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REVISTA DE Patología Respiratoria
Volumen 17 • Número 1 • Enero-Marzo 2014
nota clínica
Enfermedad de Pompe de inicio tardío con compromiso respiratorio
severo, influencia de la terapia de reemplazo enzimático
I. Baños Álvarez1, P.A. Miranda Machado2
Médico Especialista en Neumología Clínica, 2Médico Candidato a Magister en Epidemiología Clínica.
Unidad de Prevención Clínica La Candelaria, Cartagena, Colombia.
1
Rev Patol Respir. 2014; 17(1): 23-26
Resumen
La enfermedad de Pompe es una miopatía autosómica recesiva producida por la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa
ácida (GAA). La variante de presentación tardía se manifiesta clásicamente con debilidad muscular progresiva, disnea de esfuerzo
y eventualmente disfunción muscular respiratoria. En 2006, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó la terapia de reemplazo enzimático (TRE) con alfaglucosidasa recombinante humana (rhGAA, Myozyme®) para el tratamiento de la enfermedad de
Pompe. Reportamos nuestra experiencia con tres casos de enfermedad de Pompe de inicio tardío con compromiso respiratorio
severo tratados con TRE, que después de más de 3 años de tratamiento experimentaron mejoría y estabilidad del compromiso
respiratorio y motor. Estos hallazgos sugieren el beneficio terapéutico de la TRE en enfermedad de Pompe de inicio tardío.
Palabras clave: Enfermedad de Pompe; Terapia de reemplazo enzimático (ERT); Alfa-glucosidasa ácida recombinante
humana (rhGAA).
Abstract
Pompe disease is an autosomal recessive myopathy caused by deficiency of the acid alpha-glucosidase enzyme (GAA). The
late onset Pompe disease classically manifests with progressive muscle weakness, dyspnea and respiratory muscle dysfunction
eventually. In 2006, the FDA (Food and Drug Administration) approved enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant
human acid alpha-glucosidase (rhGAA, Myozyme®) for the treatment of Pompe disease. We report our experience with 3 cases
of late onset Pompe disease with severe respiratory compromise treated with TRE, that after more than 3 years of treatment
experienced improvement and stability of respiratory compromise and motor. These findings suggest the therapeutic benefit
of ERT in late onset Pompe disease.
Key words: Pompe disease; Enzyme replacement therapy (ERT); Recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA).
Introducción
La enfermedad de Pompe es una miopatía autosómica
recesiva causada por la deficiencia de la alfa-glucosidasa
ácida (GAA), encargada de degradar el glucógeno a nivel
lisosomal1. La severidad y el inicio de los síntomas son inversamente proporcionales al nivel de deficiencia enzimática;
así, la variante de inicio temprano (infantil) presenta actividad enzimática inferior al 1% del valor normal, mientras la
variante de inicio tardío (adulto) presenta actividad de hasta
el 40% del valor normal2. La historia natural de la variante
infantil se caracteriza por cardiomiopatía hipertrófica y debilidad muscular generalizada desde el primer año de vida,
con progresión rápida y muerte antes del primer año de
vida. La forma de presentación tardía se manifiesta después
del primer año de vida, con debilidad muscular progresiva,
disnea de esfuerzo y disfunción muscular respiratoria, requiriendo eventualmente silla de ruedas y ventilación artificial
al final de la vida3.
La terapia de reemplazo enzimático con alfa-glucosidasa
ácida recombinante humana (rhGAA) está disponible para
el tratamiento de la enfermedad de Pompe desde 2006. El
tratamiento ha mostrado ser efectivo en el manejo de la
forma infantil, aunque su efectividad en adultos no ha sido
determinada aún. Presentamos nuestra experiencia con tres
pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío con
compromiso respiratorio severo, tratados con esta modalidad
de tratamiento.
Correspondencia: Iván Baños Álvarez. Unidad de Prevención Clínica La Candelaria, Cartagena, Colombia. E-mail: iba622001@gmail.com
Recibido: xx de mayo de 2013; Aceptado: xx de mayo de 2013
Revista de Patología Respiratoria Vol. 17 Nº1 - Enero-Marzo 2014
23
Tabla 1. Características de los pacientes bajo terapia con TRE.
IMC
(kg/m2)
CPK
(U/L)
AST
ALT
CVF (L)
% Pred
PaO2
mmHg
PaCO2
mmHg
C6M
(m)
VI
(h)
Paciente 1
Antes de TRE
9 meses de TRE
25 meses de TRE
48 meses de TRE
12,4
14,7
17,6
17,9
4.376
2.140
2.121
-
209
135
119
89
187
100
105
84
-
69
79
73
38
43
45
-
24
12
12
12
Paciente 2
Antes de TRE
9 meses de TRE
25 meses de TRE
48 meses de TRE
14,8
16,9
17,9
17,9
948
923
938
546
153
128
104
68
158
120
95
59
91
76
99
85
44
48
47
46
406
427
447
417
-
Paciente 3
Antes de TRE
9 meses de TRE
25 meses de TRE
26,9
27,6
27,6
680
202
294
-
-
66
62
58,8
55
69
59,9
-
-
1,21
1,51
1,63
1,79
(21)
(27)
(29)
(32)
-
TRE= terapia de reemplazo enzimático; RhGAA= alfa-glucosidasa ácida recombinante humana; IMC= índice de masa corporal; CPK=fosfokinasa de
creatina; LDH=dehidrogenasa de lactato; AST=transaminasa de aspartato; ALT=transaminasa de alanina; CVF=Capacidad vital forzada; C6M=distancia
caminada en 6 minutos; VI=Tiempo diario requerido de ventilación mecánica.
Observación clínica
Dos pacientes masculinos (hermanos) y una mujer con
edades de 24, 27 y 49 años, respectivamente, con enfermedad de Pompe de inicio tardío, diagnosticados por medición de la actividad de la enzima alfa-glucosidasa en papel
de filtro (gota de sangre seca) y confirmada en leucocitos,
fueron tratados con terapia de reemplazo enzimático con
rhGAA (Myozyme®, Genzyme) en dosis de 20 mg/kg cada
dos semanas en infusión endovenosa continua. Los pacientes fueron informados de los posibles efectos adversos de
la terapia, tras lo cual dieron su consentimiento informado.
La TRE se inició a la edad de 20, 23 y 46 años respectivamente; la severidad de los síntomas fue diferente en cada
caso. El paciente 1, requería ventilación invasiva 24 horas al
día, con compromiso motor severo que lo tenía confinado a
la cama, dependiente para todas sus actividades. El paciente
2 presentaba compromiso muscular severo que le limitaba la
marcha, con caídas frecuentes y defecto funcional pulmonar
restrictivo severo, con disminución importante de la capacidad vital forzada en supino y caída del 37% en decúbito supino (1.2 L a 0.80), reflejando afectación severa del diafragma;
adicionalmente, requería ventilación no invasiva nocturna con
BiPAP por apnea del sueño asociada. La paciente 3 requería
silla de ruedas para desplazarse, presentaba disfunción muscular respiratoria, con defecto ventilatorio restrictivo severo
y compromiso moderado del intercambio gaseoso (hipoxemia
e hipercapnia crónica compensada). Los pacientes 1 y 3
presentaron, antes del inicio de la TRE, episodios de neumonía adquirida en comunidad (NAC), requiriendo soporte
ventilatorio invasivo en ambos casos; el paciente 1, requería
ventilación invasiva por cánula de traqueostomía permanente
por imposibilidad para el destete del ventilador; la paciente
3 permaneció con traqueostomía permanente para manejo
de secreciones por tos ineficiente (flujo pico 80 L/min). Los
pacientes 1 y 2 presentaban marcada disminución de peso.
24
Los tres pacientes recibieron TRE durante 50, 47 y 26
meses con buena tolerabilidad. El monitoreo de la respuesta
y los resultados del tratamiento han sido individualizados,
dada la heterogeneidad de los casos. El paciente 1 redujo
el tiempo de ventilación mecánica de 24 a 12 horas al día;
la mejoría en la fuerza muscular, aunque no se valoró objetivamente, se evidenció por la recuperación de la capacidad
para mantener la posición sentada por sus propios medios.
El paciente 2 presentó mejoría en los parámetros funcionales y la tolerancia al ejercicio. La CVF incrementó 0,58
L (11% en el valor predicho) y la distancia caminada en 6
minutos aumento 11 metros.
La paciente 3 estabilizó el compromiso respiratorio y
motor, persistiendo con hipoxemia e hipercapnia con pocos
cambios en el tiempo y todavía requiere silla de ruedas para
su desplazamiento, aunque da pasos con apoyo.
Los dos pacientes masculinos registraron una ganancia
considerable de peso (7 y 13 kg, respectivamente). Todos los
pacientes redujeron significativamente los niveles de CPK,
LDH, AST y ALT (Tabla 1 y figura 1).
Discusión
La experiencia con terapia de reemplazo enzimático en
pacientes con variantes de inicio tardío de la enfermedad de
Pompe con compromiso respiratorio severo es limitada. El
primer estudio realizado por Winkel y colaboradores en 19994
incluyó tres pacientes, uno de los cuales era completamente dependiente de ventilador y los dos restantes requerían
18 horas diarias de ventilación. Todos recibieron terapia de
reemplazo enzimático con rhGAA, demostrándose un efecto
benéfico, con reducción de la necesidad de ventilación mecánica en 45 minutos en el paciente más afectado y de 18
horas a 10 horas en los casos restantes. No se registraron
eventos adversos importantes. Van der Ploeg AT, Mardsen
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30
30
25
25
20
20
15
15
10
10
5
5
0
Basal
9 meses
25 meses
Tiempo en TRE
Paciente 1
Paciente 2
48 meses
0
Paciente 3
9 meses
25 meses
Tiempo en TRE
48 meses
Paciente 1

2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Basal
450
440
430
420
410
400
390
Basal
9 meses
25 meses
Tiempo en TRE
48 meses
Paciente 2
380
Basal
9 meses
25 meses
Tiempo en TRE
48 meses
Paciente 2
Figura 1. Características de los pacientes bajo terapia con myozyme.
y cols.5 reportaron los resultados de 18 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío severamente afectados
tratados con alfa glucosidasa. Diez pacientes demostraron
mejoría en la función respiratoria. En otro estudio con cinco
pacientes dependientes de ventilador con una edad media de
48 ± 14 años, después de 52 semanas de tratamiento con
alfa glucosidasa, dos pacientes fueron capaces de respirar sin
ventilador (1 y 2 h/día) y dos mejoraron la capacidad vital
lenta sentado y en supino, la capacidad inspiratoria máxima
y espiratoria máxima y la presión trasdiafragmática6. Otro
estudio por Merk T. y colaboradores con cuatro pacientes
adultos (36 a 68 años) con compromiso respiratorio, tratados
durante 6 meses con rhGAA, mostró mejoría clínica y funcional del compromiso respiratorio con reducción importante de
los parámetros de laboratorios inicialmente elevados (CPK,
LDH y transaminasas)7. El estudio LOTS, un ensayo multicéntrico, multinacional, aleatorio y controlado con placebo que
incluyó 90 pacientes libres de ventilación invasiva, mostró
un incremento medio en la CVF de 3,4 ± 1,2% y de 28,1 ±
13,1 m en la distancia caminada en 6 minutos8.
Revista de Patología Respiratoria Vol. 17 Nº1 - Enero-Marzo 2014
Nosotros tratamos tres pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío en estadios diferentes de la enfermedad;
por lo tanto, la respuesta al tratamiento fue evaluada individualmente. El paciente 1, el más severamente comprometido
(dependiente del ventilador), evidenció la mejor respuesta al
reducir la necesidad de ventilación mecánica a 12 horas/día;
paralelamente la función motora mejoró, logrando mantener
la posición sentada sin apoyo y realizar actividades sencillas,
como trabajar en el ordenador y hacer trabajos manuales, lo
que aumentó su autoestima y bienestar general. El paciente 2
mejoró los parámetros funcionales y la tolerancia al ejercicio,
incrementando un 47% la capacidad vital forzada (1,21 L a
1,79 L) y con un aumento discreto en la distancia caminada en
6 minuto. La paciente 3 estabilizó el compromiso respiratorio y
motor. Los pacientes 1 y 2, con compromiso musculonutricional
severo, experimentaron una notable mejoría del IMC. Los tres
pacientes mostraron reducción significativa de los parámetros
de laboratorio inicialmente aumentados (CPK, LDH y transaminasas). Ninguno de nuestros pacientes registró evento adverso
alguno después de 25 y 48 meses de tratamiento.
25
En conclusión, la terapia de reemplazo enzimático muestra beneficios importantes en enfermedad de Pompe de inicio
tardío avanzada, toda vez que detiene la progresión de la
enfermedad y eventualmente reversa parcialmente el compromiso respiratorio.
Bibliografía
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Revista de Patología Respiratoria Vol. 17 Nº1 - Enero-Marzo 2014