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CLÍNICAS
PEDIÁTRICAS
DE NORTEAMÉRICA
Pediatr Clin N Am 52 (2005) 811 – 835
SAUNDERS
Diferenciar entre síndromes de fiebre prolongada,
recurrente y periódica: pauta de un subespecialista
en enfermedades infecciosas pediátricas
Sarah S. Long, MDa,b,*
aDepartment
bSection
of Pediatrics, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA 19134, USA
of Infectious Diseases, St. Christopher’s Hospital for Children, Erie Avenue at Front Street,
Suite 1112, Philadelphia, PA 19134, USA
Plantear el diagnóstico diferencial de un niño con fiebre prolongada, recurrente o periódica requiere una entrevista extensa con una disección disciplinada de la historia. Los
diagnósticos se plantean y se confirman o se excluyen. Se emplea la revisión de los sistemas para comprender la totalidad del cuadro y buscar algunos datos específicos para
el diagnóstico planteado. Una exploración física cuidadosa y completa se basa en los sistemas, empezando con el crecimiento y acabando con una exploración neurológica completa. Las pruebas de laboratorio raramente establecen un diagnóstico inesperado. Se
emplean para apoyar o confirmar un diagnóstico, o para establecer que los sistemas
orgánicos mayores «están bien» como predice la historia y la exploración física. Este
artículo comenta tres objetivos para el médico: 1) clasificar los patrones de enfermedades febriles y priorizar los diagnósticos diferenciales; 2) diagnosticar y tratar el síndrome febril que se encuentra con mayor frecuencia, agotamiento o pérdida de la condición
física, y 3) expandir el conocimiento y la pauta para diagnosticar los síndromes de fiebre periódica. La pauta que se describe en este artículo representa la experiencia perfilada de 30 años de una subespecialista en enfermedades infecciosas pediátricas. Las definiciones de los síndromes febriles se muestran en el cuadro 1. Las figuras 1 y 2 son
algoritmos para ayudar al pediatra a enfrentarse con confianza a la mayoría de los
pacientes con fiebre prolongada o recurrente, y a reconocer a los pacientes que precisan
una consulta posterior con el subespecialista.
*Section of Infectious Diseases, St. Christopher’s Hospital for Children, Erie Avenue at Front Street, Suite
1112, Philadelphia, PA 19134.
Dirección electrónica: sarah.long@drexelmed.edu
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SARAH S. LONG
Cuadro 1. Definición de los patrones de la fiebre*
Fiebre prolongada: una enfermedad única en la que la duración
de la fiebre supera lo que se espera según el diagnóstico clínico
(p. ej., > 10 días para las infecciones del tracto respiratorio superior;
> 3 semanas para la mononucleosis)
o
Una enfermedad única en la que la fiebre fue el síntoma inicial principal
y posteriormente pasó a febrícula o sólo un problema percibido
Fiebre de origen desconocido: una enfermedad única de al menos
3 semanas de duración en la que existe fiebre > 38,3 °C la mayoría
de los días, y el diagnóstico es incierto después de una semana de
evaluación intensa
Fiebre recurrente: una enfermedad única en la que la fiebre y otros
signos y síntomas aparecen y desaparecen (a veces en relación con
la interrupción del tratamiento antibiótico)
o
Infecciones febriles no relacionadas repetidas del mismo sistema
orgánico (p. ej., senopulmonar, tracto urinario)
o
Múltiples enfermedades que se producen a intervalos irregulares,
afectando a diferentes sistemas orgánicos, en las que la fiebre es un
componente variable
Fiebre periódica: episodios recurrentes de enfermedad en los que la
fiebre es el signo cardinal, y los otros síntomas asociados son similares y predecibles, y la duración es de días o semanas, con intervalos
intermedios de semanas o meses de bienestar completo. Los episodios pueden tener una periodicidad «de relojería» o irregular
*Las categorías no son diagnósticos. Las definiciones son útiles sólo
porque ayudan a hacer un diagnóstico diferencial (v. figs. 1 y 2) y priorizar el estudio y la derivación.
Historia
La consulta ambulatoria más frecuente realizada por esta subespecialista es evaluar a niños
con el síntoma predominante de fiebre o una enfermedad prolongada que incluye fiebre.
La primera etapa es clasificar la enfermedad según el patrón y la duración de la temperatura elevada. Los datos acompañantes de la enfermedad, las exposiciones ambientales y los
antecedentes genéticos suelen ser claves importantes para el diagnóstico.
Fig. 1. Árbol de decisión del médico de atención primaria ante un niño o un adolescente con fiebre prolongada.
EF: exploración física; EI: enfermedad infecciosa; GI: gastrointestinal; Hem/Onc: hematología/oncología; Reum: reumatología.
Menos
probable/no
compatible
Se
resuelve
Derivar a un subespecialista
en enfermedades infecciosas pediátricas
No se
resuelve o
evoluciona
Revalorar la adherencia al tratamiento
Seguir con cuidados ambulatoriamente
Todavía el
mejor
diagnóstico
Revaloración del
diagnóstico inicial
Diagnóstico definitivo
al inicio
Sí,
EI sugestiva
Diagnóstico
de EI
Derivar a
subespecialista
(Reum, GI,
Hem/Onc)
Sí, no
EI sugestiva
No se
resuelve
Se
resuelve
Tratar u observar EI
según sea apropiado
No diagnóstico
Realizar prueba(s)
relevante(s) (p. ej.,
radiografía de tórax,
anticuerpos frente a
Bartonella, tomografía
computarizada
abdominal)
No
Órgano diana o exposición clave
identificada por historia, EF, pruebas
de laboratorio de cribado
Valorar: fiebre confirmada de 38,3 ºC
durante más de 2 semanas
Sin diagnóstico inicial o actual
Fiebre
prolongada
***Derivar a un subespecialista en
enfermedades infecciosas pediátricas
sólo para confirmar la exclusión de
una infección criptogenética
Derivar para
tratamiento
psiquiátrico y familiar
No se
resuelve
Proceder con
la recuperación
de la condición
física
Normales
Se
resuelve
Buscar el
diagnóstico y
el tratamiento
según sea
adecuado
Anormales
Pruebas de laboratorio
de cribado
Síntomas inespecíficos,
pero no signos; fiebre menor
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SÍNDROMES FEBRILES
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Se
resuelve
Derivar a un
subespecialista
en EIP
No se
resuelve o
evoluciona
Derivar a un subespecialista
apropiado dependiendo de la
gravedad del problema y de
la diana sospechada/probada
Derivar a un experto
en enfermedades de
inmunodeficiencia
pediátrica
Valorar y recomendar
respecto a entorno y
exposiciones (p. ej., guardería, consumo de tabaco)
Valorar la predisposición del
órgano diana (p. ej., alergias
respiratorias, eccema,
reflujo vesicoureteral)
Revalorar el diagnóstico,
la pauta de tratamiento
y la adherencia
Derivar a experto
pediátrico (v. texto)
Sospecha de
síndrome de fiebre
periódica no infecciosa (v. tabla 3)
Episodios repetidos
en los que la fiebre es
el signo cardinal, los
síntomas asociados
son los mismos y no
incluyen el tracto
respiratorio, los
episodios suceden a
intervalos predecibles
o impredecibles,
durante días o
semanas, con período
intermedio de
bienestar completo
y buen crecimiento
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Seguir cuidadosamente
Múltiples enfermedades
bacterianas o víricas
prolongadas graves,
múltiples órganos diana,
escaso crecimiento
Múltiples enfermedades
víricas autolimitadas,
diferentes sistemas orgánicos,
sin periodicidad
Múltiples enfermedades
bacterianas, mismo órgano
diana, sin periodicidad
(p. ej., oído medio, piel,
pulmón, tracto urinario)
Enfermedad única (es decir,
la misma constelación
clínica) con un curso oscilante
Fiebre
recurrente
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Fiebre de origen desconocido
Por convención, la fiebre de origen desconocido (FOD) se define como una enfermedad
única que ha durado 3 o más semanas, con una temperatura superior a los 38,3 ºC la
mayoría de los días, y con un diagnóstico incierto después de una semana de estudio
intenso (antes incluía la hospitalización; actualmente incluye la tomografía computarizada [TC] de abdomen). La pauta más provechosa es prestar atención a las exposiciones
descubiertas, los síntomas, los signos o los hallazgos de laboratorio que señalan a un
órgano o a múltiples órganos para hacer el diagnóstico correcto. Se han publicado revisiones excelentes de la FOD [1-3]. Un diagnóstico diferencial meditado y la realización
de la prueba de laboratorio crucial es una pauta más efectiva que «seguir una lista». Los
principios generales del diagnóstico de las enfermedades infecciosas pertenecen a la
FOD –es decir, es más probable que el paciente tenga una presentación infrecuente (fiebre prolongada) de una enfermedad común que una enfermedad rara– [4]. El diagnóstico frecuente de enfermedad por arañazo de gato visceral como causa de FOD es un
ejemplo, y una historia de exposición a gatos es la clave [3,5]. La tabla 1 ofrece ejemplos
en los que pueden faltar los hallazgos evidentes de las enfermedades, pero los hallazgos
sutiles pueden dar lugar a una prueba sencilla para confirmar el diagnóstico, el mejor
estudio diagnóstico o el lugar de una biopsia.
Existen algunas enfermedades infecciosas en las que la fiebre y síntomas y signos
inespecíficos pueden ser los únicos hallazgos, como la endocarditis, la tuberculosis y la
meningococemia crónica. En los pacientes con FOD deben realizarse hemocultivos para
bacteriología de rutina y aislamiento de micobacterias. Existen numerosos casos de
FOD que no son enfermedades infecciosas. Las enfermedades inflamatorias y las neoplasias son destacadas entre las etiologías no infecciosas. El seguimiento de la aparición
de anomalías específicas de órgano o de laboratorio puede ser la única forma de diagnosticar algunas neoplasias malignas. Eliminar las exposiciones a productos «medicinales» puede ser diagnóstico y terapéutico.
Enfermedad prolongada con fiebre
Una de las derivaciones más frecuentes al subespecialista en enfermedades infecciosas
pediátricas por «fiebre prolongada» es un adolescente con febrícula o fiebre falsamente
percibida que generalmente no se encuentra bien ni puede asistir a la escuela o a las actividades sociales –el adolescente tiene lo que se denomina «bajones»–. Estos pacientes
requieren la misma realización disciplinada de la historia y la exploración que los que
tienen una FOD real. La derivación a un subespecialista en enfermedad inflamatoria pélvica frecuentemente es una de ellas. Para que el subespecialista proporcione una opinión
definitiva, la familia debe percibir que se ha llevado a cabo una consulta completa y
meditada. Hay que revisar todos los resultados de las pruebas de laboratorio, los estudios de imagen reales y las preparaciones de biopsias. Los hallazgos citados en el cuadro 2 tomados juntos sugieren que no existe una infección criptogenética o un cuadro
Fig. 2. Árbol de decisión del médico de atención primaria ante un niño o un adolescente con fiebre recurrente.
EIP: enfermedades infecciosas pediátricas.
Historia
Malestar abdominal intermitente vago
o heces sueltas
Fatiga
Exposición a gatos
Fatiga, edema periorbitario
Cuadro similar a mononucleosis
(exantema, dolor de garganta,
mialgia, artralgia), sudores nocturnos
Enfermedad inflamatoria
intestinal
Endocarditis bacteriana
Enfermedad por arañazo
de gato visceral
Infección por el VEB
Infección por el VIH
Linfadenopatía, faringitis
Esplenomegalia
Lesión cutánea papular; dolorimiento
abdominal; hepatomegalia;
esplenomegalia
Dolorimiento o defensa abdominal
leve; pliegue cutáneo perianal;
eritema nudoso; disminución
de la velocidad de crecimiento
Soplo cardíaco, esplenomegalia,
hemorragias en astilla
Exploración
Linfocitos reactivos; elevación sérica
de las enzimas hepáticas; elevación
de la bilirrubina directa
Linfocitos reactivos, leucopenia,
trombocitopenia
Anemia microcítica e hipocroma;
elevación de la VSG o la PCR;
prueba de sangre oculta en heces;
prueba de pANCA
Anemia, trombocitopenia; sedimento
de orina con hematíes; aumento de la
VSG; disminución del complemento
Elevación de la VSG
Prueba de laboratorio de cribado
anormal
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Enfermedad
Tabla 1
Claves para el diagnóstico en casos enigmáticos de fiebre de origen desconocido*
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Fatiga; cambios amplios de fiebre diaria
Fatiga, pérdida de peso excesiva
no relacionada con el apetito
Fiebre matutina; «exceso» de ingesta
de líquidos
Historia de empleo de productos
medicinales sin prescripción,
con prescripción o alternativos
Malestar abdominal leve y persistente;
escaso apetito
AIJs
Neoplasia maligna
Diabetes insípida nefrogénica
Dolorimiento o defensa abdominal leve
Normal
Aumento de tamaño ganglionar
inusual (p. ej., supraclavicular,
cervical posterior, aumento de
tamaño amigdalar asimétrico)
Normal
Dolorimiento o defensa abdominal
leve en el cuadrante inferior
o superior derecho
Exantema en el tronco durante la fiebre
Anemia de la inflamación crónica;
VSG elevada (< 60 mm/h)
Hemograma y VSG normales;
hipernatremia, elevación de la urea
Eosinofilia leve
Desviación a la izquierda de los
neutrófilos; enzimas hepáticas séricas
levemente elevadas; VSG > 60 mm/h
VSG > 60 mm/h, con frecuencia
≥100 mm/h
Neutropenia o disminución de todas las
series celulares sanguíneas; elevación
sérica del ácido úrico
AIJs: artritis idiopática juvenil de inicio sistémico; pANCA: anticuerpo citoplasmático antineutrófilo perinuclear; PCR: proteína C reactiva; VEB: virus de Epstein-Barr; VSG: velocidad de sedimentación globular.
*Claves por la historia, la exploración o el resultado de una prueba de laboratorio que frecuentemente son sutiles o se han pasado por alto. Generalmente se presentan aisladas; su registro debe dar lugar
a un diagnóstico diferencial estrecho o a una prueba confirmatoria dirigida.
Seudotumor inflamatorio
crónico
Hipersensibilidad a fármacos
Exposición; sin apetito → rápida
pérdida de peso
Infección por Salmonella
y Yersinia
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Cuadro 2. Hallazgos típicos en los pacientes con pérdida
de la condición física
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Edad > 12 años
Rendimiento alto previo a la enfermedad
Expectativas de la familia elevadas
Enfermedad febril aguda con inicio fácilmente fechado
Atención de la familia y exterior elevada
Lista larga, pero síntomas vagos
Síntomas raros (p. ej., dolores «penetrantes»; «ceguera» de 30 segundos; temblores, sacudidas o «parálisis» esporádicos estereotipados, breves y unilaterales)
Sin sueño durante el día
Peso conservado
Cooperación extrema en la exploración
Exploración física y neurológica normales
Resultados normales de las pruebas de laboratorio de cribado
(v. texto y cuadro 4)
médico grave. La pérdida de la condición física (es decir, la disminución de la fuerza
física, la resistencia y la vitalidad), la pérdida de la autoestima, el miedo a fallar en el
rendimiento según las expectativas previas y la ganancia secundaria pueden jugar un
papel en el estado clínico.
Antes de la enfermedad, el paciente suele ser un atleta superenergético o un estudiante con resultados superiores. Las expectativas propias y de la familia son elevadas.
La autoestima o el lugar en la familia se basa en el rendimiento. Se produjo una enfermedad aguda, con una fecha de inicio definida y hallazgos objetivos –frecuentemente
fiebre, cefalea, congestión, dolores musculares, poco apetito y sueño excesivo– que
impidió las actividades habituales y que causó preocupación en los padres, en toda la
familia, los compañeros de clase, los entrenadores o los maestros. La enfermedad aguda
es autolimitada, pero el adolescente no se encuentra bien «al 100%» ni vuelve a la escuela o a las actividades. Todas las partes interesadas se preocupan aún más. El médico de
atención primaria recomienda reposo.
Todo el modus operandi de la familia se centra alrededor del paciente a pesar de la
falta de anomalías objetivas. Durante las 4 o 6 semanas siguientes, el paciente se vuelve
cada vez más sedentario. La temperatura raramente supera los 38 ºC después de la primera semana. La revisión por sistemas suele dar lugar a múltiples respuestas positivas subjetivas. El peso que se perdió en las primeras 2 semanas se ha recuperado; a veces existe un
aumento excesivo de peso. El relato inducido de un período de actividad típico de 24 horas
revela que se despierta tarde por la mañana, come algo, se estira, horas de televisión y actividad en el ordenador, realización de los deberes escolares enviados a casa o por e-mail, y
ningún sueño diurno o escaso a pesar de una sensación constante de cansancio. La actividad por la noche consiste en hablar con la familia o los amigos (por teléfono u ordenador),
y se retira pronto a su habitación, aunque le cuesta quedarse dormido (y a menudo es
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tarde), y después el sueño es ininterrumpido. No existe actividad o ejercicio físico. Con
frecuencia se evitan o impiden las participaciones en sucesos sociales o escolares por
miedo o por la sensación de cansancio o agotamiento. Cuando se pregunta al adolescente
qué problema impidió asistir a la escuela el día anterior, no hay una respuesta concreta.
Puede haber un modelo familiar de enfermedad crónica, enfermedad mental o pérdida
reciente de una persona importante para el paciente. Éste está desapasionado al menos o
se muestra muy animado mientras enumera los síntomas y expresa la esperanza y los planes para el futuro cuando se le pregunta. (Si éste no es el sentimiento que se observa, la
depresión es un posible diagnóstico.) El paciente y sus padres deben entrevistarse a solas
para preguntar acerca de sucesos familiares disruptivos o posibles abusos.
La exploración física y neurológica y el crecimiento son normales. La laxitud de las
articulaciones ha sido un hallazgo en algunos pacientes con fatiga prolongada [6]. Las
pruebas de laboratorio de cribado (hemograma completo; pruebas bioquímicas séricas
con electrolitos, nitrógeno de urea en sangre y creatinina, enzimas hepáticas, ácido
úrico, calcio y glucosa; velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva; sedimento de orina) son normales; cuando se ha realizado un estudio de laboratorio amplio,
puede haber un hallazgo que no es importante fuera de los valores normales. A veces se
han interpretado incorrectamente las pruebas serológicas del virus de Epstein-Barr, el
citomegalovirus o la enfermedad de Lyme.
Es un perjuicio diagnosticar un «síndrome de fatiga crónica» en este paciente o inferir la necesidad o el hecho de derivarle a otro subespecialista por síntomas dirigidos
cuando son menores, como congestión o cefalea. Hay que tratar dos conclusiones precisas de la consulta con los padres y el paciente: cuál es el diagnóstico y cuál no lo es. Después de la sumación oral de la historia, se concluye que el mantenimiento del peso, el
patrón anormal pero no excesivo del sueño, la exploración física normal (citando los sistemas orgánicos evaluados) y las pruebas de laboratorio de cribado normales (citando
los sistemas orgánicos evaluados) tantas semanas después del inicio de la enfermedad,
prácticamente excluyen una infección criptogenética y cuadros médicos graves. Señalar
la discordancia entre la larga lista de síntomas frente a los hallazgos paralelos normales
físicos y en las pruebas de la función de órganos críticos, ayuda a la valoración del problema como una pérdida de la condición física más que una enfermedad en curso. El tratamiento incluye un regreso forzado y progresivo a la escuela y a otras actividades (con
la decisión de que cualquier día se quede en casa para la exploración por el pediatra), y la
promesa de los miembros de la familia de no imponer expectativas de productividad y
de centrarse en la salud y no en la enfermedad. Finalmente, el médico reflexivo necesita validar que el paciente se siente realmente enfermo, y deberá trabajar la sensación
aumentada de fatiga durante el proceso de recuperación de la condición física. El pediatra ha de asumir el papel de líder para establecer el ritmo de actividad y determinar la
necesidad de tratamiento familiar profesional o de atención psiquiátrica.
Fiebre recurrente
Los niños tienen normalmente diez o menos enfermedades víricas autolimitadas cada
año durante los primeros 2 o 3 años de vida. Los niños que acuden a la guardería presentan más. Muchas de estas enfermedades se asocian con fiebre, especialmente cuando
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se complican con otitis media (o sobre todo en el «niño con tendencia a la otitis»). En un
niño con múltiples enfermedades autolimitadas, sin infecciones graves o inhabituales, y
con un crecimiento y desarrollo óptimos, no hay que buscar defectos en la respuesta
inmunitaria o infecciones criptogenéticas. Aunque la mayoría de los niños con fiebres
recurrentes ha tenido una serie de infecciones autolimitadas, otras enfermedades infecciosas a tener en cuenta incluyen infección del tracto urinario, infección senopulmonar
e infección dentaria oculta. Si hay una historia de ciertas exposiciones, se piensa en brucelosis, borreliosis y paludismo. Las enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso sistémico) y especialmente las autoinflamatorias (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal y artritis juvenil idiopática de inicio sistémico) también pueden
manifestarse como fiebre recurrente [7,8]. Preguntas adicionales dirigidas ayudan a clasificar las enfermedades víricas autolimitadas recurrentes comunes en los niños sanos, y
a descubrir al niño poco habitual con un síndrome de fiebre periódica o al niño raro con
un defecto congénito o adquirido de la función inmunitaria (tabla 2). De forma mucho
más importante, hay que determinar los datos exactos de los episodios, la rapidez de
recuperación de la salud al finalizar los episodios, el intervalo de tiempo entre ellos y la
historia familiar. Los elementos clave de los síndromes de fiebre periódica son que la fiebre es el dato cardinal de la enfermedad, los episodios se repiten después de intervalos
libres de síntomas y tienen un curso predecible (es decir, la misma constelación de síntomas), y faltan síntomas respiratorios. Se identifican los datos específicos de los episodios (cuadro 3). La historia familiar incluye los antecedentes genéticos y la historia en
miembros de la familia o los hermanos de problemas similares, enfermedad autoinmunitaria o autoinflamatoria o amiloidosis. Es importante preguntar si las inmunizaciones
produjeron una respuesta febril elevada o desencadenaron un episodio típico.
Exploración física
La exploración física y el estudio de laboratorio son componentes importantes de la evaluación de los niños con fiebre prolongada, recurrente o periódica (cuadro 4). Puede ser
muy tranquilizador que la evaluación de la gráfica de crecimiento revele la recuperación
del peso entre los episodios de fiebre y una velocidad constante de aumento del peso
y de la talla en el tiempo. La enfermedad inflamatoria intestinal puede presentarse con
fiebres recurrentes (que típicamente son «febrícula» y con una periodicidad variable). La
exploración está dirigida a excluir anomalías en los órganos diana que podrían estar
afectados si la infección es la causa de la fiebre prolongada, y para detectar la presencia
de signos consistentes con enfermedades no infecciosas, como neoplasias malignas y
enfermedades autoinmunitarias, endocrinas y metabólicas. Hay que presentar una atención especial a la presencia de úlceras orales, gingivitis o exantemas; anomalías de las
articulaciones o los ganglios linfáticos, o hallazgos en la exploración abdominal en
pacientes que están siendo valorados por un síndrome de fiebre periódica.
Estudios de laboratorio y estudios de imagen
Las pruebas de laboratorios en los pacientes con fiebre prolongada o recurrente son sencillas y deben dirigirse a órganos específicos (v. cuadro 4) [1,2,4]. El principal objetivo
Curso oscilante de una enfermedad única
(p. ej., VEB); enfermedades simples
múltiples (es decir, diferentes síntomas,
exantemas, diagnósticos)
Enfermedad concurrente en los contactos
(hogar, guardería, escuela); pocos
o ningún episodio en verano
Cada uno como se espera del agente
infeccioso
Características de los episodios
Agrupamiento de los episodios
Excelente
Recuperación del crecimiento
y la energía
Escaso
Nunca está bien generalmente; síntomas
específicos prolongados
Incluso las infecciones simples
(p. ej., OMA, infecciones de la piel
y las partes blandas) son prolongadas;
las infecciones cutáneas curan
con cicatrices
Curso grave y prolongado;
hospitalización
Recaída/recurrencia de infección
bacteriana rápidamente después
de interrumpir los antibióticos
Respuesta lenta al tratamiento
de las infecciones bacterianas
(p. ej., senopulmonares); algunos
episodios requieren hospitalización/
tratamiento antibiótico parenteral
Enfermo en todas las estaciones, cuando
los demás lo están a veces
Huésped comprometido*
OMA: otitis media aguda; VEB: virus de Epstein-Barr; VHS: virus del herpes simple.
*Cuadros como inmunodeficiencia adquirida (asociada con el VIH) o congénita, fibrosis quística o discinesia ciliar.
Completamente bien (o frecuentemente
síntomas atópicos)
Intervalo entre episodios
Historia de enfermedades infantiles Curso esperado (p. ej., varicela,
identificables
estomatitis por el VHS, gastroenteritis)
Curso de los episodios
Irregular
Periodicidad de los episodios
Infecciones autolimitadas en el niño sano
Tabla 2
Datos diferenciales en la historia que ayudan a clasificar el problema en niños con fiebre recurrente
Excelente
Curso esperado (a menudo notablemente
menos enfermo, menos frecuentemente
que los compañeros)
Completamente bien
Idéntico, curso con síntomas predecibles
Episodios en todas las estaciones; los contactos
no están enfermos antes o después
Inicio y cese bruscos; fiebre dominante;
sin síntomas del tracto respiratorio
Periodicidad de relojería o irregularidad
frecuente u ocasional
Niño con un síndrome de fiebre periódica
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Cuadro 3. Preguntas dirigidas en la historia de los episodios en niños
con sospecha de síndrome de fiebre periódica
•
•
•
•
•
Pródromo y primeros síntomas del episodio
Cadencia de aparición de otros síntomas
Máxima fiebre
Duración de la fiebre
Síntomas y signos asociados (p. ej., exantema; úlceras en la boca;
dolor abdominal, torácico y articular; cambio de humor)
• Duración de los síntomas y signos asociados
• Similitud de los síntomas y curso de cada episodio
Cuadro 4. Exploración física y pruebas de laboratorio en niños
con fiebre prolongada, recurrente o periódica
Exploración física
• Gráfica de crecimiento
• Exploración general completa
• Exploración específica por órganos cuidadosa
• Anotación de úlceras bucales, exantema, anomalías articulares,
ganglios linfáticos
Pruebas
• Simple (durante el episodio y el intervalo, si hay fiebre periódica)
• Hemograma completo con recuento diferencial manual de leucocitos
• Velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva
• Pruebas bioquímicas sanguíneas de cribado (y cifra de ácido úrico
si hay fiebre prolongada)
• Cifras séricas cuantitativas de inmunoglobulinas
• Sedimento de orina
• Urocultivo
• Radiografía simple de tórax (si hay fiebre prolongada o recurrente)
• Otras técnicas de imagen sólo según oriente la exploración
• Hemocultivo (si hay fiebre prolongada)
de llevar a cabo pruebas de laboratorio en niños con fiebre periódica es dirigir al médico hacia una enfermedad específica (p. ej., infección recurrente del tracto urinario) o
apoyar el diagnóstico de un síndrome de fiebre periódica no infecciosa. Las pruebas aisladas raramente confirman un síndrome de fiebre periódica no infeccioso específico. Las
pruebas para causas infecciosas inhabituales de fiebre recurrente raramente son diagnósticas en ausencia de una historia de exposición específica.
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Las pruebas iniciales a tener en cuenta en el estudio de los pacientes con fiebre prolongada o recurrente incluyen un hemograma completo con recuento manual de los leucocitos; velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva; pruebas de bioquímica sérica de cribado, incluyendo enzimas hepáticas y albúmina, y cuantificación de
inmunoglobulinas, incluyendo IgA, IgD e IgE. Los hemocultivos y urocultivos bacterianos deben realizarse durante al menos dos episodios febriles, y hay que obtener una
muestra para cultivo faríngeo para Streptococcus pyogenes si ha habido síntomas o signos de faringitis.
Diagnóstico diferencial de la fiebre periódica
La fiebre periódica se define como episodios recurrentes de enfermedad en la que la fiebre
es el dato cardinal y se asocia con un grupo predecible y similar de síntomas que duran días
o semanas. Cada episodio está separado por intervalos libres de síntomas que duran semanas o meses. En algunos casos, los episodios tienen una periodicidad de relojería consistente, mientras que en otros esto no ocurre. Los pacientes con enfermedades autoinflamatorias en las que la urticaria, la artritis y la disfunción multiorgánica recurrentes son el dato
predominante de los episodios febriles, probablemente no se derivan a consultores en
enfermedades infecciosas [9,10]. Estas enfermedades incluyen el síndrome de MuckleWells, el síndrome autoinflamatorio familiar por frío, la enfermedad multisistémica de inicio neonatal, y el síndrome cutáneo y articular neurológico infantil crónico. Estas enfermedades no se comentan más adelante. Las enfermedades que se tratan tienen todas como
dato cardinal la fiebre periódica; se consideran en orden de frecuencia (tabla 3).
Fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenopatía cervical (PFAPA) es la
enfermedad más frecuente que cursa con fiebre periódica, no tiene una etiología definida, ni se dispone de pruebas de laboratorio confirmatorias. Otros síndromes son poco
frecuentes, y cada uno de ellos se asocia con una mutación genética específica que se
puede diagnosticar. Sólo la neutropenia cíclica tiene un hallazgo único en una prueba de
laboratorio que es confirmatorio (neutropenia) y una mutación genética confirmatoria.
Se han publicado varias revisiones excelentes de los síndromes de fiebre periódica hereditarios [11-14]. Con la disposición de las pruebas genéticas (http://www.genedx.com),
las enfermedades que previamente se consideraban raras se están diagnosticando cada
vez más, y el espectro de hallazgos clínicos se está ampliando. En la tabla 4 se muestran
los datos diferenciales de los síndromes de fiebre periódica [15].
Tabla 3
Síndromes de fiebre periódica*
Síndrome
Causa
Síndrome PFAPA
Neutropenia cíclica
Fiebre mediterránea familiar
SIHD
TRAPS
Desconocida
Defecto enzimático
Defecto de proteínas
Defecto enzimático
Defecto de proteínas
SIHD: síndrome de hiperinmunoglobulinemia D; TRAPS: síndrome asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral.
*Cuadros por los cuales es probable que el paciente sea derivado a un subespecialista en enfermedades infecciosas.
Neutropenia cíclica
Habitual; a menudo
< 1 año de edad
5-7 días
Cada 21 días en > 90%
Úlceras, gingivitis,
periodontitis; otitis
media y sinusitis;
peritonitis rara;
septicemia por bacilos
gramnegativos o
clostridios rara
No étnica
PFAPA
Esperado
4 días
Cada 3-6 semanas
(28 días)
Faringitis 65-70%;
estomatitis aftosa
65-70%; adenopatía
cervical 75-85%
Ninguna; raro en
hermanos
Inicio < 5 años
Duración del episodio
febril
Periodicidad de los
episodios
Síntomas/signos
asociados
Etnia/geografía
Tabla 4
Datos diferenciales de los síndromes de fiebre periódica
Judíos, armenios, árabes,
turcos
Poliserositis; exantema
similar a la erisipela;
dolor y tumefacción
escrotales
Intervalos irregulares:
semanalmente, cada 3-4
meses o menos a menudo
Intervalos irregulares; varía
de semanas a años
Semanas; a veces días
Variable
Holandeses, franceses,
otros
Irlandeses y escoceses, pero
variable, incluyendo
ascendencia mediterránea
Dolor abdominal, diarrea en Mialgia migratoria;
los pequeños; artralgia;
seudocelulitis;
exantemas;
conjuntivitis, edema
esplenomegalia; cambios
periorbitario; otros
de humor; desencadenado
por inmunizaciones
Cada 4-8 semanas
o irregular
4 días
Esperado; a menudo
< 1 año de edad
TRAPS
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Frecuente; inicio máximo
a mitad de la primera
década
2 días
Fiebre mediterránea familiar SIHD
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Colchicina
Cromosoma 16; mutaciones
sin sentido de MEFV que
dan lugar a ↓ pirina
Elevación de los reactantes
de fase aguda
Autosómica recesiva
Autosómica dominante
Simvastatina (preliminar)
Etanercept (preliminar)
Corticoides
Etanercept (preliminar)
Elevación de los reactantes Elevación de los reactantes
de fase aguda; ↓ variable
de fase aguda
del colesterol sérico; ↑
variable de IgA e IgD
Cromosoma 12; mutaciones Cromosoma 12; mutaciones
de MVK que dan lugar
de TNFRSF1A que dan
a ↓ de mevalonatocinasa
lugar a ↓ de la superfamilia
e isoprenoides
del receptor soluble del
TNF de tipo 1A
Autosómica recesiva
G-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos; VSG: velocidad de sedimentación globular.
Modificado de Long S. Periodic fever. En: Pollard AJ, Finn A, editores. Hot topics in infection and immunity in children. New York: Kluver Academic/Plenum Publishers; 2005. p. 101–15.
Tratamiento
Etiología/diagnóstico
Autosómica dominante
Recuento absoluto de
neutrófilos < 200
células/mm3 durante
3-5 días
Desconocida; diagnóstico Cromosoma 19;
clínico
mutaciones ELA2 que
dan lugar a elastasa
neutrófila mutante;
apoptosis de las células
mieloides de la médula
ósea
Ninguno establecido
G-CSF recombinante;
(v. el texto)
atención periodontal
agresiva; tratamiento
agresivo si se sospecha
septicemia
Ninguna; los padres
pueden tener historia de
fiebres altas excesivas
cuando eran niños
Hallazgos de laboratorio Neutrofilia leve; VSG
elevada < 60 mm/h sólo
durante el episodio
Herencia
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Fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenopatía cervical
La PFAPA es una enfermedad autoinflamatoria no hereditaria descrita por primera vez
en 12 niños de Tennessee y Alabama en 1987 [16]. Actualmente se han descrito o comunicado de forma anecdótica más de 200 casos que corresponden a todos los antecedentes raciales y los continentes excepto Sudamérica y África. Europa y Oriente Medio
suponen la mayoría de los casos fuera de Estados Unidos. Ninguna definición de caso o
prueba diagnóstica se ha aceptado de forma universal. No existen datos de incidencia de
base poblacional. Puede haber una menor representación en Estados Unidos de niños
afroamericanos e hispanos; los sesgos de declaración no se pueden excluir como motivo. En Estados Unidos, el diagnóstico de la PFAPA es mucho más frecuente que los
diagnósticos de neutropenia cíclica y otros síndromes de fiebre periódica determinados
genéticamente. En 1992, Feder [17] describió un efecto beneficioso de la cimetidina
sobre las manifestaciones de episodios individuales y la frecuencia de la enfermedad
recurrente. En 1989, Abramson et al [18] describieron la resolución inesperada de la
PFAPA después de la amigdalectomía en 3 casos. Excepto 2 casos anecdóticos, en los
que se describió una infección por el virus de Epstein-Barr con una respuesta de anticuerpos aberrante [19] y se comprobó infección diseminada por Mycobacterium chelonae en un niño normal [20], no se ha establecido ninguna causa infecciosa o autoinmunitaria de esta enfermedad. Marshall et al [16] observaron una resolución espectacular
de episodios individuales de la enfermedad después de una dosis única de corticoides;
trabajos posteriores apoyaron esta observación [21-23].
Signos clínicos
De acuerdo con numerosas series de casos, ha surgido una constelación de signos y
síntomas que diferencian a la PFAPA como un síndrome, separado de los demás (v. tabla 4). Es típico un discreto predominio masculino y el inicio antes de los 3 años de edad
(casi siempre antes de los 5 años). El niño presenta un pródromo breve de lagañas y
«ojos vidriosos», después la temperatura aumenta bruscamente hasta 39 o 40,5 ºC,
seguido de escaso apetito, baja energía y escalofríos, pero sin rigidez. La fiebre típicamente responde mal al paracetamol y al ibuprofeno, y dura 3 o 4 días. Durante el episodio pueden aparecer algunas úlceras superficiales y levemente dolorosas en la boca.
Todos los síntomas y signos ceden después de 4 o 5 días. Los episodios se producen a
intervalos de 21 a 36 días (típicamente 28 días). Las únicas anomalías de laboratorio son
una elevación leve de los leucocitos durante los episodios (típicamente, cerca de
13.000/mm3) con neutrofilia y a veces una modesta desviación a la izquierda. Las plaquetas son normales o están discretamente aumentadas (< 400.000/mm3); la velocidad
de sedimentación globular está elevada (generalmente < 60 mm/h). La hemoglobina
característicamente no está afectada; el sedimento de orina es normal; las enzimas hepáticas, la albúmina y las inmunoglobulinas son normales.
Entre los episodios los niños no tienen síntomas prolongados, parecen inusualmente
energéticos y tienen buen apetito. No presentan infecciones recurrentes, inusuales o graves. Los padres refieren menos «resfriados habituales» que sus hermanos o compañeros.
Todas las alteraciones de laboratorio se normalizan entre los episodios.
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En la mayoría de los casos, el síndrome es típico y el diagnóstico de trabajo se hace
con confianza. La PFAPA no debe ser el diagnóstico de trabajo si la edad de inicio es
superior a los 5 años, el niño no está completamente sano fuera de los episodios, existen
«síntomas extra» (p. ej., síntomas gastrointestinales o neuroconductuales repetidos o
graves) durante los episodios, o cuando un hermano tiene además un síndrome de fiebre
periódica.
La PFAPA se considera un síndrome autoinflamatorio. No tiene una causa conocida
ni existe una prueba diagnóstica confirmatoria. A veces una dosis única de prednisona al
inicio de un episodio puede ser útil como «prueba». Aunque se espera una resolución
rápida en la PFAPA, la especificidad de esta respuesta es desconocida.
Tratamiento y evolución
En 1999, Thomas et al [21] describieron un estudio de seguimiento de 94 niños atendidos
en Tennessee y Connecticut durante un período de 10 años. La edad media en el seguimiento fue de 8,9 años. La duración media de la PFAPA fue de 4,5 años; sólo el 41% de
los niños presentó resolución durante un seguimiento medio de 3,3 años, y los episodios
mantuvieron las características del momento del diagnóstico. La cimetidina, que se
empleó en menos de una tercera parte de los niños como tratamiento o profilaxis, se consideró «algo o muy efectiva» en el 43%. La prednisona (habitualmente administrada en
una o dos dosis de 1-2 mg/kg/día) se consideró algo o muy efectiva en el 90%. Inexplicablemente, pero de acuerdo con la experiencia de la mayoría de los expertos, la prednisona se asoció a menudo con episodios de enfermedad más frecuentes. La amigdalectomía
y la adenoidectomía se llevaron a cabo en 47 de los 94 niños, y se consideró algo o muy
efectiva en el 86%. Las características de los episodios febriles no cambian en la PFAPA,
aunque el intervalo de bienestar puede alargarse como precursor de la resolución. El diagnóstico de trabajo debe revisarse con el tiempo porque otros síndromes de fiebre periódica evolucionan durante años, y a veces los datos iniciales podrían simular la PFAPA.
Neutropenia cíclica
La neutropenia cíclica es una enfermedad hematológica rara caracterizada por la aparición regular de cambios cíclicos del recuento periférico de neutrófilos (hasta un mínimo
< 200 células/mm3) y un complejo sintomático que se manifiesta durante las cifras mínimas de neutropenia. Los monocitos, los reticulocitos, las plaquetas y los linfocitos en
sangre tienen oscilaciones periódicas similares a los neutrófilos, por lo que la enfermedad se llama a veces hematopoyesis cíclica.
La neutropenia cíclica se identificó por primera vez hace casi un siglo. El patrón de
herencia autosómica dominante, la historia natural y las asociaciones clínicas de las
ulceraciones mucosas y las infecciones cutáneas se describieron hace medio siglo. En
1989, Hammond et al [24] describieron la respuesta favorable al factor estimulante de
las colonias de granulocitos, y 10 años más tarde se identificaron las mutaciones del gen
de la elastasa neutrófila (ELA2) [25]. Todos los casos de neutropenia cíclica y la mayoría de los casos de neutropenia congénita grave se deben a mutaciones de ELA2. En
2001, Aprikyan et al [26] establecieron la hipótesis de que la apoptosis celular acelerada era la causa de la neutropenia cíclica.
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Signos clínicos
El diagnóstico de la neutropenia cíclica suele establecerse pronto en la infancia. Los signos cardinales incluyen fiebre recurrente con una periodicidad de relojería, faringitis,
úlceras bucales y linfadenopatía. Algunos casos se diagnostican debido a celulitis o
forunculosis recurrente. En comparación con las manifestaciones orales leves del síndrome PFAPA, los niños con neutropenia cíclica presentan úlceras bucales profundas y
dolorosas que a menudo duran más de una semana. Al contrario que en la PFAPA, la gingivitis y la periodontitis son frecuentes en los pacientes con neutropenia cíclica. Es frecuente la presencia de otitis media bacteriana recurrente, sinusitis y faringitis. La celulitis y la forunculosis recurrentes después de picaduras de insecto, cortes menores o
abrasiones, diferencian la neutropenia cíclica de otros síndromes de fiebre periódica.
Algunos pacientes tienen pocas y relativamente menores infecciones bacterianas asociadas, pero se han descrito peritonitis bacteriana aguda y shock séptico, y la septicemia
masiva por bacilos gramnegativos o clostridios debida a úlceras del colon durante el
período de neutropenia. Aunque las úlceras, la gingivitis y la enfermedad periodontal se
prolongan, el niño suele estar mejor antes del inicio del siguiente episodio.
Etiología y pruebas diagnósticas
Durante el período de neutropenia, los neutrófilos periféricos están reducidos a menos
de 200 células/mm3 durante 3 a 5 días. Luego el recuento suele aumentar hasta aproximadamente 2.000 células/mm3, que se mantienen hasta el siguiente período de neutropenia. Si se examina la médula ósea al principio de la neutropenia, existen precursores
mieloides precoces, pero faltan neutrófilos posmitóticos. La recuperación es rápida, con
células de formas promielocíticas hasta neutrófilos en banda. La neutropenia que aparece en la sangre periférica puede resolverse en el momento de los signos clínicos de fiebre, estomatitis y linfadenopatías dolorosas, por lo que en los niños con una historia
compatible con neutropenia cíclica debe realizarse un hemograma completo dos veces a
la semana empezando durante el período de bienestar y continuando hasta el siguiente
episodio febril.
La neutropenia cíclica se hereda como una enfermedad autosómica dominante con
penetrancia completa, pero con una gravedad variable de las manifestaciones clínicas.
Habitualmente no se ha identificado un padre afectado de un niño con neutropenia cíclica porque las manifestaciones clínicas y de laboratorio son más leves. La anomalía genética está localizada en el cromosoma 19p13.3, dando lugar a una mutación de ELA2 y su
producto, la proteína elastasa neutrófila. El diagnóstico se confirma mediante estudio
genético.
Tratamiento y evolución
Los efectos secundarios de la neutropenia cíclica incluyen dolor y malestar, enfermedad
periodontal frecuente que da lugar a extracción de los dientes de leche en la infancia,
infecciones bacterianas comunes recurrentes, e infecciones bacterianas graves o con
riesgo vital. Se han descrito tasas aumentadas de abortos espontáneos en las mujeres
con neutropenia cíclica. No se ha observado tendencia a la malignidad en los niños con
neutropenia cíclica.
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La mayoría de los niños con neutropenia cíclica debe tratarse con factor estimulante de las colonias de granulocitos recombinante diariamente o a días alternos
(≤ 5 µg/kg/día) [27]. Más del 90% de los niños responde a este tratamiento con una frecuencia reducida de episodios de neutropenia y complicaciones asociadas.
Fiebre mediterránea familiar
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es un síndrome autoinflamatorio hereditario en
el que el estrés o traumatismos aparentemente no provocados o menores causan fiebre y
serositis/sinovitis inflamatoria sin autoanticuerpos o linfocitos T autorreactivos. La FMF
es una enfermedad autosómica recesiva y el síndrome de fiebre periódica hereditario
más prevalente, que afecta a más de 10.000 individuos en todo el mundo. La FMF está
casi completamente limitada a judíos no asquenazís, armenios, árabes y turcos [28]. Más
del 90% de los pacientes judíos con FMF son de origen sefardí o de Oriente Medio. Se
ha especulado que la alta frecuencia de portadores heterocigotos (> 1 de cada 10 judíos norteafricanos y armenios) ha conferido una ventaja de supervivencia, probablemente frente a un microorganismo infeccioso [29]. En 1997, el International Familial
Mediterranean Fever Consortium y el French Familial Mediterranean Fever Consortium independientemente clonaron el gen mutante MEFV, y el primer grupo denominó
a la proteína producto como pirina (indicando la relación con la fiebre), y el segundo
la llamó marenostrina (que significa «nuestro mar», indicando la relación con el mar
Mediterráneo). La proteína pirina es un miembro de la superfamilia del pliegue-dominio-muerte, que proporciona vías bioquímicas críticas de apoptosis e inmunidad innata [30,31].
Las mutaciones de MEFV son más variadas y complejas de lo descrito originalmente. Las correlaciones únicas genotipo-fenotipo no son sólidas, y existen múltiples genotipos. La descripción de las manifestaciones como si la FMF fuera una enfermedad
única sólo son válidas como generalidades.
Signos clínicos
Los síntomas de la FMF empiezan antes de los 2 años de edad en el 20% de los pacientes; las dos terceras partes de los individuos afectados tienen manifestaciones antes de
los 10 años de edad. Menos del 10% empiezan después de los 30 años. Los episodios no
tienen una periodicidad predecible. Un ataque típico viene precedido por dolor abdominal, después un aumento de la temperatura hasta 40 ºC, seguido de escalofríos. La fiebre
dura entre 12 horas y 3 días y raramente es la única manifestación. El dolor abdominal,
que a veces se acompaña de diarrea, existe en más del 90% de los pacientes, empieza
bruscamente algunas horas antes de la fiebre, y persiste 1 o 2 días después de la defervescencia. Esta presentación puede simular otras causas de «abdomen agudo», y los ataques pueden seguir a un traumatismo quirúrgico de la serosa peritoneal. El dolor torácico pleurítico se da en el 25 al 80% de los pacientes; es la manifestación de presentación
de menos del 10% de los pacientes. La pericarditis es menos frecuente (< 1% de los
casos). Se pueden detectar pequeñas colecciones de líquido con diversas técnicas de
imagen cuando se produce afectación de la serosa. La artritis es frecuente y su naturaleza varía según el origen étnico. Es típica la presencia de dolor agudo y derrame en las
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muñecas, los tobillos y las rodillas, que ocurre de forma asimétrica y se resuelve
completamente en algunos días. Un exantema similar a la erisipela se describe en el 7 al
40% de los pacientes, y afecta casi invariablemente a la superficie de extensión de la
extremidad inferior y al dorso del pie. Suele ser unilateral y desaparece espontáneamente en 2 o 3 días. Existe esplenomegalia en el 30 al 50% de los pacientes.
Etiología y pruebas diagnósticas
No existe un marcador de laboratorio específico de la FMF. Durante los ataques febriles
se producen elevaciones inespecíficas de los mediadores inflamatorios, el fibrinógeno,
la proteína C reactiva, los neutrófilos y la velocidad de sedimentación globular. Si se
obtienen muestras, el líquido seroso o sinovial muestra pleocitosis neutrofílica. La proteinuria (> 0,5 g de proteínas/24 horas) en los pacientes con FMF sugiere amiloidosis.
Se han descrito al menos 28 mutaciones de MEFV, la mayoría agrupadas en un exón, en
el brazo corto del cromosoma 16. El estudios genético es la prueba confirmatoria de la
FMF, con algunas limitaciones. Los laboratorios genéticos generalmente buscan las
cinco mutaciones más frecuentes (que suponen el 85% de los casos de FMF). Además se
ha descrito la enfermedad con un único alelo mutante y la no presencia de enfermedad
con los dos alelos mutantes.
Tratamiento y evolución
La colchicina es el tratamiento de elección. El fármaco se concentra en los neutrófilos,
donde actúa sobre los microtúbulos, posiblemente mediante regulación de la expresión
del gen MEFV. La colchicina previene los ataques en el 60% de los individuos con FMF
y reduce de forma significativa el número de ataques en otro 20 al 30%. La adherencia
al tratamiento es importante porque los ataques pueden seguir a los días de abandonarlo. Independientemente de la eficacia en la prevención de los ataques, el tratamiento con
colchicina detiene o evita la amiloidosis, la complicación con riesgo vital de la FMF.
Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica
El síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (SIHD) y fiebre periódica fue descrito por
primera vez en varios pacientes holandeses por van der Meer et al en 1984 [32]. La
mayoría de los pacientes con SIHD es blanca y procede de países de Europa occidental;
el 60% son holandeses o franceses. El registro del SIHD en Holanda tiene actualmente
datos de más de 200 pacientes en todo el mundo. En 1999, el defecto de los pacientes con
SIHD se mapeó en mutaciones del gen MVK en el brazo largo del cromosoma 12, que
codifica la mevalonatocinasa [33,34]. El SIHD se hereda como un rasgo autosómico
recesivo; la mayoría de los pacientes afectados son heterocigotos compuestos para mutaciones sin sentido del gen MVK. En la mayoría de los pacientes con SIHD la actividad de
la mevalonatocinasa es el 5 al 15% de la normal. Menos del 1% de los pacientes tiene una
deficiencia completa de la enzima, que se asocia con aciduria mevalónica. La aciduria
mevalónica se caracteriza por signos dismórficos, retraso del crecimiento, retraso mental, ataxia, ataques de fiebre recurrentes y muerte en la primera infancia. Se han descrito
5 adultos con signos y síntomas neurológicos y deficiencia de mevalonatocinasa, lo que
sugiere que puede haber síndromes solapados y una continuidad de la enfermedad [35].
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Signos clínicos
Los ataques recurrentes de fiebre suelen empezar en el primer año de vida [36]. La periodicidad puede variar, pero es típica la recurrencia cada 4 o 6 semanas. De forma característica, algunos ataques son desencadenados por inmunizaciones, traumatismos o
estrés, y van precedidos por escalofríos seguidos de un aumento rápido de la temperatura hasta 39 ºC o superior. La fiebre suele durar 4 o 6 días. Cefalea, dolor abdominal,
vómitos y diarrea pueden acompañar a los ataques. Algunos niños con SIHD muestran
una conducta irritable o agresiva durante los ataques febriles.
Es frecuente la existencia de una linfadenopatía cervical prominente. Son menos
habituales la presencia de artralgias o artritis de las articulaciones medias (rodillas, tobillos, muñecas) y un exantema macular eritematoso, papular o petequial, predominantemente en las extremidades. En algunos pacientes puede haber úlceras aftosas dolorosas
en la boca o la vagina. Se ha descrito orquitis. Los pacientes están bien entre los ataques
y el crecimiento está afectado. Con el aumento de la edad la frecuencia y la gravedad de
los episodios febriles tienden a disminuir.
Etiología y pruebas diagnósticas
El SIHD debe sospecharse cuando la fiebre periódica empieza en la época de lactante.
La elevación de las cifras séricas de IgD (> 100 UI/dl) e IgA (> 5 veces el límite superior de la normalidad) es característica, pero no existe de forma universal, especialmente en los niños menores de 3 años de edad [36,37]. El cribado de las mutaciones de
MVK es confirmatorio. Se han identificado más de 20 mutaciones, pero una de ellas, la
V3771, existe en más del 80% de los pacientes. La búsqueda de esta mutación es una primera etapa importante. Si no se encuentra la mutación y la sospecha sigue siendo alta,
está indicada la secuenciación del gen para detectar otras mutaciones. La determinación
de la actividad de la mevalonatocinasa en los leucocitos en la orina tiene limitaciones
intrínsecas y no se recomienda como prueba diagnóstica.
Tratamiento y evolución
No existe un tratamiento establecido para el SIHD. Se ha descrito el efecto beneficioso
de la simvastatina, que actúa inhibiendo la hidroximetilglutaril-coA reductasa en la vía de
los isoprenoides [38]. Aunque las anomalías en el factor de necrosis tumoral (TNF)-α no
son la causa primaria del SIHD, las cifras plasmáticas de TNF-α están elevadas en los
pacientes con SIHD durante los ataques. Se ha descrito el tratamiento con etanercept
[39]. Aunque se pensaba antes que el SIHD no se asociaba con un aumento de la mortalidad o amiloidosis, en 2004 se describió el primer caso de amiloidosis en un paciente
con SIHD [40].
Síndrome periódico asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral
El síndrome periódico asociado con el receptor del TNF (TRAPS, TNF receptor associated periodic syndrome) se describió por primera vez en 1982 en una gran familia
irlandesa. Se denominó fiebre familiar irlandesa [41]. Aunque la mayoría de las familias
descritas con TRAPS son de ascendencia irlandesa o escocesa, se ha encontrado una
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amplia variedad de orígenes étnicos [42]. Aunque la herencia es autosómica dominante,
existe una penetrancia variable y ocasionalmente aparecen casos esporádicos. El gen de
susceptibilidad de este síndrome de fiebre periódica familiar ha sido mapeado en el
brazo corto del cromosoma 12. Se debe a una mutación sin sentido del gen TNFRSF1A,
del que surge el nombre TRAPS [43,44]. La hipotética patogenia del TRAPS es que las
mutaciones sin sentido dan lugar a anomalías estructurales que causan un fallo de la salida del receptor del TNF-α desde su lugar intracelular a la circulación extracelular, donde
su unión con el TNF-α evitaría la inducción continuada de inflamación.
Signos clínicos
El síndrome clínico típico descrito en la fiebre familiar irlandesa sólo es una manifestación de un grupo siempre creciente de genotipos y fenotipos del TRAPS. Algunos casos
son similares a la FMF, otros son parecidos al SIHD y se han descrito algunos afines con
defectos combinados. La edad de inicio varía desde algunas semanas hasta más de
40 años. Los hermanos pueden estar afectados. Muy a menudo, los síntomas ocurren primero en niños en edad escolar. Los ataques de fiebre van precedidos por dolor localizado intenso y rigidez de un grupo muscular, que es migratoria, en la mayoría de los
pacientes. Los exantemas cutáneos –placas dolorosas y elevadas que parecen celulitis–
se presentan muy frecuentemente en las extremidades y migran distalmente. La conjuntivitis dolorosa y el edema periorbitario también diferencian al TRAPS de otros síndromes de fiebre periódica. Otros síntomas menos específicos pero frecuentes son dolor
abdominal, artralgia, dolor testicular y dolor torácico pleurítico. La duración de la fiebre
y otros síntomas suele ser superior a una semana, pero se han descrito síntomas más breves y más leves, síntomas inespecíficos o fiebre sola.
La descripción del caso de diagnóstico genético de TRAPS en un hombre que había
sido diagnosticado de PFAPA (con signos atípicos) a los 8 años de edad destaca las situaciones en las que el análisis genético sería valioso [45,46]. El estudio con resonancia
magnética (RM) ha sugerido la afectación del tejido subcutáneo, la aponeurosis y los
músculos; las muestras de biopsia han demostrado la existencia de infiltración por células mononucleares de la aponeurosis sin miositis en un caso [47], y paniculitis con vasculitis de los vasos pequeños en otro caso [48]. Los ataques se producen a intervalos irregulares de semanas o años y pueden desencadenarse por infecciones menores, estrés
físico o estrés emocional. La neutrofilia y la elevación de la proteína C reactiva y de la
velocidad de sedimentación globular son hallazgos típicos durante los ataques. Puede
existir aumento de las inmunoglobulinas séricas, incluyendo IgA e IgD.
Etiología y pruebas diagnósticas
En los pacientes con síntomas que sugieren TRAPS, la identificación de mutaciones en
el gen TNFRSF1A es la prueba diagnóstica definitiva. Se han descrito más de 28 mutaciones que dan lugar a anomalías cualitativas o cuantitativas de las proteínas tipo 1A de
la familia del receptor del TNF. La mayoría están en los exones 2 a 4 en los dominios
extracelulares. En 2003, Aganna et al [49] mostraron defectos génicos heterogéneos en
pacientes con síndromes similares al TRAPS familiar, pero encontraron que las mutaciones de TNFRSF1A no se asociaban habitualmente con casos esporádicos (no familiares) similares al TRAPS. En el TRAPS «clásico», el TNFSFR1A soluble es bajo
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(< 1 mg/ml). Durante los ataques, las cifras séricas pueden aumentar hasta los límites
normales. Si no se dispone de análisis genético, la determinación de los valores séricos
de TNFSFR1A soluble entre los ataques se puede emplear como prueba de cribado.
Tratamiento y evolución
Los ataques del TRAPS responden de forma espectacular a dosis elevadas de prednisona (> 20 mg en adultos), pero la respuesta disminuye con el tiempo. La colchicina no
tiene efecto. El etanercept es muy efectivo; se encontró que daba lugar a remisiones a
largo plazo en algunos pacientes después de una tanda única [50]. El pronóstico está
relacionado principalmente con la presencia o la ausencia de amiloidosis, cuya aparición
se describió en el 10 al 25% de las familias afectadas. Algunas mutaciones de
TNFRSF1A y otros genes modificadores pueden influir en la aparición de amiloidosis.
Resumen
La mayoría de los niños con fiebre prolongada, recurrente o episódica están sanos y tienen enfermedades comunes autolimitadas. Con una definición cuidadosa de los signos
específicos de la enfermedad, la confirmación del mantenimiento del crecimiento y de
la sensación de bienestar, y asegurando la normalidad de los hallazgos en la exploración
física, el médico de atención primaria suele ser capaz de tranquilizar a las familias y
seguir valorando al paciente según dicten las circunstancias. Para un niño con una fiebre
realmente de origen desconocido, hay que consultar con un subespecialista en enfermedades infecciosas pediátricas. Para el niño poco habitual con una evolución compatible
con un síndrome de fiebre periódica no infecciosa, la derivación a un subespecialista es
importante porque se dispone de pruebas diagnósticas e intervenciones específicas de
cada enfermedad o están en estudio, el consejo genético puede ser importante, y el seguimiento de la evolución de la enfermedad o sus secuelas es crucial. El consultor puede ser
un inmunólogo pediátrico, un reumatólogo, un consultor en enfermedades infecciosas
o un hematólogo, dependiendo de los hallazgos y de la experiencia de los consultores
disponibles. Para el niño raro con sospecha de un defecto inmunológico, es necesaria la
derivación a un inmunólogo (o un subespecialista en enfermedades infecciosas en algunas zonas geográficas) para empezar los estudios complejos, que a menudo dan lugar
a tratamientos que pueden salvar la vida.
Bibliografía
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