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NOTA CLÍNICA
Dos nuevas mutaciones en el gen que codifica
la alfa-glucosidasa ácida en un adolescente
con enfermedad de Pompe de inicio tardío
José Guevara-Campos, María A. Romeo-Villarroel, Lucía González-De Guevara, Víctor Escobar
Introducción. La glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe es una enfermedad lisosomal con un patrón de herencia
autosómico recesivo. La enfermedad de Pompe de inicio tardío es una miopatía metabólica progresiva causada por una
disminución de la actividad de la enzima alfa-glucosidasa ácida (GAA), lo que origina una disminución de la degradación y
posterior acúmulo del glucógeno dentro de los lisosomas y el citoplasma celular.
Caso clínico. Adolescente venezolano, de 16 años, diagnosticado de glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe, de
comienzo tardío, basado en la clínica del paciente y los hallazgos bioquímicos. La atrofia muscular de los miembros superiores e inferiores era evidente y presentaba maniobra de Gowers positiva. Los niveles séricos de creatincinasa eran
elevados. Su capacidad funcional respiratoria estaba disminuida. La cuantificación de la actividad enzimática de la GAA
en papel de filtro no mostraba una disminución significativa de la actividad. El análisis genético molecular reveló la existencia de dos mutaciones en condición homocigótica en el gen GAA, c.547-67C>G y c.547-39T>G, ambas en el exón 2 del
cromosoma 17. De acuerdo con la base de datos del genoma humano y la revisión emprendida, los cambios detectados
en este paciente representan nuevas mutaciones en el gen GAA. Esta afirmación está en concordancia con la clínica y
cambios bioquímicos encontrados en el paciente.
Conclusión. Es obligatorio el estudio genético molecular en un paciente en el que se sospecha la enfermedad.
Palabras clave. Distrofia. Enfermedad de Pompe. Enfermedad lisosomal. Glucogenosis. Glucosidasa ácida. Miopatía metabólica.
Introducción
La enfermedad de Pompe, conocida también como
glucogenosis tipo II o deficiencia de maltasa ácida,
es una enfermedad de carácter progresivo, con un
patrón de herencia autosómico recesivo, que causa
una deficiencia en la actividad de la enzima alfaglucosidasa ácida (GAA), lo que provoca un acúmulo de glucógeno dentro de los lisosomas y en el
espacio citoplasmático celular del músculo esquelético y otros tejidos [1].
La forma de inicio tardío o forma juvenil de la
enfermedad de Pompe aparece después del primer
año de edad y afecta a la musculatura esquelética,
de predominancia proximal, de modo progresivo,
lo que ocasiona debilidad muscular e insuficiencia
respiratoria. Los subtipos clínicos están correlacionados con la actividad de la GAA, que suele ser inferior al 1% de la actividad normal en los niños
afectados menores de 1 año, hasta el 10% en la forma juvenil y menos del 40% en la forma adulta [2].
En los niños, la debilidad puede ir precedida de
mialgias y calambres musculares, puede haber re-
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traso en el desarrollo motor [3]. La cintura pélvica
está afectada en mayor grado que la cintura escapular; se ha observado escápula alada y atrofia de los
músculos paraespinales, afectación facial con debilidad o ptosis palpebral, unilateral o bilateral [4-6].
La afectación y el fallo respiratorio es la principal causa de morbimortalidad [7], por la debilidad
diafragmática y de los músculos intercostales [8].
El gen de la GAA comprende 20 exones, que están localizados en el cromosoma 17 q25 [9]. Se han
descrito más de 350 mutaciones, que están registradas en el Pompe Center del Erasmus MC de Rotterdam. La mutación que se halla con más frecuencia
en pacientes occidentales es la IVS 1 (–13T>G) [2].
Se ha establecido una correlación entre la naturaleza de la mutación, el grado de actividad residual de
la GAA y la gravedad e intensidad de las manifestaciones clínicas observadas [9].
En este trabajo mostramos el caso de un adolescente venezolano con enfermedad de Pompe de inicio tardío que presentaba dos nuevas mutaciones
no descritas ni registradas anteriormente en la base
de datos del genoma humano [10].
Servicio de Pediatría. Hospital
Felipe Guevara Rojas. El TigreAnzoátegui, Venezuela.
Correspondencia:
Dr. José Guevara Campos. Calle
26 Sur, c/c 7.ª Carrera. El TigreAnzoátegui. Venezuela 6050.
E-mail:
joguevara90@hotmail.com
Agradecimientos:
Laboratorio Genzyme de
Venezuela, por el apoyo para el
procesamiento de las muestras
para el estudio enzimático y
genético molecular.
Aceptado tras revisión externa:
31.05.13.
Cómo citar este artículo:
Guevara-Campos J, RomeoVillarroel MA, González-De
Guevara L, Escobar V. Dos nuevas
mutaciones en el gen que codifica
la alfa-glucosidasa ácida en un
adolescente con enfermedad de
Pompe de inicio tardío. Rev Neurol
2013; 57: 265-8.
© 2013 Revista de Neurología
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J. Guevara-Campos, et al
Figura. Imágenes del paciente donde se aprecia hipotrofia muscular generalizada.
Caso clínico
Adolescente de 16 años, considerado como portador de distrofia muscular. Inició su enfermedad a
partir de los 12 años, con fatiga fácil en pequeños
esfuerzos, dificultad para correr y realizar actividades deportivas, así como aparición de calambres y
debilidad en los miembros inferiores, con disminución progresiva de la fuerza muscular.
Producto de tercera gestación, de unión no consanguínea. El parto fue normal. Respiró y lloró al
nacer. Pesó al nacer 3.200 kg (p25) y midió 52 cm
(p50). No había antecedentes familiares de enfermedad muscular ni neurológica.
Logró la sedestación a los 7 meses de edad y la
deambulación autónoma a los 13 meses. Desarrollo
del lenguaje adecuado. Cursaba segundo año de bachillerato.
En el examen físico tuvo un peso de 45 kg (p10),
una talla de 175 cm (p90) y un perímetro craneal de
58 cm (percentil > 2 DE).
Condiciones generales regulares. No se evidenciaron rasgos dismórficos ni estigmas cutáneos. Hipotrofia muscular generalizada (Figura). Se apreció
un tórax excavado, expansible con ruidos respiratorios presentes sin agregados patológicos. Ruidos
cardíacos rítmicos con R1 único con soplo mesosistólico de grado I/IV en el área tricuspídea, R2 con
tono alto desdoblado fisiológico. La tensión arterial
era de 120/80 mmHg.
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No se apreciaron tumoraciones ni visceromegalias en el abdomen.
Pares craneales normales. Presentaba una maniobra de Gowers positiva. Fuerza muscular en los
miembros superiores e inferiores III/V. Reflejos osteotendinosos normales en los miembros superiores e inferiores. La sensibilidad superficial y profunda estaba conservada.
Los exámenes de laboratorio mostraron los siguientes resultados: hemoglobina, 13,7 g/dL; hematocrito, 42,4%; plaquetas, 305.000 mm3; leucocitos,
6.400 mm3; neutrófilos, 61,1%; linfocitos, 29,6%;
glucemia, 99 mg/dL; urea, 16 mg/dL; creatinina, 0,1
mg/dL; pruebas de funcionalismo hepático normales; LDH, 407 U/L (normal: 100-190 U/L); creatincinasa, 2.779 U/L (normal: 26-174 U/L), y creatinci­
nasa muscular, 93 U/L (normal: 0-25 U/L).
Se le practicó un ecocardiograma en el que se
apreció corazón estructural y funcionalmente normal. La evaluación respiratoria con realización de
espirometría estableció la existencia de un trastorno ventilatorio de tipo restrictivo.
El examen histológico de la biopsia muscular del
músculo recto femoral derecho, con la coloración o
tinción del ácido peryódico de Schiff (PAS), mostró
la existencia de vacuolas, con material PAS positivo
en el interior de las fibras musculares, en situación
central y no subsarcolemal.
Se realiza el estudio para la enfermedad de Pompe en una gota de sangre en papel de filtro para la
cuantificación de la actividad enzimática específica por el método fluorométrico, con resultado de
15 µmol/L/h, para la relación alfa-glucosidasa neutra/inhibida (valor de referencia < 15 µmol/L/h).
Se procede al estudio genético molecular para la
enfermedad de Pompe mediante la secuenciación
automatizada por electroforesis capilar con equipamiento ABI 3130xl Genetic Analyzer y la alineación
del electroferograma producido contra la secuencia
de referencia del gen GAA depositada en GenBank
(acceso número NG _009822), en el que se encuentran dos mutaciones en el intrón 2 c.547-67C>G y
en el intrón 2 c.547-39T>G (Tabla), que no están
descritas en la bibliografía ni en el registro de datos
de mutaciones del genoma humano. Se analizan los
19 exones de codificación, sus regiones flanqueantes y sitios de unión.
Discusión
La enfermedad de Pompe, también conocida como
deficiencia de la maltasa ácida, es un trastorno autosómico recesivo raro que describió por primera vez
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Dos nuevas mutaciones en enfermedad de Pompe de inicio tardío
en 1932 el patólogo holandés Johannes Pompe [11].
Otras formas de la enfermedad con un fenotipo más
moderado, que se presentaba en pacientes de mayor
edad (enfermedad de Pompe de inicio tardío), se documentaron entre los años 1960-1970 [12].
El caso presentado reúne los criterios clínicos de
una enfermedad de Pompe de comienzo tardío. El
paciente inició la enfermedad con dificultad para
correr y practicar actividades deportivas, como han
descrito Hagemans et al en el 67% de los pacientes
afectados de una serie de 54 casos [3], que se acompañaba de debilidad y calambres en los miembros
inferiores con disminución progresiva de la fuerza
muscular. Se requiere una alta sospecha diagnóstica de la enfermedad, sobre todo en sus inicios, porque la sintomatología clínica se puede parecer a varias enfermedades neuromusculares por su heterogeneidad. Sin embargo, cerca del 20% de los niños
afectados con enfermedad de Pompe de inicio tardío presenta algún síntoma antes de los 12 años [3].
Los exámenes de laboratorio suelen reflejar una
elevación no específica de la creatincinasa, las transaminasas y el lactato deshidrogenasa [2,13].
La biopsia muscular puede resultar normal en el
30% de los casos [13]; en nuestro paciente, logramos realizar este procedimiento donde se puede
apreciar una miopatía de carácter vacuolar, PAS positiva, sugestiva de acúmulo o depósito de glucógeno muscular.
El gen GAA controla la actividad de la enzima
GAA. Las mutaciones en este gen varían en todo el
mundo. Existe la base de datos de todas las mutaciones y polimorfismos de este gen, que se puede
revisar y consultar [10]. Estudios han demostrado
que la evolución clínica de la enfermedad de Pompe viene determinada por la naturaleza de las mutaciones en el gen GAA, que provocan diferentes
grados de deficiencia enzimática [9,15].
La existencia de dos mutaciones en el intrón 2,
c.547-67C>G y c.547-39T>G, que no están en la
base de datos de mutaciones para la enfermedad de
Pompe, y la concordancia de los datos clínicos y
bioquímicos permiten afirmar que estas mutaciones en GAA son las responsables de las alteraciones
encontradas en el paciente. No podemos predecir
la evolución clínica y el pronóstico de la enfermedad en este caso, al no haberse descrito antes la
mutación responsable y desconocerse sus efectos a
largo plazo. El haber determinado la existencia de
dos nuevas mutaciones responsables de la enfermedad de Pompe de inicio tardío permite destacar la
importancia y obligatoriedad del estudio genético
molecular en un paciente sospechoso, incluso con
niveles límite de la actividad de la GAA.
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Tabla. Resultados del estudio del gen GAA.
Variantes patogénicas
No encontradas
Intrón 2 c.547-4C>G en homocigosis
Exón 3 p.His199Arg en homocigosis
Exón 3 p.Arg223His en homocigosis
Intrón 4 c.858+5ins7 en homocigosis
Intrón 4 c.858+30T>C en homocigosis
Variantes comunes
(polimorfismos)
Intrón 5 c.955+12G>A en homocigosis
Intrón 8 c.1327-18A>G en homocigosis
Intrón 9 c.1438-19G>C en homocigosis
Intrón 10 c.1551+49C>A en homocigosis
Intrón 14 c.2040+20A>G en homocigosis
Intrón 16 c.2331+20G>A en homocigosis
Exón 17 p.Val780Ile en homocigosis
Variantes con
efecto desconocido
Intrón 2 c.547-67C>G en homocigosis
Intrón 2 c.547-39T>G en homocigosis
En relación con el tratamiento de la enfermedad
con terapia de sustitución enzimática, hay acuerdo
en que es eficaz en lograr la mejoría y la estabilización de la función motora y pulmonar. Esta terapia
sustitutiva debe iniciarse al establecerse el diagnóstico de la enfermedad de Pompe [16-18].
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Two new mutations in the gene that codes for acid alpha-glucosidase in an adolescent with late-onset
Pompe disease
Introduction. Glycogen storage disease type II, or Pompe disease, is a lysosomal disease with an autosomal recessive
pattern of inheritance. Late-onset Pompe disease is a progressive metabolic myopathy caused by decreased activity of the
enzyme acid alpha-glucosidase (GAA), which gives rise to reduced degradation and later accumulation of glycogen in
the lysosomes and cell cytoplasm.
Case report. A 16-year-old Venezuelan male, diagnosed with late-onset glycogen storage disease type II, or Pompe disease,
based on the patient’s clinical picture and the biochemical findings. The patient presented unmistakable signs of muscular
atrophy in the upper and lower limbs, as well as positive Gowers’ sign. Levels of creatinkinase in serum were high. His
functional respiratory capacity was diminished. The quantification of the enzymatic activity of acid alpha-glucosidase on
filter paper did not show any significant decrease in activity. A molecular genetic analysis revealed the existence of two
homozygotic mutations in the gene GAA, c.547-67C>G and c.547-39T>G, both on exon 2 of chromosome 17. According to
the human genome database and the review that was undertaken, the changes detected in this patient represent new
mutations in the acid alpha-glucosidase gene, GAA. This claim is in agreement with the clinical features and biochemical
changes found in the patient.
Conclusion. A molecular genetic study is mandatory in patients suspected of having this disease.
Key words. Acid glucosidase. Dystrophy. Glycogen storage disease. Lysosomal diseases. Metabolic myopathy. Pompe disease.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (6): 265-268