Download Survival of patients with cirrhosis after acute variceal bleeding

05. EDITORIAL ALBILLOS:Maquetación 1
8/5/09
E d i t o r i a l
1130-0108/2009/101/4/231-235
REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS
Copyright © 2009 ARÁN EDICIONES, S. L.
07:26
Página 231
REV ESP ENFERM DIG (Madrid)
Vol. 101, N.° 4, pp. 231-235, 2009
Survival of patients with cirrhosis after acute
variceal bleeding
Acute bleeding from ruptured esophagogastric varices is one of the most serious
complications of cirrhosis. In the last few decades mortality in this setting has decreased from 42% in 1981, the year when the classic study by Graham and Smith
was published, to 15-20% in present day (1-4). This improvement reflects the effectiveness of standard therapy, which consists of combined vasoactive drugs since admission, early endoscopic therapy, and prophylactic antibiotic therapy, with a failure rate of 15% (3-6). Mortality occurs precisely in patients with hemorrhage
refractory to standard treatment, either because of failed bleeding management or as
a result of early rebleeding, which may occur in nearly 70% of cases (3).
On assessing the prognosis of a bleeding episode, any demise occurring within
6 weeks (42 days) after said episode is considered to be related to it, since death risk
returns to baseline values subsequently (7). In these 6 weeks, the most critical period includes the initial 5 days, where nearly 40% of deaths occur and during which
rescue therapies are attempted and resource use increases. During these initial 5 days,
60% of deaths result from rebleeding and the remaining 40% from liver failure and
hepatorenal syndrome, whereas these numbers are transposed for days 5 to 42.
The prognosis of cirrhotic patients with acute variceal hemorrhage depends on the
severity of liver disease and on bleeding volume. The extent of liver failure conditions
both long-term survival and the patient’s ability to endure the additional damage entailed
by acute hemorrhage. The latter puts the patient at risk of exanguination and compromises the liver’s functional reserve and renal perfusion. This explains why liver failure
markers (such as the Child-Pugh stage) and hemorrhage severity indicators (active
bleeding at endoscopy, hematocrit, transfusional needs, and blood pressure) are among
the factors that predict an early failure of bleeding control. In turn, mortality predictors
from week 6 on are associated with liver failure extent rather than bleeding severity.
There is currently a growing interest in identifying predictors for failed hemorrhage
control and early rebleeding in order to stratify patients with acute variceal bleeding
into different risk groups. This would allow individualized patient treatment according
to risk. In this respect, Abraldes et al. have published a study where they demonstrate
that a model based on Child-Pugh staging, systolic blood pressure at admission, and
cirrhosis etiology is highly effective to screen patients with a high risk of uncontrolled
hemorrhage, early rebleeding and/or death within the first 5 days (8).
In other models, as in the one published by Sempere et al. in this issue of Revista
Española de Enfermedades del Aparato Digestivo, the goal is focused on assessing the
long-term prognosis of cirrhotic patients suffering from acute variceal bleeding (9).
Sempere et al. studied the ability of various variables to foretell survival at 3 and 12
months (short and long term, respectively) for patients with cirrhosis who had an acute
variceal bleeding event. The authors used data from a cohort of 215 patients who had a
05. EDITORIAL ALBILLOS:Maquetación 1
232
Editorial
8/5/09
07:26
Página 232
A. ALBILLOS MARTÍNEZ
REV ESP ENFERM DIG (Madrid)
total of 270 variceal bleeding episodes, and who were cared for in their Unit between
1996 and 2003. Of all 215 patients included, 46 (48%) died within 6 weeks and 50
(52%) died at a later time. In the multivariate analysis independent mortality variables
included age ≥ 65 years, presence of hepatocellular carcinoma, Child-Pugh ≥ 10, and
MELD ≥ 18. In the short term variables with the highest predictive power included the
presence of hepatocellular carcinoma and MELD, whereas in the long term age was the
one variable increasing between-group differences. The discriminative power of
MELD was always higher than that of the Child-Pugh system, but differences were attenuated for long-term prediction. On the other hand survival predictors change with
cirrhosis stage, and in a cohort of decompensated patients, as is the case with this study,
Child-Pugh and MELD scores, besides age and presence of liver carcinoma, are the
factors most commonly included in survival models (10,11).
An added value of the study by Sempere et al. is the absence of selection regarding
the analyzed cohort, which allowed for instance the identification of hepatocellular carcinoma as a prognostic factor. This is in contrast to results from a similar study by
Bambah et al., where the analyzed cohort was part of a randomized study on the use of
vasoactive drugs for patients with variceal bleeding from which subjects with known
liver carcinoma were excluded (12). Age is another predictor identified in the study by
Sempere et al., and its robustness has already been noted by a number of studies regardless of cirrhosis stage (10). Another added value of the study by Sempere et al. is
having tested the usefulness of MELD to predict survival at 36 months.
The results from the study by Sempere et al. are consistent with those reported
by other authors, which reveal a link between liver disease severity (as defined by
Child-Pugh or MELD scores) and mortality at 6 weeks after a bleeding event
(3,10,12). The superiority of MELD over the Child-Pugh scale is likely related to
the creatinine index, which allows assessing the prognostic significance of renal
failure (13). It is not by chance that the predictive power of both indices was demonstrated in this setting if we bear in mind that both were initially designed to estimate
the prognosis of patients with variceal bleeding undergoing portosystemic shunt
– surgically for Child-Pugh, percutaneously for MELD.
Major limitations of the study by Sempere et al. include retrospective data collection, and potential treatment changes during the analyzed period of time, which is not
mentioned in the study’s description. Prognostic models for variceal bleeding must be
based on patient cohorts with standard treatment, including early administration of vasoactive drugs and prophylactic antibiotic therapy. On the other hand, having data
available on the severity of bleeding episodes, which strongly conditions survival and
allows prognostic estimates at 5 days and 6 weeks, would have been most interesting.
MELD has proven an accurate, objective tool for cirrhosis severity assessment. The
study by Sempere et al. shows that estimates at 24 hours after admission are also useful
to predict mortality in patients with cirrhosis and acute variceal bleeding. In addition,
the study identified two factors with relevant prognostic value – presence of hepatocellular carcinoma and age. A MELD score ≥ 18 and a diagnosis of hepatocarcinoma
identify patients with a poorer prognosis at 12 weeks, and who may benefit from a
rapid assessment of their eligibility for liver transplantation. In the longer term age ≥ 65
years is the factor making a significant difference between groups.
A. Albillos Martínez
Service of Digestive Diseases. University Hospital Ramón y Cajal.
Universidad de Alcalá. Madrid, Spain
REV ESP ENFERM DIG 2009; 101 (4): 231-235
05. EDITORIAL ALBILLOS:Maquetación 1
Vol. 101, N.° 4, 2009
Editorial
8/5/09
07:26
Página 233
SURVIVAL OF PATIENTS WITH CIRRHOSIS AFTER ACUTE VARICEAL BLEEDING
233
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Graham DY, Smith JL. The course of patients after variceal hemorrhage. Gastroenterology 1981; 80: 800-9.
Chalasani N, Kahi C, Francois F, Pinto A, Marathe A, Bini EJ, et al. Improved patient survival after acute variceal bleeding: a multicenter, cohort study. Am J Gastroenterol 2003; 98: 653-9.
D’Amico G, De Franchis R and Cooperative Study Group. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology 2003; 38: 599-612.
Carbonell N, Pauwels A, Serfaty L, Fourdan O, Levy VG, Poupon R. Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades. Hepatology 2004; 40: 652-9
Bañares R, Albillos A, Rincón D, Alonso S, González M, Ruiz-del-Árbol L, et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis. Hepatology 2002;
35: 609-15.
Bosch J, Thabut D, Albillos A, Carbonell N, Spicak J, Massard J, et al.; International Study Group on rFVIIa
in UGI Hemorrhage. Recombinant factor VIIa for variceal bleeding in patients with advanced cirrhosis: A
randomized, controlled trial. Hepatology 2008; 47: 1604-14.
De Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on
methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005; 43: 167-76.
Abraldes JG, Villanueva C, Bañares R, Aracil C, Catalina MV, Garci A-Pagán JC, Bosch J; Spanish Cooperative Group for Portal Hypertension and Variceal Bleeding. Hepatic venous pressure gradient and prognosis
in patients with acute variceal bleeding treated with pharmacologic and endoscopic therapy. J Hepatol 2008;
48: 229-36.
Sempere L, Palazón JM, Sánchez-Payá J, Pascual S, Madaria E, Poveda MJ, et al. Assessment of the short
and long-term prognosis of patients with cirrhosis and acute variceal bleeding. Rev Esp Enferm Dig 2009;
101(4): 236-48.
D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a
systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006; 44: 217-31.
Ripoll C, Bañares R, Rincón D, Catalina MV, Lo Iacono O, Salcedo M, et al. Influence of hepatic venous
pressure gradient on the prediction of survival of patients with cirrhosis in the MELD Era. Hepatology 2005;
42: 793-801.
Bambha K, Kim WR, Pedersen R, Bida JP, Kremers WK, Kamath PS. Predictors of early re-bleeding and
mortality after acute variceal haemorrhage in patients with cirrhosis. Gut 2008; 57: 814-20.
Cárdenas A, Ginès P, Uriz J, Bessa X, Salmerón JM, Mas A, et al. Renal failure after upper gastrointestinal
bleeding in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors, and short-term prognosis. Hepatology
2001; 34: 671-6.
Supervivencia de pacientes con cirrosis tras la
primera hemorragia aguda por varices
esofágicas
La hemorragia aguda por rotura de varices esofagogástricas es una de las complicaciones más graves de la cirrosis. En las últimas décadas, su mortalidad ha disminuido desde el 42% en 1981, fecha en la que se publica el estudio clásico de Graham y Smith, hasta el 15-20% actual (1-4). Esta mejoría refleja la eficacia del
tratamiento estándar consistente en la combinación de fármacos vasoactivos desde
el momento del ingreso, terapia endoscópica precoz y antibioterapia profiláctica,
cuya tasa de fracaso es del 15% (3-6). La mortalidad se produce precisamente en los
pacientes en los que la hemorragia es refractaria al tratamiento estándar, bien por
falta de control de la hemorragia o por resangrado precoz, en los que puede alcanzar
una cifra cercana al 70% (3).
REV ESP ENFERM DIG 2009; 101 (4): 231-235
05. EDITORIAL ALBILLOS:Maquetación 1
234
Editorial
8/5/09
07:26
Página 234
A. ALBILLOS MARTÍNEZ
REV ESP ENFERM DIG (Madrid)
Al evaluar el pronóstico de un episodio de hemorragia, se considera como muerte atribuida al mismo cualquier fallecimiento que ocurra en las 6 semanas (42 días)
siguientes al sangrado, pues posteriormente el riesgo de muerte retorna al nivel basal (7). En estas 6 semanas, el periodo más crítico es durante los primeros 5 días, en
los que se producen casi el 40% de las muertes, y en los que se emplean tratamientos de rescate y aumenta el consumo de recursos. Durante estos primeros 5 días, el
60% de los fallecimientos se deben a resangrado y el 40% restante a insuficiencia
hepática y síndrome hepatorrenal, mientras que estos números se invierten entre los
días 5 y 42.
El pronóstico de los pacientes cirróticos con hemorragia aguda por varices depende de la gravedad de la enfermedad hepática y de la magnitud de la hemorragia.
El grado de insuficiencia hepática condiciona tanto la supervivencia a largo plazo
como la capacidad del paciente para soportar el daño añadido que supone la hemorragia aguda. Esta sitúa al paciente en riesgo de exanguinarse, y compromete la reserva funcional hepática y la perfusión renal. Ello explica que los indicadores de insuficiencia hepática (como el estadio de Child-Pugh) y de gravedad de la
hemorragia (hemorragia activa en la endoscopia, hematocrito, necesidades transfusionales, y presión arterial) se encuentren entre los factores que predicen el fracaso
precoz en el control de la hemorragia. A su vez, los factores pronósticos de mortalidad a partir de la semana 6 se encuentran más en relación con el grado de insuficiencia hepática que con la gravedad del sangrado.
En la actualidad, existe un interés creciente en identificar los factores que predicen el fracaso del control de la hemorragia y el resangrado precoz, con el fin de estratificar a los pacientes con hemorragia aguda por varices en diferentes grupos de
riesgo. Esto permitiría individualizar el tratamiento de cada enfermo acorde a su
riesgo. En este sentido, Abraldes y cols. han publicado un estudio en el que demuestran que un modelo basado en la puntuación de Child-Pugh, la presión sistólica al
ingreso y la etiología de la cirrosis, posee una alta capacidad para identificar a los
pacientes con riesgo elevado de hemorragia incontrolada, resangrado precoz y/o
muerte en los 5 primeros días (8).
El objetivo de otros modelos, como el publicado por Sempere y cols. en este
número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas, se centra en conocer el pronóstico a largo plazo del paciente cirrótico que ha presentado una hemorragia aguda por varices (9). Sempere y cols. estudian la capacidad de diferentes variables para predecir la supervivencia a los 3 y 12 meses (corto y largo
plazo respectivamente), de pacientes con cirrosis que han presentado un episodio
de hemorragia variceal aguda. Los autores usan datos de una cohorte de 215 pacientes que presentaron un total de 270 episodios de hemorragia por varices, y
que fueron atendidos en su unidad entre 1996 y 2003. De los 215 pacientes incluidos, 46 (48%) fallecieron en las 6 primeras semanas y 50 (52%) lo hicieron
posteriormente. El análisis multivariante mostró como variables independientes
de mortalidad la edad ≥ 65 años, la presencia de carcinoma hepatocelular, el
Child-Pugh ≥ 10 y el MELD ≥ 18. A corto plazo las variables con mayor capacidad predictiva fueron la presencia de carcinoma hepatocelular y el MELD, mientras que a largo plazo la edad fue la única variable que incrementaba las diferencias entre los grupos. La capacidad discriminativa del MELD fue siempre mayor
que la del Child-Pugh, pero las diferencias se atenuaban en la predicción a largo
plazo. Por otro lado, los indicadores pronósticos de supervivencia cambian según
el estadio de la cirrosis, y en una cohorte de enfermos descompensados, como los
que componen este estudio, el estadio de Child-Pugh y el MELD, además de la
REV ESP ENFERM DIG 2009; 101 (4): 231-235
05. EDITORIAL ALBILLOS:Maquetación 1
Vol. 101, N.° 4, 2009
8/5/09
07:26
Página 235
SUPERVIVENCIA DE PACIENTES CON CIRROSIS TRAS LA PRIMERA HEMORRAGIA AGUDA POR VARICES ESOFÁGICAS
Editorial
235
edad y la presencia de hepatocarcinoma, son los factores que se incluyen con mayor frecuencia en los modelos de supervivencia (10,11).
Un valor añadido del estudio de Sempere y cols. es la ausencia de selección de la
cohorte analizada y que ha permitido identificar, por ejemplo, la presencia de carcinoma hepatocelular como un factor pronóstico. Ello se contrapone a los resultados
de un estudio de similares características publicado por Bambah y cols. en el que la
cohorte analizada formaba parte de un estudio aleatorizado sobre el empleo de fármacos vasoactivos en pacientes con hemorragia variceal, y en el que excluía a aquellos con hepatocarcinoma conocido (12). La edad es otro de los indicadores pronósticos identificados en el estudio de Sempere y cols., y cuya solidez ya han señalado
diferentes estudios, con independencia del estadio en el que se encuentra la cirrosis
(10). Otro valor añadido del estudio de Sempere y cols. es el haber testado la utilidad del MELD para predecir la supervivencia a 36 meses.
Los resultados del estudio de Sempere y cols. coinciden con los publicados por
otros autores, que demuestran la relación existente entre la gravedad de la enfermedad hepática (definida por el Child-Pugh o el MELD) y la mortalidad a las 6 semanas del episodio de hemorragia (3,10,12). La superioridad del MELD sobre la escala de Child-Pugh probablemente se encuentra en relación con la inclusión en el
índice de la creatinina, lo que permite valorar el significado pronóstico de la insuficiencia renal (13). La capacidad predictiva de ambos índices en este contexto no es
casual, si recordamos que ambos fueron creados originalmente para estimar el pronóstico de pacientes con hemorragia por varices a los que se iba a realizar una derivación portosistémica, quirúrgica en el caso del Child-Pugh, o percutánea, en el del
MELD.
Las principales limitaciones del estudio publicado por Sempere y cols. son el carácter retrospectivo con el que se recogió la información y que el tratamiento que recibieron los pacientes pudo haber cambiado en el periodo de análisis, y esto no se menciona
en la descripción del estudio. Los modelos pronósticos sobre hemorragia variceal deben basarse en cohortes de pacientes que hayan recibido el tratamiento estándar, incluyendo la administración precoz de fármacos vasoactivos y antibioterapia profiláctica.
Por otra parte, hubiera sido interesante disponer de información relativa a la gravedad
del episodio de hemorragia, que condiciona fuertemente la supervivencia, y con la que
se hubiera podido estimar el pronóstico a 5 días y a 6 semanas.
EL MELD ha demostrado ser una herramienta precisa y objetiva para evaluar
la gravedad de la cirrosis. El estudio de Sempere y cols. demuestra que su cálculo a las 24 horas del ingreso es también útil para predecir la mortalidad en pacientes con cirrosis y hemorragia aguda por varices. Además, el estudio identifica dos factores con un valor pronóstico relevante, la presencia de
hepatocarcinoma y la edad. Un MELD ≥ 18 y el diagnóstico de hepatocarcinoma
identifican a aquellos pacientes con peor pronóstico a las 12 semanas, y que pueden beneficiarse de una evaluación y consideración rápida como candidatos a un
trasplante hepático. A más largo plazo es la edad ≥ 65 años el factor que establece las principales diferencias entre grupos.
A. Albillos Martínez
Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Ramón y Cajal.
Universidad de Alcalá. Madrid
REV ESP ENFERM DIG 2009; 101 (4): 231-235