs et al, 1989)
50
40
30
20
10
0
0 1
2
3 4
5
6 7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Duration of Rheumatoid Arthritis
(Years)
Fuchs HA, Pincus T, et al. J Rheumatol 1992;19:1655.
3
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Progresión del daño en AR
Early RA
Intermediate
Late
Severity (Arbitrary Units)
Inflammation
Disability
Radiographs
0
5
10
15
20
25
30
Duration of Disease (years)
Graph: Adapted from: Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.
Photo: Copyright © American College of Rheumatology.
“Ventana de oportunidad terapéutica”
de la Artritis Reumatoide
Ahmed K, Emery P. 1999
4
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Estrategia actual para el manejo
de la
Artritis Reumatoide
!
Diagnóstico precoz
• sospecha precoz
• derivación rápida
!
Considerar un tratamiento precoz y
agresivo
!
Seleccionar la terapia apropiada
5
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Recomendaciones para referir
precozmente al Reumatólogo ante la
sospecha de AR
• " 3 articulaciones inflamadas
• Compromiso de MCP o MTF
• Rigidez matinal " 30 min
Emery, et al. Ann Rheum Dis 2002:61;290-297
Algoritmo terapéutico del
American College of Rheumatology
Establecer el diagnóstico de AR
tempranamente
R
E
U
M
A
T
Ó
L
O
G
o
M
A
P
Iniciar terapia
Evaluar periódicamente la actividad de la
enfermedad
Respuesta adecuada
Respuesta inadecuada
Cambio/agregado de DMARDs
Naïve a MTX
MTX
Respuesta subóptima a MTX
Otra
Combinación
monoterapia
Combinación
Otra
monoterapia
Biológicos
Monoterapia
Combinación
Falla a múltiples DMARDs
Cirugía
Síntomas y/o daño articular
estructural
MAP=médico de atención primaria
Adaptado de: American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum.
46(2);2002:328–346.
6
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Estrategia de tratamiento en AR
inicial
• AR leve
– Antimaláricos (Hidroxicloroquina)
– Sulfasalazina (SSZ)
• AR moderada o agresiva
– Metotrexato dosis creciente (25 mg/sem, IM) o
Leflunomida
– Combinaciones
– Biológicos monoterapia
– MTX + tratamientos biológicos
Cambios en la aproximación
terapéutica
Terapia biológica
Terapia de Combinación
Intervención precoz
Terapia Agresiva
Inversión de la Pirámide
Tratamiento piramidal
Monoterapia
1900
1910
1920
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
7
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Hitos en el tratamiento de la AR
• Corticoides en 1950s
• Metotrexato en 1950s
• Primer ensayo clínico con anti-TNF empezó en 1992 con
Infliximab
• Etanercept aprobado en 1998
• Infliximab aprobado en 1999
• Anakinra aprobado en 2001
• Adalimumab aprobado en 2003
• Abatacept aprobado en 2005
• Rituximab aprobado en 2006
Histología membrana sinovial
Angiogénesis
Hiperplasia sinovial
Agregados linfoideos
Membrana sinovial normal
Membrana sinovial reumatoídea
8
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Patogenia y daño
Articular en AR
• Reclutamiento de leucocitos
en la sinovial inflamada
• Inducción de producción de
citoquinas inflamatorias
(ej, IL-1, IL-6)
• Sintesis aumentada de
metaloproteinasas;
degradación del cartilago
• Expresión aumentada de
RANKL; resorción ósea
• Estimulación de proliferación
de fibroblastos
Smolen JS and Steiner G.
Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-88.
Antagonistas del TNF
Dos Aproximaciones
Receptores Solubles Anticuerpos Monoclonales
!
!
!
!
Se une a TNF-a
y TNF-b (lymphotoxin)
Moderada a alta
afinidad de unión para
TNF-a
Vida media de 4-5 dias
Etanercept, lenercept
Alta especificidad; se une
solamente a TNF-a
! Alta afinidad de unión
para TNF-a
! Vida media de 8-14 dias
! Infliximab, adalimumab
(D2E7), CDP-870
!
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Agentes biológicos anti TNF
p75-humanTNF-receptorIgG1-Fc-fusion
protein
Humanized
CD11a/LFA-1monoclonal
antibody
Chimeric
monoclonal TNF!-antibody
Specific
Binding
Site
Human
IgG1Fc-Part
Etanercept
(Enbrel®)
-cept
receptor
Adalimumab
(Humira®)
-umab
humanized
Infliximab
(Remicade®)
-ximab
chimeric
Criterios del American College of Rheumatology
para la Respuesta al Tratamiento
!
Respuesta ACR 20/50/70:
!
Mejoría 20/50/70 % en los siguientes criterios:
—
—
!
Nº de articulaciones inflamadas
Nº articulaciones sensibles
Mejoría en 3 de los 5 restantes criterios:
—
—
—
—
—
Evaluacion del dolor por parte del paciente*
Evaluación de la actividad de la enfermedad por parte del
paciente*
Evaluación de la actividad de la enfermedad por parte del
médico*
Función física†
Reactante de la fase aguda‡
*Medición
usando EVA De 100 mm; †Medición usando HAQ; ‡Reactantes de la fase aguda=nivel de CRP o tasa de
eritrosedimentación
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Puntaje de actividad de la enfermedad
(DAS28)
DAS28 es una herramienta usada para evaluar la actividad de la
enfermedad y realizar mediciones. La escala puede fluctuar entre 0–9,3
!
Nº articulaciones sensibles
•
Nº articulaciones inflamadas
•
Evaluación de la actividad de la enfermedad por parte del paciente
•
VHS o PCR
–
Fórmula: DAS28=0,56* # (sensibilidad28) + 0,28* # (inflamación28) +
0,70*ln(TES) + 0,014* EVA
•
DAS28 >5,1=alta actividad de la enfermedad
•
DAS28 <3,2=baja actividad de la enfermedad
•
DAS28 <2,6=remisión
•
Variación !1,2=mínima respuesta clínicamente significativa
TEMPO Trial: ACR Responses
Over Time
ACR20
ACR50
100
Patients (%)
MTX
ETN
ETN + MTX
86
85
90
ACR70
†
80
70
†‡
†‡
71
69
60
†‡
*
50
49
†‡
43
40
30
20
10
0
12
24
12
24
12
24
Months
†P
Data on file.
*P < 0.05, ETN versus MTX
< 0.05, combination versus MTX
<0.05, combination versus ETN
‡P
11
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
TEMPO Trial:
ACR20 Response Over 2 Years
100
Patients (%)
75
50
MTX
ETN
25
ETN + MTX
0
0
20
40
60
Week
80
100
120
Data on file.
ARTRITIS REUMATOIDE
TEMPO: Progresión Radiológica
8
MTX (n = 72)
ETN (n = 75)
ETN + MTX (n = 74)
Alteración en TSS a Partir del Período Basal
7
6
7,02 (1,12; 12,92)
*P < 0,05 x MTX
†P < 0,05 x ETN
5
4
3,51 (0,54; 6,49)
3
2,80 (0,64; 4,96)
2
1
,
†
0.35* (-0.36, 1.06)
0
0
-1
5
10
15
20
25
30
-0.18* (-0.50, 0.14)
-2
Mes
van der Heijde, D et al. Arthritis Rheum. 2005; 52(1): 49 - 60.
12
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
ACR Response at 102 Weeks
ATTRACT Trial
MTX
100
INF 3 mg/kg q8 weeks + MTX
INF 3 mg/kg q4 weeks + MTX
Patients (%)
75
INF 10 mg/kg q8 weeks + MTX
INF 10 mg/kg q4 weeks + MTX
48
50
42 40
40
30
25
36
21
16
21 20
20
10
6
10
1
0
ACR20
Maini RN, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(4):1051-65.
ACR50
ACR70
P < 0.05 for all INF vs MTX
REMICADE® (infliximab) Inhibits Radiographic
Progression More Completely Than MTX Alone in
Patients of !3 Years’ Disease Duration
Median Change in Total Modified Sharp Score in Patients with
Disease Duration !3 Years
Based on a retrospective analysis of the ATTRACT Trial (n=82).
13
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Reducción de signos y síntomas
Respuestas ACR Significativas a la semana 24
Pacientes con MTX Concomitante
ARMADA
70
ACR50
60
Responders (%)
67*
ACR20
55*
ACR70
50
40
27*
30
20
15
8
10
5
0
Placebo
Adalimumab 40 mg eow
*P<0.001 vs placebo.
Weinblatt ME et al. Arthritis Rheum. 2003;48:35-45.
ARTRITIS REUMATOIDE
PREMIER: Progresión Radiológica
Alteración a Partir del Período
Basal
12
MTX
ADAL
ADAL + MTX
10
*P < 0,001 ADAL + MTX x ADAL ou MTX
†P < 0,001 ADAL x MTX
10,4
8
5,7
6
† 5,5
3,5
4
2
†
3.0
2,1
0,8
†
0
20
*
*
*
0
1,3
40
60
80
100
1,9
120
Semana
Keystone, EC et al. Arthritis Rheum. 2004; 50(5): 1400 - 1411.
Evolución en el tratamiento de AR y espondiloartropatías
14
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
DROGAS ANTI-TNF
REACCIONES EN LA ADMINISTRACIÓN
INCIDENCIA
• REACCIÓN LOCAL
ETANERCEPT
ADALIMUMAB
• REACCIONES INFUSIONALES
INFLIXIMAB
37%
20%
22%
Riesgos del tratamiento con anti-TNF
" Infecciones
– Micobacterias
– Bacterias
– Oportunistas (hongos, listeria, nocardia, toxoplasma)
"
"
"
"
"
Linfoma
Insuficiencia cardíaca
Enfermedades desmielinizantes
Síndrome LES-like
Hepatitis
Imperato AK, Curr Opin Rheumatol 2004;16:199
15
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Screening de TBC previo al uso de antiTNF
•Evaluación clínica
•PPD y Rx Torax
•Infección activa
• PPD > 5 mm
Rx alterado
Rx normal
• PPD < 5 mm
Rx alterado
Rx normal
Tratamiento
Descartar infección activa
Isoniazida 300 m/dia, 9 m
Isoniazida 300 mg/día, 9 m
Isoniazida 300 mg/día, 9 m
Sin restricción
Anti-TNF_ en otras enfermedades
inflamatorias autoimmunes
IMID Disease
Rheumatoid
Arthritis
Spondyloarthropathies
Eye
Spine
Peripheral disease
Uveitis
Skin
Ankylosing
Spondylitis
Gut
Psoriasis
Arthritis, PsA,
Enthesitis
Other IMIDs:
hepatitis,
allergy, etc.
Inflammatory
Bowel Disease
16
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Infliximab en Psoriasis
Preinfusion
4 Weeks Postinfusion
Oh C, et al. J Am Acad Dermatol. 2000;42:829-830.
Infliximab en EAA: Pre y Post tratamiento
(T1 con Gadolinio)
T2
T2
T6
T6
T9
T9
Baseline
Week 24
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
ASAS: Criterios para el uso de
biológicos en EA
Recomendaciones ASAS/EULAR para el manejo de la EA
AINE
Formas
axiales
Educación
Formas
periféricas
Asociaciones de
pacientes
Corticoides locales
Grupos de autoayuda
Cirugía
Sulfasalazina
Rehabilitación
Analgésicos
Ejercicio
Terapia física
Antagonistas del TNF
Zochling J, et al. Ann Rheum Dis. 2006 Apr;65(4):442-52.
Consenso en terapia Biológica
" Uso de agentes biológicos en enfermedades
reumatológicas
– Terapia anti-TNF recomendada para el
tratamiento de AR, APs, EAA y artritis idiopática
juvenil activas después del fracaso de otros
DMARDs
• Etanercept: AR, AIJ, APs, EAA
– Indicado en AR activa, severa y
progresiva no previamente tratada con
MTX (UE)
• Infliximab: AR, APs, EAA
• Adalimumab: AR, APs, EAA
Furst DE, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63(S2):ii1-12.
18
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Consenso en terapia Biológica
" Terapia anti-TNF
– Puede agregarse a terapia pre existente; puede
reemplazar DMARDs previos u otros biologicos
– Es efectivo en pacientes vírgenes a MTX
– Debe considerarse la Costo-efectividad
– Actualmente está limitado como primera elección;
puede ser considerado como primer DMARD
cuando otros DMARDs están contraindicados
Furst DE, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63(S2):ii1-12.
Anakinra: IL-1Ra is a Pure IL-1 Receptor
Antagonist and a Physiological Inhibitor of IL-1
Activity
endogenous
IL-1Ra
IL-1
Kineret® (anakinra)
recombinant
IL-1ra
IL-1RI
IL-1RAcP
Signal
No signal
No signal
IL-1RI = IL-1 receptor type I; IL-1Ra = IL-1 receptor antagonist
IL-1RAcP = IL-1 receptor accessory protein
19
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Papel Potencial de las Células B en la
Artritis Reumatoide
" Células B serian APCs que
contribuyen a la respuesta de las cels
T en la sinovial
" Cels B autoreactivas producen auto
anticuerpos que están involucrados
en la patogenia de la AR
" Células B activadas pueden producir
citoquinas inflamatorias involucradas
en la AR
Silverman GJ et al. Arthritis Res Ther. 2003;5(suppl 4):S1-S6.
Lund FE et al. Curr Dir Autoimmun. 2005;8:25-54.
O’Neill SK et al. J Immunol. 2005;174:3781-3788.
Roosnek E et al. J Exp Med. 1991;173:487-489.
Sutton B et al. Immunol Today. 2000;21:177-183. 8. Abrahams VM et al. Arthritis Rheum. 2000;43:608-616.
Moléculas de superficie expresadas por
células B.
" Aparecen en las diferentes
etapas de la maduración de
células B
– CD10
CD24
CD19
CD38
CD20
CD39
" Estas moléculas tienen un
papel en
– Diferenciación de células
B
– Transducción de señales
en la respuesta a
antigenos
– Regulación la
producción de
citoquinas
Roitt I et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosby; 2001.
Duddy ME et al. J Immunol. 2004;172:3422-3427.
20
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Anticuerpo monoclonal anti CD20
(Rituximab)
" Anticuerpo monoclonal
quimericohumano/murino
– Cadena liviana y
variable de modelo
murino
– Region humana IgG1,
kappa constante
" Vida media larga
– 1000mg
• Despues de la
segunda infusion t _ =
19-22 dias
MECANISMOS DE ACCION
21
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The efficacy and safety of Rituximab in patients
with active Rheumatoid Arthritis despite
Methotrexate treatment.
P Emery, R Fleishmann, DANCER study group
Artrhitis Rheum 2006;54:1390
Respuesta ACR a las 24 sem
Rituximab for Rheumatoid Arthritis refractory to
Anti-Tumor necrosis factor therapy
SB Cohen, P Emery, REFLEX trial group
Arthritis Rheum 2006;54:2793
Respuesta ACR a las 24 sem
Respuesta EULAR a las 24 sem
22
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Eventos adversos del Rituximab
en Artritis Reumatoide
• Los estudios no han mostrado un aumento de las
enfermedades oportunistas, incluso TBC
• No hay datos disponibles que sugieran reactivacion de
neoplasias previas o el inicio de cancer
• Pocos datos respecto al embarazo; pero se recomienda
uso de anticoncepcion efectiva
• HACA ~ 4% - 12%
• Vacunas : la respuesta en los pacientes tratados por RTX
sera inefectiva
• No se recomendarían vacunas atenuadas
J S Smolen Ann Rheum Dis Nov 2006
Rituximab en otras enfermedades
autoinmunes
•
•
•
•
•
•
•
LES
Crioglobulinemia mixta tipo II
Trombocitopenia autoinmune
Anemia hemolítica autoinmune
Granulomatosis de Wegener
Síndrome de Goodpasture
Síndrome de Sjögren primario
Rheumatology 2005;44(supp.2)
23
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Las células T son mediadores clave de la
cascada inmune en AR
Periferia
Ganglio linfático
B
Autoanticuerpos
Factor reumatoideo
T
B
Activates
T
T
T
B
Activa
T
DC
B
T
T
FLS
FLS
Citoquinas
MMPs
Prostaglandinas
Oxido nítrico
Activa
Co-stimulation
DC = célula dendrítica;
FLS = sinoviocito tipo fibroblasto;
M_ = macrófago;
MMPs = metaloproteasa de la matriz.
M_
M_
La coestimulación CD28 provee la señal 2
T
DC
CD80/86
CD28
CD80/86 sobre la CPA se une a CD28 de la célula T
DC = célula dendrítica
24
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
CTLA4 atenúa la activación de células T
!
!
!
!
Expresado por células T poco
después de la activación
MHC class II
Antigen
Comparte homología con CD28,
en la región de unión a CD80/86
Se une a CD80/86 con 500-2500
veces mayor avidez que CD28
TCR
T
DC
Importante para la regulación de
células T
CD28
CD80/86
CTLA4
DC = célula dendrítica; CTLA4 = antígeno 4 asociado a linfocito T citotóxico
Walunas et al. Immunity. 1994;1:405.
Linsley et al. J Exp Med. 1991;174:561.
Greene et al. J Biol Chem. 1996;271:26762.
Carreno and Collins. Annu Rev Immunol. 2002;20:29.
ORENCIA
Abatacept
(abatacept)–
– modulador
Modulador
selectivo
selectivo
de la de la
coestimulación
coestimulación
Abatacept (CTLA4Ig) ES una proteína de fusión
recombinante humana que incluye un dominio
extracelular de CTLA4 humano y un framento
de dominio Fc modificado de IgG1 humano 1
Extracelular
Membrana celular
Intracelular
Sin fijación de complemento
50
1Linsley,
Linsley et
etal.
al. JJExp
ExpMed
Med.1991;
1991;174(3):561–569.
174(3): 561–569.
25
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Abatacept modula selectivamente la
coestimulación vía CD80/86: Vía del CD281
CPA
Abatacept inhibe la
activación completa de
1
células T 1
Célula T
1Linsley
et al. J Exp Med 1991; 174(3): 561–569.
Respuestas ACR a los 6 y 12 meses
Respuestas ACR ‡ (%)
80
70
*
73.1
*
67.9
†p<0.001
60
50
40
39.7
*
48.3
*
†p<0.001
39.9
39.7
*
30
20
16.8
10
28.8
*
19.8
18.2
6.5
6.1
0
ACR 20
ACR 50
6 meses
ACR 70
Abatacept + MTX (n=424)
*p<0.001 para abatacept versus placebo; †p<0.001 sólo para abatacept, 12
versus 6 meses; ‡Población por intención de tratamiento donde todos los
abandonos fueron considerados sin respuesta ACR luego del abandono
ACR 20
ACR 50
12 meses
ACR 70
Placebo + MTX (n=214)
* Kremer et al, Ann Intern Med 2006; 144:865-876
26
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Extensión AIM: respuesta ACR20 a 2 años
Doble ciego
90
Fase abierta
1 año
% Respondedores
80
70
60
50
40
30
Abatacept EA (N = 376)
Abatacept DC (N=424)
Placebo DC (N=214)
Placebo EA (N = 160)
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Meses de visita
Se presentan los datos de todos los pacientes randomizados y tratados que ingresaron a la fase de extensión abierta (EA); Los pacientes que recibieron placebo
durante la fase a doble ciego fueron cambiados a abatacept luego de ingresar en la fase abierta. Todos los pacientes que discontinuaron fueron considerados no
respondedores. Línea de puntos: análisis ITT de los pacientes en el período a doble ciego
53
IM101-102 LT
Variación promedio desde el ingreso
Extensión AIM: Disminución de la progresión con el
tratamiento continuado – Puntaje Sharp modificado por
Genant
6
5
Abatacept
Pbo
Pbo with
Extrapolation
4
3
2
AIM – Variación promedio el puntaje radiográfico total
en 2 años. Cohorte abierta.
Pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato.
Año
1
1 Year
~70%
~50%
1
0
0
Abatacept total
1† Año§
Placebo II total
2‡
Placebo II con extrapolación
Modelo de análisis lineal mixto de abatacept vs placebo; †Año 1: abatacept n=328 y placebo n=144; ‡Año 2: abatacept
n=324 y placebo n=143; §Todos los pacientes que recibieron dosis fija de abatacepte en el período abierto luego del
Año 1 (~10 mg/kg); II Pacientes del grupo placebo cambiados a abatacept en la extensión a largo plazo (en Año 2)
Genant et al. EULAR 2006
54
27
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
ATTAIN: respuestas ACR a los 6 meses
Abatacept + DMARDs (n=256)
80
Placebo + DMARDs (n=133)
Pacientes (%)
60
*
50,4
40
20,3
*
19,5
20
†
10,2
3,8
1,5
ACR50
ACR70
0
ACR20
*P<0.01; †P=0.003 vs placebo + DMARDs.
Genovese et al. N Engl J Med. 2005;353:1114.
55
Extensión ATTAIN: Respuestas ACR 20, 50 y 70 en
pacientes tratados durante 2 años
Fase doble ciego 1,§
Fase abierta 2,II
100
*p<0.05 †p<0.01
‡p<0.001
90
Respuestas ACR (%)
80
70
50.4%
60
‡
50
‡
40
‡
56.2%
†
20.3%
30
33.2%
‡
†
20
10
0
‡
‡
†
* *
0
‡
‡
†
‡
†
16.1%
10.2%
169
N=256
253
365
ACR 20
§Análisis
ITT modificado; Ianálisis LOCF.
M, et al. N Engl J Med. 2005;353(11):1114–1123;
1Genovese
449
533
617
Días
ACR 50
2
Genovese M et al ACR 2006
729
N=217
ACR 70
56
28
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Seguridad integrada de ORENCIA® (abatacept):
Infecciones serias más frecuentes (!0.2% en el grupo tratado
con ORENCIA)
Infecciones serias
ORENCIA (N=1955)
N (%)
Placebo (N=989)
N (%)
Total de pacientes con infecciones serias
58 (3.0)
19 (1.9)
Neumonía
9 (0.5)
5 (0.5)
Celulitis
5 (0.3)
2 (0.2)
Infección de las vías urinarias
4 (0.2)
1 (0.1)
Bronquitis
4 (0.2)
0
Diverticulitis
3 (0.2)
3 (0.2)
Pielonefritis
3 (0.2)
0
#
Debe actuarse con cautela cuando se considera la utilización de ORENCIA en pacientes con
antecedentes de infecciones recurrentes o afecciones subyacentes que los puedan
predisponer a infecciones
#
Se debe interrumpir la administración si un paciente desarrolla infección seria
#
Debe investigarse la presencia de tuberculosis en los pacientes, y en caso de hallazgo
positivo, tratar la infección con medidas estándares antes de iniciar la terapia en estudio
ORENCIA® (abatacept) PI 12/2005.
Seguridad integrada de ORENCIA® (abatacep): frecuencia global de
neoplasias en estudios controlados a doble ciego, comparados con
cohorte de artritis reumatoidea1,2
ORENCIA
N=1955
Placebo
N=989
Neoplasias
Observada
(N)
Esperada*
(N)
Observada
(N)
Esperada*
(N)
Total
26 (1.32%)
41.60–43.40
11 (1.1%)
19.10–20.20
Linfoma
1 (0.05%)
1.05–1.37
0
0.51–0.64
Pulmón
4 (0.20%)
1.57–4.40
0
0.71–2.00
#
Se observó una tasa más alta de linfomas, en comparación con la población general; sin
embargo, los pacientes con AR, particulamente aquellos con enfermedad muy activa,
presentan mayor riesgo de desarrollar linfoma.
#
Se desconoce el posible rol de ORENCIA en el desarrollo de neoplasias en seres humanos
*Eventos
esperables en base a los análisis de las bases de datos de AR. Las tasas de incidencia de neoplasias en pacientes con AR
tomadas de refencia se basan en análisis de datos observacionales de cohortes de AR en Norteamérica y Europa.
1ORENCIA® (abatacept) PI 12/2005; 2 Datos en archivo.
29
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NNT: comparación de agentes biológicos en
artritis reumatoidea
118
116
*Las barras de error representan los intervalos de
confianza del 95%
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
13
4
4
Abatacept
Adalimumab
Infliximab - 10 mg/kg c4
5
6
Etanercept
Infliximab - 3 mg/kg c8
Bingham CO, Barnes JP, Yuan Y, Beresniak A - ACR 2006
Futuros agentes biológicos
• Golimumab: Ac. Anti TNF sc c/4 sem
• Tolicizumab: Ac. anti IL-6R
• Belimumab: Ac. Anti BLyS/BAFF (estimulantes
de linfocitos B)
• Ocrelizumab: Ac. Anti CD20 humanizado
• Humax CD20
• Inhibidor de MAP kinasa p38.
• Denosumab: inhibidor de osteoclastos
• Natalizumab: inhibidor de integrinas
30
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Dr. Miguel Gutiérrez T.
Resumen
1.
2.
3.
4.
5.
6.
El daño articular en la AR comienza precozmente
El tratamiento de la AR debe ser precoz y agresivo
El MTX es el “gold standard” en la mayoría de los
pacientes
El conocimiento del mecanismos del daño articular
ha permitido el desarrollo de los agentes biológicos
Los antagonistas del TNF-! son efectivos en el 70%
de los pacientes refractarios al MTX y logran inhibir
la progresión del daño articular
Los antagonistas del TNF-! están autorizados en
Artritis Psoriática, EAA, Psoriasis y ARJ.
Resumen
7.
8.
9.
El Anakinra parece ser de elección en la
enfermedad de Still
El Rituximab es efectivo en AR refractaria a MTX o
antagonistas del TNF-!
EL RTX pude ser una alternativa en AR con
contraindicación a antagonistas del TNF-!
10. El Abatacept es efectivo en AR refractaria a MTX o
antagonistas del TNF-!
11. Rituximab y Abatacept parecen ser promisorios en
LES refractario a terapia habitual
12. Las infecciones y riesgo de neoplasia son
potenciales complicaciones de los agentes biológios
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Muchas gracias
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