Download 04. Linfoma No Hodgkin y Mielomas

Linfomas No Hodgkin
Vamos a hablar sobre epidemiologia, clasificación, pronóstico y tratamiento.
Los dos tipos más frecuentes son el folicular y
el difuso de células grandes. Se presentan
alrededor de 70 mil a 100 mil casos nuevos en
Estados Unidos. La cantidad de casos nuevos está
aumentando, posiblemente más por efectos de
diagnóstico que por otro factor.
Más de la mitad son entre difusos y foliculares.
En Costa Rica un estudio de la Dra. Monterroso
demostró que cerca del 85% de todos los linfomas
son tipo B, y el 15% son T, esto coincide con la
literatura universal. De estos tipo B más de la
mitad son difusos y un 17% son foliculares.
La última clasificación de la OMS, basada en
una clasificación llamada REAL (clasificación europea-americana de linfomas), donde se dividen en dos subtipos
principales: tipo B y tipo T, de los cuales además existen precursores T, linfomas maduros o periféricos,
pretímicos, tímicos y de células periféricas.
Los linfomas de células T son alrededor de un cuarto, 15% al 20%, de todos los linfomas, son poco frecuentes.
Los más frecuentes de células T son linfomas de células grandes anaplásicos y T periféricos. Algunos otros son
poco frecuentes como micosis fungoides, linfomas de células NK tipo nasal, estos son linfomas T de células
maduras pero existen los linfomas de células pretímicas donde se ven muchas leucemias, por ejemplo linfoma
linfoblástico asociado a leucemias linfocítica aguda.
El concepto de antígeno-anticuerpo para marcar los antígenos de superficie y distinguir desde el punto de vista
inmunohistoquímico uno del otro, es fundamental hoy en día que el diagnostico de linfoma lleve
inmunohistoquímica para saber realmente que es lo que se está viendo. De la inmunohistoquímica básica el
antígeno leucocitario común es casi siempre positivo, se llama CD 45.
Marcadores B
- Cd19, CD20, Cd79a, PAX5.
- CD5, CD24
- Cd10, Bcl-1, Bcl-6, Bcl-2, ciclina D-1, EBV
Marcadores T
- CD4, CD 8, CD30
- Alk
- CD56
Esta es la distribución del ganglio,
normalmente la célula viene, del timo o
de la médula, donde primero se aloja la
célula no comprometida es en el área
subcapsular o paracortical y se
compromete al ser expuesta ante el
antígeno desarrollando centros de células
germinales.
En células B donde exista esta
transformación va desarrollar un fenotipo
específico, ahí es donde se originan los diferentes tipos de linfomas, por ejemplo: si ocurre la transformación
antes del ingreso en el ganglio, en sangre periférica o médula ósea, ocurre una neoplasia de células precursoras
de B y normalmente son linfoblásticas esto produce una leucemia linfoblástica o un linfoma linfoblástico. Si
entran al área del centro germinal y se transforman ahí, produce una célula grande que mientras más se exponga
al antígeno y tenga la transformación más madura va a producir linfomas foliculares. Y si se encuentra en el área
parafolicular puede ocurrir una neoplasia de células plasmáticas de cualquiera de los subtipos. Por esto es tan
importante este concepto de distribución del evento donde ocurre la transformación maligna.
En estos subtipos se ven los diferentes tipos de linfomas, por ejemplo, linfoma de la zona del manto, linfomas
foliculares.
Cada uno de estos tipos de linfomas está asociado a un trastorno genético fundamental.
TIPO CLINICO
Burkitt
Foliculares
Manto
MALT
Linfocitico Cel peq
TRASTORNO
CROMOSOMICO
t(8;14)
t(8;22)
t(2;8)
t(14;14)
t(11;14)
t(1;14)
t(9;14)
ALTERACION
ONCOGENICA.
c-myc
Bcl-2
Bcl-1
Bcl-10
PAX-10
En el linfoma Burkitt por ejemplo la translocación (8:14) es la más importante y lo que hace es sobre expresar
el oncogén c-myc que tiene que ver con la división celular. En los foliculares la t(14:14) con sobre expresión de
Bcl-2 que tiene que ver con el bloqueo de la apoptosis. En las células del manto la t(11:14) tiene que ver con sobre
expresión de Bcl-1 este es un oncogén que tiene que ver con división celular. Estas son trastornos cromosómicos
que se asocian con alteraciones oncogénicas, no quiere decir que son lo único que estimula estos tumores pero
tiene que ver con un comportamiento fenotípico característico.
Este es un esquema un poco más complejo que
indica el tipo de linfoma dependiendo de dónde ocurra
la trasformación.
Signos y síntomas más comunes de LNH:
- Adenopatías asintomáticas. Muy semejante al linfoma Hodgkin (LH), la diferencia es que normalmente en
LNH van a tener adenopatías difusas, no hay una progresión continua, puede tener un ganglio infiltrado en
cuello y otro en retroperitoneo, sin que se vea nada en mediastino. Esto sería muy raro en un LH.
- Adenopatías diseminadas o regionales.
- Sistémicos.
• fiebre, sudoración, pérdida de peso (síntomas b).
• anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia autoinmune (Sd. Evans).
- Dolor. Por compresión o invasión.
- Hepatoesplenomegalia.
- Compromiso extranodal: piel, hígado, bazo, pulmón, tubo digestivo. Ubicuo. Se puede encontrar linfoma
en cualquier parte del cuerpo.
Diagnóstico.
- BIOPSIA DE GANGLIO/MASA. Ideal recoger un ganglio completo, para ver citología e histología, el
componente arquitectónico del ganglio.
- CITOMETRIA DE FLUJO.
- TAC TORACO-ABDOMINAL.
- Rx TORAX.
- PET-CT. En estos casos en fundamental porque tiene valor diagnóstico y además pronóstico.
- BIOPSIA MO. A diferencia del LH, el LNH con mucha más frecuencia va tener MO comprometida, algunos
factores que van a aumentar el riesgo de tener MO comprometida:
• Subtipo: linfomas foliculares van a tener más compromiso de MO que los difusos,
• Volumen de la enfermedad: enfermedad de alto volumen tiene mayor riesgo de compromiso de
MO,
• Nivel de DHL: es un factor independiente pronóstico, se asocia con volumen de enfermedad y con
compromiso de MO.
- LAB COMO HODGKIN’S.
- ß-2 MICROGLUBULINA.
Índices de pronósticos Internacionales (IPI/FLIPI)
- edad 60 o menos
- estado funcional ECOG II o menos
- número de sitios extranodales (>1)
- DHL
- ANN ARBOR III o IV: estadio clínico del paciente.
Existe una relación entre la respuesta y la supervivencia del paciente, cuando existen entre 0 y 1 factores de
riesgo la respuesta por parte del paciente es mucho mejor que cuando existen 5 o 6 factores de riesgo y esto está
relacionado directamente con la supervivencia y la curabilidad del paciente. Esto vale para linfomas difusos y
foliculares, existen algunas diferencias entre los factores que se tienen que saber.
Los primeros que se verán son los linfomas indolentes.
LINFOMAS INDOLENTES.
Son linfomas que clínicamente evolucionan a través de años, tienen una mayor resistencia al tratamiento,
tienden a ser menos curables, evolucionan a través de muchos años, muchos incluso no requieren tratamiento
inmediato como linfoma folicular grados 1 y 2. El grado se refiere a una clasificación histológica, y tiene que ver
con la distorsión en la arquitectura del linfoma que forma folículos.
- Folicular grado 1 y 2: muchos no requieren tratamiento, pacientes de edad avanzada, con pocos síntomas.
- Folicular grado 3: el 3b prácticamente es un linfoma difuso, hay que tratarlo como un difuso.
- Linfoma de la zona marginal: un subtipo es el linfoma de MALT o maltoma, “MALT quiere decir células
asociadas a la mucosa”, el más común de todos es el linfoma gástrico, pero puede haber en todo el TGI.
- Linfoplasmocitoma.
- Linfoma linfocitico de células pequeñas: es más o menos como una leucemia linfocítica crónica, es un
linfoma de bajo grado asociado a una expresión leucémica frecuente, tiene una evolución muy
prolongada.
LINFOMA FOLICULAR.
- El segundo más frecuente. Aproximadamente un 20% - 25% de todos los linfomas, de cualquier tipo,
células B, células T, LH o LNH.
- Histología: crecimiento folicular.
- Normalmente presentan Cd20+, CD5-, CD23-, CD10+.
- Tienen T(14;18) y se caracterizan por ser Bcl6+ y Bcl2+ (85%).
- La mayoría van a ser estadios III y IV. Solo 10-15% estadio AA I o II.
- Supervivencias prolongadas, pueden ser más de 10-15 años.
- Tratamiento probablemente no hace diferencia significativa. Especialmente en linfomas en estadios
clínicos avanzados. Sin embargo en estadios tempranos, si se trata estos pacientes se pueden curar
algunos, por lo tanto en estadios tempranos y sobre todo en pacientes jóvenes si se tratan.
• Tratamiento necesario en: alto volumen, > 3 sitios nodales, síntomas sistémicos, esplenomegalia,
síntomas compresivos.
- Rituximab + quimioterapia. Es lo que más se usa, Rituximab es un bloqueador de expresión de ADCC (no se
entiende muy bien lo que dice), el rituximab reacciona con el CD 20 presente en casi todos los linfomas,
estimula ABCC que es muy deficiente en la destrucción de linfocitos anormales. Se asocia con
quimioterapia casi siempre, pero también algunas veces se puede dar solo rituximab.
- Radioinmunoterapia.
- PSCT (trasplante de células madres). Existe controversia sobre recaídas.
La supervivencia ha ido mejorando
con los años, en los años 80 la
supervivencia era más baja que hoy día.
MALTOMAS: linfomas de la zona marginal.
- Son Cd20+, CD5-, CD10-, CD23-.
- Tienen varios defectos cromosómicos. T(11;18) el más común.
- Comprometen mucosas: TGI (más importante), anexos oculares, tracto respiratorio, próstata y otros.
- Tienden a asociarse a renomenos crponicos de inflamación: tiroiditis de Hashimoto o Sjogren.
- Asociado a helicobacter pilori (etiología principal del maltoma gástrico)
- Mayoría son tempranos, EC IE.
- MALT 80% de los casos. Mayoría gástricos.
- Tx: Antibióticos (80% de los casos, los gástricos), RT. Raro quimioterapia.
- Existen una serie llamados maltomas asociados a helicobacter, osea no todos los maltomas son asociados
al helicobacter, los NO asociados a helicobacter NO se tratan con antibiótico.
LINFOMA LINFOCITICO DE CELULAS PEQUEÑAS.
- Asociado con Leucemia linfocítica crónica.
- Es un linfoma de linfocitos maduros. La presentación más común es una linfocitosis desarrollada a través
de años. Ej: paciente que hace 5 años tenía 8 000 leucos de los cuales el 70% eran linfocitos, 2 años
después tenía 12 000 leucos con 80% linfocitos, 3 años después tenía 20 000 leucos con 90% linfocitos.,
esa es la evolución normal de leucemia linfocítica crónica. Cuando desarrolla adenopatía se llama linfoma
linfocitico de células pequeñas.
- Cd5+, CD19+, CD23+, CD20+ bajo.
- Tratamiento es solamente en casos sintomáticos.
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES.
- El más común de los linfomas. 25-35% de todos los linfomas.
- Incluidos aquí los Foliculares IIIb, se tratan como linfomas difusos, tienen un comportamiento muy
parecido.
- 40% extranodal. 20% estadios I y II.
- Es agresivo pero responde bien a tratamiento, es curable, más del 70% se curan.
- Son CD20+, CD23-, CD5-, Bcl 2+/-, Bcl 6+/- IPI es muy importante en pronóstico. Pero es derivado de factores antes de la época del Rituximab, por lo
que no se está completamente seguro que sea aplicable a los linfomas difusos de hoy día.
- TRATAMIENTO.
• EC (estadio clínico) I Y II (enfermedad temprana): periodos cortos de Rituximab-QT, seguido de
radioterapia (RT) a sitio comprometido. 80% curación.
• EC III y IV (enfermedad avanzada): Rituximab-QT. Curabilidad 30-50%.
• En algunos casos de linfomas difusos se da profilaxis a SNC, porque existe un riesgo en SNC (210%) y la quimio y rituximab no penetran en SNC. Riesgo depende de varios factores: volumen,
número de masas, tamaño de masas, nivel de DHL, MO, enfermedad cerca del SNC (pacientes con
enfermedad en cabeza y cuello tienen más riesgo de compromiso en SNC).
A) Histología de linfoma difuso
de células grandes. Se ve borrada la
histología normal del ganglio, por
presencia de células grandes.
B) Inmunohistoquímica
con
marcador CD20+.
LINFOMA DE LAS CELULAS DE LA ZONA DEL MANTO
- Tiene un pronóstico bastante malo (el Dr. dice que parecido a un Ca de pulmón).
- Representa de 6% a 10% de todos los LNH.
- CD20+, CD5+, CD23-, CD10- Asociado a t(11;14). Con sobreexpresión de ciclina D1. Por lo que es de los linfomas donde la división
celular está más acelerada. (ciclina D1 es uno de los factores de control del ciclo celular).
- Histológicamente muy heterogéneo. En el pasado no se reconocía como una identidad porque al
microscopio podía ser linfoma difuso, linfoma folicular, se veía como muchas clases distintas.
- Clínicamente se puede presentar con enfermedad agresiva, con compromiso TGI, compromiso del SNC.
85% con estadios III y IV. Hay un grupo pequeño donde se presenta como enfermedad indolente,
resistente a tratamiento, pero indolente. Comportamiento algo semejante a linfomas foliculares.
- Tratamiento: es controversial, se plantean dos posibilidades. Rituximab-QT agresiva vrs PSCT (celuas
madres). RC (Remisión Completa) 80% pero supervivencia de 3 años y medio, solo entre un 15% - 20%
tienen supervivencia prolongada.
OTROS LINFOMAS B AGRESIVOS.
LINFOBLASTICO.
- Hombres jóvenes (en menor frecuencia afecta mujeres jóvenes).Es una masa mediastinal. Asociado a LLA.
- Subtipo B o T muy inmaduro.
- Compromiso de SNC y testículos.
- Quimioterapia agresiva con 70-90% RC prolongadas en niños y 45-70% en adultos.
BURKITT.
- Linfoma (y tumor en general) de más rápido crecimiento que existe. Agresivo. Paciente que una semana
no se le observa nada y a la semana siguiente se le observa una masa abdominal. Es una de los tumores
que produce síndrome de lisis tumoral, al darle quimioterapia se deshace en horas, la orina se pone blanca
y presenta las complicaciones asociadas a Sd de lisis tumoral.
- CD10+, CD20+, CD19+, Bcl 6+, CD38+, CD43+
- Es de muy alto crecimiento y tiene que ver con sobreexpresión del oncogen c-Myc. T(8:14).
- Difuso con aspecto de ‘cielo estrellado’.
- Asociado a EBV.
- Masas de rápido crecimiento. Abdomen y mandíbula.
- Alta tasa de respuesta pero con curaciones solo del 50%, más en niños que en adultos.
LINFOMAS DE CELULAS T.
LINFOMAS DE CELULAS T PERIFERICAS.
- Hay varios subtipos. La característica principal es que son Post-tímico, son linfomas de células T maduras.
- Enfermedad de alto volumen y rápido crecimiento. Con compromiso de SNC muy frecuente. Síntomas B.
70% es extranodal, el linfomas de células T en general tiene la característica de comprometer más
frecuentemente sitios fuera de los ganglios, que los ganglios, por ejemplo micosis fungoide en piel. Edad
más avanzada. Predominio hombres.
- Respuesta clínica bastante mediocre. Presente supervivencia menor que otros tipos. Aproximadamente
35% vivos a los 5 años.
- Expresa marcadores T: CD2, CD3, CD4.
LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES.
- También es post-tímico. Pero un poco menos diferenciado.
- Presenta marcadores CD3-, CD30+, CD4+.
• ALK+: t(2;5). Proteína NPM-ALK. Mejor pronóstico. 50-80% supervivencia 5 años.
• Esta es más común en pacientes más jóvenes. Es más nodal.
Mielomas
Los mielomas son trastornos neoplásicos de células plasmáticas, pero las neoplasias de células plasmáticas no
solamente son mielomas, también tienen que ver con una entidad llamada Gamopatia monoclonal de dignificado
incierto, en ingles MGUS.
- MGUS,
- Enfermedad células Plasmáticas malignas.
• Plasmocitoma solitario del hueso o tejido blando.
• Mieloma de evolución lenta llamado “smoldering myeloma”
• Mieloma múltiple, asociado a secreción de IgM y no IgG.
- IgG, IgA, IgD, IgE, cadenas livianas libres.
- No secretorio
- POEMS
• Macroglobulinemia de Waldenstrom (IgM)
- Otros
• Enfermedad de cadena pesada
• Crioglobulinemia
• Amiloidosis primaria, no es necesariamente una enfermedad maligna pero si se trata muchas
veces como enfermedad maligna.
Definiciones de diferentes trastornos
neoplásicos de células plasmáticas.
MGUS:
Se distingue por tener una proteína
monoclonal (proteína M), con un peso menor a 3
gm/dL o 30 gm/ L.
Médula ósea no parece estar infiltrada,
tiene menos del 10% de células plasmáticas.
No tiene compromiso funcional orgánico.
Mieloma múltiple asintomático:
Puede tener más de 3 gm/dL.
Puede tener más de 10% de células
plasmáticas clónales (anormales) en médula ósea.
-
Tampoco tiene compromiso orgánico.
Mieloma:
- Tiene más del 10% de células plasmáticas clónales en médula ósea.
- Tiene presencia de una proteína.
- Tiene compromiso orgánico, esta es la diferencia.
MGUS.
- Presencia de proteína monoclonal sin el Síndrome clínico
• < 3gm.
• < 10% cel plasmáticas en MO.
• No compromiso de órgano blanco.
• Asintomático.
- Estable o progresivo
• Se presenta la mayoría en adultos mayores.
• Solo un 30% tienen enfermedad franca, a los 20 años de la aparición.
• El nivel de la proteína monoclonal pronostica la aparición de enfermedad clínica, con nivel alto de
proteína tienen mayor riesgo de aparición de la enfermedad.
• 3% de todas las personas mayores de 70 años en la población tienen algún grado de gamopatia
monoclonal.
-
Debe darse seguimiento cada 6 meses y luego cada año, con un hemograma, nada más.
“SMOLDERING MM”.
- Proteína M > 3gms, > 10% células plasmáticas en MO.
- No hay daño a órgano.
- Mieloma múltiple asintomático tiene un riesgo de progresión a enfermedad mucho más alto, un 50% a
60% de estos van eventualmente a progresar, pero no todos por lo que tampoco requieren tratamiento.
SÍNDROME DE POEMS.
- Es relativamente raro, se presenta con frecuencia en personas un poco más jóvenes.
- Tiene que ver con Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatia y lesiones Escleróticas, proteína M y
cambios de piel (los trastornos en piel son inespecíficos).
- Lesiones escleróticas óseas (característica fundamental) con síndrome Neurológico predominante
(polineuropatía).
- Presenta trastornos de ginecomastia, atrofia testicular (endocrinopatía).
- Espleno-hepatomegalia
- Trombocitosis
- < 5% de células plasmáticas en MO.
- No hipercalcemia, no anemia, no insuficiencia renal.
PLASMOCITOMA
- Es un mieloma solitario, es un tumor verdadero de células plasmáticas fuera de la MO, puede ser de
tejidos blandos o de hueso.
- Lesión con células plasmáticas sin compromiso de MO, sin compromiso de hueso y con poca expresión de
proteína M.
- Pronóstico: 25% sin progresión de la enfermedad a los 10 años. Osea que alrededor del 60 - 65% van a
progresar a mieloma.
- El pico de progresión es en 3-4 años.
- Tratamiento: radioterapia.
MIELOMA MULTIPLE
Criterios mayores:
- Biopsia de MO con infiltrado der células plasmáticas neoplásicas. Para que clasifique como mieloma
necesita al menos 10%, pero para que sea criterio mayor debe ser más del 30%.
- Células plasmáticas MO > 30%
- Pico de proteínas monoclonal. La más común es IgG y la segunda más común son cadenas livianas, muchas
veces las cadenas livianas no se ven en el suero, se ven en orina. Es la proteinuria de Bence Jones. En Costa
Rica se sigue haciendo Bence Jones, pero lo que se hace hoy día es inmuno fijación y se cuantifican
cadenas livianas en orina.
- IgG o IgA.
- Cadenas livianas en electroforesis orina 24 horas (sin amiloidosis).
Criterios menores:
- Células plasmáticas 10-30%
- Lesiones líticas
- Supresión de la producción de las inmuno globulinas: IgM < 0.05gm/dl, IgA < 0.1gm/dl, IgG < 0.6 gm/dl.
Cualquiera de los criterios mayores es diagnóstico de mieloma. Los criterios menores son sospecha de
mieloma.
Hoy día se clasifican los mielomas por FISH
(hibridación in sito fluorinado), esto hace análisis
cromosómico y los divide en mielomas de alto grado y
de grado estándar. Los de alto grado incluyen
delección del 17 p, t(4:14), t (14:16), y cualquier
delección es un factor independiente pronostico
negativo. El tratamiento en los de alto grado es
diferente, la perdida de material genético es muy
malo, la ganancia de material genético no es tan malo.
PATRONES ELECTROFORETICOS
El primero es un patrón electroforético de
gammaglobulina normal, el de la derecha es uno
con un pico monoclonal.
Signos y síntomas más comunes:
- Dolor óseo (80 - 90%).
- Esqueléticos 68-87%.
- Anemia y fatiga 60%. Puede haber mieloma sin anemia.
- Hipercalcemia 30%.
- Insuficiencia renal 30%.
- Fiebre e infección 12%.
- Diástesis hemorrágica.
- Síntomas neurológicos 2-10%
• Compresión medular, especialmente.
• Neuropatía periférica.
Células en MO, células plasmáticas algunas anormales con varios
núcleos e inclusiones intracitoplasmáticas.
Lesiones líticas óseas. No pedir un gamma óseo en mieloma múltiple
porque no se observa nada. Estas son lesiones líticas puras, para que se
vean en un gamma óseo tienen que haber algún tipo de reacción
osteoblástica perilesional, en estos casos no hay reacción perilesional por
lo que el gamma óseo no lo va a captar.
ESTADIOS CLÍNICOS.
ESTADIO I (masa tumoral baja)
- Hb >10
- Ca <12
- Huesos normales o plasmocitoma.
- IgG < 5 gm
- IgA < 3 gm
- BENCE JONES <4 gm
ESTADIO II (masa tumoral intermedia) A. creatinina < 2.0, B. creatinina >2.0 (con o sin insuficiencia renal).
- NI I, NI III (es todo lo que está entre el estadio I y III).
ESTADIO III (masa tumoral alta)
- Hb <8.5
- Ca >12
- IgG >7, IgA > 5 o BENCE JONES >12
- Más de 3 lesiones líticas.
TRATAMIENTO.
- Quimioterapia + talidomida (lenalidomida). El mecanismo de acción no se conoce muy bien,
probablemente modulan el espacio intercelular en la médula ósea y por lo tanto impiden la expresión del
mieloma neoplásico. Utilizar la talidomida con mucho cuidado porque es teratogénico.
- Bortezimida. Es un citotóxico, inhibidor de mitosis.
- Bisfosfonados. Para disminuir el riesgo de fracturas en pacientes con lesiones líticas.
• Zoledronato.
• Ibandronato.
- Radioterapia. Para tratar dolor óseo o compresión medular.
- Dosis altas con rescate de médula ósea. Único tratamiento que potencialmente podría curar estos casos.
- Moléculas pequeñas.
Los mielomas de alto riesgo se les da quimioterapia durante la cual se coleccionan células madre y se pasa a
trasplante de células madre.
Los de riesgo estándar se les da quimioterapia, se coleccionan células madre, se puede hacer trasplante
autólogo o continuar tratamiento. Esta decisión se toma al puro inicio por lo que es muy importante sub dividir el
riesgo de los pacientes.
Estos son los tratamientos que se usan en la actualidad.
Trasplante de células madre vrs terapia convencional, donde las respuestas clínicas son el doble en trasplante
de células madre, hasta un 80% de respuesta clínica completa, y una ventaja de sobrevivencia significativa. En los
pacientes en los que está indicado el trasplante de células madre, y si el paciente lo soporta, debe realizarse.
Cuando no son candidatos a trasplante de células
madre se dividen en alto riesgo y riesgo estándar y este
es el tratamiento. Los de alto riesgo se utiliza más
quimioterapia y los de riesgo estándar se utiliza más
talidomida.
Esta es la referencia que dio para este tema,
dijo que lo leyéramos porque al menos una
pregunta venia en el examen.
Referencia para el tema de Linfoma Hodgkin.
Referencia para el tema de LNH.