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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
Actemra®
Tocilizumab
La información contenida en este folleto aplica sólo a Actemra
1.
DESCRIPCIÓN
1.1
Grupo farmacoterapéutico
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la subclase
IgG1 de las inmunoglobulinas (Ig), dirigido contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6)
humana.
Clasificación: Inhibidores de la interleucina
Código ATC: L04AC07.
1.2
Forma farmacéutica
Formulación intravenosa (IV): Concentrado para solución para infusión.
Formulación subcutánea (SC): solución líquida estéril lista para usar en una jeringa
precargada de un solo uso (PFS por sus siglas en ingles), con aguja con dispositivo de
seguridad (NSD por sus siglas en ingles).
1.3
Vía de administración
Infusión intravenosa (i.v).
Formulación subcutánea (SC)
1.4
Declaración de esterilidad / radiactividad
Producto estéril.
1.5
Composición cualitativa y cuantitativa
Principio activo: tocilizumab.
El tocilizumab solución para infusión intravenosa (IV) es un líquido entre límpido y
opalescente y entre incoloro y amarillo pálido, presentado en viales para un solo uso
apirógenos y sin conservantes.
Se presenta en viales de 10 ml y 20 ml con 4 ml, 10 ml o 20 ml de tocilizumab (20
mg/ml).
Tocilizumab solución para inyección subcutánea (SC) es un líquido límpido o
fuertemente opalecente, incoloro o ligeramente amarillento, libre de conservantes
suministrado en una jeringa precargada lista para usar de un solo uso con aguja
dispositivo de seguridad (PFS + NSD). Cada dispositivo proporciona 0,9 mL (162 mg) de
tocilizumab.
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Excipientes (IV): polisorbato 80, sacarosa, fosfato disodico dodecahidrato,
dihidrogenofosfato de sodio dihidrato y agua para inyectables.
Excipientes (SC): polisorbato 80, L- arginina, clorhidrato de L- arginina, L-metionina, Lhistidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, agua para inyectables.
2.
DATOS CLÍNICOS
2.1
Indicaciones terapéuticas
Artritis reumatoide (formulación IV y SC)
El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de
grado entre moderado y grave en pacientes adultos que han tenido una respuesta
inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor
de necrosis tumoral (TNF). En estos pacientes Actemra puede ser administrado como
monoterapia en caso de intolerancia a Metotrexato (MTX) o cuando el tratamiento
continuado con MTX es inadecuado.
Artritis idiopática juvenil poliarticular (sólo formulación IV)
El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil
poliarticular (AIJp) en pacientes de dos o más años de edad. El tocilizumab puede
utilizarse solo o en combinación con MTX.
Artritis idiopática juvenil sistémica (sólo formulación IV)
El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica
(AIJs) en pacientes de dos o más años de edad. El tocilizumab puede utilizarse solo o en
combinación con MTX.
2.2
Posología y forma administración
Instrucciones generales
La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del
médico prescriptor.
Para los pacientes adultos con AR, tocilizumab puede administrarse como una infusión
intravenosa o una inyección SC.
Para los pacientes con PJIA y sJIA, tocilizumab se administra como una infusión IV
El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario hasta 100 ml con una solución salina
al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. 4.2 Instrucciones especiales de
uso, manipulación y eliminación).
Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de una hora.
La formulación SC de tocilizumab es administrada con una PFS+ NSD de un solo uso. La
primera inyección debe administrarse bajo la supervisión de un profesional de la salud
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calificado. Los lugares de inyección recomendados (abdomen, muslo y la parte superior
del brazo) se deben rotar y las inyecciones no deben administrarse en lunares, cicatrices o
áreas donde la piel es sensible, magullada, roja, dura, o no intacta.
Artritis reumatoide (AR) (formulación IV y SC)
Régimen de dosificación intravenosa:
La dosis recomendada de tocilizumab para pacientes adultos es de 8 mg/kg una vez cada
cuatro semanas en infusión i.v. Puede utilizarse solo o combinado con metotrexato
(MTX) u otros FAME.
Para las personas con un peso superior a los 100 kg no se recomiendan dosis superiores a
800 mg por infusión (v. 3.2 Propiedades farmacocinéticas).
Formulación tocilizumab IV no está destinado a la administración subcutánea.
Régimen de dosificación subcutánea:
La dosis recomendada de tocilizumab en pacientes adultos es de 162 mg administrados
una vez a la semana por vía subcutánea. Tocilizumab se puede utilizar solo o en
combinación con MTX y/u otros FAME.
Los pacientes en transición de la terapia con tocilizumab IV a la administración SC debe
administrar la primera dosis SC en el momento de la siguiente dosis IV bajo la
supervisión de un profesional de la salud calificado.
La formulación SC de tocilizumab no está destinada a la administración intravenosa.
Evaluar la idoneidad del paciente para el uso de SC en el hogar e instruir a los pacientes
informar a un profesional de la salud si experimentan síntomas de la reacción alérgica
antes de administrar la siguiente dosis. Los pacientes deben buscar atención médica
inmediata en caso de presentar síntomas de reacciones alérgicas graves (ver sección 2.4.1
Advertencias y precauciones generales)
Recomendaciones para modificar la dosis en la AR:
(v. 2.4.4 Pruebas de laboratorio)

Valores anómalos de enzimas hepáticas
Valor analítico
>1-3 veces el LSN
Medidas que deben tomarse
Modificar la dosis del FAME concomitante como
convenga.
Si el aumento persiste a este nivel en pacientes con
tocilizumab intravenoso, reducir la dosis de
tocilizumab a 4 mg/kg o retirar tocilizumab hasta la
normalización de ALAT/ASAT.
Proseguir con 4 mg/kg o 8 mg/kg, según la evolución
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clínica
Si el aumento persiste a este nivel en pacientes con
tocilizumab subcutáneo, reducir la frecuencia de
inyección de tocilizumab para cada dos semanas o
retirar tocilizumab hasta la normalización de
ALAT/ASAT. Proseguir con inyección semanal o
inyección cada dos semanas, según el criterio clínico.
>3-5 veces el LSN
Suspender la administración de tocilizumab hasta que
descienda a menos de 3 veces el LSN y seguir las
recomendaciones antedichas para más de1-3 veces el
LSN.
Si el aumento persiste más de 3 veces el LSN
(confirmado en análisis repetidos, v. 2.4.4), retirar el
tocilizumab.
>5 veces el LSN
Retirar el tocilizumab.
LSN: límite superior de la normalidad

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) bajo
Valor analítico
(células x 109/L)
Medidas que deben tomarse
RAN >1
Mantener la dosis.
RAN 0,5-1
Suspender la administración de tocilizumab.
En pacientes con tocilizumab intravenoso, cuando
RAN >1 x 109/L, reanudar la administración de
tocilizumab con 4 mg/kg y elevar a 8 mg/kg según la
evolución clínica.
En pacientes con tocilizumab subcutáneo, cuando
RAN >1 x 109/L, reanudar la injección de tocilizumab
cada dos semanas y aumentar la frecuencia de cada
semana, según la evolución clínica.
RAN <0,5

Retirar el tocilizumab.
Recuento plaquetario bajo
Valor analítico
(células x 103/l)
Medidas que deben tomarse
50-100
Suspender la administración de tocilizumab.
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En pacientes con tocilizumab intravenoso, cuando la
cifra de plaquetas sea mayor de 100 x 103/l, reanudar
la administración de tocilizumab con 4 mg/kg y elevar
a 8 mg/kg según la evolución clínica.
En pacientes con tocilizumab subcutáneo, cuando la
cifra de plaquetas sea mayor de 100 x 103/l, reanudar
la injección de tocilizumab cada dos semanas y
aumentar la frecuencia de cada semana, según la
evolución clínica.
< 50
Retirar el tocilizumab.
Artritis idiopática juvenil poliarticular (sólo formulación IV)
Dosis recomendada de tocilizumab en la AIJp:

10 mg/kg en los pacientes con un peso <30 kg

8 mg/kg en los pacientes con un peso ≥30 kg
en infusión i.v., cada cuatro semanas. Todo cambio de la dosis debe basarse
exclusivamente en un cambio sostenido del peso del paciente a lo largo del tiempo. El
tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX.
El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario con una solución salina al 0,9% m/v
estéril, aplicando una técnica aséptica (v. 4.2 Instrucciones especiales de uso,
manipulación y eliminación).
Artritis idiopática juvenil sistémica (sólo formulación IV)
Dosis recomendada de tocilizumab en la AIJs:

12 mg/kg en los pacientes con un peso <30 kg

8 mg/kg en los pacientes con un peso ≥30 kg
administrada una vez cada dos semanas, en infusión i.v. Todo cambio de la dosis debe
basarse únicamente en un cambio sostenido del peso del paciente. El tocilizumab puede
utilizarse solo o en combinación con metotrexato (MTX).
El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario con una solución salina al 0,9% m/v
estéril, aplicando una técnica aséptica (v. 4.2 Instrucciones especiales de uso,
manipulación y eliminación).
Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de una hora.
Recomendaciones para modificar la dosis en la AIJp y la AIJs:
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En pacientes con AIJp o AIJs no se ha estudiado la reducción de la dosis de tocilizumab.
En caso de alteraciones analíticas en pacientes con AIJp o AIJs, se recomienda
interrumpir la administración de tocilizumab según lo expuesto para los pacientes con AR
(v. 2.4.4 Pruebas de laboratorio). Si se estima oportuno, puede modificarse o suspenderse
la administración de MTX y/o de otros medicamentos concomitantes e interrumpirse la
de tocilizumab hasta la evaluación de la situación clínica. En la AIJp y la AIJs, la
decisión de retirar el tocilizumab por alteraciones analíticas debe basarse en el juicio
médico del paciente afectado.
2.2.1
Pautas posológicas especiales
Niños: La seguridad y la eficacia del tocilizumab se han estudiado únicamente en niños
con AIJp o AIJs. Niños menores de dos años no han participado en los estudios.
Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de 65 o más años.
Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal
leve (v. 3.2.3 Farmacocinética en poblaciones especiales). El tocilizumab no se ha
estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.
Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del tocilizumab en
pacientes con insuficiencia hepática (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).
2.3
Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al tocilizumab o a cualquiera de los excipientes.
2.4
Advertencias y precauciones
2.4.1
Advertencias y precauciones generales
Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre
comercial del producto administrado debe ser claramente registrado (o declarado) en el
expediente del paciente.
Todas las indicaciones
Infecciones
En pacientes tratados con inmunodepresores, el tocilizumab inclusive, se han descrito
infecciones graves, a veces con un desenlace fatal (v. 2.6 Reacciones adversas). El
tratamiento con tocilizumab no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas. Si un
paciente contrae una infección grave, debe suspenderse la administración de tocilizumab
hasta que la infección esté controlada. Los profesionales sanitarios deben ser prudentes
ante la posibilidad de utilizar tocilizumab en pacientes con antecedentes de infecciones
recurrentes o con enfermedades subyacentes (como diverticulitis o diabetes) que puedan
predisponerlos a padecer infecciones.
Se recomienda estar alerta para detectar las infecciones graves en pacientes que reciban
tratamientos biológicos para la AR, la AIJp o la AIJs moderada o grave, dado que pueden
disminuir los signos y síntomas de inflamación aguda debido a la supresión de los
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reactantes de fase aguda. Se indicará a los pacientes o padres/tutores de menores con
AIJp o AIJs que contacten inmediatamente con el profesional sanitario que los atiende si
aparece cualquier síntoma indicativo de infección, con el fin de conseguir una evaluación
rápida y administrar el tratamiento apropiado.
Complicaciones de una diverticulitis
Se han notificado episodios de perforación diverticular como complicación de una
diverticulitis en pacientes con AR. El tocilizumab debe usarse con cautela en pacientes
con antecedentes de úlcera intestinal o diverticulitis. Los pacientes con síntomas
potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, deben
someterse a un pronto examen para la detección temprana de una posible perforación
gastrointestinal.
Tuberculosis
Como se recomienda en otros tratamientos biológicos de la AR, la AIJs o la AIJs, antes
de la administración de tocilizumab debe realizarse a los pacientes una prueba de
infección tuberculosa latente. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir
tratamiento antimicobacteriano convencional antes de iniciar la administración de
tocilizumab.
Vacunas
No deben administrarse vacunas vivas ni vivas atenuadas durante el tratamiento con
tocilizumab, ya que no se ha determinado la seguridad clínica.
No se conocen datos sobre transmisión secundaria de infecciones de personas que hayan
recibido vacunas vivas a pacientes en tratamiento con tocilizumab.
Se recomienda que, en la medida de lo posible, todos los pacientes, sobre todo los que
padecen AIJs o AIJs, estén al día con todas sus vacunas, de acuerdo con las directrices
actuales sobre inmunización (vacunación), antes de que comience el tratamiento con
tocilizumab. El intervalo de tiempo entre una vacuna viva y el inicio de la administración
de tocilizumab debe respetar las directrices actuales sobre vacunación en lo que respecta
a fármacos inmunodepresores.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, en
asociación con tocilizumab (v. 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Tras la
comercialización se han descrito episodios de hipersensibilidad y anafilaxia graves, en
pacientes que habían recibido diversas dosis de tocilizumab, con o sin tratamientos
concomitantes de la artritis, premedicación y/o una reacción previa de hipersensibilidad.
En el contexto de post-comercialización, han sido reportados casos con desenlace fatal
con tocilizumab . En algún caso, estos acontecimientos adversos se han producido ya con
la primera infusión de tocilizumab (v. 2.3 Contraindicaciones y 2.6.2 Experiencia tras la
comercialización). Debe estar disponible el tratamiento adecuado para el uso inmediato
en caso de reacción anafiláctica durante la infusión de tocilizumab. En caso de reacción
anafiláctica o de otras reacciones alérgicas graves, se detendrá inmediatamente la
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administración de tocilizumab y se suspenderá su uso definitivamente. (ver sección 2.2
Dosis y Administración).
Hepatopatía activa e insuficiencia hepática
El tratamiento con tocilizumab, particularmente si se administra metotrexato a la vez,
puede asociarse a aumentos de las transaminasas hepáticas; por ello, se requiere especial
precaución ante la administración a pacientes con una hepatopatía activa o insuficiencia
hepática (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 2.5.1.1 Alteraciones analíticas).
Reactivación vírica
Se ha descrito reactivación vírica (p. ej.: virus de la hepatitis B) con tratamientos
biológicos de la AR. En los estudios clínicos de tocilizumab se excluyó a los pacientes
con un resultado positivo en las pruebas de cribado de hepatitis.
Trastornos desmielinizantes
Los médicos deben estar atentos a posibles síntomas de trastornos desmielinizantes del
sistema nervioso central de nueva aparición. Actualmente se desconoce el potencial de
desmielinización central por el tocilizumab.
Artritis idiopática juvenil sistémica
Síndrome de activación macrofágica
El síndrome de activación macrofágica es un grave trastorno, potencialmente mortal, que
puede desarrollarse en los pacientes con AIJs. En los estudios clínicos no se ha evaluado
el tocilizumab en pacientes con síndrome de activación macrofágica activo.
2.4.2
Abuso y dependencia del medicamento
No se han realizado estudios sobre el potencial del tocilizumab para crear dependencia.
Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab cause
dependencia.
2.4.3
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos del tocilizumab en la capacidad de
conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ahora bien, los datos disponibles no indican
que el tratamiento con tocilizumab afecte a dicha capacidad.
2.4.4
Pruebas de laboratorio
AR, AIJp y AIJs
Neutropenia
El tratamiento con tocilizumab se ha asociado con un aumento de la incidencia de
neutropenia. La neutropenia relacionada con el tratamiento no se acompañó de infección
grave en los estudios clínicos (v. 2.6.1.1 Alteraciones analíticas).
Se procederá con especial cautela cuando se considere el tratamiento con tocilizumab de
pacientes con cifras bajas de neutrófilos, por ejemplo con un RAN <2 x 109/l. No se
recomienda el tratamiento de pacientes con un RAN <0,5 x 109/l.
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En la AR la cifra de neutrófilos debe controlarse a las 4-8 semanas de iniciado el
tratamiento y posteriormente según las buenas prácticas clínicas. Para las modificaciones
posológicas recomendadas según los resultados analíticos del RAN, véase el apartado 2.2
Posología y forma de administración.
En la AIJp y la AIJs: El recuento de neutrófilos debe controlarse en el momento de la
segunda infusión y posteriormente según las buenas prácticas clínicas (v. 2.2 Posología y
forma de administración, Modificación de la dosis).
Trombocitopenia
El tratamiento con tocilizumab se ha asociado con una reducción del número de
plaquetas. La reducción del recuento plaquetario relacionada con el tratamiento no se
acompañó de episodios graves de hemorragia en los estudios clínicos (v. 2.6.1.1
Alteraciones analíticas).
Se procederá con especial cautela cuando se considere el tratamiento con tocilizumab de
pacientes con un recuento plaquetario <100 x 103/l. No se recomienda el tratamiento de
pacientes con un recuento plaquetario <50 x 103/l.
En la AR la cifra de plaquetas debe controlarse a las 4-8 semanas de iniciado el
tratamiento y posteriormente según las buenas prácticas clínicas. Para las modificaciones
posológicas recomendadas según el recuento plaquetario, véase el apartado 2.2 Posología
y forma de administración.
En la AIJp y la AIJs: La cifra de plaquetas debe controlarse en el momento de la segunda
infusión y posteriormente según las buenas prácticas clínicas (v. 2.2 Posología y forma de
administración, Modificación de la dosis).
Elevación de las transaminasas hepáticas
En los estudios clínicos se han observado aumentos leves y moderados de las
transaminasas hepáticas durante el tratamiento con tocilizumab sin progresión a lesión
hepática (v. 2.6.1.1 Alteraciones analíticas). La frecuencia de estos aumentos fue mayor
cuando se utilizaron medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p. ej.: MTX) en
combinación con tocilizumab.
Se procederá con especial cautela cuando se considere el tratamiento con tocilizumab de
pacientes con las transaminasas ALAT o ASAT elevadas >1,5 veces el LSN. En los
pacientes con valores de ALAT o ASAT >5 veces el LSN no está recomendado el
tratamiento.
En la AR las cifras de ALAT y ASAT deben controlarse a las 4-8 semanas de iniciado el
tratamiento y posteriormente según las buenas prácticas clínicas. Para las modificaciones
posológicas recomendadas según las cifras de transaminasas, véase el apartado 2.2
Posología y forma de administración.
En la AIJp y la AIJs, las cifras de ALAT y ASAT deben controlarse en el momento de la
segunda infusión y posteriormente según las buenas prácticas clínicas (v. 2.2 Posología y
forma de administración, Modificación de la dosis).
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Parámetros lipídicos
Se han observado aumentos de parámetros lipídicos como colesterol total, triglicéridos o
colesterol ligado a las LDL (lipoproteínas de baja densidad) (v. 2.6.1.1 Alteraciones
analíticas).
En la AR, la AIJp y la AIJs los parámetros lipídicos deben evaluarse a las 4-8 semanas de
iniciado el tratamiento con tocilizumab. En caso de hiperlipidemia, se tomarán las
medidas pertinentes según las directrices clínicas locales.
2.4.5
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
En los análisis de farmacéutica poblacional no se detectó ningún efecto del MTX, los
antiinflamatorios no esteroides (AINE) o los corticosteroides en el aclaramiento del
tocilizumab.
La coadministración de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de
MTX una vez por semana no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la
exposición al MTX.
No se ha estudiado el tocilizumab en combinación con otros FAME biológicos.
Las citocinas que estimulan la inflamación crónica, como la IL-6, inhiben la expresión de
las enzimas del CYP450. Por tanto, la administración de un potente inhibidor de las
citocinas, como el tocilizumab, puede invertir la expresión del CYP450.
Estudios in vitro con hepatocitos cultivados del ser humano han demostrado que la IL-6
reduce la expresión enzimática de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El
tocilizumab normaliza la expresión de estas enzimas.
El efecto del tocilizumab en las enzimas CYP (salvo CYP2C19 y CYP2D6) reviste
importancia clínica en el caso de los sustratos de CYP450 con un índice terapéutico
estrecho y/o cuando la dosis se ajuste individualmente.
En un estudio en pacientes con AR, las cifras de simvastatina (CYP3A4) habían
disminuido en un 57% una semana después de una dosis única de tocilizumab hasta unos
valores similares o ligeramente superiores a los de sujetos sanos.
Cuando se empiece o detenga un tratamiento con tocilizumab, a los pacientes que reciban
medicamentos en dosis ajustadas individualmente y metabolizados por CYP3A4,
CYP1A2 o CYP2C9 (p. ej.: atorvastatina, bloqueadores de los canales del calcio,
teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina y benzodiacepinas) se los mantendrá
vigilados, puesto que podría ser necesario ajustar la dosis de dichos medicamentos para
mantener su efecto terapéutico. Dada su larga semivida de eliminación (t½), el efecto del
tocilizumab en la actividad enzimática del CYP450 puede mantenerse durante varias
semanas después de retirado el tratamiento.
2.5
Uso en poblaciones especiales
2.5.1
Embarazo
No hay datos adecuados sobre la utilización del tocilizumab en mujeres embarazadas. Un
estudio en monas no reveló ningún potencial dismorfogenético, pero arrojó un número
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mayor de abortos espontáneos/muertes embriofetales con una dosis alta (v. 3.3.5 Otros
efectos). No se conoce la relevancia de estos datos para el ser humano.
No debe utilizarse el tocilizumab durante el embarazo, salvo que haya una clara
necesidad médica.
2.5.2
Lactancia
No se sabe si el tocilizumab pasa a la leche materna. Aunque se secretan
inmunoglobulinas endógenas del isotipo IgG en la leche materna, la absorción sistémica
de tocilizumab a través del amamantamiento es improbable, ya que estas proteínas son
rápidamente degradadas por proteólisis en el tubo digestivo. La decisión entre continuar o
suspender la lactancia materna y continuar o suspender el tratamiento con tocilizumab
debe tomarse teniendo en cuenta la importancia de la lactancia materna para el niño y el
beneficio esperado del tratamiento con tocilizumab para la madre.
2.5.3
Uso en pediatría
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales.
2.5.4
Uso en geriatría
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.3 Farmacocinética en poblaciones
especiales.
2.5.5
Insuficiencia renal
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.3 Farmacocinética en poblaciones
especiales.
2.5.6
Insuficiencia hepática
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.3 Farmacocinética en poblaciones
especiales.
2.6
Reacciones adversas
2.6.1
Ensayos clínicos
Artritis reumatoide
Pacientes tratados con tocilizumab intravenoso:
La seguridad del tocilizumab se ha estudiado en 5 estudios de fase III controlados y con
doble enmascaramiento (doble ciego) y en sus periodos de extensión.
La población global de control comprende a todos los pacientes de las fases con doble
enmascaramiento de cada estudio central desde la aleatorización hasta el primer cambio
de régimen terapéutico o hasta alcanzarse dos años. El periodo controlado en 4 estudios
fue de 6 meses, y en 1, de hasta 2 años. En los estudios controlados con doble
enmascaramiento, 774 pacientes recibieron 4 mg/kg de tocilizumab en combinación con
MTX, 1.870 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en combinación con MTX/otro FAME y
288 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en monoterapia.
La población global de exposición comprende a todos los pacientes que recibieron al
menos una dosis de tocilizumab en el periodo controlado con doble enmascaramiento o
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en la fase de extensión no enmascarada de los estudios. De los 4.009 pacientes, 3.577
recibieron tratamiento durante un mínimo de 6 meses; 3.296, durante un mínimo de un
año; 2.806, durante un mínimo de 2 años, y 1.222, durante 3 años.
Las RA se enumeran según la importancia clínica para el paciente. Definición de la
frecuencia de las RA: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10) y poco
frecuente (≥1/1.000 a <1/100).
Tabla 1
Resumen de las RA en pacientes con artritis reumatoide que
recibieron tocilizumab en monoterapia o en combinación
con metotrexato u otro FAME en la población global de
control
Por órganos y sistemas
Infecciones e
infestaciones
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Trastornos del sistema
nervioso
Exploraciones
complementarias
Trastornos vasculares
Trastornos de la sangre
y del sistema linfático
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar
de la administración
Trastornos
respiratorios, torácicos
y mediastínicos
Trastornos oculares
Muy frecuente
Infección respiratoria
alta
Frecuente
Celulitis, herpes simple
bucal, herpes zóster
Poco frecuente
Diverticulitis
Dolor abdominal, úlceras
bucales, gastritis
Erupción, prurito,
urticaria
Cefalea, mareos
Estomatitis, úlcera
gástrica
Elevación de las
aminotransferasas
hepáticas, aumento del
peso
Hipertensión
Leucocitopenia,
neutropenia
Hipercolesterolemia
Elevación de la
bilirrubina total
Hipertrigliceridemia
Edema periférico,
reacciones de
hipersensibilidad,
reacción en el sitio de
inyección
Tos, disnea
Conjuntivitis
Trastornos renales
Nefrolitiasis
Trastornos endocrinos
Hipotiroidismo
Infecciones
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones
notificadas con el tratamiento de 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 127 episodios
por 100 años-paciente frente a 112 episodios por 100 años-paciente en el grupo de
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placebo + FAME. En la población global de exposición, la tasa de infección con el
tocilizumab fue de 108 episodios por 100 años-paciente de exposición.
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de infecciones graves
(bacterianas, víricas y fúngicas) con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 5,3
episodios por 100 años-paciente de exposición frente a 3,9 episodios por 100 añospaciente de exposición en el grupo que había recibido placebo + FAME. En el estudio de
la monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 episodios por 100 años-paciente
de exposición en el grupo de tocilizumab y de 1,5 episodios por 100 años-paciente de
exposición en el del MTX.
En la población global de exposición, la tasa de infecciones graves fue de 4,7 episodios
por 100 años-paciente. Las infecciones graves –algunas con un desenlace fatal–
notificadas consistieron en neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis,
diverticulitis, septicemia y artritis bacteriana. También se describieron infecciones
oportunistas.
Perforación gastrointestinal
Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses, la tasa global de perforación
gastrointestinal con tocilizumab fue de 0,26 episodios por 100 años-paciente.
En la población global de exposición, la tasa global de perforación gastrointestinal fue de
0,28 episodios por 100 años-paciente.
Las notificaciones de perforación gastrointestinal con tocilizumab se describieron
principalmente como complicaciones de una diverticulitis e incluían peritonitis purulenta
generalizada, perforación gastrointestinal baja, fístula y absceso.
Reacciones a la infusión
En los estudios clínicos controlados de 6 meses se registraron acontecimientos adversos
asociados con la infusión (determinados acontecimientos ocurridos durante la infusión o
dentro de las 24 horas siguientes) en el 6,9% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de
tocilizumab + FAME y en el 5,1% de los que habían recibido placebo + FAME. Los
acontecimientos notificados durante la infusión fueron fundamentalmente episodios de
hipertensión; los notificados dentro de las 24 horas siguientes a la infusión consistieron
en cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron
limitantes del tratamiento.
La tasa de anafilaxia (observada en un total de 6 de 3.778 pacientes) fue varias veces más
alta en el grupo de 4 mg/kg que en el de 8 mg/kg. En 13 de los 3.778 pacientes (0,3%)
tratados con tocilizumab en los ensayos clínicos controlados y no enmascarados se
notificaron reacciones alérgicas clínicamente importantes asociadas con el tocilizumab
que exigieron suspender el tratamiento. Estas reacciones se observaron generalmente
durante las infusiones segunda a quinta de tocilizumab (v. 2.4.1 Advertencias y
precauciones generales).
Inmunogenicidad
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En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se determinó la presencia de anticuerpos
antitocilizumab en 2.876 pacientes. Se detectaron anticuerpos en 46 de ellos (1,6%), de
los que 5 sufrieron una reacción alérgica médicamente importante que condujo a la
retirada de la medicación. Treinta pacientes (1,1%) desarrollaron anticuerpos
neutralizantes.
Monoterapia: tocilizumab versus adalimumab
En la semana 24 de un ensayo doble ciego (monoterapia con tocilizumab IV 8 mg/kg
cada 4 semanas (N=162) en comparación con adalimumab SC 40 mg cada 2 semanas
(N=162)), el perfil clínico global de eventos adversos fue similar entre tocilizumab y
adalimumab. La proporción de pacientes con eventos adversos graves fue equilibrado
entre los grupos de tratamiento (11,7% tocilizumab vs 9,9% adalimumab) siendo las
infecciones el evento más común (3,1% cada uno). Ambos tratamientos del estudio
indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad de laboratorio
(disminución de los recuentos de neutrófilos y plaquetas, aumento de ALT, AST y
lípidos), sin embargo, la magnitud del cambio y de la frecuencia de anomalías marcadas
fue mayor con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro (2,5%) pacientes del
grupo de tocilizumab y dos (1,2%) pacientes en el grupo de adalimumab experimentaron
una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 según los Criterios de
Toxicidad Común (CTC). Once (6,8%) pacientes del grupo de tocilizumab y cinco
(3,1%) pacientes del grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de
grado 2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue de
0,64 mmol / l (25 mg / dl) en los pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19 mmol / l (7
mg / dl) en los pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo
de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se
observaron reacciones adversas al medicamento nuevas o inesperadas (ver Tabla 1) (ver
sección 3.1.2 clínicos / Estudios de eficacia)
Pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo:
La seguridad de tocilizumab subcutáneo en la AR fue estudiada en SC-I. El estudio
comparó la eficacia y seguridad de tocilizumab 162 mg administrados SC cada semana
frente a 8 mg/kg IV en 1.262 pacientes adultos con AR. Todos los pacientes del estudio
tenían antecedentes de haber recibidos FAME(s) no-biológicos. La seguridad y la
inmunogenicidad observada para tocilizumab administradas SC fueron consistentes con
el perfil de seguridad conocido de tocilizumab IV y no fueron observados reacciones
adversas nuevas o inesperadas (ver Tabla 1). Se observó una mayor frecuencia de
reacciones en el lugar de la inyección en los grupos SC en comparación con inyecciones
placebo SC en los grupos IV (véase la sección 3.1.2 Estudios clínicos / Eficacia).
Reacciones en el sitio de inyección
Durante el período controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de las reacciones en el
sitio de inyección fue de 10,1% (64/631) y 2,4% (15/631) para inyecciones semanales de
tocilizumab SC y placebo SC (grupo IV), respectivamente. Las reacciones en el lugar de
inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma) fueron en gravedad de leves a
moderados. La mayoría se resolvió sin necesidad de tratamiento y ninguno requirió la
interrupción del tratamiento.
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Inmunogenicidad
En SC-I, un total de 625 pacientes tratados semanalmente con tocilizumab 162 mg fueron
analizadas para anticuerpos anti-tocilizumab en el periodo controlado de 6 meses. Cinco
pacientes (0,8%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab positivos, de los cuales todos
desarrollaron anticuerpos neutralizantes anti-tocilizumab.
Un total de 1.454 pacientes expuestos a tocilizumab SC han sido testeados para
anticuerpos anti-tocilizumab, trece pacientes (0,9%) desarrollaron anticuerpos antitocilizumab positivos, y de estos 12 pacientes (0,8%) desarrollaron anticuerpos antitocilizumab neutralizantes.
No hay correlación entre el desarrollo de anticuerpos a la respuesta clínica o los efectos
adversos que fueron observados.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
La seguridad del tocilizumab en la AIJp se estudió en 188 pacientes pediátricos, de 2 a 17
años de edad. La exposición total en la población global de exposición al tocilizumab fue
de 184,4 años-paciente. En general, los tipos de reacciones adversas en los pacientes con
AIJp fueron similares a los observados en los pacientes con AR o AIJs (v. 2.6 Reacciones
adversas).
Infecciones
La tasa de infecciones en la población global de exposición al tocilizumab fue de 163,7
por 100 años-paciente. Los acontecimientos adversos más frecuentes consistieron en
nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves
fue numéricamente más alta en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg
de tocilizumab (12,2 por 100 años-paciente) que en los que tenían un peso ≥30 kg y
recibieron 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 años-paciente). La incidencia de
infecciones que obligaron a interrumpir la administración fue también numéricamente
más alta en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab
(21,4%) que en los que tenían un peso ≥30 kg y recibieron 8 mg/kg de tocilizumab
(7,6%).
Reacciones a la infusión
En los pacientes con AIJp se definieron las reacciones relacionadas con la infusión como
todos los acontecimientos observados durante la infusión o las 24 horas siguientes. En la
población global de exposición al tocilizumab, 11 pacientes (5,9%) experimentaron
reacciones a la infusión durante la infusión y 38 pacientes (20,2%) experimentaron un
acontecimiento dentro de las 24 horas siguientes a la infusión. Los acontecimientos más
frecuentes durante la infusión consistieron en cefalea, náuseas e hipotensión, y en las 24
horas siguientes a la infusión, en mareo e hipotensión. En general, las reacciones adversas
durante la infusión o las 24 horas siguientes eran de índole similar a las observadas en los
pacientes con AR o AIJs (v. 2.6 Reacciones adversas).
No se notificó ninguna reacción de hipersensibilidad clínicamente importante asociada
con el tocilizumab y que obligara a suspender el tratamiento.
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Inmunogenicidad
Un paciente del grupo de 10 mg/kg y <30 kg de peso que desarrolló anticuerpos
antitocilizumab sin ninguna reacción de hipersensibilidad se retiró posteriormente del
estudio.
Artritis idiopática juvenil sistémica
La seguridad del tocilizumab en la AIJs se estudió en 112 pacientes pediátricos de 2 a 17
años de edad. En la parte controlada de 12 semanas, con doble enmascaramiento, del
estudio clínico, 75 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab a razón de 8 o 12
mg/kg según el peso corporal. Al cabo de las 12 semanas o en el momento de la terapia
de rescate, a causa de empeoramiento de la enfermedad, los pacientes recibieron
tratamiento en la fase de extensión no enmascarada, en marcha.
En general, los tipos de reacciones adversas en los pacientes con AIJs fueron similares a
los observados en los pacientes con AR (v. 2.6 Reacciones adversas).
Infecciones
En el estudio controlado de 12 semanas, la tasa de todas la infecciones en el grupo de
tocilizumab fue de 344,7 por 100 años-paciente y 287,0 por 100 años-paciente en el
grupo de placebo. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha (Parte II), la
tasa global de infecciones fue similar: 306,6 por 100 años-paciente.
En el estudio controlado de 12 semanas, la tasa de infecciones graves en el grupo de
tocilizumab fue de 11,5 por 100 años-paciente. En el estudio de extensión no
enmascarado en marcha (Parte II), la tasa global de infecciones graves se mantuvo
estable: 11,3 por 100 años-paciente. Las infecciones graves notificadas fueron similares a
las observadas en los pacientes con AR, pero con la adición de varicela y otitis media.
Reacciones a la infusión
En los pacientes con AIJs se definieron las reacciones relacionadas con la infusión como
todos los acontecimientos observados durante la infusión o las 24 horas siguientes. En el
estudio controlado de 12 semanas, el cuatro por ciento (4,0%) de los pacientes del grupo
de tocilizumab experimentaron acontecimientos durante la infusión; uno de ellos
(angioedema) se consideró grave y potencialmente mortal, por lo que se retiró el
tratamiento en estudio al paciente.
En el estudio controlado de 12 semanas, el 16% de los pacientes del grupo de tocilizumab
y el 5,4% del grupo de placebo experimentaron un acontecimiento adverso dentro de las
24 horas siguientes a la infusión. En el grupo de tocilizumab, los acontecimientos
comprendieron –pero no exclusivamente– erupción, diarrea, malestar epigástrico,
artralgia y cefalea. Uno de ellos, urticaria, se consideró grave.
En 1 de los 112 pacientes (<1%) tratados con tocilizumab en las partes controladas y no
enmascaradas del estudio clínico se notificaron reacciones de hipersensibilidad
clínicamente importantes asociadas con el tocilizumab que exigieron suspender el
tratamiento.
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Inmunogenicidad
En todos los 112 pacientes se determinó la presencia de anticuerpos antitocilizumab al
comienzo del estudio. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos antitocilizumab y uno de
ellos sufrió una reacción de hipersensibilidad que obligó a retirarlo del tratamiento.
2.6.1.1
Alteraciones analíticas
Alteraciones hematológicas
Neutrófilos
Artritis reumatoide
Administración intravenosa:
En los estudios clínicos controlados de 6 meses descendió la cifra de neutrófilos por
debajo de 1 x 109/l en el 3,4% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab +
FAME frente a menos del 0,1% de los pacientes que recibieron placebo + FAME.
Aproximadamente la mitad de los casos de RAN <1 x 109/l se produjeron dentro de las
primeras 8 semanas de iniciado el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5
x 109/l en el 0,3% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME (v. 2.2
Posología y forma de administración y 2.4.4 Pruebas de laboratorio). No había una
relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l y la
aparición de infecciones graves.
En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de
disminución del recuento de neutrófilos se mantuvieron en la misma línea que en los
estudios clínicos controlados de 6 meses.
Administración subcutánea:
Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de
tocilizumab del ensayo clínico SC-I, una disminución en el recuento de neutrófilos por
debajo de 1 × 109/L se produjo en 2,9% de los pacientes con tocilizumab SC 162 mg
semanal.
No había una relación clara entre la disminución de los neutrófilos por debajo de 1 x
109/L y la aparición de infecciones graves.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se
detectó un descenso de la cifra de neutrófilos <1×109/l en el 3,7% de los pacientes.
No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1
x 109/l y la aparición de infecciones graves.
Artritis idiopática juvenil sistémica
En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectó un
descenso de la cifra de neutrófilos por debajo de 1×109/l en el 7% de los pacientes del
grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo.
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En el estudio de extensión no enmascarado en marcha se detectaron descensos de la cifra
de neutrófilos por debajo de 1×109/l en el 15% de los pacientes del grupo de tocilizumab.
No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de
1 x 109/l y la aparición de infecciones graves.
Plaquetas
Artritis reumatoide
Administración intravenosa:
En los estudios clínicos controlados de 6 meses, descensos del recuento plaquetario por
debajo de 100 x 103/μl se produjeron en el 1,7% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de
tocilizumab + FAME convencional frente a <1% de los que recibieron placebo + FAME
convencional, sin episodios hemorrágicos asociados (v. 2.2. Posología y forma de
administración y 2.3.4 Pruebas de laboratorio).
En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de
disminución del recuento de plaquetas se mantuvieron en la misma línea que en los
estudios clínicos controlados de 6 meses.
Administración subcutánea:
Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de
tocilizumab del ensayo clínico SC-I, ninguno de los pacientes tuvo una disminución en el
recuento de plaquetas a ≤ 50 × 103 µ/ l.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab,
un 1% de los pacientes presentaba un descenso de la cifra de plaquetas a <50 × 103/μl sin
episodios hemorrágicos asociados.
Artritis idiopática juvenil sistémica
En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas, un 3% de los
pacientes del grupo de placebo y un 1% de los del grupo de tocilizumab presentaban un
descenso de la cifra de plaquetas a <100 × 103/µl.
En el estudio de extensión no enmascarado en marcha se han detectado descensos de la
cifra de plaquetas por debajo de 100 x103/µl en el 3% de los pacientes del grupo de
tocilizumab sin episodios hemorrágicos asociados.
Elevaciones de las enzimas hepáticas
Artritis reumatoide
Administración intravenosa:
Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses se observaron elevaciones
transitorias de ALAT/ASAT >3 x LSN en el 2,1% de los pacientes tratados con 8 mg/kg
de tocilizumab frente al 4,9% de los pacientes tratados con MTX, así como en el 6,5% de
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los pacientes que habían recibido 8 mg/kg de tocilizumab + FAME frente al 1,5% de los
pacientes tratados con placebo + FAME. La frecuencia de estas elevaciones fue mayor
cuando se agregaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (como el MTX) a la
monoterapia con tocilizumab. Se observaron elevaciones de ALAT/ASAT >5 x LSN en
el 0,7% de los pacientes que recibían monoterapia con tocilizumab y el 1,4% de los
tratados con tocilizumab + FAME, en la mayoría de los cuales se suspendió el
tratamiento con tocilizumab (v. 2.2 Posología y forma de administración y 2.4.4 Pruebas
de laboratorio). Estas elevaciones no se asociaron con ningún aumento clínicamente
significativo de la bilirrubina directa ni con indicios clínicos de hepatitis o insuficiencia
hepática. En las pruebas analíticas rutinarias, la incidencia de una concentración de
bilirrubina indirecta por encima del LSN fue del 6,2% en los pacientes tratados con
8 mg/kg de tocilizumab + FAME en la población global de control.
En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de las
elevaciones de ALAT/ASAT se mantuvieron en la misma línea que en los estudios
clínicos controlados de 6 meses.
Administración subcutánea:
Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de
tocilizumab del ensayo clínico SC-I, elevación de ALT o AST ≥ 3 x LSN se produjo en el
6,5% y el 1,4% de los pacientes, respectivamente, en SC semanal.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se
detectaron elevaciones de ALAT o ASAT >3 × LSN en el 3,7% y <1% de los pacientes,
respectivamente.
Artritis idiopática juvenil sistémica
En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectaron
elevaciones de ALAT o ASAT >3 × LSN en el 5% y el 3% de los pacientes,
respectivamente, de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo.
En el estudio de extensión no enmascarado en marcha, elevaciones de ALAT o ASAT >3
× LSN se han producido en el 12% y el 4%, respectivamente, de los pacientes del grupo
de tocilizumab.
Elevaciones de los parámetros lipídicos
Artritis reumatoide
Administración intravenosa:
En las pruebas analíticas rutinarias de los estudios clínicos de 6 meses se observaron
elevaciones de parámetros lipídicos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) en
pacientes tratados con tocilizumab. Aproximadamente el 24% de los pacientes tratados
con tocilizumab en los estudios clínicos experimentaron aumentos del colesterol total
>6,2 mmol/l (240 mg/dl), mientras que un 15% sufrió una elevación sostenida de las LDL
a >4,1 mmol/l (160 mg/dl).
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En la mayoría de los pacientes no se registraron aumentos de los índices de
aterogenicidad, y las elevaciones del colesterol total respondieron al tratamiento con
fármacos hipolipemiantes.
En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de
elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en la misma línea que en los
estudios clínicos controlados de 6 meses.
Administración subcutánea:
Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de
tocilizumab del ensayo clínico SC-I, el 19% de los pacientes en SC semanal
experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dL),
con 9% que experimentan un aumento sostenido de la LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dL)
en SC semanal.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se
detectó una elevación del colesterol total >1,5-2 × LSN en un paciente (0,5%) y de las
LDL >1,5-2 x LSN también en un paciente (0,5%).
Artritis idiopática juvenil sistémica
En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectó una
elevación del colesterol total >1,5-2 × LSN en el 0,5% de los pacientes del grupo de
tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. Una elevación de las LDL >1,5-2 × LSN se
produjo en el 1,9% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de
placebo.
En el estudio de extensión no enmascarado en marcha, el patrón y la incidencia de las
elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en la misma línea que en el
estudio controlado de 12 semanas.
2.6.2
Experiencia tras la comercialización
El perfil de seguridad tras la comercialización concuerda con los datos de los estudios
clínicos a excepción de las notificaciones de anafilaxia fatal durante el tratamiento con
tocilizumab intravenoso (v. 2.3 Contraindicaciones y 2.4.1 Advertencias y precauciones
generales).
2.7
Sobredosis
Son pocos los datos conocidos acerca de sobredosis de tocilizumab. Se ha notificado un
caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una
dosis única de 40 mg/kg IV. No se observaron reacciones adversas. No se registraron
reacciones adversas graves en los voluntarios sanos que recibieron una dosis única de
hasta 28 mg/kg, aunque sí se observó neutropenia limitante de la dosis.
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3.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
3.1
Propiedades farmacodinámicas
En los estudios clínicos con el tocilizumab se observaron descensos rápidos de la proteína
C-reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína amiloide
A sérica. Se observó un aumento de la hemoglobinemia debido a que el tocilizumab
reduce los efectos de la IL-6 sobre la producción de hepcidina y se incrementa así la
disponibilidad del hierro.
En sujetos sanos que recibieron dosis de tocilizumab entre 2 y 28 mg/kg, el recuento
absoluto de neutrófilos descendió al nivel más bajo al cabo de 3-5 días de la
administración. Después, la cifra de neutrófilos retornó hacia el recuento inicial (basal) en
función de la dosis. En los pacientes con AR fue similar el patrón del recuento absoluto
de neutrófilos tras la administración de tocilizumab (v. 2.4.4 Pruebas de laboratorio).
3.1.1
Mecanismo de acción
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la subclase
IgG1 de las inmunoglobulinas (Ig), dirigido contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6)
humana. El tocilizumab se une específicamente tanto a los receptores solubles de la IL-6
(RIL-6s) como a los receptores membranarios (RIL-6m), y se ha constatado que inhibe la
transmisión de señales mediada por RIL-6s y RIL-6m. La IL-6 es una citocina
multifuncional, producida por diversos tipos celulares que intervienen en funciones
paracrinas locales y en la regulación de procesos sistémicos fisiológicos y patológicos
como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la
inducción de proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de la hematopoyesis. Se
ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades, entre ellas afecciones
inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.
Es posible que el tocilizumab afecte a las defensas del huésped contra infecciones y
neoplasias. No se sabe qué función desempeña la inhibición del receptor de la IL-6 en el
desarrollo de neoplasias.
3.1.2
Ensayos clínicos / Eficacia
Artritis reumatoide
Se ha evaluado la eficacia del tocilizumab administrado intravenosamente en el alivio de
los signos y síntomas de la AR en cinco estudios aleatorizados, multicéntricos y con
doble enmascaramiento. En los estudios I-V se exigía que los pacientes tuvieran al menos
18 años, AR activa diagnosticada según los criterios del Colegio Estadounidense de
Reumatología (ACR) y al menos 8 articulaciones dolorosas al tacto y 6 articulaciones
tumefactas en la evaluación inicial.
Se administró tocilizumab por vía intravenosa cada 4 semanas como monoterapia
(estudio I) y en combinación con MTX (estudios II, III, V) o con otros FAME (estudio
IV).
En el estudio I se evaluó a 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los 6
meses anteriores a la aleatorización y no habían suspendido anteriormente un tratamiento
con MTX por efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría
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de los pacientes (67%) no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8
mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo comparativo
recibió MTX una vez por semana (dosis ajustada desde 7,5 mg hasta un máximo de 20
mg una vez por semana, a lo largo de 8 semanas). La variable principal de valoración era
el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 20 en la semana 24.
En el estudio II, un estudio de 2 años en marcha con análisis intermedio previsto en las
semanas 24 y 52, se evaluó a 1.196 pacientes con una respuesta clínica insuficiente al
MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro
semanas como tratamiento enmascarado durante 52 semanas, en combinación con MTX
estable (10-25 mg por semana). La variable principal de valoración en la semana 24 era el
porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 20. En la semana 52, las variables
coprincipales de valoración eran la prevención del daño articular y una mejora en la
función física.
En el estudio III se evaluó a 623 pacientes con una respuesta clínica insuficiente al MTX.
Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en
combinación con MTX estable (10-25 mg por semana). En el estudio IV se evaluó a
1.220 pacientes que no respondían suficientemente a sus tratamientos reumatológicos del
momento, incluidos uno o más FAME. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab
o placebo cada cuatro semanas, en combinación con el FAME estable. En el estudio V se
evaluó a 499 pacientes con una respuesta clínica insuficiente o intolerancia a uno o más
tratamientos anti-FNT. El fármaco anti-FNT se retiró antes de la aleatorización. Se
administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en
combinación con MTX estable (10-25 mg por semana). La variable principal de
valoración en los estudios III-V era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 20
en la semana 24.
En la tabla 2 se muestra el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR 20,
50 o 70 en los estudios I-V.
Se evaluó la eficacia de tocilizumab administrado por vía subcutánea en un estudio doble
ciego, controlado, multicéntrico en pacientes con AR activa. El estudio (SC-I) requiere
que los pacientes sean >18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada
según los criterios de la ACR y que tuvieran al menos 4 articulaciones blandas y 4
inflamadas al inicio del estudio. Todos los pacientes tenían antecedentes de haber
recibido FAME(s) no-biológicos.
Estudio SC-I evaluó a pacientes con artritis reumatoide moderada a severa activa que
tuvo una respuesta clínica inadecuada a su tratamiento reumatológico existente,
incluyendo uno o más FAME(s). Aproximadamente el 20% tenía un historial de
respuesta inadecuada a al menos un inhibidor de TNF. En SC-I, 1262 pacientes fueron
aleatorizados 1:1 para recibir tocilizumab SC 162 mg cada semana o tocilizumab IV 8
mg/kg cada cuatro semanas en combinación con FAME(s) no-biológicos. El criterio de
valoración principal del estudio fue la diferencia en la proporción de pacientes que
lograron una respuesta ACR20 en la semana 24. Los resultados del estudio SC-I se
muestra en la Tabla 4.
Tabla 2
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Respuestas ACR en los ensayos controlados con MTX/placebo
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(porcentaje de pacientes)
Estudio I
Sin tratamiento
anterior con
MTX
Tasa de
TCZ
respuesta 8 mg/kg
MTX
Estudio II
Respuesta
insuficiente a
MTX
Estudio IV
Respuesta
insuficiente a FAME
Estudio V
Respuesta
insuficiente a
anti-FNT
Placebo
TCZ Placebo
TCZ
Placebo +
+ MTX 8 mg/kg + MTX 8 mg/kg + FAME
+ MTX
FAME
n = 803
n = 413
n = 393 n = 205 n = 204
TCZ
8 mg/kg
+ MTX
Placebo
+ MTX
n = 170
n = 158
56%***
27%
56%***
25%
32%***
10%
36 %***
10%
13%***
2%
Semana
52
20%***
4%
RCI† en
semana
52
7%
1%
n = 286 n = 284
TCZ
8 mg/kg
+ MTX
Estudio III
Respuesta
insuficiente a
MTX
n = 398
ACR 20
Semana
24
70%***
52%
Semana
52
59%***
26%
61%***
24%
50%***
10%
44%***
11%
38%***
9%
29%***
4%
22%***
2%
21%***
3%
12%**
1%
ACR 50
Semana
24
44%**
33%
Semana
52
ACR 70
Semana
24
28%**
15%
TCZ = tocilizumab
* p <0,05, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
** p <0,01, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
*** p <0,0001, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
† RCI = respuesta clínica importante, definida como una respuesta ACR 70
mantenida durante 24 o más semanas consecutivas.
En todos los estudios, los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab tuvieron tasas de
respuesta ACR 20, 50 o 70 significativamente más elevadas a los 6 meses que los
controles. El efecto terapéutico fue similar independientemente de factores como factor
reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos anteriores o estado clínico de los
pacientes. La rapidez del efecto fue grande (presente ya desde la segunda semana) y la
magnitud de la respuesta siguió aumentando a lo largo del tratamiento. Se observaron
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respuestas duraderas y continuas durante más de 3 años en los estudios de extensión no
enmascarados en marcha de los estudios I-V.
En comparación con los pacientes que recibieron placebo + MTX/FAME, los tratados
con 8 mg/kg de tocilizumab alcanzaron en todos los estudios mejoras significativas de
todos los componentes individuales de la respuesta ACR (número de articulaciones
dolorosas al tacto y tumefactas, evaluación global por el paciente y por el médico,
puntuaciones del índice de incapacidad [HAQ], evaluación del dolor y PCR).
El descenso del índice de actividad de la enfermedad (DAS 28) fue significativamente
mayor en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab que en los que recibieron
placebo + FAME. El número de pacientes que alcanzaron una respuesta EULAR entre
buena y moderada fue significativamente mayor entre los tratados con tocilizumab que
entre los que recibieron placebo + FAME (tabla 3).
Tabla 3
Comparación entre estudios de las respuestas DAS y
EULAR en la semana 24
Estudio I
Estudio II
Estudio III
Estudio IV
Sin tratamiento
Respuesta
Respuesta
Respuesta
anterior con insuficiente a MTX insuficiente a MTX insuficiente a FAME
MTX
TCZ
MTX
8 mg/kg
TCZ
Placebo
8 mg/kg + MTX
+ MTX
TCZ
8 mg/kg
+ MTX
Placebo
+ MTX
n = 286
n = 398
n = 393
n = 205
n = 204
n=
284
Estudio V
Respuesta
insuficiente a
anti-FNT
TCZ
Placebo TCZ Placebo
8 mg/kg + FAME 8 mg/kg + MTX
+ FAME
+ MTX
n = 803 n = 413
n = 170 n = 158
Variación del DAS 28 (media [media ajustada (EE)])
Semana
24
-3,31
(0,12)
-2,05
-3,11
(0,12) (0,09)***
-1,45
(0,11)
-3,43
(0,12)***
-1,55
(0,15)
-3,17
(0,07)***
-1,16
(0,09)
-3,16
(0,14)
-0,95
(0,22)
***
Respuesta DAS <2,6 (%)
Semana
24
33,6%
12,1% ≠33,3%**
3,8%
27,5%***
0,8%
30,2%***
3,4%
30,1%
***
1,6%
*
Respuesta EULAR (%)
Ninguna
18%
35%
26%
65%
20%
65%
20%
62%
32%
84%
Moderada
42%
48%
34%
29%
41%
32%
40%
33%
31%
15%
Buena†
40%
17%
41%***
6%
38%***
3%
40%***
4%
37%***
2%
TCZ = tocilizumab
†El valor de p se obtiene comparando todas las categorías de la EULAR
* p <0,05, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
** p <0,01, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
*** p <0,0001, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
≠ En el estudio II, el 47% de los pacientes presentaban un DAS 28 <2,6 en la semana 52
frente al 33% de los pacientes en la semana 24
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Tabla 4
Respuesta clínica en la semana 24 en la estudio subcutáneo
(Porcentaje de pacientes)
SC-Ia
TCZ SC 162 mg cada
semana
+ DMARD(s)
N=558
TCZ IV 8 mg/kg
+ FAME(s)
N=537
69.4%
73.4%
ACR20
Semana 24
Diferencia ponderada (95% CI)
ACR50
Semana 24
Diferencia ponderada (95% CI)
ACR70
Semana 24
Diferencia ponderada (95% CI)
Cambio en DAS28 [promedio ajustado]
Semana 24
Diferencia media ajustada (95%
CI)
DAS28 < 2.6
Semana 24
Diferencia ponderada (95% CI)
Respuesta EULAR (%)
Ninguna
Moderada
Buena
-4.0 (-9.2, 1.2)
47.0%
48.6%
-1.8 (-7.5, 4.0)
24.0%
27.9%
-3.8 (-9.0, 1.3)
3.5
3.5
0 (-0.2, 0.1)
38.4%
36.9%
0.9 (-5.0, 6.8)
3.3%
41.7%
55.0%
4.8%
42.7%
52.4%
TCZ = tocilizumaba= población por protocolo
Respuesta clínica mayor
Al cabo de 2 años de tratamiento con tocilizumab/MTX, el 14% de los pacientes
presentaban una respuesta clínica importante (mantenimiento de una respuesta ACR 70
durante 24 o más semanas).
Respuesta Radiográfica- administración intravenosa
En el estudio II, realizado en pacientes que no habían respondido adecuadamente al
MTX, el daño estructural articular se evaluó radiográficamente y se expresó como
variación del índice total de Sharp modificado y sus componentes, la puntuación de la
erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular. La inhibición del daño
estructural articular se manifestó como progresión radiográfica significativamente menor
en los pacientes tratados con tocilizumab que en los de control.
En la extensión sin enmascaramiento del estudio II, la inhibición de la progresión de la
lesión articular estructural en los pacientes tratados con tocilizumab/MTX se mantuvo en
el segundo año de tratamiento.
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Tabla 5
Valores medios de los cambios radiográficos en las
semanas 52 y 104 en el estudio II
PBO + MTX
(+ opción de TCZ a partir de
la semana 16)
TCZ 8 mg/kg + MTX
294
1,17
0,76
0,41
353
0,25
0,15
0,10
294
0,79
0,48
0,31
353
0,12
0,07
0,05
Variación de los valores iniciales
hasta la semana 52
n
Índice total de Sharp-Genant
Puntuación de la erosión
Puntuación del EEA
Variación entre las semanas 52 y
104
n
Índice total de Sharp-Genant
Puntuación de la erosión
Puntuación del EEA
PBO
MTX
TCZ
EEA
- Placebo
- Metotrexato
Tocilizumab
- Estrechamiento del espacio articular
Todos los datos presentados se leyeron juntos en la campaña 2, consistente en las evaluaciones de las lecturas
realizadas inicialmente, en las semanas 24, 52, 80 y 104, retiradas del estudio o terapia de rescate hasta la visita de la
semana 104
Tras 1 año de tratamiento con tocilizumab/MTX, el 83% de los pacientes no mostraban
progresión alguna de la lesión articular estructural, definida como una variación de la
puntuación total de cero o menor en la escala de Sharp, en comparación con el 67% de
los pacientes que recibieron placebo/MTX. Este resultado se mantuvo constante tras 2
años de tratamiento (83%). El 93% de los pacientes no mostraron progresión alguna entre
las semanas 52 y 104.
Respuesta radiográfica - Administración subcutánea
Se evaluó la respuesta radiográfica de tocilizumab administrado por vía subcutánea en un
estudio doble ciego, controlado, multicéntrico, en pacientes con artritis reumatoide activa.
Este estudio (SC-II) evaluó pacientes con artritis reumatoide activa moderado a grave que
tuvieron una respuesta clínica inadecuada a su tratamiento reumatológico existente,
incluyendo uno o más FAME(s), donde aproximadamente el 20% tenía antecedentes de
respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. Los pacientes tenían que ser >18
años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios de la ACR y
que tuvieran al menos 8 articulaciones blandas y 6 inflamadas al inicio del estudio. En
SC-II, 656 pacientes fueron aleatorizados 2:1 a tocilizumab SC 162 mg cada dos semanas
o placebo, en combinación con FAME(s) no-biológicos.
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En el estudio SC-II, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño estructural
articular y se expresó como un cambio respecto al valor basal en la puntuación total
promedio del índice Sharp modificado (mTSS) van der Heijde. En la semana 24, se
muestra la inhibición del daño estructural, con la progresión radiográfica
significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab SC en comparación
con el placebo (mTSS de 0,62 vs 1,23, p = 0,0149 (van Elteren). Estos resultados son
consistentes con los los observados en pacientes tratados con tocilizumab intravenoso.
Parámetros de la calidad de vida- Administración intravesona
Se observaron mejoras clínicamente significativas del índice de incapacidad (HAQ-DI,
Health Assessment Questionnaire Disability Index) y de fatiga (FACIT-F, Functional
Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue), así como mejoras de los componentes
del cuestionario SF-36 (Short Form 36) correspondientes a la salud física (PCS, Physical
Component Summary) y a la salud mental (MCS, Mental Component Summary), en los
pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (en monoterapia o en combinación con
FAME), en comparación con los pacientes tratados con MTX/FAME (tabla 6).
En la semana 24, la proporción de pacientes con una mejora clínicamente relevante del
HAQ-DI (definida como descenso de la puntuación total individual >0,25) era
significativamente mayor en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab que entre
los tratados con placebo + MTX/FAME en todos los estudios. Durante el periodo sin
enmascaramiento del estudio II, la mejora de la función física se mantuvo hasta dos años.
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Tabla 6
Comparación de las respuestas de SF-36, HAQ y FACIT-F en
la semana 24
Estudio I
Estudio II
Estudio III
Estudio IV
Sin tratamiento
Respuesta
Respuesta
Respuesta insuficiente
anterior con MTX insuficiente a MTX insuficiente a MTX
a FAME
TCZ
8 mg/kg
n = 286
MTX
TCZ
8 mg/kg
+ MTX
Placebo
+ MTX
TCZ
8 mg/kg
+ MTX
Placebo
+ MTX
n = 284 n = 398
n = 393
n = 205
n = 204
TCZ
8 mg/kg
+ FAME
n = 803
Estudio V
Respuesta
insuficiente a
anti-FNT
Placebo
+FAME
TCZ
Placebo
8 mg/kg + MTX
+ MTX
n = 413
n = 170
n = 158
8,9
(0,4)***
4,1
(0,6)
8,0
(0,9)**
2,2
(1,3)
5,3
(0,6)**
2,3
(0,7)
4,1
(1,3)
4,1
(1,9)
-0,2
(0,03)
-0,39
(0,05)***
-0,05
(0,07)
3,6
(0,7)
8,8
(1,0)*
4,2
(1,6)
Variación del PCS (media [media ajustada (EE)])
10,2 (0,7)
8,4
(0,7)
8,1
(0,6)**
5,6
(0,7)
9,5
(0,8)***
5,0
(1,0)
Variación del MCS (media [media ajustada (EE)])
6,7
(0,9)
5,0
(0,9)
4,2
(0,8)
2,8
(0,9)
7,3
(1,1)**
2,7
(1,3)
Variación del HAQ-DI (media [media ajustada (EE)])
-0,70
(0,05)
-0,52
(0,05)
-0,5
-0,3
(0,04)** (0,04)
-0,55
(0,06)**
-0,34
(0,07)
-0,47
(0,03)***
Variación del FACIT-F (media [media ajustada (EE)])
9,3
(0,8)
7,0
(0,8)
6,4
(0,7)
5,4
(0,8)
8,6
(0,9)***
4,0
(1,0)
8,0
(0,5)***
TCZ = tocilizumab
* p <0,05, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
** p <0,01, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
*** p <0,0001, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
En el estudio II, las variaciones de los valores de PCS, MCS y FACIT-F en la semana 52
fueron de 10,1***, 5,4 y 8,4**, respectivamente, en el grupo de TCZ 8 mg/kg + MTX
frente a 5,6, 3,8 y 5,5, respectivamente, en el grupo de placebo + MTX. En la semana 52,
la media de la variación del HAQ-DI fue de -0,58 en el grupo de TCZ 8 mg/kg + MTX y
de -0,39 en el grupo de placebo + MTX. La media de la variación del HAQ-DI se
mantuvo en la semana 104 en el grupo de TCZ 8 mg/kg + MTX (-0,61).
Calidad de Vida - Administración Subcutánea
En el estudio SC-I, el descenso medio en HAQ-DI desde el inicio hasta la semana 24 fue
de 0,6 para tocilizumab SC 162 mg semanales y IV tocilizumab 8 mg/kg cada 4 semanas.
La proporción de pacientes que alcanzaron una mejoría clínicamente relevante en el
HAQ-DI en la semana 24 (cambio desde el inicio de ≥ 0,3 unidades) fue comparable en
el grupo de tocilizumab SC cada semana (65,2%) frente al grupo de tocilizumab IV 8
mg/kg (67,4% ), con una diferencia ponderada en proporciones de -2,3% (IC -8.1, 3.4
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95%). El resumen SF-36 se divide en componentes físicos y mentales. Las puntuaciones
de los componentes mentales fueron similares entre los grupos, con un cambio medio
desde el valor basal en la semana 24 de 6,22 para el grupo SC y 6,54 para el grupo IV.
Las puntuaciones de los componentes físicos también fueron similares entre los grupos,
con el cambio medio desde el inicio en la semana 24 de 9,49 para el grupo SC y 9,65 para
el grupo IV.
Evaluaciones de laboratorio
El tratamiento con 8 mg/kg de tocilizumab en combinación con FAME/MTX o en
monoterapia logró una mejoría muy significativa de la hemoglobinemia en comparación
con placebo + MTX/FAME (p <0,0001) en la semana 24. La mejoría más notable se
observó en pacientes con anemia crónica asociada a la AR; los valores medios de la
hemoglobinemia habían aumentado en la semana 2 y se mantuvieron dentro del intervalo
normal hasta la semana 24.
Tras la administración de tocilizumab se produjo rápidamente un acusado descenso de las
concentraciones medias de reactantes de fase aguda, PCR, VSG y proteína amiloide A
sérica. En consonancia con el efecto sobre los reactantes de fase aguda, el tratamiento con
tocilizumab se acompañó de una reducción de la cifra de plaquetas dentro de los límites
normales.
Monoterapia: Tocilizumab versus adalimumab.
El ensayo WA19924, evaluó a 326 pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o dónde el
tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores
inadecuados a MTX). Los pacientes del grupo de tocilizumab recibieron una infusión intravenosa
(IV) de tocilizumab (8 mg/kg) cada 4 semanas (q4w) y una inyección subcutánea (SC) de placebo
cada 2 semanas (q2w). Los pacientes del grupo de adalimumab recibieron una inyección SC de
adalimumab (40 mg) cada 2 semanas (q2w) más una infusión IV de placebo cada 4 semanas
(q4w).
Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre
adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana 24,
para la variable primaria cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (Tabla 7).
Tabla 7
Resultados de eficacia para el estudio WA19924
ADA + Placebo TCZ + Placebo
(IV) N=162
(SC) N=163
Variable primaria – Media ajustada desde el valor basal a la semana 24
-1,8
-3,3
DAS28 (media ajustada)
-1,5 (-1,8, -1,1)
Diferencia en la media ajustada (95% CI)
(b)
Variables secundarias - Porcentaje de Respondedores en la semana 24
18 (10.5)
65 (39.9)
DAS28 < 2,6, n (%)
DAS28 < 3,2, n (%)
32 (19.8)
84 (51.5)
Respuesta ACR20, n (%)
80 (49.4)
106 (65.0)
Respuesta ACR50, n (%)
45 (27.8)
77 (47.2)
Respuesta ACR70, n (%)
29 (17.9)
53 (32.5)
Valor- P
(a)
<0,0001
< 0.0001
< 0.0001
0.0038
0.0002
0.0023
a
El valor de p está ajustado por región y duración de AR para todas las variables y adicionalmente todos los valores
basales para todas las variables.
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b
Imputación de no respondedores usado para datos que faltan. Multiplicidad controlada usando el procedimiento de
Bonferroni-Holm.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
La eficacia del tocilizumab intravenoso se evaluó en un estudio de tres partes que
comprendía una de extensión no enmascarada en niños con AIJp. La parte I consistió en
un periodo de preinclusión de tratamiento activo con tocilizumab (n = 188), a la que
siguió una parte II, un periodo de retirada aleatorizado, con doble enmascaramiento y
controlado con placebo, de 24 semanas (población ITT: n = 163), seguida de la parte III,
un periodo no enmascarado de 64 semanas. Los pacientes seleccionables con un peso >30
kg recibieron 4 dosis de tocilizumab de 8 mg/kg. A los pacientes con <30 kg de peso se
los asignó aleatorizadamente 1:1 para recibir 8 mg/kg o 10 mg/kg de tocilizumab cada 4
semanas hasta completar 4 dosis. Los pacientes que finalizaron la parte I del estudio y
alcanzaron una respuesta ACR 30 en AIJ en la semana 16 en relación con el valor inicial
pasaron al periodo de retirada enmascarado (parte II) del estudio. En la parte II se
aleatorizó a los pacientes 1:1 para recibir tocilizumab (igual dosis que en la parte I) o
placebo y se los estratificó en función del uso concomitante de metotrexato o
corticosteroides. Cada paciente continuó en la parte II del estudio hasta la semana 40 o
hasta que satisfacía el criterio de exacerbación de ACR 30 en AIJ (en relación con la
semana 16) y estaba cualificado para la terapia de rescate.
La variable principal de valoración era la proporción de pacientes con exacerbación de
ACR 30 en AIJ en la semana 40 en la relación con la semana 16. El 48,1% de los
pacientes (39 de 81) que recibieron placebo experimentaron una exacerbación frente al
25,6% (21 de 82) de los tratados con TCZ. Estas proporciones diferían en grado
estadísticamente significativo (p = 0,0024).
Al final de la parte I, las respuestas ACR 30, 50, 70 o 90 en AIJ eran del 89,4%, 83,0%,
62,2% y 26,1%, respectivamente.
En la tabla siguiente se muestran los porcentajes de pacientes con una respuestas ACR
30, 50 o 70 en AIJ en la semana 40 en relación con los valores iniciales durante la fase de
retirada (parte II).
Tabla 8
Tasas de respuesta ACR en AIJ en la semana 40 en relación
con los valores iniciales (porcentajes de pacientes)
TCZ
Placebo
n = 82
n = 81
ACR 30 en AIJ
74,4%†
54,3%†
ACR 50 en AIJ
73,2%†
51,9%†
ACR 70 en AIJ
64,6%†
42,0%†
Tasa de respuesta
†
p <0,01, tocilizumab frente a placebo
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Artritis idiopática juvenil sistémica
La eficacia del tocilizumab intravenoso en el tratamiento de la AIJs se evaluó en un
estudio de 12 semanas aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo
y de grupos paralelos. Se aleatorizó (TCZ:placebo = 2:1) a los pacientes (tratados con o
sin MTX) en dos grupos: uno de 75 pacientes que recibieron infusiones de tocilizumab
cada dos semanas, bien 8 mg/kg en los pacientes con un peso ≥30 kg o 12 mg/kg en los
pacientes con un peso <30 kg, y otro de 37 pacientes que recibieron infusiones de placebo
cada dos semanas. Se permitió la disminución progresiva de corticosteroides a partir de la
semana seis en los pacientes con una respuesta ACR 70 en AIJ. Al cabo de las 12
semanas o en el momento de la terapia de rescate, a causa de empeoramiento de la
enfermedad, los pacientes recibieron tratamiento en la fase de extensión no enmascarada
con dosis adecuadas para su peso.
La variable principal de valoración era la proporción de pacientes con una mejora de al
menos el 30% en el conjunto de datos básicos ACR en AIJ (respuesta ACR 30 en AIJ) en
la semana 12 y ausencia de fiebre (ningún registro ≥37,5 °C en los 7 días previos). El
85% de los pacientes (64 de 75) tratados con TCZ y el 24,3% (9 de 37) de los que
recibieron placebo alcanzaron esta variable de valoración. La diferencia estadística de
estas proporciones era altamente significativa (p <0,0001).
En la tabla siguiente se muestra el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 30, 50
70 o 90 en AIJ. Las respuestas se mantienen en la fase de extensión no enmascarada.
Tabla 9
Tasas de respuesta ACR en AIJ en la semana 12
(porcentajes de pacientes)
TCZ
Placebo
n = 75
n = 37
ACR 30
90,7%*
24,3%
ACR 50
85,3%*
10,8%
ACR 70
70,7%*
8,1%
ACR 90
37,3%*
5,4%
Tasa de respuesta
* p <0,0001, tocilizumab frente a placebo
Características sistémicas
Entre los pacientes tratados con tocilizumab, el 85% de los que presentaban fiebre
inicialmente a causa de la AIJs estaban apiréticos (ningún registro ≥37,5 °C en los 14 días
previos) en la semana 12 frente al 21% de los pacientes del grupo de placebo (p <0,0001),
y el 64% de los tratados con tocilizumab con erupción típica de la AIJs inicialmente no
presentaban ninguna erupción en la semana 12 frente al 11% de los pacientes del grupo
de placebo (p = 0,0008).
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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
La disminución del dolor en la semana 12 en los pacientes tratados con tocilizumab era
altamente significativa estadísticamente en comparación con los que recibieron placebo.
La variación media ajustada del dolor después de 12 semanas de tratamiento con
tocilizumab alcanzó un descenso de 41 puntos en una escala visual analógica de 0-100
puntos frente a un descenso de 1 punto en los pacientes del grupo de placebo (p <0,0001).
Las respuestas relativas a las características sistémicas se mantenían en la fase de
extensión no enmascarada en marcha.
Disminución progresiva de corticosteroides
De los 31 pacientes del grupo de placebo y los 70 del grupo de tocilizumab que recibían
corticosteroides orales inicialmente, 8 del grupo de placebo y 48 del grupo de tocilizumab
alcanzaron una respuesta ACR 70 en AIJ en la semana 6 u 8 que permitió la reducción
progresiva de los corticosteroides. Diecisiete (24%) pacientes del grupo de tocilizumab
frente a 1 (3%) del grupo de placebo pudieron reducir la dosis de corticosteroides en al
menos el 20% sin sufrir después una exacerbación de ACR 30 en AIJ o síntomas
sistémicos hasta la semana 12 (p = 0,028). La reducción de los corticosteroides continuó,
de modo que en la semana 44 había 44 pacientes que no recibían ningún corticosteroide
oral, pero mantenían la respuesta ACR.
Calidad de vida
En la semana 12, la proporción de pacientes con una mejora clínicamente importante
aunque mínima del HAQ-DI (definida como descenso de la puntuación total individual
≥0,13) era significativamente mayor en los pacientes tratados con tocilizumab que en los
del grupo de placebo (77% frente al 19%, p <0,0001). Las respuestas se mantenían en la
fase de extensión no enmascarada en marcha.
Parámetros de laboratorio
Cincuenta de 76 (67%) los pacientes tratados con tocilizumab presentaban inicialmente
un valor de hemoglobina <LIN (límite inferior de la normalidad). Cuarenta (80%) de
estos pacientes con cifras de hemoglobina reducidas experimentaron un aumento de las
mismas hasta valores normales en la semana 12 frente a solo 2 de 29 (7%) pacientes del
grupo de placebo con valores iniciales de hemoglobina <LIN (p <0,0001). Cuarenta y
cuatro (88%) pacientes tratados con tocilizumab con valores iniciales de hemoglobina
reducidos experimentaron un aumento de los mismos ≥10 g/l en la semana 6 frente a 1
(3%) paciente del grupo de placebo (p <0,0001).
La proporción de pacientes del grupo de tocilizumab con trombocitosis inicialmente que
presentaban un recuento normal de plaquetas en la semana 12 era significativamente
mayor que en el grupo de placebo (90% frente al 4%, p <0,0001).
Tras la administración de tocilizumab se produjo rápidamente un acusado descenso de las
concentraciones medias de reactantes de fase aguda, PCR, VSG y proteína amiloide A
sérica.
3.2
Propiedades farmacocinéticas
Artritis reumatoide
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Administración Intravenosa:
La farmacocinética del tocilizumab se determinó mediante un análisis de farmacocinética
poblacional utilizando una base de datos integrada por 1.793 pacientes con AR tratados
con una infusión de 4 y 8 mg/kg de una hora de duración, cada 4 semanas, durante 24
semanas.
Los parámetros farmacocinéticos del tocilizumab no cambiaban con el tiempo. Se
observó un aumento no lineal, mayor que el aumento de la dosis, del área bajo la curva de
concentraciones plasmáticas (ABC) y de la concentración mínima (Cmín) con las dosis de
4 y 8 mg/kg cada 4 semanas. La concentración máxima (Cmáx) aumentó de forma lineal
en relación con la dosis. En el estado de equilibrio estacionario, el ABC y la Cmín
previstas eran, respectivamente, 2,7 y 6,5 veces más altas con la dosis de 8 mg/kg que
con la de 4 mg/kg.
Los parámetros siguientes son válidos para una dosis de tocilizumab de 8 mg/kg
administrada cada 4 semanas. En equilibrio estacionario, la media ( DE) prevista del
ABC, la Cmín y la Cmáx de tocilizumab era de 35.000  15.500 mcg•h /ml, 9,74  10,5
mcg/ml y 183  85,6 mcg/ml, respectivamente. Los cocientes de acumulación del ABC y
la Cmáx eran pequeños: 1,22 y 1,06, respectivamente. El cociente de acumulación era
mayor para la Cmín (2,35), lo que cabía esperar dada la contribución del aclaramiento no
lineal con concentraciones más bajas. Se alcanzó el equilibrio estacionario tras la primera
administración en el caso de la Cmáx y tras 8 y 20 semanas en el caso del ABC y la Cmín,
respectivamente. El ABC, la Cmín y la Cmáx de tocilizumab se elevaban con el aumento
del peso corporal. Con un peso ≥100 kg, la media (± DE) prevista del ABC, la Cmín y la
Cmáx en equilibrio estacionario de tocilizumab era de 55.500 ± 14.100 mcg•h/ml, 19,0 ±
12,0 mcg/ml y 269 ± 57 g/ml, respectivamente, valores que son más altos que los
valores medios de exposición en los pacientes. Por tanto, no se recomiendan dosis
superiores a 800 mg por infusión en los pacientes con un peso 100 kg (v. 2.2 Posología
y forma de administración).
Los parámetros siguientes son válidos para una dosis de tocilizumab de 4 mg/kg
administrada cada 4 semanas. En equilibrio estacionario, la media ( DE) prevista del
ABC, la Cmín y la Cmáx de tocilizumab era de 13.000 ± 5.800 mcg·h/ml, 1,49 ± 2,13
mcg/ml y 88,3 ± 41,4 mcg/ml, respectivamente. Los cocientes de acumulación del ABC y
la Cmáx eran pequeños: 1,11 y 1,02, respectivamente. El cociente de acumulación era
mayor para la Cmín (1,96). El equilibrio estacionario se alcanzó tras la primera
administración en el caso de la Cmáx y el ABC y al cabo de 16 semanas en el caso de la
Cmín.
Administración subcutánea:
La farmacocinética de tocilizumab fue determinada utilizando un análisis
farmacocinético de población en una base de datos compuesta de 1.759 pacientes con
artritis reumatoide tratados con 162 mg SC cada semana, 162 mg SC cada dos semanas, y
8 mg/kg cada 4 semanas durante 24 semanas.
Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Para la
dosis de 162 mg cada semana, la media predicha en estado estacionario (±EE) de
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ABC1semana, Cmin y Cmax de tocilizumab fueron 8,200 ± 3,600 mcg•h/ml, 44,6 ± 20,6
mcg/ml, y 50,9 ± 21,8 mcg/ml, respectivamente. Las relaciones de acumulación de ABC,
Cmin y Cmax fueron 6,83, 6,37 y 5,47, respectivamente. Se alcanzó el estado estacionario
después de 12 semanas para ABC, Cmin y Cmax.
Para las 162 siguientes dosis semanales, la media predicha en estado estacionario (±EE)
de ABC2semana, Cmin y Cmax de tocilizumab fueron 3,200 ± 2,700 mcg•h/ml, 5,6 ± 7,0
mcg/ml, y 12,3 ± 8,7 mcg/ml, respectivamente. Las relaciones de acumulación para el
AUC, Cmin, Cmax y fueron 2,67, 5,6, y 2,12, respectivamente. Se alcanzó el estado
estacionario después de 12 semanas para AUC y Cmin, y después de 10 semanas para
Cmax.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
La farmacocinética del tocilizumab se determinó mediante un análisis de farmacocinética
poblacional utilizando una base de datos integrada por 188 pacientes con AIJp.
Los parámetros siguientes son válidos para una dosis de tocilizumab de 8 mg/kg (peso
corporal ≥30 kg) administrada cada 4 semanas. La media ( DE) prevista del ABC4sem, la
Cmáx y la Cmín de tocilizumab era de 29.500  8.660 h•mcg/ml, 182  37 mcg/ml y 7,49 
8,2 mcg/ml, respectivamente.
Los parámetros siguientes son válidos para una dosis de tocilizumab de 10 mg/kg (peso
corporal <30 kg) administrada cada 4 semanas. La media ( DE) prevista del ABC4sem, la
Cmáx y la Cmín de tocilizumab era de 23.200  6.100 mcg•h/ml, 175  32 mcg/ml y 2,35 
3,59 mcg/ml, respectivamente.
El cociente de acumulación era de 1,05 y 1,16 para el ABC4sem, y de 1,43 y 2,22 para la
Cmín con dosis de 10 mg/kg (peso corporal <30 kg) y 8 mg/kg (peso corporal ≥30 kg),
respectivamente. No se observó acumulación en la Cmáx.
Artritis idiopática juvenil sistémica
La farmacocinética del tocilizumab se determinó mediante un análisis de farmacocinética
poblacional utilizando una base de datos integrada por 75 pacientes con AIJs tratados con
dosis de 8 mg/kg (peso corporal ≥30 kg ) o 12 mg/kg (peso corporal <30 kg ) cada
2 semanas. La media ( DE) prevista del ABC2sem, la Cmáx y la Cmín de tocilizumab era de
32.200  9.960 h•µg/ml, 245  57,2 µg/ml y 57,5  23,3 µg/ml, respectivamente. El
cociente de acumulación era de 3,2 ± 1,3 para la Cmín (semana 12/semana 2). La Cmín de
tocilizumab se estabilizó después de la semana 12. Los parámetros de la exposición
media prevista al tocilizumab eran similares en uno y otro grupo de peso.
3.2.1
Distribución
Tras la administración i.v., el tocilizumab es eliminado de la circulación sanguínea en un
proceso bifásico. En los pacientes con AR, el volumen de distribución central era de 3,5 l
y el volumen de distribución periférico era de 2,9 l, lo que suma un volumen de
distribución en equilibrio de 6,4 l.
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En los pacientes pediátricos con AIJp, el volumen de distribución central era de 1,98 l y
el volumen de distribución periférico era de 2,1 l, lo que suma un volumen de
distribución en equilibrio de 4,08 l.
En los pacientes pediátricos con AIJs, el volumen de distribución central era de 0,94 l y el
volumen de distribución periférico era de 1,60 l, lo que suma un volumen de distribución
en equilibrio de 2,54 l.
3.2.2
Eliminación
El aclaramiento total del tocilizumab dependía de la concentración y es la suma del
aclaramiento lineal y del no lineal. Se calculó el aclaramiento lineal como un parámetro
del análisis de farmacocinética poblacional y era de 12,5 ml/h en los pacientes con AR,
5,8 ml/h en los pacientes pediátricos con AIJp y de 7,1 ml/h en los pacientes pediátricos
con AIJs. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel
importante cuando las concentraciones de tocilizumab son bajas. Una vez saturada la vía
del aclaramiento no lineal, con concentraciones de tocilizumab más altas el aclaramiento
viene determinado principalmente por el aclaramiento lineal.
La semivida de eliminación (t1/2) del tocilizumab depende de la concentración en la AR
para la administración intravenosa, la t1/2 aparente dependiente de la concentración es de
hasta 11 días con la dosis de 4 mg/kg y de 13 días con la de 8 mg/kg cada 4 semanas en
pacientes con AR en equilibrio estacionario.
La t1/2 del tocilizumab en pacientes pediátricos con AIJs es de hasta 23 días en ambos
grupos de peso (8 mg/kg con un peso ≥30 kg o 12 mg/kg con un peso <30 kg) en la
semana 12.
3.2.3
Farmacocinética en poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia hepática en la
farmacocinética del tocilizumab.
Insuficiencia renal
No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia renal en la
farmacocinética del tocilizumab.
La mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética poblacional tenían una
función renal normal o una insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve
(aclaramiento de creatinina basado en la fórmula de Cockcroft-Gault <80 ml/min y 50
ml/min) no modificaba la farmacocinética del tocilizumab. No es necesario ajustar la
dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Otras poblaciones especiales
Los análisis de farmacocinética poblacional en pacientes adultos con AR han puesto de
manifiesto que la edad, el sexo y la raza no influyen en la farmacocinética del
tocilizumab. No es necesario ajustar la dosis por estos factores demográficos.
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3.3
Datos preclínicos sobre seguridad
3.3.1
Carcinogenicidad
No se han llevado a cabo estudios sobre la carcinogenicidad del tocilizumab. Los datos
preclínicos disponibles mostraban la contribución de la citocina pleiotrópica IL-6 a la
evolución maligna y la resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer. Estos datos
no indican que exista un riesgo significativo de aparición o progresión de una neoplasia
durante el tratamiento con tocilizumab. En consonancia con ello, en un estudio de
toxicidad crónica con dosis múltiples, de 6 meses de duración y realizado en macacos de
Java no se han observado lesiones proliferantes, ni se han descrito tampoco en ratones
con el gen de la IL-6 desactivado y deficiencia crónica de IL-6.
3.3.2
Mutagenicidad
Todos los estudios convencionales de genotoxicidad del tocilizumab en células
procariotas y eucariotas arrojaron resultados negativos.
3.3.3
Trastornos de la fecundidad
Los datos preclínicos no denotan ningún efecto en la fecundidad del tratamiento con un
análogo del tocilizumab. En un estudio de toxicidad crónica con dosis múltiples en
macacos de Java no se observaron efectos sobre órganos endocrinos activos ni sobre los
órganos del sistema reproductor, y tampoco quedó afectada la función reproductora en
ratones de ambos sexos con deficiencia de IL-6.
3.3.4
Teratogenicidad
Cuando se administró tocilizumab por vía intravenosa a hembras del macaco de Java al
comienzo de la gestación, no se observaron efectos nocivos directos ni indirectos sobre el
embarazo o el desarrollo embriofetal.
3.3.5
Otros efectos
En un estudio de toxicidad embriofetal realizado en macacos de Java se observó un ligero
incremento de abortos/muertes embriofetales con altas exposiciones sistémicas
acumulativas (>100 veces la exposición humana) en el grupo que había recibido la dosis
alta (50 mg/kg/día) en comparación con el grupo de placebo y otros grupos de dosis
bajas. La tasa de abortos se hallaba dentro de los límites históricos para el macaco de
Java en cautividad y los casos individuales de aborto o muerte embriofetal no
presentaban ninguna relación sistemática con la dosis y la duración de la administración
de tocilizumab. Aunque la IL-6 no parece ser una citocina esencial para el desarrollo fetal
ni para el control inmunitario de la interfase maternofetal, no puede descartarse una
relación entre estos datos y el tocilizumab.
Se ha observado el paso de un análogo murino del tocilizumab a la leche de ratonas
lactantes.
El tratamiento con un análogo murino no fue tóxico en ratones jóvenes. Particularmente,
no se deterioró el crecimiento óseo, la función inmunitaria ni la maduración sexual.
El perfil de seguridad no clínica de tocilizumab en el mono cynomolgus no sugiere una
diferencia entre las vías de administración IV y SC.
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4.
DATOS FARMACÉUTICOS
4.1
Conservación
Tocilizumab intravenoso:
Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con
«VEN» en el envase.
Viales: Consérvense a 2-8ºC, sin congelar. Manténgase el envase en el embalaje externo
para protegerlo de la luz.
Solución para infusión preparada: A 30ºC, la solución para infusión preparada de
tocilizumab permanece física y químicamente estable en solución salina isotónica (0,9%,
m/v) durante 24 horas.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe
utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la duración y las condiciones
de conservación del producto antes de su utilización son de la responsabilidad del usuario
y no deberían sobrepasar las 24 horas a 2-8°C, salvo que la dilución se haya realizado en
condiciones asépticas controladas y validadas.
Tocilizumab subcutáneo:
El medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de caducidad indicada en el
PFS, y en el envase. Guarde la PFS en un refrigerador a una temperatura de 2-8 ° C. No
congelar, manténgase en el embalaje externo para protegerlo de la luz, y mantenga seco.
4.2
Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación
Tocilizumab intravenoso:
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la
administración para detectar eventuales partículas en suspensión o descoloración.
La solución debe administrarse únicamente si su aspecto es límpido u opalescente, si es
incolora o de color amarillo pálido y si no contiene ninguna partícula visible.
Artritis reumatoide:
Extráigase de una bolsa de infusión de 100 ml un volumen de solución salina isotónica
(0,9%) igual al volumen de solución de tocilizumab requerido para la dosis del paciente.
Extráigase la cantidad necesaria de tocilizumab (0,4 ml/kg) en condiciones asépticas y
dilúyase hasta una concentración calculada de tocilizumab en una bolsa de infusión de
100 ml que contenga una solución salina isotónica (0,9%) estéril y apirógena. Para
mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa con objeto de evitar la formación de
espuma.
Pacientes con AIJp o AIJs y un peso ≥30 kg:
Extráigase de una bolsa de infusión de 100 ml un volumen de solución salina isotónica
(0,9%) igual al volumen de solución de tocilizumab requerido para la dosis del paciente.
Extráigase la cantidad necesaria de tocilizumab (0,4 ml/kg) en condiciones asépticas y
dilúyase hasta una concentración calculada de tocilizumab en una bolsa de infusión de
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100 ml que contenga una solución salina isotónica (0,9%) estéril y apirógena. Para
mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa con objeto de evitar la formación de
espuma.
Pacientes con AIJp y un peso <30 kg:
Extráigase de una bolsa de infusión de 50 ml un volumen de solución salina isotónica
(0,9%) igual a 0,5 ml/kg de peso del paciente y deséchese. Este volumen debe
remplazarse en la bolsa de infusión por un volumen igual de tocilizumab en condiciones
asépticas. Para mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa con objeto de evitar la
formación de espuma.
Pacientes con AIJs y un peso <30 kg:
Extráigase de una bolsa de infusión de 50 ml un volumen de solución salina isotónica
(0,9%) igual a 0,6 ml/kg de peso del paciente y deséchese. Este volumen debe
remplazarse en la bolsa de infusión por un volumen igual de tocilizumab en condiciones
asépticas. Para mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa con objeto de evitar la
formación de espuma.
Tocilizumab subcutáneo:
No utilizar si el medicamento está turbio o contiene partículas, si es de cualquier color
que no es de incoloro a amarillo, o cualquier parte de la PFS+NSD parece estar dañado.
La eliminación de jeringas / objetos cortantes
Los siguientes puntos deben cumplirse estrictamente respecto al uso y la eliminación de
la PFS+NSD:
• Las jeringas nunca deben ser reutilizadas.
• Coloque todas las jeringas usadas en un contenedor de objetos punzantes (recipiente
desechable para desechos).
• Mantenga este contenedor fuera del alcance de los niños.
• debe ser evitado depositar dichos recipientes usados en la basura.
• Deseche el contenedor lleno de acuerdo a los reglamentos locales o las instrucciones de
su proveedor de atención médica.
Para uso doméstico, los pacientes deben adquirir un envase resistente a la punción para la
eliminación de las jeringas usadas.
Eliminación de medicamentos no utilizados/caducos
La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Los
medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con
los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida
disponibles si los hay en su localidad.
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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
4.3
Presentación
Viales de 4 ml con 80 mg
1, 4
Viales de 10 ml con 200 mg
1, 4
Viales de 20 ml con 400 mg
1, 4
Jeringa precargada 162 mg/0,9 ml
4
Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños
Información de Diciembre 2012
Viales:
Fabricado para F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea (Suiza)
por Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd, Utsunomiya City (Japón)
Jeringa:
Fabricado para F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea (Suiza)
Por Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Ravensburg, Germany
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¿Qué necesita saber usted para usar la jeringa precargada de Actemra con
seguridad?
Es importante que lea, entienda y siga estas instrucciones para que usted o su cuidador
use correctamente la jeringa precargada de Actemra. Estas instrucciones no sustituyen al
entrenamiento de su profesional de la salud.
Un profesional de la salud le mostrará cómo preparar e inyectar correctamente antes de
usar la jeringa precargada de Actemra por primera vez. Consulte a un profesional de la
salud cualquier pregunta que pueda tener. No intente administrar una inyección hasta que
esté seguro de saber cómo usar la jeringa precargada de Actemra. Es importante
permanecer bajo el cuidado de su médico durante el uso de Actemra.
Uso previsto
La jeringa precargada de Actemra está destinada a ser utilizada por los pacientes o
cuidadores que han sido adecuadamente formados. La jeringa precargada tiene un
mecanismo de seguridad para prevenir lesiones accidentales con agujas cubriendo
automáticamente la aguja después de la inyección. Por favor, no intente abrir la jeringa
precargada en ningún momento. La jeringa precargada es para un solo uso, y es cuando
debe ser descartado. Se le inyectará el medicamento cada semana, o cada dos semanas,
según las indicaciones de su médico.
Información adicional:
- No utilizar si la jeringa precargada parece estar dañada.
- No lo utilice si el medicamento está turbio, brumoso, descolorido o contiene partículas.
- No trate de abrir la jeringa precargada en ningún momento.
- No retire la tapa de la aguja hasta que esté listo para inyectar.
- No se inyecte a través de ropa que cubra la piel.
- Nunca vuelva a usar la misma jeringa precargada.
- No toque el gatillo de activación de la jeringa, ya que esto puede dañarla.
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Partes de la jeringa precargada
Usted necesitará lo siguiente para dar la inyección:
Incluido en el paquete:
• Jeringa precargada
No se incluye en el paquete:
• Algodón con alcohol
• Bola de algodón o gasa estéril
• Recipiente resistente a los pinchazos o contenedor de objetos punzantes para la
eliminación segura de la tapa de la aguja y de la jeringa precargada utilizada
Un lugar para preparar los suministros:
• Busque una superficie bien iluminada, limpia y plana, como una mesa
Paso 1. Inspeccione visualmente la jeringa
• Tome la caja que contiene la jeringa precargada de la nevera y abra la caja. No toque el
gatillo de activación de la jeringa, ya que esto puede dañarla.
• Retire la jeringa de la caja y examine visualmente la jeringa, así como el medicamento
en la jeringa. Esto es importante para asegurarse que la jeringa y el medicamento son
seguros de usar.
• Verifique la fecha de caducidad indicada en la caja de cartón y la jeringa (ver fig. A)
para asegurarse de que no ha pasado (expirado). No utilice la jeringa precargada si ha
pasado la fecha de caducidad. Esto es importante para asegurarse que la jeringa y el
medicamento son seguros de usar.
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Deseche la jeringa y no lo use si:
- El medicamento está nublado
- El medicamento contiene partículas
- El medicamento es de cualquier otro color que no sea de incoloro a amarillo
- Alguna parte de la jeringa parece estar dañada
Paso 2. Deje que la jeringa alcance la temperatura ambiente
• No retire la tapa de la aguja en la jeringa hasta el paso 5.
• Coloque la jeringa en una superficie plana y limpia y deje que la jeringa alcance la
temperatura ambiente durante unos 25-30 minutos para calentarse. No permitir que la
jeringa alcance la temperatura ambiente podría resultar en una inyección incómoda y
puede ser difícil presionar el émbolo.
• No caliente la jeringa precargada de ninguna otra manera.
Paso 3. Lávese las manos
• Lávese las manos con agua y jabón.
Paso 4. Elija y prepare el lugar de inyección
• Los lugares de inyección recomendados son la parte delantera y la media de los muslos
y la parte baja del abdomen, debajo del ombligo, excepto de un área de cinco centímetros
alrededor directamente del ombligo.
• Si un cuidador está dando la inyección, también se puede utilizar el área externa de los
brazos superiores. (Ver fig. B)
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• Debe usar un lugar diferente cada vez que usted aplique una inyección de al menos tres
centímetros de la zona que utilizó para su inyección previa.
• No inyecte en áreas que podrían molestar por un cinturón o pretina. No inyecte en
lunares, cicatrices, moretones, o áreas donde la piel esté sensible, roja, dura o no intacta.
• Limpie el área con una gasa con alcohol (Ver Fig. C) para reducir el riesgo de infección.
• Deje que la piel seque durante aproximadamente 10 segundos.
• Asegúrese de no tocar el área limpiada antes de la inyección. No airee o sople en el área
limpiada.
Paso 5. Quite la tapa de la aguja
• No sostenga la jeringa por el émbolo mientras quita la tapa de la aguja.
• Sostenga el protector de la aguja de la jeringa firmemente con una mano y quite la tapa
de la aguja con la otra mano. (Ver Fig. D) Si no se puede quitar la tapa de la aguja debe
solicitar la ayuda de un cuidador o a un profesional de la salud.
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• No toque la aguja ni permita que toque ninguna superficie.
• Es posible que vea una gota de líquido en el extremo de la aguja. Esto es normal.
• Deseche la tapa de la aguja en el envase resistente a la punción o contenedor de objetos
punzantes.
NOTA: Una vez que la tapa de la aguja se retira, la jeringa debe utilizarse
inmediatamente.
• Si no se utiliza dentro de los 5 minutos, la jeringa debe desecharse en el recipiente
resistente a los pinchazos o contenedor de objetos punzantes y debe utilizarse una nueva
jeringa.
• No vuelva a colocar la tapa de aguja después de removerla.
Paso 6. Dar la inyección
• Sostenga la jeringa cómodamente a la mano.
• Para asegurarse de que la aguja pueda ser insertada correctamente en la piel, pellizque
un pliegue de piel suelta en el sitio de inyección limpio con su mano libre. Pellizcar la
piel es importante para asegurarse de que se inyecta bajo la piel (en el tejido graso), pero
no más profundo (en el músculo). La inyección en el músculo puede resultar en una
inyección incómoda.
• No sostenga o empuje el émbolo mientras se inserta la aguja en la piel.
• Inserte la aguja completamente en la piel pellizcada en un ángulo entre 45° a 90° con un
movimiento rápido y firme. (Ver Fig. E)
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Es importante elegir el ángulo correcto para asegurar que la medicación se administra
debajo de la piel (en el tejido graso), de lo contrario, la inyección podría ser doloroso y el
medicamento puede no funcionar.
• A continuación, mantener la jeringa en posición y soltar el pellizco de la piel.
• Inyecte lentamente todo el medicamento presionando suavemente el émbolo hacia abajo
(ver fig. F). Debe presionar el émbolo hasta el fondo para asegurarse de que reciba la
dosis completa del medicamento y para garantizar que los gatillos de activación están
completamente empujados a un lado. Si el émbolo no se presiona completamente el
protector de la aguja no se extenderá para cubrir la aguja cuando se retira. Si la aguja no
está cubierto proceder con cuidado, y colocar la jeringa en el envase resistente a la
punción para evitar lesiones con la aguja.
• Una vez que el émbolo se empuja hasta el fondo, seguir presionando hacia abajo el
émbolo para asegurarse de que todo el medicamento es inyectado antes de retirar la aguja
de la piel.
• Mantenga presionado el émbolo mientras se retira la aguja de la piel en el mismo
ángulo que se inserta. (Ver Fig. G)
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• Una vez que la aguja se retira completamente de la piel, se puede liberar el émbolo, lo
que permite la protección de la aguja para proteger la aguja. (Ver Fig. H)
• Si ve gotas de sangre en el lugar de la inyección, puede presionar con una bola de
algodón o gasa estéril sobre el lugar de la inyección durante unos 10 segundos.
• No frote el sitio de inyección.
Paso 7. Deseche la jeringa
• No intente volver a tapar la jeringa.
• Tire a la basura las jeringas usadas en un recipiente resistente a los pinchazos o
contenedor de objetos punzantes.
Pregúntele a su profesional médico o farmacéutico para obtener información acerca de
dónde se puede obtener un contenedor de "objetos punzantes" u otros tipos de envases
resistentes a la punción que puede utilizar para eliminar de forma segura sus jeringas
precargadas usadas, si usted no tiene uno. (Ver Fig. I)
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Consulte con un profesional de la salud para obtener instrucciones sobre la forma
correcta de botar las jeringas utilizadas. Puede haber leyes locales o estatales sobre la
manera de deshacerse de las jeringas usadas.
No tire las jeringas usadas o el contenedor resistente a la punción en la basura de la casa y
no lo recicle.
• Deseche el contenedor completo como es indicado por su profesional médico o
farmacéutico.
• Mantenga siempre el envase resistente a la punción fuera del alcance de los niños.
Consejos respecto de reacciones de hipersensibilidad del paciente (también conocida
como anafilaxis, si es grave)
Si se presentan síntomas, tales como, pero no limitado a, erupciones en la piel, picazón,
escalofríos, inflamación de la cara, labios, lengua o garganta, dolor en el pecho,
sibilancias, dificultad para respirar o tragar, o sensación de mareo o desmayo, en
cualquier momento después de una inyección, usted debe buscar atención médica de
emergencia inmediatamente.
Consejos respecto de la detección temprana y el tratamiento para limitar el riesgo
de una infección grave del paciente
Esté alerta a las primeras señales de infección, como:
- Dolores en el cuerpo, fiebre, escalofríos
- Tos, malestar / opresión, falta de aliento
- Enrojecimiento, calor, hinchazón inusual de la piel o articulaciones
- Dolor abdominal / dolor y/o cambios en la función intestinal
Llame a su médico y busque atención médica de inmediato si cree que puede estar
desarrollando una infección.
Si usted tiene alguna inquietud o pregunta acerca de la jeringa, comuníquese con su
profesional médico o farmacéutico.
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