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Centro Andaluz de Documentación e
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RIVASTIGMINA (DCI)
Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO
Fecha de evaluación: abril 2009
Nueva forma de administración: parches transdérmicos.
Marca registrada (Laboratorio): Exelon® (Novartis) ; Prometax® (Esteve)
Presentación: 4,6mg/24h 30 parches transdérmicos
4,6mg/24h 60 parches transdérmicos
9,5mg/24h 60 parches transdérmicos
Fecha autorización (procedimiento): octubre 2007 (centralizado)
Fecha comercialización: 2008
Grupo Terapéutico: N06DA03 - Anticolinesterásicos.
Coste tratamiento/día comparativo:
Principio activo ................................................................................Coste diario en euros
Rivastigmina (parches transdérmicos) ……….4,15
Rivastigmina (oral) ……………………………..4,54
Donepezilo (oral) ……………………………….3,35
Galantamina (oral) ……………………………..3,12
Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud
Resumen:
- La disponibilidad de rivastigmina (RI) en forma de administración de parches transdérmicos
supone una nueva vía para la administración de los anticolinesterásicos. Su uso está indicado
para el tratamiento de demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer leve o moderadamente
grave.
- Se ha publicado un único estudio realizado con parches de RI, frente a RI oral y placebo, cuyo
objetivo era evaluar la eficacia y seguridad de los parches de 19,4 mg/d, presentación que
finalmente no fue aprobada por su balance beneficio/riesgo desfavorable.
- Los parches de RI de 9,5 mg/d mostaron una eficacia similar a la cápsulas (3-12 mg/d) aunque
indujo menos reacciones adversas (RAM) gastrointestinales -náuseas y vómitos- si bien, el
porcentaje de abandonos debido a las RAM fue similar en todos los grupos.
- No parece suponer ninguna ventaja, ya que además existen comercializados con anterioridad
presentaciones en forma de solución oral de diversos anticolinesterásicos (incluida RI) para
pacientes con problemas de deglución.
Indicaciones:
La RI (RI) es un anticolinesterásico indicado para el tratamiento sintomático de la
demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave, que ahora se presenta en forma de
parches transdérmicos diarios. Con anterioridad estaba disponible en forma de cápsulas
y solución orales (1).
Posología / Administración:
El tratamiento debe ser iniciado y estar supervisado por un médico experimentado en el
diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer, sólo deberá iniciarse si se
dispone de un cuidador que regularmente administre y controle la medicación (1).
La dosis inicial es un parche de 4,6 mg/d. Tras un mínimo de cuatro semanas de
tratamiento, y si el médico considera que existe buena tolerancia, esta dosis puede
aumentarse a 9,5 mg/d, que es la dosis terapéutica recomendada, que sólo deberá
utilizarse mientras el paciente obtenga beneficio terapéutico (1).
Si se observan reacciones adversas (RAM) gastrointestinales, debe interrumpirse el
tratamiento temporalmente hasta que se hayan resuelto. El tratamiento con el parche
transdérmico puede reiniciarse a la misma dosis si no se ha interrumpido durante varios
días. En caso contrario, el tratamiento debe iniciarse con 4,6 mg/d (1).
Los parches transdérmicos se deben aplicar una vez al día sobre la piel intacta, sana,
limpia, seca y sin pelo de la zona alta o baja de la espalda, de la parte superior del brazo
o pecho o en una zona donde no roce con la ropa ajustada. No se recomienda aplicar el
parche transdérmico ni en el muslo ni en el abdomen. No debe utilizarse el parche
transdérmico sobre la piel enrojecida, irritada o con cortes; ni tampoco usar ningún
producto de aplicación tópica en la zona donde aplicar el parche. Se debe evitar repetir
exactamente la misma zona de piel para la aplicación del parche transdérmico al menos
durante 14 días para minimizar el riesgo potencial de irritación de piel (1).
El cambio de preparados de administración oral a parches transdérmicos deberá
realizarse al día siguiente de haber tomado la última dosis oral, siguiendo el siguiente
esquema (1):
• dosis oral de 3 mg/d de RI puede cambiarse a parches transdérmicos de 4,6 mg/d.
• dosis oral de 6 mg/d de RI puede cambiarse a parches transdérmicos de 4,6 mg/d.
• dosis oral estable y bien tolerada de 9 mg/d de RI puede cambiarse a parches
transdérmicos de 9,5 mg/d. Si la dosis oral de 9 mg/d no ha sido estable y bien tolerada,
se recomienda cambiar a parches transdérmicos de 4,6 mg/d.
• dosis oral de 12 mg/d de RI puede cambiarse a parches transdérmicos de 9,5 mg/d.
Tras el cambio a los parches transdérmicos de 4,6 mg/d, y asegurándose de que se
toleran bien durante un mínimo de cuatro semanas de tratamiento, la dosis de 4,6 mg/d
se debe aumentar a 9,5 mg/d, que es la dosis terapéutica recomendada (1).
Mecanismo de acción:
La RI actúa inhibiendo la acetil- y la butirilcolinesterasa, con lo cual facilita la
neurotransmisión colinérgica al retrasar la degradación de la acetilcolina liberada por
neuronas colinérgicas funcionalmente intactas (1).
Farmacocinética:
La absorción de RI a partir de los parches transdérmicos es lenta, alcanzándose la
concentración plasmática máxima a las 10-16 horas tras su aplicación. En pacientes con
enfermedad de Alzheimer, se ha observado una relación entre los niveles plasmáticos de
RI, y su metabolito NAP226-90, y el peso corporal del paciente; por ello, se recomienda
una especial atención al ajuste de dosis en pacientes con bajo peso corporal (1).
La RI se une débilmente a proteínas (40%) y atraviesa fácilmente la barrera
hematoencefálica. Se metaboliza rápida y extensamente, con una semivida de
eliminación plasmática (t½) de 3,4 horas aproximadamente tras retirar el parche
transdérmico. La vía principal del metabolismo es la hidrólisis por la colinesterasa,
dando lugar al metabolito NAP226-90 que, in vitro, parece producir una inhibición
mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). El metabolismo es menor con la
administración tópica que con la oral, presumiblemente debido a la ausencia del primer
paso hepático (1).
La excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación tras la
utilización del parche transdérmico. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta
por las heces (1).
Alternativas terapéuticas:
Los fármacos con la indicación aprobada para el tratamiento de la demencia de
Alzheimer leve a moderada son los inhibidores de la acetilcolinesterasa: donepezilo,
galantamina y RI. En sus recomendaciones, el NICE en el Reino Unido considera
cualquiera de éstos como alternativas de tratamiento para los pacientes en grado
moderado, empezando por el más económico (2). El tratamiento debe ser evaluado
periódicamente y mantenerlo sólo mientras se aprecie una respuesta clínica. En cuanto a
eficacia, no existen pruebas de diferencias entre éllos (3,4).
Comparador/es: RI oral, donepezilo, galantamina.
Eficacia:
No se dispone ensayos en los que se haya comparado frente a otros inhibidores de la
colinesterasa, tan sólo se ha realizado un ensayo clínico en el que se ha comparado la
eficacia de la RI en parches con las cápsulas y el placebo (5,6). El objetivo del estudio
era probar cuatro hipótesis:
- Superioridad del parche de 17,4 mg/24h sobre el placebo en las escalas ADAS-Cog
(escala de valoración cognitiva) y ADCS-CGIC (escala de valoración de cambios de
conducta, funcionamiento social y actividades).
- No inferioridad del parche de 17,4 mg/24h frente a las cápsulas a dosis de 12mg/d en
la ADAS-Cog (margen de no inferioridad: 1,25 puntos).
- Superioridad del parche de 9,5 mg/24h sobre el placebo en las escalas ADAS-Cog y
ADCS-CGIC.
- Superioridad del parche de 17,4 mg/24h sobre el placebo en la escala ADCS-ADL
(escala de valoración de habilidades para llevar a cabo actividades de la vida diaria).
El parche de 17,4 mg/24h no fue aprobado por la EMEA al asociarse a una alta
incidencia de reacciones adversas (RAM): diarrea, vómitos, dolor abdominal, pérdida
de apetito, pérdida de peso, insomnio, ansiedad, cardiopatías (7); por lo que tres de las
cuatro hipótesis planteadas en el ensayo son irrelevantes para esta evaluación.
El ensayo reclutó a 1.195 pacientes de 50 a 85 años con diagnóstico de demencia de
Alzheimer de acuerdo con el DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 4th ed) y puntuación del MMSE (Mini-Mental State Examination) entre 10 y
20. La duración fue corta (24 semanas), las dosis eran tituladas durante 16 semanas y la
fase de mantenimiento fue de 8 semanas. Los resultados, medidos como diferencias
frente a placebo en el cambio entre la puntuación basal y la final, indicaban la mejoría
respecto al placebo, siendo todas ellas diferencias estadísticamente significativas, que
pueden resumirse como (5,6):
Diferencia con placebo ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-ADL
RI parche 9,5mg/24h
1,6
0,3
2,2
RI cápsulas 12 mg/d
1,6
0,3
1,8
Se consideró probada la hipótesis de la superioridad de los parches de RI 9,5mg/24h
respecto al placebo. Aunque no figuraba en las hipótesis del ensayo, se comenta que la
comparación del parche de 9,5mg/24h con las cápsulas revela no inferioridad (5,6).
En el estudio, se definió a-priori como clínicamente relevante una mejoría de al menos 4
puntos en la escala ADAS-Cog sin que se aprecie empeoramiento en las escalas ADCSCGIC y ADCS-ADL. Esto ocurrió en un 17,4% de los pacientes con RI parche 9,5
mg/24h, en un 19,0% con cápsulas y en un 10,5% con placebo. Las diferencias con
placebo son estadísticamente significativas (1).
Seguridad:
La incidencia global de RAM fue menor en los pacientes tratados con RI parches de 9,5
mg/24h que en los pacientes tratados con RI cápsulas de 3-12 mg/d (50,5% frente a
63,3%, respectivamente), notificándose RAM en 46,0% de los pacientes del grupo
placebo. Las RAM gastrointestinales (náuseas y vómitos) fueron las más notificadas en
los grupos tratados con RI, con una frecuencia menor en el grupo de parches 9,5 mg/d
que en el grupo de cápsulas (náuseas 7,2% frente a 23,1% y vómitos 6,2% frente a
17,0%, respectivamente). El 5,0% y 3,3% de los pacientes con placebo notificaron
náuseas y vómitos respectivamente(1). Sin embargo, a pesar de ser las náuseas y
vómitos el problema más frecuente, un 11% de los pacientes con RI parches 9,5mg/24h
abandonaron el tratamiento debido a las RAM frente a un 9% con las cápsulas (1).
En cuanto a las reacciones cutáneas, la mayoría se limitaron al lugar de aplicación y
causaron la interrupción del tratamiento en el 2,4% de los pacientes del grupo tratado
con parches de 9,5 mg/d (1).
Las RAM notificadas en 291 pacientes que recibieron RI parches 9,5 mg/24h en el
ensayo principal fueron (1):
Frecuentes(≥1/100, <1/10): infecciones del tracto urinario, anorexia, ansiedad,
depresión, delirio, dolor de cabeza, síncope náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor
abdominal, sarpullido, reacciones cutáneas en el lugar de administración, estados de
astenia, pirexia, disminución de peso.
Poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100): bradicardia, úlcera gástrica.
Muy raras (<1/10.000): síntomas extrapiramidales.
La RI por vía oral presenta adicionalmente otras RAM que no se han observado en el
ensayo realizado con los parches transdérmicos, tales como (1):
Muy frecuentes (≥1/10): mareos.
Frecuentes: agitación, somnolencia, malestar, temblor, confusión, aumento de la
sudoración. Poco frecuentes: insomnio, caídas accidentales, pruebas de la función
hepática elevadas. Raras (≥1/10.000, <1/1.000): crisis epilépticas, úlcera duodenal,
angina de pecho.
Muy raras: arritmia cardiaca, hipertensión, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal,
alucinaciones; y algunos casos de vómitos graves asociados con ruptura de esófago (de
frecuencia no conocida, aunque no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales / Interacciones:
La RI en forma de parches está contraindicada en casos de hipersensibilidad al principio
activo o a alguno de sus excipientes. Debe evitarse el contacto con los ojos tras
manipular los parches transdérmicos. Además, se recomienda utilizar el producto con
precaución, en pacientes con (1):
• Síndrome del nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o
bloqueo aurículoventricular).
• Úlcera gástrica o duodenal activa o predisposición a estas enfermedades, ya que la RI
puede provocar un aumento en las secreciones gástricas.
• Predisposición a obstrucción urinaria o a convulsiones, ya que los colinérgicos pueden
inducir o exacerbar estas enfermedades.
• Antecedentes de asma o EPOC.
Igualmente hay que tener en cuenta que RI puede exacerbar o inducir síntomas
extrapiramidales. Por otro lado, pueden producirse trastornos gastrointestinales dosisdependientes (náuseas y vómitos) al inicio del tratamiento y/o al aumentar la dosis (1).
Debe monitorizarse el peso del paciente, ya que puede perder peso mientras esté
tomando RI; y aquellos con peso corporal inferior a 50 kg son más susceptibles a
experimentar RAM, al igual que los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente
significativa (1).
En cuanto a sus interacciones, la RI no debe administrarse junto con otras sustancias
colinérgicas, y además podría interferir con la actividad de medicamentos
anticolinérgicos (1).
Análisis comparativo:
Fármaco comparador: RI cápsulas, donepezilo, galantamina. No hay ensayos
comparativos frente a los dos últimos.
1. Eficacia: Similar a RI cápsulas y en todo caso escasa.
2. Seguridad: Similar a RI cápsulas en conjunto. Menos náuseas y vómitos que RI
cápsulas, lo que también sucede con donepezilo.
3. Pauta: Una vez al día. Igual que donepezilo y galantamina.
4. Coste: Similar a RI cápsulas, superior a galantamina y donepezilo.
Lugar en terapéutica:
El único ensayo que valora la eficacia de la RI en parches, dirigía sus objetivos
preferentemente a la dosis de 17,4 mg/d que finalmente no fue aprobada por su
desfavorable balance beneficio/riesgo. La RI en parches de 9,5 mg/24h ha mostrado una
eficacia similar a las cápsulas y la única diferencia detectada ha sido una menor
incidencia de náuseas y vómitos con la aplicación de parches; pero el conjunto de
abandonos por RAM fue similar entre ambas vías de administración. Por otro lado, en
los escasos ensayos que comparan inhibidores de la colinesterasa, la RI ha presentado
una mayor incidencia de náuseas y vómitos que el donepezilo (3,4).
La utilización de parches podría suponer una ventaja en pacientes con problemas de
deglución, pero la RI y otros fármacos de su grupo ya están disponibles en forma de
solución oral o comprimidos bucodispersables.
BIBLIOGRAFÍA.
1- Ficha técnica de Exelon® (rivastigmina). Laboratorios Novartis. 2007. Disponible en
URL: https://sinaem4.agemed.es/
2- National Institute for Health and Clinical Excellence. Donepezil, galantamine,
rivastigmine (review) and memantine for the treatment of Alzheimer's disease. London:
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) 2007: 111.
3- Birks J. Inhibidores de la colinesterasa para la enfermedad de Alzheimer (Revisión
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update
Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com (Traducida de The
Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
4- Raina P et al. Effectiveness of Cholinesterase Inhibitors and Memantine for Treating
Dementia: Evidence Review for a Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med.
2008;148(5):379-97.
5- Winblad B et al. A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of
a transdermal patch in Alzheimer's disease--rivastigmine patch versus capsule. Int J
Geriatr Psychiatry. 2007;22(5):456-67.
6- Winblad B et al. IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the
first skin patch for Alzheimer disease. Neurology. 2007;69(4 Suppl 1):S14-22.
7- European Public Assessment Report (EPAR). Exelon. Scientific discussion. London
(UK): European Medicines Agency; 2007 Sep. Procedure N.º: EMEA/H/C/169/X/38.
Disponible en http://www.emea.eu.int
(*)CALIFICACIÓN
DEFINICIÓN
La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente,
No valorable:
poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de
información
calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite
insuficiente
identificar su grado de aportación terapéutica
La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos
No supone un
avance terapéutico ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado
La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica
Aporta en
y/o en un grupo determinado de pacientes
situaciones
concretas
La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad
Modesta mejora
posológica y/o el coste del tratamiento
terapéutica
Importante mejora La novedad representa una clara ventaja en términos de
eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas
terapéutica
disponibles para la misma indicación o condición clínica
. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los
Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco;
y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio
Andaluz de Salud.
. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en
información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con
precaución.
. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.
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Referencia
(Autor,
publicación)
Tipo de
estudio y
objetivo
Winblad B, et al.. Int ECA
J Geriatr Psychiatry multicéntrico,
2007; 22(5):456-67. doble ciego, doble
enmascaramiento,
controlado con
Ensayo IDEAL
placebo y
con comparador
activo.
Población
estudiada
(criterios de
inclusión y
exclusión)
Pacientes:
50-85 años
Diagnóstico de
demencia de
Alzheimer de
acuerdo con
DSM-IV.
Pauta de
tratamiento
Variables de
medida
(endpoint)
RIP 9,5 mg/d
(n=293)
Dosis inicial:
4,5 mg/d
Incremento: 4,5
mg/d
Variables
principales.
Cambio en la
semana 24
respecto al valor
basal de la ADASCog y ADCSCGIC
RIP 17,4 mg/d
(n=303)
Dosis inicial:
MMSE:
Objetivo:
10-20, media 16,5 4,5 mg/d
comparar la
Incrementos:
eficacia, seguridad considerada
4,5 mg/d
y tolerabilidad RIP demencia
moderada.
con RIC y
RIC 6 mg/12 h
Los pacientes
placebo.
(n=297)
debían vivir
Dosis inicial: 3
acompañados o
estar en contacto mg/d
Incrementos: 3
diario con un
mg/d
cuidador
responsable. El
86,1% vivían con Placebo
(n=302)
cuidador.
Nº pacientes:
Evaluados: 1.464
Los
incrementos de
Resultados (tamaño / valores p /
intervalos de confianza)
Cambio medio respecto al basal (desviación
estándar).
p de la comparación con placebo.
Población ITT-LOCF
ADAS-Cog:
RIP 9,5 mg/d (n=248): -0,6(6,4) p=0,005
RIC
(n=253): -0,6(6,2) p=0,003
Placebo
(n=281) :+1,0(6,8)
ADCS-CGIC:
RIP 9,5 mg/d (n=248): 3,9(1,2) p=0,01
RIC
(n = 253): 3,9(1,3) p=0,009
Placebo
(n=281): 4,2(1,3)
Variables
secundarias:
ADCS-ADL,
MMSE, NPI, Test
del reloj de diez
puntos, Test de
trazado de
senderos parte A.
Respuesta
clínicamente
ADCS-ADL:
RIP 9,5 mg/d (n=247): -0,1(9,1) p=0,01
RIC
(n=254): -0,5(9,5) p=0,04
Placebo
(n=281):-2,3(9,4)
%Respondedores:
RIP 9,5 mg/d (n=251): 17,4% p=0,037
RIC
(n=256): 19,0% p=0,004
Placebo
(n=282): 10,5%
Calidad del estudio
(escala Jadad) (a)
Total: 5 puntos
Aleatorización:
Doble Ciego:
Pérdidas:
Aleatorización
apropiada:
Ciego apropiado:
1
1
1
1
1
Aleatorizados:
1.195
Población ITTLOCF: 1.053
Evaluados para
seguridad: 1.190.
Se consideró a los
pacientes que
habían tomado al
menos una dosis
y tenían al menos
una evaluación de
seguridad
posterior.
Criterios de
exclusión:
Cualquier otro
tipo de demencia,
enfermedades
graves, que
pudieran
interferir con la
evaluación del
paciente, nuevo
uso de
psicótropos,
dopaminérgicos,
inhibidores de la
colinesterasa o
anticolinérgicos
durante las 4
semanas previas a
la aleatorización.
dosis se hacían relevante definida
cada 4 semanas como cambio en
ADAS-Cog ≥4 sin
Duración:
empeorar ADCS24 semanas:
CGIC ni ADCS16 semanas de ADL.
titulación + 8 a
dosis máximas.
Efectos adversos:
Abandonos :
RIP 9,5 mg/d: 21,8%
RIC:
21,2%
Placebo:
11,9%
Abandonos por RAM:
RIP 9,5 mg/d: 11%
RIC:
9%
Placebo:
6%
RAM que ocurren en al menos el 5% de los
pacientes:
RIP RIC
Placebo
9,5
Náuseas
7% 23%*** 5%
Vómitos
6% 17%*** 3%
Diarrea
6% 5%
3%
Pérdida
3% 5%**
1%
peso
Mareos
2% 8%**
2%
Pérdida
1% 4%*
1%
apetito
Dolor
3% 6%**
2%
cabeza
Astenia
2% 6%***
1%
*p≤0.05 ; **p≤0.01; ***p≤0.001frente a placebo.
(a) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3
ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change): Valoración de cambios relevantes en 15 áreas específicas, agrupadas en los
dominios de cognición, conducta y funcionamiento social y en actividades de la vida diaria en una escala de 7 puntos.
ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale): Conjunto de 11 tests: habilidad en lenguaje hablado, comprensión de lenguaje hablado, recordar instrucciones, dificultad para
encontrar palabras, seguimiento de ordenes, nombrar objetos, dibujar, praxis ideatoria, orientación, recordar palabras, reconocer palabras. Entre 0-70 puntos. A más puntuación
indica un mayor deterioro.
DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.
ITT-LOCF (Intent-to-Treat Last Observation Carried Forward): Pacientes que tomaron al menos una dosis y tuvieran una evaluación basal y otra posterior.
MMSE: Mini-Mental State Examination
ECA: ensayo clínico aleatorizado / RIP: rivastigmina en parches transdérmicos / RIC: rivastigmina en cápsulas
ADCS-ADL: Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living
NPI: Neuropsychiatric Inventory