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Jornada Conjunta AAHI-AAEEH-SAV
Actualización en Tamizaje, Diagnóstico y
Tratamiento de las Hepatitis Virales
Desafíos Terapéuticos
en la Hepatitis C
Federico G. Villamil
Unidad de Trasplante Hepático
Hospital Británico y Hospital El Cruce
Fundación para la Docencia e Investigación
de las Enfermedades del Hígado (FUNDIEH)
Buenos Aires, 5 de Agosto de 2016
Una Larga Historia con Final Feliz
Perez V, Tanno H, Villamil FG. Fay O.
Recombinant interferon alfa-2b in the treatment
of chronic non-A, non-B hepatitis.
International Symposium on Viral Hepatitis and
Liver Disease.
Houston, Texas, 1990
Una Larga Historia con Final Feliz
1990-2001
2001-2011
Eficacia
IFN
IFN-RBV
8-20%
38-43%
Eficacia
PEG-RBV
50-60%
Toxicidad
++
+++
Toxicidad
+++
2011-2014
2014-2016
Eficacia
PEG-RBV-IP
70-75%
Eficacia
DAA
90-100%
Toxicidad
Toxicidad
Mínima
++++
Estamos escribiendo un capítulo
importante de la historia de la medicina
Poder curar una
enfermedad viral crónica
(HCV) en pocas semanas
y sin efectos adversos
significativos
La Magnitud del Problema
En el 2013 la hepatitis C produjo más
muertes en EEUU que la combinación de 60
enfermedades infecciosas incluyendo HIV,
TBC y neumococo
El número de muertes por HCC crecen más
rápidamente que por cualquier otro tipo de
cáncer
Evolución del Tratamiento para los
Pacientes con Genotipo 1 de HCV
1991
1998
2001
2011
2013–2014
IFN1
IFN+RBV1,2
PegIFN +
RBV3
PIs+ PegIFN +
RBV4–5
New DAAs +
PegIFN + RBV6
100
90
SVR (%)
90*–100
68–75
80
56
60
40
20
IFN-free
regimens7,8
28–31
7
0
*In genotype 1b patients.
DAA, direct-acting antiviral;
PegIFN, pegylated interferon;
PI, protease inhibitor RBV, ribavirin
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:1485–1492. 2. Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426–1432.
3. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975–982. 4. Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364:1195–1206.
5. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405–2416. 6. Lawitz E et al. Lancet Infect Dis 2013;13:401–408. 7. Afdhal N
et al. N Engl J Med. 2014;370:1889–1898. 8. Manns M et al. Lancet 2014;384:1597–1605
Los Nuevos Tratamientos para la Hepatitis C
Pre- y Post-Trasplante Hepático son Seguros
600 pacientes que recibieron SOF-LDV-RBV por 12
o 24 semanas pre- o post-trasplante hepático
Post-Tx
Pre-Tx
CTP B-C
F0-F3-CTP A
CTP B-C
Número de pacientes
195
319
103
EA Grado 3-4
24%
23%
29%
Suspensión trat
9%
3%
10%
Suspensión por EA
4%
2%
4%
Muertes
4
1
3
Rechazo agudo
1
1
0
Samuel D et al (EASL 2015)
Los Nuevos Tratamientos para la Hepatitis C
Pre- y Post-Trasplante Hepático son Seguros
Efecto
%
Efecto
%
Astenia
43%
Diarrea
20%
Anemia
33%
Insomnio
16%
Cefalea
27%
Prurito
13%
Náuseas
24%
Las muertes y los efectos adversos serios se
relacionaron a la progresión de la enfermedad
hepática o al uso de ribavirina.
Samuel D et al (EASL 2015)
Un Sueño Hecho Realidad (casi)
No
resistencia
Corta
duración
Vía oral
El Régimen
Ideal
Alta
eficacia
Buena
tolerancia
Simple
(1 vez x día)
Pangenotípico
“One size fits all”
Un Cambio Notable en el Impacto del
Genotipo Sobre el Tratamiento
Genotipo 1b
Respuesta al
Tratamiento
Duración del
Tratamiento
ERA PEG
La más baja
El más largo
ERA AAD
La más alta
El más corto
Los pacientes más difíciles de tratar en el pasado,
hoy son los más fáciles de curar (95-100%)
El Armamentario para la Hepatitis C
Disponible en Argentina
Inhibidores
de Proteasas
Inhibidores del
Complejo NS5A
Inhibidores de
Polimerasas
Simeprevir
Daclatasvir
Sofosbuvir
Paritaprevir
Ombitasvir
Dasabuvir
Los Regímenes de Tratamiento
Sofosbuvir
RBV
Paritaprevir
Ombitasvir
Sofosbuvir
Simeprevir
Sofosbuvir
Daclatasvir
Dasabuvir
± RBV
El Armamentario para la Hepatitis C
Disponible en Argentina
Sofosbuvir
RBV
Paritaprevir
Ombitasvir
Sofosbuvir
Simeprevir
Sofosbuvir
Daclatasvir
Dasabuvir
± RBV
Lo que está llegando
Sofosbuvir
Ledipasvir
± RBV
En el futuro próximo dispondremos de cinco
regímenes para tratar la hepatitis C
Hoy podemos olvidarnos de la mayoría de
los predictores de respuesta al tratamiento
Raza
Edad
BMI
Estadío
X
X
X
RVS
NR
IL28B
X
X
X
X
Subtipo
viral
HCV RNA
basal
Cinética
Viral
Regímenes de Tratamiento para
la Hepatitis C
Genotipo
SOF + RBV
2y4
3D: PVR/r + OBV + DBV ± RBV
1
2D: PVR/r + OBV + DBV ± RBV
4
SOF + SMV ± RBV
1y4
Años
SOF + LDV ± RBV
1, 4, 5, 6
SOF + DCV ± RBV x 12 semanas
Todos
Tratamiento (RVS) del Genotipo 1
Pacientes sin Cirrosis
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SOF-SMV
SOF-LDV
SOF-DCV
Reg 3D
Lawitz E y col (2014); Kwo P y col (2016); Afdhal N y col (2014); Krowdley K y col (2014); Afdhal N y
col (2014); Sulkowski M y col (2014); Feld J y col (2014); Zeuzem S y col (2014)
Tratamiento (RVS) del Genotipo 1
Pacientes con Cirrosis
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SOF-SMV  RBV
SOF-LDV-RBV
Reg 3D-RBV
Lawitz E y col (2014); Lawitz E y col (2015); Reddy R y col (2015); Poordad F y col (2014); Poordad F y
col (2014)
Tratamiento (RVS) del Genotipo 2
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
X 12-24
X 12
X 12
X 12-16
0
SOF-RBV
SOF-DCV
Lawitz E y col (2013); Jacobson I y col (2013); Zeuzem S y col (2014); Jacobson I y col (2013);
Sulkowski M y col (2014)
Tratamiento (RVS) del Genotipo 3
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
X 12
X 24
X 24
0
SOF-RBV
SOF-DCV
PEG-RBV-SOF
Jacobson I y col (2013); Zeuzem S y col (2014); Foster G (2015); Nelson D y col (2015); Leroy V
y col (2015); Lawitz E y col (2015);
Tratamiento (RVS) del Genotipo 4
100
100%
93%
94%
96%
100%
96%
80
60
40
20
n=44
n=20
n=120
n=100
n=42
n=28
Abergel A
SYNERGY
AGATE-2
AGATE-1
PEARL-I
NEUTRINO
0
SOF-LDV
2D  RBV
SOF-PEG
RBV
Pacientes Difíciles de Tratar
(Grupos Especiales)
Los llamados grupos especiales son
cada vez menos especiales en lo que
respecta a la eficacia del tratamiento
Tratamiento Antiviral Pre-Trasplante
RVS en Cirrosis Descompensada con GT 1
100%
100
87%
80
91%
82%
84%
n=162
n=45
n=38
Foster
ALLY-1
82%
60
40
20
n=108
n=87
n=21
0
SOLAR-1
SOLAR-2
SOF-LDV-RBV
Foster
IMPACT
SOF-DCV-RBV SOF-DCV-SMV
Daclatasvir + Sofosbuvir en Pacientes con
Coinfección HCV-HIV (ALLY-2)
RVS de acuerdo al genotipo de HCV
100
96%
100%
100%
100%
100%
n=104
n=23
n=13
n=10
n=3
1a
1b
2
3
4
80
60
40
20
0
Wyles DL y col (CROI, 2015)
Tratamiento con el Régimen 3D de Pacientes
HCV+ con Insuficiencia Renal Severa
RVS
100
100%
90%
94%
80
60
40
20
0
n=20
n=33
n=36
RUBY-1
3D ± RBV
x 12 Sem
Muñoz-Gómez
3D ± RBV x
12-24 Sem
DROP-C
3D ± RBV x
12 Sem
Pockros PJ et al (2016), Muñoz Gómez R et al (2016); Basu A et al (2016)
Opciones de Tratamiento Antiviral para
Pacientes con Genotipo 1 de HCV
¿Qué podemos usar hoy en pacientes
con insuficiencia renal severa?
X
X
Sofosbuvir
Daclatasvir

RBV
Sofosbuvir
Simeprevir

RBV
Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir

RBV
Opciones de Tratamiento Antiviral para
Pacientes con Genotipo 1 de HCV
¿Qué puede usarse hoy en pacientes
con insuficiencia renal severa?
X
X
Sofosbuvir
Daclatasvir

RBV
Sofosbuvir
Simeprevir

RBV
Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir
Daclatasvir
Simeprevir

RBV
Mal esquema
El Impacto de Tratar y Curar
El tratamiento con AAD reduciría significativamente
el número de trasplantes por HCV
• Modelo de Markov[1] basado en una cohorte de nacimiento desarrollado para
predecir necesidad de Tx[2]
•
Consideraciones: igual fibrosis; 90% RVS con AAD; todos los pacientes con cirrosis
decompensada o HCC dentro de los criterios de Milan
180,000
162,559
Liver Transplants (n)
162,747
150,617
160,000
126,296
140,000
No tratados
120,000
91,310
100,000
25% tratados
80,000
60,000
50% tratados
49,013
75% tratados
40,000
20,000
0
2013
18,193
2018
Todos tratados
25,573
27,175
26,207
24,258
2023
2028
2033
2038
21,994
2043
Modelo en años
1. Davis GL, et al. Gastroenterology. 2010;138:513. 2. Desai AP, et al. AASLD 2013. Abstract 1427.
Compromiso Extrahepático en la Hepatitis C
Crioglobulinemia
90% HCV+
Linfoma No-Hodgkin (Meta-análisis)
Primer Autor
Gisbert JP (2003)
Matsuo K (2004)
Del Maso L (2006)
N° Casos
5542
4049
4678
OR
10.8
5.7
2.5
Compromiso Extrahepático en la Hepatitis C
Tipo de Enfermedad
HCV+
HCV-
HR
Enfermedad renal terminal
336227 2665631 2.03
Artritis reumatoidea
10253
199568
2.03
Diabetes tipo 2
133062
153022
1.68
4094
16376
1.27
ACV
Enfermedad coronaria
Enfermedad de Parkinson
Cancer orofaríngeo-HPV
Cancer no orofaríngeo
Población
OR
491
4.20
62276
1.39
34545
2.97
2.85
Park H y col (2015), Su FH y col (2014), Naing C y col (2012), Liao CC y col
(2012), Vassalle C y col (2014), Wu WY y col (2015), Mahale P y col (2016)
Mortalidad de Causa Extrahepática en la Hepatitis C
23820 adultos (1095 HCV+) de Taiwan seguidos por 16 años
Anti-HCV +
HCV RNA+
Anti-HCV HR=1.4
Lee MH (2012) R.E.V.E.A.L-HCV Study Group
Los Desafíos
Una de las varias definiciones de desafío
es enfrentar situaciones de difícil
resolución o superar escollos importantes
¿Cuáles son los mayores desafíos sobre
la hepatitis C en Argentina?
Las Paradojas
Contradicción, al menos aparente, entre
dos cosas o ideas
Dicho o hecho que parece contrario
a la lógica
Verbalizamos estrategias para enfrentar la
epidemia de hepatitis C pero a la vez
adoptamos conductas contradictorias
El mayor desafío es también la
mayor paradoja
La Hepatitis C ha dejado de ser un
problema médico
Podemos curar al 90%-100% de los pacientes
con solo 2-3 meses de tratamiento por vía oral y
con mínimos efectos adversos
El elevado costo del tratamiento impide tratar a
todos los infectados
Ser consejero de los pacientes (beneficios
y desventajas del tratamiento antiviral)
La Incómoda Situación de los Médicos
Actuar como sanitaristas obligados
“Ud tiene indicación de tratamiento pero tendrá
que esperar unos años para tratarse. Tenga
cuidado con lo que lee en internet”
La Incómoda Situación de los Médicos
Paciente de 28 años con hallazgo incidental de HCV
(al donar sangre). Genotipo 1b y estadío F0-F1 (FS)
99% de chance que la OS no le cubra el tratamiento
Hepatólogo 1: “La hepatitis C es una enfermedad de
progression lenta y podemos controlar la progresión
cada 2 años con el FS”
Hepatólogo 2: “Iniciale un recurso de amparo a la OS”
¿Quién de los dos lo benefició más?
La Postura de la AAEEH
Todos los pacientes con hepatitis C que quieran ser
tratados y no tengan contraindicaciones pueden
ser considerados candidatos a recibir tratamiento
La Postura del Ministerio de Salud
Tratar solo a los F3-F4 y a los grupos considerados
prioritarios (trasplantados, HIV, etc)
La Postura de las OS/Prepagos
Discutir todo. Tratar a la menor cantidad posible de
pacientes. Si paga el Ministerio …. mejor
¿Cómo podemos enfrentar la
epidemia de hepatitis C?
Identificar a los “portadores asintomáticos”
de HCV en la comunidad (screening
extendido)
Tratar a la mayor cantidad posible de
pacientes
Campañas para estimular el
screening poblacional
Todos deberíamos ser testeados al menos
una vez para HCV
Detección de muchos miles de infectados
 10%-20% tratables sin demoras (F3-F4), si es
que hay presupuesto
 80%-90% deberán adquirir la “psicología de la
espera sin riesgo personal/familiar”
Muchos “se enferman” al enterarse que
tienen hepatitis C (y no importa el estadío)
¿Cómo podemos enfrentar la
epidemia de hepatitis C?
Identificar a los “portadores asintomáticos”
de HCV en la comunidad (screening
extendido)
Tratar a la mayor cantidad posible de
pacientes
Facilitar el acceso al tratamiento
Acceso al Tratamiento en EEUU
Infectados : 3.5 millones
A meta-analysis of 10 studies including more than 30,000 patients in the US
Diagnosticados: 50%
Acceso a cuidados médicos:
43%
HCV RNA (+)
confirmado: 27%
Biopsiados: 17%
Tratados:
16%
RVS
(9%)
Yehia BR y col (PLoS One 2014)
Acceso al Tratamiento en Argentina
Un viaje cada vez más lento
“El camino inverso”
Acceso al Tratamiento en Argentina
Viaje
PEG-IFN
Telaprevir
Boceprevir
Sofosbuvir
Enero
2001
Febrero
2002
Mayo
2011
Mayo
2011
Junio
2012
Junio
2012
13 meses
13 meses
13 meses
Diciembre Diciembre
24
meses
2013
2015
¿Casualidad o premeditación?
Diciembre de 2013
en USA
info@pharmabiz.net
Sofosbuvir
24 meses
Argentina
¿Bioequivalencia?
¿Copia con transferencia
tecnológica de Gilead?
¿Consulta a la AAEEH?
¿Qué dice la Organización Mundial
de la Salud?
Requisitos para los Genéricos de Sofosbuvir
The WHO Prequalification Programme (WHO PQP) has
issued a guidance document regarding the design of a
bioequivalence study to compare generic versions of
sofosbuvir to Gilead’s originator product. This is an
important standard regulatory requirement in order to
ensure comparable efficacy and safety profiles between
generic and originator compounds. WHO prequalified
medicines can also be registered through a fast-track
procedure thanks to the Collaborative Registration
Procedure set up by the WHO PQP.
Documento Ejecutivo de MSF de mayo 2015
Un Viaje cada vez más Lento
Octubre
de 2014
Junio
de 2016
Llevamos
20 meses!
Parece un
sueño
Conclusiones
La hepatitis C constituye un grave
problema de salud pública cuya solución
requiere solidez científica, idoneidad,
coherencia y sentido común