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Instrucción 12/2015/36/1
CONSELLERIA DE SANIDAD
INSTRUCCIÓN: 12/2015
ÓRGANO DEL QUE EMANA: Secretaría Autonómica de Sanidad
FECHA: 1/6/2015
ASUNTO: Declaración como MAISE de CRIZOTINIB.
DESTINATARIOS: Directivos SS.CC. Consellería, Directores Territoriales,
Gerentes Departamentos, Comisionados, Directores Médicos Hospital,
Directores Médicos Primaria, Directores de Enfermería, Directores de
Enfermería de Primaria, Directores Económicos, Farmacéuticos de Atención
Primaria,
Farmacéuticos
Hospital,
Farmacéuticos
Sociosanitarios,
Farmacéuticos de Hacles, REFAR, Unidades de Farmacia Direcciones
Territoriales,
Inspecciones
Farmacéuticas,
Inspecciones
Médicas,
Responsables Abucasis, DGFPS, Informáticos SS.CC., Informáticos
Departamentos
ÍNDICE
Preámbulo
Instrucción primera
Instrucción segunda
Instrucción tercera
Instrucción cuarta
Instrucción quinta
Anexo I
Anexo II
Objetivo y ámbito de aplicación
Conformidad previa del tratamiento para su financiación
(CPF) por la Conselleria de Sanitat
Composición y funcionamiento del SAISE
Evaluación y seguimiento por CEMAISE
Efecto Instrucción
Miembros permanentes del SAISE hemato-oncológicos
Directrices y criterios clínicos de utilización de crizotinib
Apéndice I. Uso racional en la utilización de crizotinib en
la Conselleria de Sanitat.
Apéndice IV. Solicitud de inicio de tratamiento con
crizotinib en cáncer de pulmón.
Apéndice V. Modelo de consentimiento del paciente.
Apéndice VI. Modelo de consentimiento del
representante.
Apéndice VII. Solicitud de tratamiento con crizotinib en
indicaciones no autorizadas.
Instrucción 12/2015/36/2
PREÁMBULO
Es conocido que a pesar de la metodología utilizada actualmente en los centros
sanitarios para la selección de medicamentos, se pueden producir discrepancias que
deben evitarse, especialmente cuando se trata de medicamentos de especial impacto
sanitario y/o económico, reforzando con medidas adicionales la igualdad en el acceso de
los pacientes a los medicamentos, con independencia de cual sea el centro hospitalario
en que reciben la atención.
La incorporación de estos productos a la práctica clínica requiere implantar una política
de medicamentos basada en la evaluación y selección de medicamentos, que permita
conocer el valor terapéutico real del medicamento, su lugar en terapéutica, las
condiciones de su utilización y también el coste eficacia incremental. Así mismo, es
necesario desarrollar estrategias para hacer efectivo un seguimiento continuado de los
avances terapéuticos significativos y de los resultados de salud en la población tratada.
La Resolución, de 12 de marzo de 2012, de la Secretaria Autonómica de Sanidad regula
el programa de medicamentos de alto impacto sanitario y/o económico (PAISE). Esta
Resolución permite establecer, para estos medicamentos, procedimientos corporativos de
análisis comparativo de su eficacia, seguridad y eficiencia frente a las alternativas
terapéuticas disponibles. En este sentido se desarrolla la presente Instrucción que
establece criterios homogéneos para la utilización en todos los centros sanitarios de la
Conselleria de Sanitat de crizotinib, garantizando la igualdad de acceso de los pacientes
a dichos tratamientos en toda la red de centros sanitarios de la Conselleria de Sanitat.
A propuesta del Director General de Farmacia y Productos Sanitarios, la Secretaría
Autonómica de Sanidad ha constituido un subcomité especializado que mediante el
análisis de los consensos terapéuticos basados en la evidencia y de los documentos de
actuación clínica validados por organismos de ámbito autonómico, nacional o
internacional, recoge entre sus objetivos el de establecer las condiciones de uso y los
procedimientos de control que resulten necesarios para garantizar el uso racional de
crizotinib.
Instrucción 12/2015/36/3
El Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre, por el que se establece la cartera de
servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su
actualización, también destaca la importancia de la evaluación de las diferentes
alternativas a seleccionar en la práctica clínica en base a parámetros de seguridad,
eficacia, efectividad, eficiencia y utilidad terapéutica de las técnicas, tecnologías y
procedimientos, así como sus ventajas y alternativas asistenciales y su impacto
económico. Se entiende que estas evaluaciones tienen como condición previa en
medicamentos y productos sanitarios que se encuentren autorizados para su
comercialización de acuerdo con la legislación vigente y se utilicen conforme a las
especificaciones de su ficha técnica autorizada.
Siguiendo los planteamientos de las referenciadas normas básicas estatales, y
permitiendo introducir elementos de sostenibilidad, en la presente Instrucción se habilitan
los mecanismos para acomodar la prescripción de crizotinib a la evidencia científica
disponible, a las recomendaciones realizadas por diferentes instituciones evaluadoras y a
la opinión de expertos, a los efectos de maximizar el valor social del medicamento y su
beneficio clínico incremental, teniendo siempre en cuenta su relación coste-efectividad y
el impacto presupuestario de su utilización. La propuesta es compatible con el artículo 88,
apartado primero, de la ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los
medicamentos y productos sanitarios que reconoce el derecho de todos los ciudadanos a
obtener medicamentos en condiciones de igualdad en todo el Sistema Nacional de Salud,
sin perjuicio de las medidas tendentes a racionalizar la prescripción y la utilización de
medicamentos y productos sanitarios, que puedan adoptar las Comunidades Autónomas
en el ejercicio de sus competencias.
El Real Decreto 618/2007, de 11 de mayo, por el que se regula el procedimiento para el
establecimiento, mediante visado, de reservas singulares a las condiciones de
prescripción y dispensación de los medicamentos desarrolla el artículo 89 de la Ley
29/2006, estableciendo a tal efecto los criterios objetivos que han de tomarse en
consideración a efectos de adoptar dichas reservas singulares cuya finalidad, como se ha
señalado, es asegurar que la utilización de este fármaco se adecua, en primer lugar, a lo
fijado en las autorizaciones de comercialización del respectivo medicamento; en segundo
lugar, a las indicaciones terapéuticas recogidas en la ficha técnica o en el resumen del
producto correspondiente; y, en tercer lugar y con respecto a las indicaciones financiadas
Instrucción 12/2015/36/4
por el Sistema Nacional de Salud, a la exigencia de que el paciente reciba la medicación
adecuada, logrando un uso racional de los medicamentos y una prestación farmacéutica
de calidad.
En el marco anterior la “conformidad previa del tratamiento para su financiación por la
Conselleria de Sanitat” (CPF) con un previo análisis y emisión del preceptivo informe
técnico por un subcomité especializado o, alternativamente, la acreditación local que se
encuentra dentro de las directrices clínicas corporativas, representa un instrumento ágil
para mantener actualizados los criterios clínicos de utilización de un medicamento
además de asegurar un procedimiento de equidad para todos los ciudadanos de la
Comunidad Valenciana.
Para facilitar la efectividad y eficiencia de la presente Instruccióm es imprescindible la
utilización intensiva y completa de los sistemas de información sanitario para todas las
operaciones clínico-administrativas, resultando una condición imprescindible para
alcanzar los objetivos de control, y simplificación de todos los procesos administrativos en
relación a la prescripción, administración y dispensación de productos farmacéuticos de
alto impacto sanitario y /o económico
La utilización intensiva y completa del sistema de información por los profesionales
sanitarios de la Conselleria de Sanitat viene reforzada por la Ley 11/2007, de 22 de junio,
de Acceso Electrónico de los Ciudadanos a los Servicios Públicos (art. 27.6) y la Ley
3/2010, de 5 de mayo, de administración electrónica de la Comunidad Valenciana (art.
28.2), indicando que reglamentariamente, se podrá establecer la obligatoriedad de
utilización exclusivamente de medios electrónicos cuando se tenga garantizado el acceso
y disponibilidad de medios tecnológicos precisos.
El conjunto del articulado de la presente Instrucción, tienen su complemento en la Ley
55/2003, de 16 de diciembre, del Estatuto Marco del personal estatutario de los servicios
de salud, donde en su artículo 19 regula, entre otros, el deber de los profesionales
estatutarios de cumplir con diligencia las instrucciones, prestar colaboración profesional
cuando así sea requerido por las autoridades como consecuencia de la adopción de
medidas especiales por razones de urgencia o necesidad, así como cumplimentar los
registros, informes y demás documentación clínica o administrativa establecidos en el
correspondiente servicio autonómico de salud.
Instrucción 12/2015/36/5
Por todo lo expuesto en los párrafos anteriores, en virtud de las competencias del
Decreto 4/2014, de 3 de enero, del Consell, por el que se aprueba el Reglamento
Orgánico y Funcional de la Conselleria de Sanidad y se regulan los órganos de gestión,
se emiten las siguientes
INSTRUCCIONES
Instrucción primera. Objetivo y ámbito de aplicación.
1. La presente Instrucción determina que, crizotinib, por su especial impacto sanitario,
social y económico, requiere que el análisis comparativo de su eficacia, seguridad y
eficiencia frente a las alternativas terapéuticas disponibles, se realice de forma
corporativa y que, en base al mismo, se establezca un mecanismo específico de solicitud
para la prescripción y dispensación de tratamientos que asegure unos criterios
homogéneos en su utilización en todos los centros sanitarios de la Conselleria de Sanitat,
garantizando la igualdad de acceso de los pacientes a dichos tratamientos.
2. La Resolución de fecha 26 de abril de 2012 ya constituyó el SAISE con los miembros
determinados en el anexo I en base a la Resolución de 12 de marzo de 2012, de la
Secretaria Autonómica de Sanidad, de regulación del programa de medicamentos de alto
impacto sanitario y/o económico (PAISE).
3. La presente Instrucción es fruto de un consenso terapéutico basado en la evidencia y
formulado a partir de documentos de actuación clínica validados por organismos de
ámbito autonómico, nacional o internacional. El manejo de crizotinib se debe ajustar a las
directrices y los criterios clínicos establecidos en los documentos del anexo II de la
presente Instrucción.
Instrucción segunda. Conformidad previa del tratamiento para su financiación
(CPF) por la Conselleria de Sanitat
1. La prescripción de crizotinib será efectuada por un médico especialista en Oncología
Médica de un centro hospitalario de la Conselleria de Sanitat ajustándose a las
directrices, criterios clínicos y a la evidencia científica recogidas en los apéndices del
anexo II.
Instrucción 12/2015/36/6
2. En la Conselleria de Sanitat es necesaria la conformidad previa del tratamiento para su
financiación (CPF) en la utilización de crizotinib. Esta CPF podrá gestionarse mediante un
procedimiento ordinario o especial.
3. En el procedimiento ordinario, los tratamientos de crizotinib se solicitarán al inicio del
tratamiento mediante el formulario diseñado en los apéndices con la firma del facultativo
prescriptor. El proceso de obtención de la CPF quedará completado con la firma y
validación por un facultativo del servicio de Farmacia Hospitalaria de que las solicitudes
de tratamiento se adecuan a las directrices clínicas establecidas en los apéndices del
anexo II.
El procedimiento ordinario de conformidad de financiación podrá gestionarse mediante
cualquier sistema de información que garantice la trazabilidad de los procesos de
prescripción y validación, así como los contenidos de información del anexo II, en
particular la indicación del tratamiento. El hospital que elija un procedimiento alternativo lo
comunicará a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
4. Seguirán el procedimiento especial las solicitudes de tratamiento de crizotinib
correspondientes a prescripciones de situaciones calificadas de excepcionales en los
apéndices del anexo II.
En todos estos casos, será preceptivo, además de lo
especificado en el apartado anterior, la puesta en común en sesión clínica, la autorización
del jefe (o responsable) del servicio al que pertenezca el facultativo prescriptor y la
autorización del SAISE de terapias hemato-oncológicas. Para obtener esta última
autorización, el servicio de Farmacia Hospitalaria remitirá la solicitud junto con un informe
médico justificativo a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios de la
Conselleria
de
Sanitat
a
través
de
la
dirección
de
correo
electrónico
paise_dgfarmacia@gva.es.
5. De acuerdo a la legislación vigente, en el caso de prescripciones correspondientes a
condiciones de utilización distintas de las incluidas en la ficha técnica (off label) se deberá
obtener también el consentimiento del paciente (apéndice V del anexo II) o de su
representante (apéndice VI del anexo II), tras proporcionarle la información pertinente y
rellenar el apéndice VII. Todos los hospitales de la Conselleria de Sanitat deberán
registrar las solicitudes de tratamientos prescritos en condiciones de utilización distintas
Instrucción 12/2015/36/7
de las incluidas en la ficha técnica (off label), en la aplicación SICOMEPS que permite la
gestión de la solicitud y la integración en el sistema de información de la AEMPS. El
formulario de solicitud del apéndice VII será anexado electrónicamente en SICOMEPS
para la tramitación de las solicitudes.
Instrucción tercera. Composición y funcionamiento del Subcomité de Evaluación y
Seguimiento de tratamientos en hemato-oncología
1. El SAISE de terapias hemato-oncológicas estará constituido por los profesionales
relacionados en el anexo I. La Presidenta, a iniciativa propia o a instancia de cualquiera
de los miembros, podrá invitar a sus reuniones a profesionales de reconocido prestigio
expertos en aquellos temas que por su complejidad y dificultad requieran un mayor
análisis o revisión.
2. Los miembros del SAISE han sido nombrados por la persona titular de la Secretaria
Autonómica de Sanidad, a propuesta del Director General de Farmacia y Productos
Sanitarios, por un periodo de 3 años sin perjuicio de que su nombramiento se pueda
renovar sucesivamente por iguales periodos de tiempo.
3. El SAISE se reunirá de forma ordinaria, al menos, una vez al trimestre. El SAISE fijará
sus normas de funcionamiento interno que, en todo caso, se adaptarán a las
disposiciones generales reguladoras del funcionamiento de los órganos colegiados.
4. Corresponde al SAISE las funciones siguientes:
a) Elaboración del informe técnico correspondiente de crizotinib, para lo que podrán
contar con la colaboración de las estructuras del CAENT (Comité asesor en
Evaluación de Novedades Terapéuticas), CAGYT (Comité de Asesoramiento de
Guías y Protocolos Farmacoterapéuticos), CAUME (Comisión Asesora de
Utilización de Medicamentos en situaciones Especiales), CESME (Comité de
Evaluación de la Seguridad de Medicamentos) y Observatorios Terapéuticos.
b) Establecer las recomendaciones sobre el lugar en la terapéutica en condiciones
de práctica clínica habitual, las condiciones de uso del medicamento, los criterios
de seguimiento y respuesta terapéutica, éxito clínico y eficiencia de crizotinib.
c) Proponer y, en su caso, evaluar las medidas adecuadas para hacer efectivo el
seguimiento de los pacientes que reciban tratamientos farmacológicos de
Instrucción 12/2015/36/9
ANEXO I
MIEMBROS PERMANENTES DEL SAISE DE TERAPIAS HEMATOONCOLÓGICAS
SAISE III
PRESIDENTA
Subcomité de terapias hemato-oncológicas
S Oncología Hospital Clínico
VICEPRESIDENTE S Oncología Hospital General Valencia
SECRETARIAS
VOCALES
Ana Lluch Hernández
Carlos Camps Herrero
Técnico Superior DGFyPS
Teresa Blat Marco
Técnico Superior DGFyPS
Placer Forés Querol
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
José Luis Trillo Mata
SG de Posicionamiento Terapéutico y
Farmacoeconomía
Ruth Usó Talamantes
JS de Asistencia Farmacéutica y Dietoterápica
José Luis García Herrera
DGFyPS
Amparo Santolaria Brun
CAVIME
Rosa Díaz Mondéjar
DGFyPS
Pepa Gomar Fayos
S Oncología Hospital General Elche
Álvaro Rodríguez Lescure
S Oncología Hospital Arnau de Vilanova
Antonio Llombart Cussac
S Oncología IVO
Vicente Guillem Porta
S Oncología Hospital Provincial Castellón
Eduardo Martinez de Dueñas
S Oncología Hospital General Alicante
Bartomeu Massuti Sureda
S Oncología Hospital La Fe
Joaquín Montalar Salcedo
S Oncología Hospital General Valencia
Maria José Safont Aguilera
S Oncología Hospital San Juan de Alicante
Nieves Diaz Fernández
S Hematología Hospital General Castellón
Guillermo Cañigral Ferrando
S Hematología Hospital La Fe
Miguel Ángel Sanz Alonso
S Hematología Hospital General Alicante
Pascual Marco Vera
S Hematología Hospital Doctor Peset
Javier de la Rubia Comos
S Hematología Hospital Clínico Valencia
Carlos Solano Vercet
S Farmacología Hospital General Alicante
Ana Mª Peiró Peiró
S Farmacia IVO
Carlos Andrés Blasco
S Farmacia Hospital San Juan de Alicante
Amparo Talens Bolós
Jefa Servicio Plan Oncológico
Dolores Salas Trejo
S Farmacia Hospital Dr. Peset
Ana Cristina Cercos Lletí
Instrucción 12/2015/36/10
ANEXO II
DIRECTRICES Y CRITERIOS CLÍNICOS DE UTILIZACIÓN DE
CRIZOTINIB
ÍNDICE
1. Preámbulo
1.1 Introducción
1.2 Contexto de decisión
1.3 Área descriptiva del medicamento.
1.4 Área de acción farmacológica.
1.4.1. Indicaciones clínicas aprobadas por European Medicines Agency
1.4.2. Indicaciones clínicas aprobadas por Food and Drug Administration
(FDA).
1.4.3. Posología recogida en ficha técnica.
1.4.4. Mecanismo de acción
2. Directrices
2.1 Condiciones generales
2.2 Solicitud de tratamiento y confirmación previa de financiación (CPF)
2.3 Procedimiento ordinario
2.4 Procedimiento especial
Apéndice I. Uso racional en la utilización de crizotinib en la Conselleria de Sanitat
Apéndice IV. Solicitud de inicio de tratamiento con crizotinib en cáncer de pulmón.
Apéndice V. Modelo de consentimiento del paciente.
Apéndice VI. Modelo de consentimiento del representante.
Apéndice VII. Solicitud de tratamiento con crizotinib en indicaciones no autorizadas.
Instrucción 12/2015/36/11
1.1 Introducción
El proceso de trabajo del subcomité ha incluido la revisión de la evidencia científica
mediante la aplicación de los criterios y la metodología de la Medicina Basada en la
Evidencia. Se han revisado los estudios clínicos de crizotinib relacionados con el
tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico. Ha sido tomada en consideración la
opinión de los expertos, en el tratamiento de las patologías asociadas a la utilización de
esta familia de fármacos. Finalmente, todas las decisiones han sido tomadas por
consenso del subcomité.
1.2 Contexto de decisión
El cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente. Alrededor del 85% al 90% de los
cánceres de pulmón son CPNM. La mayoría de los pacientes (70%) con CPNM presentan
un tumor avanzado incurable (estadio IIIb con derrame pleural o estadio IV) en el
momento del diagnóstico.
El cáncer de pulmón tiene una gran mortalidad y es la principal causa de muerte por
cáncer en todo el mundo. En la actualidad se calcula que entre el 3% y el 5% de los
CPNM en todo el mundo son ALK-positivos. Los pacientes con CPNM ALK-positivo tienen
una baja supervivencia. La reordenación de ALK es un factor pronóstico desfavorable en
el CPNM.
Los pacientes con CPNM presentan síntomas relacionados con la enfermedad, como
tos, dolor y disnea, que afectan negativamente a la calidad de vida. Los estadios
avanzados del CPNM y las toxicidades relacionadas con el tratamiento disminuyen
significativamente el estado de salud.
La carga económica del cáncer de pulmón es elevada. Los costes asociados a la
progresión de la enfermedad y el fracaso del tratamiento en los pacientes con CPNM son
considerablemente elevados. Los costes asociados a los acontecimientos adversos
relacionados con el tratamiento en los pacientes con CPNM son muy elevados. Las
hospitalizaciones contribuyen de manera significativa a la carga económica del cáncer de
pulmón. El CPNM avanzado provoca una pérdida significativa de productividad en los
pacientes y cuidadores.
Instrucción 12/2015/36/12
El cáncer de pulmón es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo.
La tasa de supervivencia de cinco años para los pacientes de cáncer de pulmón sigue
siendo de alrededor del 15 por ciento. La exposición al humo de tabaco es una de las
principales causas de este tipo de cáncer, sin embargo, un 10-15% de los pacientes
nunca han fumado o han fumado muy poco (100 < cigarrillos en toda su vida).
En 2008, el número estimado de casos de cáncer de pulmón a nivel mundial fue 1,61
millones, o el 12.7% de todos los cánceres, y el número de muertes fue de 1,38 millones,
o el 18,2% del total de muertes de cáncer. En Europa, la estimación para el año 2008 fue
de 391,000 casos y 342,000 muertes.
Los cálculos mundiales de las tasas de incidencia normalizadas por la edad del cáncer de
pulmón en varones y mujeres se basan en los últimos datos recopilados por la
International Agency for Research on Cancer (IARC). En la actualidad, el 55% de los
casos se produce en países en vías de desarrollo. La prevalencia del cáncer de pulmón
es baja debido a las bajas tasas de supervivencia al cabo de 1 y 5 años.
El cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente en varones en todo el mundo (1,1
millones de casos, el 16,5% de todos los casos de cáncer), con tasas elevadas en la
región central-oriental y el sur de Europa, Norteamérica y Asia oriental. Hay tasas muy
bajas en el centro y el oeste de África (tasas normalizadas por la edad [TNE], 2,8 y 3,1
por 100.000, respectivamente). En las mujeres, las tasas de incidencia son generalmente
inferiores; sin embargo, en todo el mundo, el cáncer de pulmón es ahora el cuarto cáncer
más frecuente en las mujeres (516.000 casos, 8,5% de todos los casos de cáncer) y la
segunda causa más frecuente de mortalidad por cáncer (427.000 muertes, 12,8% de
todas las muertes por cáncer). La incidencia máxima se observa en Norteamérica, donde
el cáncer de pulmón es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres; la incidencia
más baja se observa en África central (GLOBOCAN, 2010).
La
histología
del
carcinoma
de
pulmón
(NSCLC)
no
microcítico
comprende
aproximadamente el 85% de los casos de cáncer de pulmón, y aunque la cirugía sigue
siendo la única opción
curativa, la mayoría de los pacientes presentan un estadio
avanzado de la enfermedad (70%) y no son candidatos para la cirugía. La tasa de
supervivencia de cinco años para este tipo de cáncer de pulmón en los Estados Unidos
en el período 1999-2006 fue del 18%.
Instrucción 12/2015/36/13
El tratamiento estándar en pacientes con f NSCLC avanzado se basa en quimioterapia de
dobletes con platino. A pesar de las mejoras en los resultados obtenidos con los
tratamientos de primera línea, entre 40 y 60% de los pacientes con NSCLC avanzado o
metastásico, progresan al primer tratamiento y pueden ser candidatos para recibir un
tratamiento de segunda línea.
Actualmente, los inhibidores de tirosin kinasa y docetaxel, son medicamentos aprobados
en monoterapia para el tratamiento de segunda línea de NSCLC avanzado o metastásico
en pacientes con ECOG 0-2 que han progresado durante o después de la primera línea,
con resultados muy mediocres ( tasa respuesta 11.5%; SLP 2.2 meses, mediana SG 6.7
meses)
1.3 Área descriptiva del medicamento
Nombre genérico: crizotinib
Nombre comercial: Xalkori®
Laboratorio: Pfizer
Grupo terapéutico: inhibidores directos de la protein-quinasa.
Código ATC: L01XE16
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: uso hospitalario
Vía de registro: centralizado a nivel europeo por la EMEA.
Presentación:
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Cód. Nacional
PVL notificado
XALKORI 200 mg
60 cápsulas duras
694400
5.230,20 €
XALKORI 250 mg
60 cápsulas duras
694399
5.230,20 €
Instrucción 12/2015/36/14
1.4 Área de acción farmacológica
1.4.1. Indicaciones clínicas aprobadas por European Medicines Agency (EMA):
EMA (24/10/2012, CHMP positivo en 19/07/2012) y AEMPS (11/12/2012):
Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con ALK-positivos,
previamente tratados. Aprobación condicional.
1.4.2. Indicaciones clínicas aprobadas por Food and Drug Administration (FDA):
FDA (22/11/2013 aprobación definitiva (Regular approval)):
Tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas
localmente avanzado o metastásico, positivo para ALK.
1.4.3. Posología recogida en ficha técnica.
La pauta posológica recomendada de crizotinib es de 250 mg dos veces al día
(500 mg diarios), administrado de manera continua. Si se olvida una dosis, el paciente
deberá tomarla en cuanto se acuerde, salvo que queden menos de 6 horas hasta la
dosis siguiente, en cuyo caso el paciente no tomará la dosis olvidada. Los pacientes no
deben tomar dos dosis al mismo tiempo para compensar una dosis olvidada.
1.4.4. Mecanismo de acción.
Crizotinib es un inhibidor selectivo de pequeña molécula de c-Met/receptor del
factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR) y las tirosina cinasas de ALK y sus
variantes oncógenas (p. ej., variantes mutantes de c-Met/HGFR o proteínas de fusión
de ALK) que compite con el ATP. En concordancia con estos mecanismos de acción,
crizotinib inhibe, de forma proporcional a la dosis, la fosforilación y las funciones
dependientes del objetivo de cinasa de c-Met/HGFR, ALK y variantes seleccionadas en
células tumorales in vitro e in vivo. Crizotinib también tiene una actividad inhibidora del
crecimiento muy potente y selectiva contra un subgrupo de células tumorales que
presentan amplificación del locus del gen c-Met/HGFR (mediana del intervalo de la
concentración inhibitoria [CI50] = 30-120 nM) o translocación/inversión del locus del gen
ALK (es decir, variantes de fusión de EML4-ALK o NPM-ALK) (CI50 = intervalo de
valores de 40-450 nM).
Instrucción 12/2015/36/15
2. DIRECTRICES
2.1 Condiciones generales
•
Los pacientes que puedan requerir tratamiento con crizotinib deberán tener
reconocido el derecho a la Prestación Farmacéutica del Sistema Nacional de
Salud.
•
El tratamiento instaurado se ajustará a lo establecido en el apéndice I “Uso
racional en la utilización de crizotinib en la Conselleria de Sanitat”.
•
El facultativo especialista ha de realizar la solicitud de tratamiento, según los
procedimientos establecidos en esta Instrucción utilizando, en su caso, los
formularios especiales de los apéndices del anexo II.
•
Cuando se encuentre disponible el sistema de información on-line el
procedimiento deberá realizarse en todos los supuestos por vía informatizada.
•
La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios tiene autorizado
crizotinib con la calificación de uso hospitalario por lo que la dispensación de este
medicamento se realizará en los servicios de Farmacia Hospitalaria.
2.2 Solicitud del tratamiento y conformidad previa para su financiación en la
Conselleria de Sanitat
La prescripción de crizotinib será efectuada por un médico especialista de un centro
hospitalario de la Conselleria de Sanitat o de un hospital concertado para el tratamiento
de pacientes oncológicos ajustándose a las indicaciones del apéndice I del anexo II. La
prescripción de crizotinib se realizará al inicio del tratamiento, en cualquier caso,
utilizando el formulario llamado solicitud de tratamiento establecido al efecto en el
apéndice IV del anexo II o mediante cualquier sistema de información que garantice la
trazabilidad de los procesos de prescripción y validación, así como los contenidos de
información del anexo II, en particular la indicación del tratamiento.
En la Conselleria de Sanitat será necesaria la conformidad previa del tratamiento para su
financiación (CPF) para la utilización de crizotinib que podrá gestionarse mediante el
procedimiento ordinario o especial.
Instrucción 12/2015/36/16
No se podrá iniciar un tratamiento con crizotinib hasta que se disponga de la CPF tanto
por el procedimiento ordinario como especial. La documentación asociada a los trámites
establecidos en el presente documento se encuentra disponible en:
www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.htlm y www.san.gva.es/val/prof/dgf/homedgf.htlm.
2.3 Procedimiento ordinario
Con carácter general, los tratamientos de crizotinib se solicitarán:
•
Cumplimentando al inicio del tratamiento el formulario llamado solicitud de
tratamiento establecido al efecto en el apéndice IV del anexo II, de acuerdo a las
directrices, criterios clínicos y estrategias terapéuticas establecidas en dichos
apéndices.
El proceso de obtención de la CPF quedará completado con:
•
La validación por parte de los servicios de farmacia hospitalarios de que las
solicitudes de tratamiento se adecuan a las directrices clínicas establecidas en el
apéndice I del anexo II.
El procedimiento ordinario de conformidad de financiación podrá gestionarse mediante
cualquier sistema de información que garantice la trazabilidad de los procesos de
prescripción y validación, así como los contenidos de información del anexo II, en
particular la indicación del tratamiento. El hospital que elija un procedimiento alternativo lo
comunicará a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
2.4 Procedimiento especial
Seguirán el procedimiento especial las solicitudes de tratamiento con crizotinib
correspondientes a prescripciones de situaciones calificadas de excepcionales en el
apéndice I del anexo II. En todos estos casos, será preceptivo:
•
Cumplimentar al inicio del tratamiento el formulario llamado solicitud de
tratamiento establecido al efecto en el apéndice IV del anexo II, de acuerdo a las
directrices, criterios clínicos y estrategias terapéuticas establecidas en dichos
apéndices.
•
Puesta en común en sesión clínica.
Instrucción 12/2015/36/17
•
La autorización del jefe (o responsable) del servicio al que pertenece el facultativo
prescriptor.
•
La verificación por parte de los servicios de farmacia hospitalarios de que las
solicitudes de tratamiento se adecuan a las directrices clínicas establecidas en el
apéndice I del anexo II.
•
La autorización del SAISE de terapias hemato-oncológicas. Para obtener esta
última autorización, el servicio de Farmacia Hospitalaria remitirá la solicitud junto
con un informe médico justificativo a la Dirección General de Farmacia y
Productos
Sanitarios
a
través
de
la
dirección
de
correo
electrónico
paise_dgfarmacia@gva.es
De acuerdo a la legislación vigente, en el caso de prescripciones correspondientes a
condiciones de utilización distintas de las incluidas en la ficha técnica (off label) se deberá
obtener también el consentimiento del paciente (apéndice V del anexo II) o de su
representante (apéndice VI del anexo II), tras proporcionarle la información pertinente y
rellenar el apéndice VII. Todos los hospitales de la Conselleria de Sanitat deberán
registrar las solicitudes de tratamientos prescritos en condiciones de utilización distintas
de las incluidas en la ficha técnica (off label), en la aplicación SICOMEPS que permite la
gestión de la solicitud y la integración en el sistema de información de la AEMPS. El
formulario de solicitud de tratamiento del apéndice VII del anexo II será anexado
electrónicamente en SICOMEPS para la tramitación de las solicitudes.
Instrucción 12/2015/36/18
APÉNDICE I
Uso racional en la utilización de crizotinib en la Conselleria de Sanitat
A. Evaluación de la eficacia y seguridad.
A.1. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada de
crizotinib. Resultados.
Fase 1/2
El uso de crizotinib en monoterapia en el tratamiento del CPNM avanzado ALKpositivo con o sin metástasis cerebrales se investigó en dos estudios multicéntricos de
un solo grupo, el ensayo A8081001 (denominado en lo sucesivo PROFILE 1001) y el
estudio A8081005 (denominado en lo sucesivo PROFILE 1005).
PROFILE 1001
El estudio fundamental PROFILE 1001 es un ensayo multicéntrico, multinacional,
abierto y de un solo grupo de crizotinib en pacientes con neoplasias malignas
avanzadas e incluye una cohorte enriquecida de pacientes con CPNM ALK-positivo
tratados con la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2). En la cohorte DRF2 de
PROFILE 1001, los pacientes tenían que recibir tratamiento continuo con 250 mg de
crizotinib por vía oral dos veces al día. Había que realizar evaluaciones del tumor
mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) en el
momento basal y cada 2 ciclos. En la cohorte con CPNM ALK-positivo de PROFILE
1001 podían participar pacientes de ambos sexos de 18 o más años de edad si
padecían CPNM confirmado histológica o citológicamente con positividad de ALK. Se
identificó como ALK-positivos a los pacientes empleando una serie de análisis de
ensayos clínicos locales.
La medición principal de la eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los
Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.0.
Instrucción 12/2015/36/19
PROFILE 1005
El estudio PROFILE 1005 es un ensayo fase 2, multicéntrico, multinacional, abierto y
de un solo grupo de crizotinib en pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo
tratados anteriormente con al menos una pauta de quimioterapia. Se trató de forma
continua a los pacientes con crizotinib 250 mg por vía oral dos veces al día. Se
hicieron evaluaciones del tumor mediante TC o RM en el momento basal y cada 6
semanas. Los objetivos del estudio eran evaluar la actividad antitumoral, seguridad y
tolerabilidad de crizotinib, el efecto en los síntomas de la enfermedad comunicados
por el paciente, la CVRS y el estado general de salud. La medición principal de la
eficacia fue la TRO según RECIST versión 1.1, según la evaluación del investigador.
Los criterios de valoración secundarios fueron el tiempo hasta la respuesta del tumor
(TTR), la duración de la respuesta (DR), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la
supervivencia sin progresión (SSP), la supervivencia global (SG), los síntomas de la
enfermedad comunicados por los pacientes y la calidad de vida específica del cáncer
de pulmón. Las respuestas confirmadas son las que persistían en estudios de imagen
repetidos al menos 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta.
Los pacientes recibieron 250 mg de crizotinib por vía oral dos veces al día. La
administración diaria continua fue la pauta de tratamiento prevista, pero se permitieron
otras pautas de tratamiento en función de los datos de seguridad y farmacocinética
que se fuesen obteniendo. Los pacientes podían continuar con el tratamiento después
de la progresión de la enfermedad si el investigador consideraba que había pruebas
suficientes de un beneficio clínico para justificar el mantenimiento del tratamiento.
En PROFILE 1005 pudieron participar pacientes de ambos sexos de 18 años o más
años de edad con CPNM avanzado con
diagnóstico histológico o citológico y
positividad de ALK. La positividad de ALK se determinó mediante una prueba de
Abbott Molecular solo para uso experimental, un análisis de hibridación in situ con
fluorescencia (FISH) de separación de ALK, realizado por un laboratorio central
(G090233 de la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU).
Instrucción 12/2015/36/20
La visita programada del último paciente para realizar el análisis descrito en los
informes originales de los estudios clínicos PROFILE 1001 y PROFILE tuvo lugar el 15
de septiembre de 2010 y la visita de actualización de los datos clínicos del último
paciente a los 60 días tuvo lugar el 1 de febrero de 2011. En PROFILE 1001 se
incluyó 119 pacientes con CPNM ALK-positivo en la población del análisis de la
seguridad (AS) en fecha de 1 de noviembre de 2010 y se incluyó a 136 pacientes con
CPNM ALK-positivo en la población del AS y el análisis de la SG; se incluyó a 116
pacientes en la población evaluable respecto a la respuesta (ER)
En PROFILE 1005 se incluyó a 136 pacientes con CPNM ALK-positivo en la población
del AS y a 109 pacientes en la población evaluable respecto a los resultados
comunicados por los pacientes (RCP) el 29 de octubre de 2010. Los 136 pacientes de
la población original del AS tuvieron datos de seguridad. Se incluyó a 261 pacientes
en el análisis de las muertes y
acontecimientos adversos graves y a 133 en la
población ER en la actualización de la base de datos del 17 de marzo de 2011. La
mediana de duración del tratamiento fue de 32 semanas (intervalo, 1 a 101 semanas)
en PROFILE 1001 y de 22,3 semanas (intervalo, 0,9 a 53,1 semanas) en PROFILE
1005.
Ambos estudios contaron con una distribución uniforme de varones y mujeres. La
mayoría de los pacientes eran jóvenes, con mediana edad 50-55 años, y no habían
fumado nunca (72% en PROFILE 1001 y 68% en PROFILE 1005), pero una cuarta
parte eran exfumadores. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (62% en el
estudio 1001 y 64% en PROFILE 1005), y casi un tercio eran asiáticos, sobre todo
coreanos o japoneses.
Estudios fase 3 de crizotinib
Además de PROFILE 1001 y PROFILE 1005, otros dos ensayos clínicos han
investigando la eficacia y la seguridad de crizotinib. A8081007 (PROFILE 1007) es un
estudio fase 3, aleatorizado y abierto de crizotinib que compara el tratamiento habitual
(pemetrexed o docetaxel) en pacientes con CPNM tratados previamente cuyo tumor
alberga fusiones de ALK. El estudio A8081014 (PROFILE 1014) es un ensayo fase 3,
aleatorizado y abierto de crizotinib comparado con pemetrexed en combinación con
cisplatino o carboplatino en pacientes no tratados anteriormente con tumores no
epidermoides con translocación o inversión que afecta al locus del gen ALK.
Instrucción 12/2015/36/21
De los 116 pacientes de la población ER de PROFILE 1001, dos (1,7%) lograron una
mejor respuesta de RC y 69 (59,5%) consiguieron una mejor respuesta global de RP,
lo que supone una TRO del 61,2% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 51,7% a
70,1%). De los 133 pacientes de PROFILE 1005, uno (0,75%) logró mejor respuesta
global de RC y 67 (6,4%) consiguieron una RP confirmada, lo que supone una TRO
global del 51,1% (IC del 95%, 42,3% a 59,9%). En PROFILE 1001, 31 de 116
pacientes (26,7%) presentaron una mejor respuesta global enfermedad estable (≥ 6
semanas después del día 1 del ciclo 1), incluidos 4 pacientes con RP no confirmada
que se mantenía en el momento del análisis. De los 31 pacientes con enfermedad
estable, la duración de la misma fue de al menos 3 meses en el 71% y de al menos 6
meses en el 23%.
En PROFILE 1005, el 33,8% de los pacientes (45 de 133) de la población ER logró
una mejor respuesta de enfermedad estable. De los pacientes con enfermedad
estable, la duración de la misma fue de al menos 3 meses en 9 (20,0%) pacientes y
de 3 meses a menos de 6 meses en 29 (64,4%); la enfermedad estable duró al menos
6 meses en 7 pacientes.
El tiempo hasta la respuesta del tumor (TTR) se definió como el tiempo en semanas
desde la fecha de la primera dosis de crizotinib hasta la primera documentación de
una respuesta objetiva del tumor (RC o RP) que se confirmó posteriormente. En
PROFILE 1001, más de la mitad (54,9%) de las 71 respuestas se produjeron en las 8
semanas posteriores a la primera dosis de crizotinib, para un TTR de 7,7 semanas
(intervalo, 4,3 a 39,6 semanas); el 80,3% de las respuestas se produjeron en 16
semanas. En los 68 pacientes que presentaron una respuesta objetiva del tumor en
PROFILE 1005, la mediana del TTR fue de 6,1 semanas (intervalo, 5,1 a 24,3
semanas), una cifra que concuerda con la primera evaluación posbasal del tumor. La
duración de la respuesta (DR) se definió como el tiempo en semanas desde la primera
documentación de una respuesta objetiva del tumor (RC o RP) confirmada hasta la
primera documentación de progresión objetiva de la enfermedad o la muerte durante
el estudio por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
En PROFILE 1001, la mediana de la estimación preliminar de la DR utilizando el
método de Kaplan-Meier fue de 48,1 semanas (IC del 95%, 35,9 semanas a no
alcanzado); sin embargo, en el momento del análisis, solo el 36,6% de los
respondedores tuvo un episodio posterior (progresión de la enfermedad o muerte).
Instrucción 12/2015/36/22
Basándose en estadísticos descriptivos, la mediana de la DR en 26 de 71
respondedores (36,6%) que luego presentaron un episodio fue de 26,2 semanas
(intervalo, 8,1 a 72,9 semanas). En PROFILE 1005, 68 de los 133 pacientes (51,1%)
de la población ER actualizada tenían una RP confirmada y, de ellos, 14 presentaron
posteriormente progresión de la enfermedad. La mediana de la duración de la
respuesta fue de 12,8 semanas (media, 17,5 semanas) en estos pacientes, y osciló
entre 7,1 y 41,9 semanas.
En PROFILE 1001, la mediana preliminar de la SSP en el momento del análisis de la
base de datos era de 10,0 meses (IC del 95%, 8,2 a 14,7 meses). De 119 pacientes
en la población original del AS, 50 (42,0%) experimentaron un episodio de progresión
posterior de la enfermedad o muerte, y 59 (49,6%) continuaban siendo objeto de
seguimiento de la SSP; se censuró a 10 pacientes por diversos motivos. Hay que
tener cuidado con las comparaciones con ensayos de fase II con otros fármacos, ya
que el perfil de los pacientes incluidos en los estudios es diferente. La aprobación
condicional de crizotinib se basó en los resultados de la tasa de respuesta y de
momento no sabemos si crizotinib mejora la supervivencia global. En una población
formada por pacientes tratados previamente se ha descrito una mediana de
supervivencia sin progresión de 2,2 a 3,1 meses con el tratamiento habitual.
Después de la progresión de la enfermedad o intolerancia al tratamiento de primera
línea, el tratamiento de segunda línea del CPNM consiste en monoquimioterapia
(pemetrexed o docetaxel), que obtiene una mediana de SSP de 3 meses
aproximadamente (Hanna y cols., 2004).
Más recientemente, la utilización de pemetrexed se ha limitado a pacientes con
histología no epidermoide y, en tales pacientes se ha descrito una SSP de 3,1 meses
(Scagliotti y cols., 2009). Cuando se administró a pacientes no seleccionados con
CPNM avanzado que habían recibido 1 o 2 líneas de quimioterapia, el EGFR TKI
erlotinib también tuvo un efecto moderado en los resultados de eficacia con una SSP
de 2,2 meses (Shepherd y cols., 2005).Más recientemente en ASCO 2013 ( NEJM
2013) se han presentado los resultados de un estudio comparando los tres
tratamientos demostrando la superioridad de crizotinib en la población seleccionada,
en terminos de QoL, PFS y OR, aunque no en supervivencia global, probablemente
por el entrecruzamiento de tratamientos; el objetivo primario del estudio fue PFS.
Instrucción 12/2015/36/23
Análisis calidad de vida
En PROFILE 1005 se utilizó el cuestionario de calidad de vida de la European
Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (EORTC QLQ-C30) y el
Módulo del cáncer de pulmón (QLQ-LC13). El análisis de las puntuaciones medias
utilizó la población de los análisis de la seguridad (AS) y el subgrupo de pacientes con
una evaluación basal y al menos una evaluación posbasal (población RCP). Se
averiguó la significación estadística de la variación de las puntuaciones basales.
Además, una diferencia clínicamente significativa se definió como una variación de 10
puntos o mayor de las puntuaciones de la escala. Los pacientes refirieron
disminuciones clínicamente significativas en las escalas del dolor (dolor en el tórax,
dolor en los brazos o los hombros y dolor en otras partes), la disnea (solo en la escala
QLQ-C30, no observada en el QLQ-LC13), tos, cansancio, insomnio y alopecia . Las
reducciones clínicamente significativas de estas escalas de síntomas a menudo se
mantuvieron hasta el ciclo 8 También se observaron mejorías de las escalas de
disnea (QLQ-LC13) y hemoptisis; sin embargo, estas mejorías no alcanzaron el nivel
que puede definirse como clínicamente significativo.
Una diferencia observada correspondió a las puntuaciones de las dos escalas de
disnea. No hubo disminuciones clínicamente significativas en la escala LC13-QLQ,
pero sí en EORTC QLQ-C30. Esto pudo deberse a los distintos ítems que constituyen
cada escala o al tamaño de la muestra actual Sin embargo, los pacientes notificaron
un alivio del dolor. Todas las variaciones de las puntuaciones de las escalas de dolor,
dolor en el tórax, dolor en los brazos o los hombros y dolor en otras partes fueron
clínicamente significativas. Se observó una mejoría estadísticamente significativa
(P < 0,05) con respecto al valor basal en cada ciclo de las puntuaciones de la CdV
global, pero sin superar el umbral clínicamente significativo de 10 puntos en ningún
ciclo, con la excepción del ciclo 7 (media ± DE: 10,3 ± 24) (Blackhall y cols., 2011).
Los datos presentados son preliminares y deben actualizarse al final del estudio.
Instrucción 12/2015/36/24
Además, también se observaron mejorías estadísticamente significativas en las
escalas de funcionamiento emocional, funcionamiento físico, funcionamiento social y
funcionamiento del rol ya en el ciclo 2; sin embargo, estas mejorías no alcanzaron el
nivel que puede definirse como clínicamente significativo para el funcionamiento físico
y el funcionamiento cognitivo. Se produjo una mejoría clínicamente del funcionamiento
emocional en el ciclo 3 (media ± DE: 10,1 ± 22,3), el ciclo 4 (media ± DE: 11,0 ± 17,6),
el ciclo 5 (media ± DE: 10,0 ± 18,3), el ciclo 7 (media ± DE: 10,0 ± 17,2) y el ciclo 8
(media ± DE: 11,2 ± 19,8) (Pfizer Inc., 2011b), y del funcionamiento del rol (media ±
DE: 10,1 ± 27,3) y el funcionamiento social (media ± DE: 10.4 ± 23.3).
A.2. Evaluación de fuentes secundarias: guías clínicas.
Posicionamiento según guías reguladoras internacionales:
EMA (24/10/2012, CHMP positivo en 19/07/2012) y AEMPS (11/12/2012):
Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con ALK-positivos,
previamente tratados. Aprobación condicional.
FDA (22/11/2013 Aprobación definitiva (Regular approval)):
Tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente
avanzado o metastásico, que es positivo para ALK detectado por un examen
aprobado por la FDA.
A.3. Seguridad. Indicaciones especiales.
La duración media del seguimiento fue de 16,6 meses (IC95%: 15-18,6) para
PROFILE1001. La duración media del tratamiento fue de 43,1 semanas, 65/149
(43,6%) pacientes fueron tratados más de un año con crizotinib.
La duración media del seguimiento fue de 5,6 meses (IC95%: 4,2-5,2) para
PROFILE1005. La duración media del tratamiento fue de 15,7 semanas. En personas
de edad avanzada (268 pacientes), la duración media del tratamiento fue de 24,6
semanas (rango 0,9-68,4 semanas).
Instrucción 12/2015/36/25
Los resultados preliminares de PROFILE1007, indican que ha habido un total de siete
muertes relacionadas directamente con crizotinib: neumonitis, enfermedad pulmonar
intersticial (2) (1), paro cardíaco (1), toxicidad de la embolia pulmonar (1) tratamiento
(1), sin especificar más causa no especificada (1). Tras finalizar PROFILE1005, se
informó de dos casos de toxicidad hepática fatal, un hombre de 57 años y una mujer
de 40 años. Como medida de seguridad post-autorización del fármaco, el laboratorio
ha introducido una variación (II/0004) al texto en el que se incluye un párrafo adicional
donde se indica que además, en esta variación se presentaron datos de seguridad y
de eficacia de los estudios 1001 y 1005. De acuerdo a estos datos, se confirmó que la
hepatotoxicidad es un riesgo identificado importante.
La mayoría de los casos de acontecimientos adversos frecuentes (náuseas, vómitos,
diarrea) se observaron al principio del tratamiento
●
Náuseas: En PROFILE 1001, la mediana del tiempo hasta la aparición de
náuseas fue de 2 días y la mediana de la duración, de 111 días. Las náuseas
relacionadas con el tratamiento aparecieron en el ciclo 1, y la prevalencia disminuyó
después de dicho ciclo. En PROFILE 1005, la mediana del tiempo hasta la aparición
de náuseas por primera vez fue de 2 días y la mediana de la duración, de 43 días.
●
Vómitos: En PROFILE 1001, la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue
de 2 días y la mediana de 18 días. Los vómitos relacionados con el tratamiento casi
siempre aparecieron en el ciclo 1, y la prevalencia disminuyó después de dicho ciclo.
En PROFILE 1005, la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue de 2 días y la
mediana de la duración, de 16 días.
●
Diarrea: En PROFILE 1001, la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue
de 2 días y la mediana de duración, de 102 días. La diarrea relacionada con el
tratamiento casi siempre apareció en el ciclo 1, y la prevalencia disminuyó después.
En PROFILE 1005, la mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 14 días y
la mediana de la duración, de 42 días.
Las náuseas, la diarrea, los vómitos, el estreñimiento y los trastornos esofágicos
fueron los acontecimientos digestivos notificados con más frecuencia, y cada uno de
ellos fue primordialmente de grado 1. La prevalencia de estos efectos digestivos
distintos de los trastornos relacionados con el esófago disminuyó después de 3 o 4
semanas de tratamiento.
Instrucción 12/2015/36/26
●
Efectos en la visión: La mediana del tiempo hasta la aparición por primera vez
de efectos en la visión (como diplopía, fotopsia, visión borrosa, defectos del campo
visual, efectos visuales y moscas volantes) fue de 13 días en PROFILE 1001 y 7 días
en PROFILE 1005. La mediana de la duración del trastorno de la visión fue de 136
días en PROFILE 1001 y 49 días en PROFILE 1005.
El perfil de seguridad de crizotinib en comparación con la quimioterapia es diferente
en términos de:
-Frecuencia y gravedad de los eventos adversos: también fueron citados los eventos
adversos de cualquier grado, más adverso de 3-4 y 3-4 eventos adversos
relacionados con el tratamiento en el brazo de crizotinib.
-Tipo de evento: los eventos adversos asociados con bradicardia, crizotinib tal
prolongación del intervalo QT, síncope, enfermedad intersticial pulmonar, embolia
pulmonar y hepatotoxicidad son impredecible y pueden poner en peligro la vida o
incluso ser fatal. En cambio, eventos adversos relacionados con la quimioterapia,
(principalmente hematològica toxicidad, que puede también poner en peligro la vida o
ser fatal) parece más fácilmente controlables por el médico.
La EMA ha establecido la necesidad de un Plan de manejo de riesgo que ha
solicitado, entre otras cosas, para tener más información sobre el nivel de seguridad y
en el uso de crizotinib hepática en pacientes de edad mayores de 65 años, pacientes
con insuficiencia hepática y en pacientes con insuficiencia renal.
Instrucción 12/2015/36/27
B. Área económica.
Coste tratamiento día y coste del tratamiento completo:
El cálculo de costes se ha realizado sobre la base del precio de financiación para el
Sistema Nacional de Salud (4.500€ por 30 días de tratamiento). El coste de crizotinib,
asumiendo una mediana de 6 ciclos de tratamiento por paciente es de 27.000 €. El
coste del tratamiento por día es de 150 €.
Comparación del coste entre los fármacos evaluados y el coste-eficacia incremental
del tratamiento:
Comparación de costes
Crizotinib
Docetaxel
Pemetrexed
Precio unitario
75 €/càpsula
45,73 €/vial de 20mg
182,92 €/vial de 80mg
230,88 €/vial de 100mg
1154,40 €/vial 500mg
Posologia
250 mg/12h
75mg/m2 / 21 dias
500mg/m2 / 21 dias
Coste del tratamiento
por día
150 €
-
-
Coste de tratamiento
por mes (30 días) o
ciclo
4.500 €
320,11 €
1.847,04 €
Coste de 6 meses de
tratamiento u 8 ciclos
27.000 €
2.560,88 €
14.776,32 €
Vs docetaxel:
24.439,12 €
Vs pemetrexed:
12.233,68 €
Coste incremental
Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables continuas (PROFILE 1007)
VARIABLE
evaluada
Supervivencia
libre de
progresión
(meses)
Eficacia Eficacia de Diferencia
Coste
de
pemetrexed
de
incremental
crizotinib o docetaxel eficacia
(vs
pemetrexed)
7,7
3,0
4,7
meses
12.233,68 €
CEI por
paciente y
mes ganada
libre de
progresión
CEI por
paciente y
año ganada
libre de
progresión
2.602,90 €
31.234,80 €
Instrucción 12/2015/36/28
Impacto presupuestario:
En España, para 2013, se estima que se diagnosticaron de NSCLC unos 18.162
nuevos casos localmente avanzado o metastásico, de los cuales se estima que entre
550-900 presentaron la translocación de ALK.
Se estima que aproximadamente el 40-60% de los pacientes son candidatos para una
segunda línea de tratamiento.
Se tratarían anualmente entre 275-450 casos en todo el estado Español, lo que
supondría un coste entre 7.425.000€ y 12.150.000€. En la Comunidad Valenciana se
tratarían anualmente entre 26 y 42 pacientes, lo que supondría un coste entre
702.000€ y 1.134.000€.
La relación coste-eficacia de crizotinib se sitúa en un valor que se considera
altamente coste-efectivo para el tratamiento de este tipo de tumores (por debajo de
50.000€/AVAC se considera como coste-efectivo). Aunque no se ha demostrado un
incremento en la supervivencia global de los pacientes tras la administración de
crizotinib, este hecho es debido a la inmadurez de los datos (seguimiento no muy
extenso) y, sobretodo, al crossover de los pacientes en el ensayo clínico.
C. Conclusiones.
La determinación de la presencia de ALK en los pacientes con CPNM localmente
avanzado o metastásico y la identificación de los pacientes ALK-positivos con pruebas
validadas ayudan a identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse
de un tratamiento dirigido con inhibidores de ALK.
•
La determinación inicial de la presencia de ALK en los pacientes con CPNM
avanzado o metastásico es fundamental para seleccionar a los pacientes con
más probabilidades de beneficiarse de tratamientos con inhibidores de ALK.
•
Además de la hibridación in situ con fluorescencia, se dispone de otras
pruebas alternativas, como la inmunohistoquímica y la reacción en cadena de
la polimerasa con transcriptasa inversa.
Se ha descrito en los estudios publicados una gran concordancia con la hibridación in
situ con fluorescencia y puntuaciones de inmunohistoquímica de 0 y 3.
Instrucción 12/2015/36/29
En la actualidad no hay otros tratamientos dirigidos al receptor de ALK aprobados
para el CPNM avanzado. Crizotinib es un inhibidor oral de pequeña molécula potente
y selectivo de ALK, incluidas sus variantes oncógenas, que compite con el trifosfato
de adenosina (ATP).
Crizotinib tiene posología oral, sin tratamiento previo ni dosis de carga, y puede
tomarse con o sin alimentos.
En pacientes con CPNM avanzado ALK- positivo, consigue una tasa de respuestas
objetivas y una mediana de supervivencia sin progresión, duradera, junto con una
mejoría significativa de los síntomas sin afectar negativamente a la calidad de vida de
los pacientes.
•
Crizotinib logra una tasa elevada de respuestas objetivas (respuesta parcial +
respuesta completa) en pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo, con
independencia del estado funcional, el tratamiento anterior y el número de
pautas terapéuticas previas.
•
La mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) es de 10 meses en los
pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo.
•
El tratamiento de los pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo con
crizotinib consigue una supervivencia global estimada del 87,5% a los 6 meses
y del 75,7% a los 12 meses.
•
En los pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo, crizotinib es seguro y en
general bien tolerado, con un perfil controlable de acontecimientos adversos y
toxicidad.
•
Los efectos visuales se produjeron al principio del tratamiento (en los 28
primeros días). No se detectaron anomalías en la exploración oftalmológica y
los efectos visuales no tuvieron una repercusión importante en las actividades
cotidianas (AC) de los pacientes.
•
Las reducciones de la dosis por acontecimientos adversos y las tasas de
acontecimientos adversos que motivaron la suspensión permanente del
medicamento fueron relativamente bajas.
El tratamiento de los pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo con crizotinib
mantiene la calidad de vida de los pacientes
Instrucción 12/2015/36/30
D. Propuesta.
Este fármaco debe ser prescrito por un especialista con la suficiente experiencia en el
tratamiento médico de esta enfermedad.
Los criterios clínicos para el tratamiento de cáncer de pulmón crizotinib son:
- enfermedad metastásica o pacientes con enfermedad localmente avanzada que
no son candidatos para resección quirúrgica
- ALK positivo mediante metodología sólida y adecuadamente validada (si IHQ
confirmar por FISH), también se podría admitir por RT-PCR
- que hayan recibido al menos una línea de quimioterapia
- ECOG 0-2
No se considera un tratamiento apropiado con crizotinib en cáncer de pulmón no
microcítico en:
- pacientes con insuficiencia hepática
Se recomienda un seguimiento estrecho y meticuloso. Seguimiento del
tratamiento (antes de cada ciclo):
- ECOG
- registro de efectos adversos
- analítica (ionograma, pruebas de función hepática y renal, hemograma)
- evaluación radiológica de la respuesta de cada 6-8 semanas
Se recomienda realizar una vigilancia estrecha de la función hepática,
especialmente en las primeras semanas de tratamiento con crizotinib.
Detener los tratamientos ante:
- toxicidad inaceptable
- empeoramiento de ECOG
- progresión del tratamiento según criterios RECIST y pérdida del beneficio clínico
del tratamiento
- pérdida de beneficios clínicos del tratamiento
Instrucción 12/2015/36/31
E. Bibliografía.
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Instrucción 12/2015/36/33
APÉNDICE IV
SOLICITUD DE TRATAMIENTO CON CRIZOTINIB EN CÁNCER DE PULMÓN
DATOS IDENTIFICATIVOS DEL PACIENTE
Apellidos ______________________________________________________ Nombre ___________________________
Servicio: Nº Historia ___________________ Nº SIP ____________________ SEXO: Varón Mujer Edad _______
Insuficiencia renal ___________________________ Insuficiencia hepática __________________________________
Quimioterapia, radioterapia o cirugía recientes___________________________________________________________
INDICACIÓN DEL TRATAMIENTO. CPF mediante procedimiento ordinario. (SERVICIO DE FARMACIA)
Segunda línea de tratamiento de pacientes diagnosticados por anatomía patológica de carcinoma de pulmón no
microcítico con la proteína de fusión ALK que cumplan todos los siguientes requisitos:
- enfermedad metastásica o pacientes con enfermedad localmente avanzada que no son candidatos para
resección quirúrgica
- ALK positivo mediante metodología sólida y adecuadamente validada (si IHQ confirmar por FISH), también se
podría admitir por RT-PCR
- que hayan recibido al menos una línea de quimioterapia
- ECOG 0-2
- que no presenten insuficiencia hepática
USO EXCEPCIONAL DEL TRATAMIENTO. CPF mediante procedimiento especial. (SAISE)
Pacientes que no cumplan alguno de los requisitos del procedimiento ordinario:
_______________________________________________________________________________________________
Fecha puesta en común en sesión clínica: _________________________________________________________
Tratamiento propuesto
Dosis
Fecha de inicio
Observaciones
Crizotinib
Facultativo prescriptor
Jefe (responsable) del Servicio
Facultativo Farmacia
DG de Farmacia y Productos
Médico
CPF:
Sanitarios
SI
NO
CPF:
Fdo:_______________________
Fdo:_______________________
Fecha: ____/____/_____
Solicitud Nº_______________
Fecha:
_____/____/_____
Fecha: ____/____/_____
Documentación adjunta:
Informe clínico
_________________________________________________
Otra información de interés ________________________________________________
Fdo:_______________________
Fecha: ____/____/_____
Comentarios
SI
NO
Fdo:_______________________
Fecha: ____/____/_____
Aceptada _____ Rechazada_____
Información complementaria en:
Dirección General de Farmacia y Productos
C/ Micer Mascó, 31, 46010, Valencia
paise_dgfarmacia@gva.es / farmacia_dg@gva.es
http://www.san.gva.es/val/prof/dgf/homedgf.html
Instrucción 12/2015/36/34
APÉNDICE V
MODELO DE CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE
Don/doña ________________________________________________ de _____ años de
edad, con domicilio en _______________________________, DNI _____________ y nº de
SIP _____________.
Declaro:
Que el/la Doctor/a ______________________________________________________ me
ha explicado que es conveniente/necesario en mi situación la administración de
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
y
que he comprendido adecuadamente la información que me ha dado.
En ________________ a _____ de ______________ de _____
Fdo.: Don/doña _________________________________ DNI ____________
Fdo.: Dr/a ______________________________________ DNI ____________
Colegiado nº: ______________
Revoco el consentimiento prestado en fecha
____ de ____________ de ____ y no
deseo proseguir con el tratamiento que doy con esta fecha por finalizado.
En ________________ a _____ de ______________ de _____
Fdo. el médico
Colegiado nº: ______________
Fdo. el/la paciente
Instrucción 12/2015/36/35
APÉNDICE VI
MODELO DE CONSENTIMIENTO DEL REPRESENTANTE
Don/doña ______________________________________________ de _____ años de
edad, con domicilio en __________________________________________________, en
calidad
de
(representante
legal,
familiar
o
allegado
del/de
la
paciente)
______________________________________________, con DNI _____________.
Declaro:
Que el/la Doctor/a ______________________________________________________ me
ha explicado que es conveniente/necesario en mi situación la administración de
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
y
que he comprendido adecuadamente la información que me ha dado.
En ________________ a _____ de ______________ de _____
Fdo.: Don/doña _________________________________ DNI ____________
Fdo.: Dr/a ______________________________________ DNI ____________
Colegiado nº: ______________
Revoco el consentimiento prestado en fecha ____ de ____________ de ____ y no
deseo proseguir con el tratamiento que doy con esta fecha por finalizado.
En ________________ a _____ de ______________ de _____
Fdo. el médico
Colegiado nº: __________
Fdo. el/la representante
Instrucción 12/2015/36/36
APÉNDICE VII
SOLICITUD DE TRATAMIENTO CON CRIZOTINIB EN INDICACIONES NO AUTORIZADAS
DATOS IDENTIFICATIVOS DEL PACIENTE
Apellidos _______________________________________________ Nombre ___________________________
Servicio: Nº Historia _______________ Nº SIP _________________ SEXO: Varón Mujer Edad ______
Insuficiencia renal _______________________ Insuficiencia hepática _______________________________
Quimioterapia, radioterapia o cirugía recientes____________________________________________________
DATOS IDENTIFICATIVOS DEL MÉDICO
Apellidos ___________________________________ Nombre ________________ Nº Colegiado __/_____/___
Teléfono de contacto / Fax _____________________ Correo electrónico _______________________________
Servicio / Unidad ________________________________Centro _____________________________________
USO EXCEPCIONAL DEL TRATAMIENTO. CPF mediante procedimiento especial. (SAISE)
Indicación: ______________________________________________________ ________________________
Fecha puesta en común en sesión clínica: ________
Tramitación Sicomeps.
Consentimiento del paciente / representante.
Tratamiento propuesto
Dosis
Fecha de inicio
Observaciones
Crizotinib
Facultativo prescriptor
Jefe (responsable) del Servicio
Facultativo Farmacia
DG de Farmacia y Productos
Médico
CPF:
Sanitarios
SI
NO
CPF:
Fdo:_______________________
Fdo:_______________________
Fecha: ____/____/_____
Solicitud Nº_______________
Fecha:
_____/____/_____
Fecha: ____/____/_____
Documentación adjunta:
Informe clínico
_________________________________________________
Otra información de interés ________________________________________________
Fdo:_______________________
Fecha: ____/____/_____
Comentarios
SI
NO
Fdo:_______________________
Fecha: ____/____/_____
Aceptada _____ Rechazada_____
Información complementaria en:
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
C/ Micer Mascó, 31, 46010, Valencia
paise_dgfarmacia@gva.es / farmacia_dg@gva.es