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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo
de Mieloma Múltiple
Coordinador General
Dra. Osiris da Costa
Parte I
DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE MIELOMA MÚLTIPLE
Coordinador
Dra. Angelina Rodríguez
AUTORES
Angelina Rodríguez
Centro Médico de Caracas. angelinarod@gmail.com
Christiane Saltiel
Policlínica Metropolitana y Banco Municipal de Sangre. csaltielp@gmail.com
Mercedes Prieto
Hospital Vargas de Caracas y Escuela de Medicina Vargas. prieto.mercedes@gmail.com
Damelys Chiquin
Unidad de Hematología y Oncología de la UCV. damelysisabel@yahoo.com
Maria Elena Gil
Banco Municipal de Sangre. chona40_1@hotmail.com
Jenifer Vizcaino
Banco de Sangre del Estado Zulia. Unidad de Genética. jennivizcaino@hotmail.com
Maria Elena Rivero
Centro Médico de Caracas. rivermary@gmail.com
Carolina Manzo
Policlínica Metropolitana.
Pedro Sanchez
Unidin. pedsanlla@gmail.com
Patricia RodrÍguez
Banco Municipal de Sangre. patirod70@yahoo.com,
Aramilena Prado
Unidin aramilena@gmail.com
Alejandra Oliveros
Hospital Domingo Luciani . alejandraoliverosr@hotmail.com
Blanca Travieso
Hospital de Clínicas Caracas. blanca.travieso@gmail.com
Ana Gross
Hospital de Clínicas Caracas.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Parte II
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DEL MIELOMA MÚLTIPLE
Coordinador: Dra. Osiris da Costa
Osiris da Costa
Banco Municipal de Sangre osirisdacosta@yahoo.com
Marcos Di Stefano
Hospital Domingo Luciani, Hospital de Clínicas Caracas. Centro Docente La Trinidad.
hccdistefano@hotmail.com
Zulay Chona
Hospital Clínico Universitario chonazulay@gmail.com
Annarbelys González
Unidad de Mastología, CC Neverí Plaza. Barcelona annarbelysg@yahoo.com
Marcos Hernández
Hospital Central de Valencia Hernandezmhernanj@gmail.com
Luis Caldera
Hospital de Clínicas Caracas lhcalderas@cantv.net
Janeth Valera
Hospital Central de Valencia janeva1961@hotmail.com
Mildred Borrego
Banco Municipal de sangre. Fundamédula. Hospital de Clínicas Caracas.mildred_borrego@hotmail.com
Marisela Morales
Unidad de Hematología y oncología de la UCV marymoralesg@yahoo.com
Parte III
TRATAMIENTO DE LA RECAÍDA Y
NUEVAS DROGAS EN MIELOMA MÚLTIPLE.
Coordinador Dr. José Luis López
José luis López.
Banco Municipal de Sangre. Centro Médico de Caracas fundasangre@gmail.com
María Alejandra Torres.
Clínica Santa Sofía y Centro Docente La Trinidad matorresviera@gmail.com
Leonor Cardenas.
Hospital Miguel Perez Carreño lcarbau@gmail.com
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Parte IV
Cuidados de Soporte en Mieloma Múltiple
Coordinador: Dra. Osiris da Costa
Patricia Bonilla
Hospital Oncológico Luis Razetti vamopan2@gmail.com
Mariela Hidalgo
Hospital Oncológico Luis Razetti
Tulio González
Hospital Oncológico Luis Razetti
Nuris Suárez
Hospital Oncológico Luis Razetti
Marcos Hernández
Hospital Central de Valencia Hernandezmhernanj@gmail.com
Joaquin Inaty
Clínica Briceño Rossi jinatyl@gmail.com
César Pru
Centro Médico de Caracas prucesar@gmail.com
Arlette Saez
Banco Municipal de Sangre. arletteruizsaez@gmail.com
Krikor Postalian
Centro Médico de Caracas. postaliank@gmail.com
Alfonso Guzmán
Centro Médico de Caracas. alfguzmans@gmail.com
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
PRÓLOGO
5
ABREVIATURAS
6
PARTE I. Diagnóstico y seguimiento del Mieloma Múltiple
9
Capítulo 1. Criterios de definición de las gammapatías monoclonales
11
Capítulo 2. Evaluación del riesgo en gammapatías monoclonales
14
Capítulo 3. Diagnóstico y seguimiento en Mieloma Múltiple
24
Capítulo 4. Diagnóstico de Mieloma múltiple por citometría de flujo
38
Capítulo 5. Genética en Mieloma múltiple
47
Capítulo 6. Diagnóstico por imagen e intervencionismo en Mieloma Múltiple
54
Capítulo 7. Criterios de respuesta para Mieloma Múltiple
64
PARTE II. Tratamiento de primera línea del Mieloma múltiple
70
Capítulo 1. Tratamiento de primera línea en el paciente joven candidato a Trasplante
71
Capítulo 2. Trasplante de stem cell hematopoyético en Mieloma Múltiple
79
Capítulo 3. Mantenimiento post trasplante en Mieloma múltiple
88
Capítulo 4. Tratamiento del Mieloma múltiple en el anciano
92
PARTE III. Tratamiento del Mieloma múltiple en recaída y nuevas drogas
99
Capítulo 1. Tratamiento del Mieloma múltiple en recaída
99
Capítulo 2: Nuevas drogas en Mieloma Múltiple
111
PARTE IV. Cuidados de soporte en el paciente con Mieloma múltiple
114
Capítulo1. Manejo del dolor y otros cuidados paliativos en pacientes con Mieloma Múltiple
114
Capítulo 2. Manejo de la anemia en el Mieloma Múltiple
129
Capítulo 3. Manejo de la hipercalcemia en pacientes con Mieloma Múltiple
130
Capítulo 4. Tratamiento de las complicaciones renales agudas del Mieloma Múltiple
132
Capítulo 5. Neuropatía periférica y Mieloma múltiple
136
Capítulo 6. Manejo de las Infecciones y otras evaluaciones en pacientes con MM
141
Capítulo 7: Riesgo de sangrado y trombosis en el paciente con Mieloma Múltiple
145
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
PRÓLOGO
El Mieloma múltiple es una enfermedad de las células plasmáticas de la médula ósea caracterizada
por plasmocitosis, lesiones osteolíticas y aumento de las inmunoglobulinas en suero y orina. Comprende
aproximadamente el 10% de las neoplasias hematológicas. Esta es una enfermedad desvastadora
que afecta al paciente y su entorno familiar y, gracias a los tratamientos actualmente existentes se ha
podido mejorar la supervivencia, aunque pocos casos pueden curarse.
Si bien el estudio del paciente con Mieloma es complejo, mas aun lo es su manejo, necesitándose
además del hematólogo, de la intervención de muchos especialistas (traumatólogos, infectólogos,
neurólogos, terapistas del dolor y nefrólogos entre otros), para lograr prolongar la supervivencia de los
pacientes con una mejor calidad de vida.
Vista la complejidad del manejo, ha sido una iniciativa de la Sociedad Venezolana de Hematología
así como de un grupo de hematólogos venezolanos interesados en el conocimiento profundo de
ésta patología, la realización de una extensa revisión bibliográfica del área. Hemos solicitado la
participación a otros colegas especialistas con gran experiencia y alto nivel académico, quienes
con gran vocación y esfuerzo han plasmado en este texto sus conocimientos y prácticas cotidianas,
con la finalidad de facilitar a los diversos hematólogos del país, las guías para un mejor manejo de
pacientes con Mieloma Múltiple.
No existe aún consenso general internacional que abarque todas las áreas del manejo de ésta
patología, sólo existe consenso en algunas áreas de diagnóstico ó de tratamiento específico. Muchos
de estos consensos específicos son del grupo Internacional de trabajo en Mieloma múltiple, y han
sido incluidos en éste texto. Es por ello que nuestra intención es la realización de guías ó un manual
que ayude en la práctica clínica de los pacientes con Mieloma y no la realización de un consenso
Nacional.
El Manual se ha organizado en cuatro partes. La primera tiene por intención informar acerca de
la clasificación de las gammapatias, describir las herramientas y los procedimientos diagnósticos
que deben realizarse, así como el seguimiento de los pacientes. La segunda y tercera parte estan
destinadas a proporcionar de una manera esquemática los tratamientos mas utilizados en pacientes
recién diagnosticados y en recaídas y finalmente la cuarta parte está dedicada a todos los cuidados
de soporte, tan importantes para el paciente como el mismo tratamiento de la enfermedad, debido
a su impacto en la calidad de vida.
Un agradecimiento a todos los participantes hematólogos y de otras especialidades así como a
los licenciados en bioanálisis que con gran esfuerzo contribuyeron a la realización de éste texto
auspiciado por la Sociedad Venezolana de Hematología.
Agradecimiento muy especial al Dr. Jesús San Miguel y al Dr. Carlos Fernández por todo su apoyo
incondicional, su motivación y sus sugerencias.
Agredecemos también a laboratorios Nolver por su apoyo para la publicación de las recomendaciones
escritas en éste Manual.
Osiris da Costa
Coordinador General del Manual de Manejo de Mieloma
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
ABREVIATURAS
Ac: anticuerpo
AcMo: anticuerpo monoclonal
ACV. Accidente cerebro vascular
ADCC: citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos
Ags: antígenos
AINES. Antiinflamatorios no esteroideos
AL: amiloidosis de cadena liviana
ASO-PCR: Reacción en cadena de la polimerasa oligonucleótido alelo específica
B2M: Beta 2 microglobulina
CaS. Calcio sérico
CD: Ciclofosfamida-dexametasona
CDC: citotoxicidad dependiente de complemento
Col: colaboradores
CLL: cadena liviana libre (FCL)
CMF: Citometría de flujo
CPs: células plasmáticas
CPMs: células plasmáticas malignas
CRAB: Calcio, riñón, anemia, hueso
CTCAE: Criterios de terminología común de los eventos adversos
cTnT: troponina-T
CTZ: zona quimiorreceptora
Cx: cifoplastia
DCP. Discrasia de células plasmáticas
EBMT: Grupo Europeo deTrasplante de médula ósea
EB: Ebstein Barr
EC: Electroforesis capilar
EE: enfermedad estable
EMR: enfermedad mínima residual
EP: enfermedad progresiva
ENM: European myeloma network
ETV: eventos tromboembólicos venosos
EV: endovenoso
EVA: escala visual análoga
FDG: fluorodesoxiglucosa
FNT: factor de necrosis tumoral
FT: factor tisular
FVW: factor Von Willebrand
G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos
Gd: gadolinio
GEP: perfil de expresión de genes
GM: Gammapatía monoclonal
GMSI: Gammapatía monoclonal de significado incierto
gr: gramo
Hb: Hemoglobina
HBPM: heparina de bajo peso molecular
HBV: virus de la hepatitis B
HHV8: herpes virus tipo 8
HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana
HR: alto riesgo
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
HTA: Hipertensión arterial
IECAS: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
IGF: Indice de filtración glomerular.
IGH: Cadena pesada de la inmunoglobulina
IHQ: inmunohistoquímica
IFT: inmunofenotipo
Imids: Inmunomoduladores
IMWG: Grupo internacional de trabajo en Mieloma
IRCt: Insuficiencia renal crónica terminal
IRM: Imagen de Resonancia magnética
IRSN: inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
ISS: Sistema de Estadio Internacional
ISSWM: International scoring System for Waldenstrom Macrolobulinemia
LDH: Láctico deshidrogenasa
K: Kappa
Kd: kilodalton
m: mes
ms: meses
MIP: proteína inflamatoria del macrófago
Mg: magnesio
mg: miligramo
MGUS: Gammapatía monoclonal de significado desconocido
MM: Mieloma múltiple
MO: médula ósea
NCCN: National Comprehensible Cancer Network
n RC: Respuesta casi completa
NFkB: Factor nuclear kappa beta
NR: no respuesta.
NT-ProBNP: péptido natriurético tipo pro-B N-terminal
OMS: Organización mundial de la salud
OPG: Osteoprotegerina
PA: postero anterior
PN: polineuropatía
POEMS: Polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, componente M, piel
Prot: proteínas
PrTH: proteína de Tam-Horsfall
PTHrP: péptido relacionado a hormona paratiroidea
RB: Retinoblastoma
RC: Respuesta completa
RCs: respuesta completa estricta
RCI: Respuesta completa por inmunofenotipo
RMC: Respuesta molecular completa
RMN: Resonancia magnética nuclear
RP: respuesta parcial
Rx: rayos X
SC: subcutáneo
SG: supervivencia global
SLE: supervivencia libre de eventos
SLenf: Supervivencia libre de enfermedad (SLD)
SLP: supervivencia libre de progresión
SMM: Mieloma múltiple smoldering
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
SNC: Sistema nervioso central
SP: Sangre periférica
STIR: supresión grasa
TA: trombosis arterial
TAFI: inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina
TC ó TAC: Tomografía computada
TEV: tromboembolismo venoso
t-PA: Activador tisular del plasminógeno
TTP: Tiempo a la progresión
TSCA: Trasplante de stem cell autólogo
Tto: tratamiento
ug: microgramo
VAD: vincristina- doxorrubicina-dexametasona
VCD: Bortezomib-ciclofosfamida-dexametasona
VD ó BD: bortezomib-dexametasona
VEGF: Factor de crecimiento del endotelio vascular
VGPR: muy buena respuesta parcial
VO: vía oral
VRD: Bortezomib-lenalidomida-dexametasona
VSL: vía sublingual
VTB: vertebroplastia
VTD: Bortezomib -talidomida-dexametasona
λ: lambda
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
PARTE I
Diagnóstico y seguimiento del Mieloma Múltiple
Introducción: Dra Angelina Rodríguez
El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad maligna de células plasmáticas de la médula ósea,
que se caracteriza por plasmocitosis, lesiones osteolíticas y aumento de las Inmunoglobulinas en suero
y/o en orina. Las células plasmáticas normalmente están envueltas en la producción de Anticuerpos
(Ac) que nos protegen contra las infecciones. Las células plasmáticas malignas producen grandes
cantidades de anticuerpos que no son protectores contra las infecciones pero que son medibles en
la sangre periférica. La combinación del Ac., en la sangre periférica y la célula plasmática maligna
en la médula ósea son responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
El Mieloma Múltiple comprende el 10% de las neoplasias hematológicas. Representa el 2.9% de todas
las malignidades en pacientes de raza negra y el 1% en raza blanca. La incidencia en Estados Unidos
es de 4 x 100.000 habitantes y se estimó para el 2012, un total de 21700 nuevos casos con 10.710
muertes.1 No hay reportes del número de pacientes con Mieloma múltiple en Venezuela.
La etiología se desconoce, pero se ha encontrado asociación con la exposición aguda a altas dosis
de radiación ó la exposición crónica a bajas dosis, exposición a dioxinas (pesticidas), derivados del
petróleo, historia familiar de enfermedades auto inmunes y enfermedades degenerativas del SNC.
El rol de los virus ha sido un área de reciente interés y controversia, entre ellos se han mencionado: el
virus EB, el HIV, el HBV y el HHV-8.
El mecanismo patogénico es complejo y aún no se conoce con exactitud, se sabe que la
transformación maligna ocurre a nivel de la célula B centro folicular y en forma típica comprende
múltiples etapas incluyendo pérdida de genes supresores del tumor, formación de oncogenes y
alteración en la regulación de citocinas, pero lo que se ha encontrado en el mayor número de
casos es desregulación de los genes de ciclinas que llevan a activación del ciclo celular y por ende
aumento de la proliferación.
También se ha visto en MM, alteraciones genéticas con marcada tendencia a la hiperdiploidía,
pérdida del cromosoma 13, t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), alteraciones del 11q, del cromosoma 1 y
mutaciones de Ras, p53 y RB. El análisis FISH (hibridación in situ fluorescente) ha permitido estratificar al
MM de acuerdo a su riesgo.
Las células plasmáticas expresan alta densidad de moléculas de adhesión en su superficie : CD54
(ICAM-1), CD56 (NCAM), VLA-4 (CDW49d), CD31 ( PECAM 1), CD 44 V y CD38 que es una glicoproteína
de superficie que actúa como receptor trans-membrana, pudiendo transmitir señales positivas y
negativas que influyen en la proliferación y diferenciación.
Practicamente todos los pacientes con Mieloma pasan por una etapa pre-maligna asintomática
denominada Gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS), que se presenta en
cerca del 3% de la población de más de 50 años. La progresión a Mieloma ó neoplasias relacionadas
ocurre a una tasa de 1% por año.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
La introducción de las drogas inmunomoduladoras y los inhibidores de proteasomas, ha mejorado
significativamente las opciones terapéuticas de los pacientes con ésta enfermedad, como resultado
la tasa de mortalidad ha disminuido y la supervivencia global ha aumentado en la última década. Sin
embargo las respuestas son temporales y la mayoría de los pacientes recae, indicando la necesidad
de tratamientos más efectivos.
Esta primera parte de diagnóstico, se ha dividido en capítulos con la intención de actualizar los
conceptos en relación a: criterios de consenso para definir las gammapatías, señalar las pruebas
diagnósticas básicas que deben hacerse en los pacientes con Mieloma, así como la introducción de
nuevas técnicas de diagnóstico y los criterios de respuesta al tratamiento y el seguimiento.
Referencia:
Siegel R, Naishadham D, Jemal A. A cancer statistics 2012. CA. Cancer J Clin 2012. 62(1): 10-29
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 1
CRITERIOS DE DEFINICIÓN DE LAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
Angelina Rodríguez
MGUS ó GMSI (Gammapatía monoclonal de significado incierto ó desconocido):
• Proteína monoclonal de < de 3 gr/dl
• Células plasmáticas clonales en médula ósea (MO) < 10% y ausencia de daño de órganos ó
CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas), que puedan ser atribuidas al
desorden de células plasmáticas ó en el caso de MGUS IgM, no evidencia de anemia, síntomas
constitucionales, hiperviscosidad, linfadenopatías y/ó hepato esplenomegalia atribuible al
desorden de base. 1,2
Plasmocitoma solitario:
• Biopsia con lesión solitaria de hueso ó tejidos blandos con evidencia de células plasmática clonales.
• Médula ósea normal sin evidencia de células plasmáticas clonales.
• Survey esquelético y Resonancia magnética de la columna y pelvis normales (excepto para la
lesión solitaria primaria)
• Ausencia de daño de órgano que pueda ser atribuido al desorden proliferativo de las células
plasmáticas. 1,2
Mieloma smoldering (SMM), también referido como mieloma asintomático ó quiescente:
• Proteina monoclonal sérica IgG ó IgA de > de 3 gr/dl y/ó células plasmáticas clonales en médula
ósea > 10%
• y ausencia de daño de órganos ó CRAB
1,2
Mieloma múltiple sintomático:
• La presencia de 10% ó más de células plasmáticas clonales en la MO ó una biopsia que demuestre
plasmocitoma.
• Presencia de proteína monoclonal en suero y/ó en orina (excepto en pacientes con MM no
secretor verdadero).
• Evidencia de daño de órgano (CRAB) que pueda ser atribuído al desorden de células plasmáticas,
específicamente hipercalcemia con calcio sérico > de 11.5 mg/dl ó insuficiencia renal con
creatinina sérica > de 1.73 mmol/L (>2mg/dl) ó depuración de creatinina estimada menor de 40
ml/min. Anemia normocítica y normocrómica con un valor de Hb de 2 gr por debajo del límite
inferior normal ó Hb < de 10gr/dl. Lesiones óseas que incluyan: lesiones líticas, osteopenia severa ó
fracturas patológicas.1,2
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
La definición actual de Mieloma sintomático incluye ≥ 10% de células plasmáticas clonales ó
plasmocitoma por biopsia, evidencia de daño de órgano ó ≥ 60% de células plasmáticas en MO.
Recientemente Rajkumar, Merlini y San Miguel han hecho una propuesta para la futura definición
del MM que incluye:
• ≥10% de células plasmáticas clonales ó biopsia con plasmocitoma y cualquiera de lo siguiente:
• Evidencia de daño de órgano ó % de células plasmáticas en MO ≥ 60%,
• ó uno ó mas de los siguientes biomarcadores de malignidad (solos ó en combinación):
• Cociente de cadenas livianas envueltas/no envueltas alto ≥ 100
• Altos niveles de células plasmáticas circulantes
• Ausencia de células plasmáticas normales por inmunofenotipo (< 5%)
• Alta tasa proliferativa medida por citometría de flujo multiparamétrica (fase S)
• Delección 17p en el estudio citogenético
• ≥ 3 lesiones focales en el estudio de RM
• Aumento significativo en la proteína monoclonal ó en las cadenas livianas en el tiempo
• Disminución inexplicada en la depuración de creatinina de ≥ 25% acompañado por u aumento
en la proteína M urinaria ó niveles de cadenas libres en el suero.
Es necesario establecer el diagnóstico diferencial del MM con otras gammapatías como la
Macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), el Síndrome POEMS y la Amiloidosis.
Macroglobulinemia de Waldenstrom: (debe cumplir todos los siguientes criterios)
• Gammapatía monoclonal por IgM
• > 10% de infiltración linfoplasmocitoide en la médula ósea usualmente intratrabecular, por linfocitos
pequeños que muestran diferenciación plasmocitoide ó célula plasmática, con inmunofenotipaje
típico (IgM de superficie +, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-) que satisfactoriamente excluye
otros desórdenes linfoproliferativos incluyendo leucemia linfocítica crónica y linfoma del manto.
•
Evidencia de anemia, síntomas constitucionales, hiperviscosidad, linfadenopatía
hepatoesplenomegalia que pueda ser atribuida al desorden linfoproliferativo de base.
ó
Amiloidosis sistémica:
• Presencia de síntomas sistémicos relacionados al amiloide (compromiso renal, hepático, cardíaco,
gastrointestinal ó de nervios periféricos)
• Coloración para amiloide por Rojo Congo positivo en cualquier tejido (aspirado de grasa, médula
ósea ó biopsia de órgano)
• Evidencia de que el amiloide está relacionado a cadena liviana por examen directo del amiloide
(análisis proteómico ó inmunoelectromicroscopía)
• Evidencia de un desorden proliferativo de células plasmáticas monoclonales (proteína M en suero
y orina, relación anormal de cadenas livianas libres ó células plasmáticas clonales en la médula
ósea.
Síndrome POEMS:
Criterios mayores: (Se requieren ambos):
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• Polirradiculoneuropatía típicamente desmielinizante
• Desorden de células plasmáticas monoclonal
Otros criterios mayores: (1 requerido)
• Enfermedad de Castleman
• Lesiones óseas escleróticas
• Elevación del VEGF
Criterios menores: (1 requerido)
• Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatía)
• Sobrecarga de volumen extravascular (edema, derrame pleural ó ascitis)
• Endocrinopatía (adrenal, tiroides, pituitaria, gonadal, paratiroidea, pancreática)
• Cambios en la piel (hiperpigmentación, hipertricosis, hemangiomata glomeruloide, plétora,
acrocianosis, flushing, uñas blancas)
• Papiledema
• Trombocitosis, policitemia
• Otros síntomas y signos incluyen (pérdida de peso, hiperhidrosis, hipertensión pulmonar, enfermedad
pulmonar restrictiva, diátesis trombótica, diarrea, valores bajos de vitamina B12 3
Leucemia de células plasmáticas:
•Es una entidad que se caracterizada por la presencia de células plasmáticas en la sangre periférica
en > de un 20% ó más de 2 x 109/L.
Referencias:
1.- Dimoupoulos M, Kyle R, Fernand J, Rajkumar V, San Miguel J, Chanan-Khan A et al. Consensus
recomendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop
Consensus Panel 3. Blood 2011; 117: 4701-4705
2. - Rajkumar V. Multiple Myeloma: 2012 update on diagnosis, risk stratification and management.
American Journal of Hematology 2012; 87:79-88.
3. - Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood 2012 Jun 14; 119 (24):5650-5658)
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CAPÍTULO 2
EVALUACIÓN DEL RIESGO EN GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
Christiane Saltiel
La estratificación de riesgo ha alcanzado amplia aceptación como prerequisito para el tratamiento
óptimo de varios tipos de cáncer y en MM es de suma importancia para definir el pronóstico, comparar
resultados de ensayos clínicos y predecir la supervivencia a partir del momento del diagnóstico, no
se usa en la actualidad para tomar decisiones terapéuticas. Existe gran heterogeneidad entre los
pacientes con MM y se han hecho muchos esfuerzos por separar aquellos de curso asintomático de
los agresivos. En 2011, se publicaron las recomendaciones del panel para estratificación de riesgo
del International Myeloma Workshop Consensus 1. Este consenso estableció que la estratificación
no tiene valor para decidir tratar o no al paciente, ya que esa decisión se basa en el diagnóstico
de MM sintomático. Los pacientes con MGUS o MM asintomático no deben recibir tratamiento,
independientemente de que existan factores de riesgo asociados, excepto en el contexto de ensayos
terapéuticos.
La estratificación de acuerdo al riesgo es aplicable a pacientes recién diagnosticados y por lo general,
los factores de mal pronóstico presentes al inicio, se acentúan en caso de recaída y/o progresión o
aparecen otros adicionales, por lo que el paciente debe ser reclasificado.
Si bien en Venezuela existe dificultad para evaluar algunos parámetros de riesgo, varios sistemas de
estratificación pueden ser efectivamente utilizados, por lo que todos los pacientes con gammapatías
monoclonales deben ser clasificados.
Gammapatía monoclonal de significado desconocido ó indefinido (MGUS), también conocida en
español como GMSI
La importancia de estratificar a los pacientes con MGUS es poder predecir su evolución a MM. La
cantidad de componente “M” en el momento del diagnóstico de MGUS es el predictor más relevante,
especialmente si aumenta en el primer año de diagnóstico. La progresión en 20 años es de 49% en
aquellos con componente “M” mayor de 2,5 gr/dl, 28% para 1,5 gr/dl y apenas 14% para 0,5 gr/
dl.2 Rajkumar y colaboradores, desarrollaron un modelo de estratificación de riesgo basado en el
tipo de inmunoglobulina, la cantidad de componente “M” y la relación de cadenas livianas libres
(CLL) κ/λ.3 Se considera MGUS de bajo riesgo a la que se presenta con componente M de tipo IgG,
menor de 1.5 gr/dl y relación de CLL κ/λ normal. Estos pacientes requieren evaluación más distante e
incluso pueden ser seguidos por Servicios de Medicina Interna, dado su bajo riesgo de progresión. Los
pacientes que se presenten con componente M de tipo Ig A ó Ig M, de más de 1.5 gr/dl ó con relación
(ratio) de CLL κ/λ anormal, tienen alto riesgo de progresión y por ende deben ser seguidos de cerca
y evaluados al igual que un Mieloma.
Estadio
Riesgo bajo
Parámetros*
Riesgo de progresión
en 20 años
Ninguno
5%
Riesgo intermedio bajo 1
21%
Riesgo intermedio alto
2
37%
Riesgo alto
3
58%
*Se consideran parámetros de riesgo adverso: Ig diferente de IgG, componente “M” ≥ 1,5 gr/dl, relación κ/λ anormal
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Mieloma múltiple asintomático:
La cantidad de proteína monoclonal y de células plasmáticas en la MO son los factores más
importantes de progresión en el MM asintomático. El sexo, la hemoglobina, el tipo de cadena pesada,
la albúmina, la presencia y tipo de cadena liviana en orina, la disminución de las inmunoglobulinas
no afectadas y el compromiso del espacio medular intergraso han demostrado no ser factores de
riesgo para progresión. Kyle y colaboradores evaluaron los parámetros predictivos de progresión en
276 pacientes con MM asintomático, definido por la presencia de ≥ 10% de plasmocitos en la MO ó ≥
3 gr/dL de componente “M”, sin daño a órganos blanco, y establecieron 3 grupos de riesgo.4
Estadio
Parámetros*
Riesgo de progresión
en 15 años
Riesgo bajo
Plasmocitos en MO < 10%
Componente “M” ≥ 3 gr/dl
39%
Riesgo intermedio
Plasmocitos en MO ≥ 10%
Componente “M” < 3 gr/dl
70%
Riesgo alto
Plasmocitos en MO ≥ 10%
Componente “M” ≥ 3 gr/dl
87%
El recuento de plasmocitos fue determinado mediante evaluación de extendidos, biopsia e inmunohistoquímica de médula ósea.
El cociente de CLL κ/λ por debajo de 0,125 o por encima de 8, es un factor independiente de riesgo,
como fue demostrado por Dispenzieri y col5 quienes lo incorporaron a los parámetros antes descritos.
Los pacientes con 1, 2 ó 3 de estos factores tuvieron tasas de progresión a los 5 años de 25, 51 y 76 %,
respectivamente.
Mieloma múltiple sintomático:
En 1975, Durie y Salmon desarrollaron un sistema de estratificación de pacientes con MM6 de acuerdo
a la carga tumoral, con base en los hallazgos clínicos de 71 pacientes y su correlación con la
medición de la masa celular del mieloma (donde 1012 células equivalen a 1 kilogramo). Este sistema
es aún ampliamente usado7, pese a algunas limitaciones como su complejidad y la dificultad en la
categorización de las lesiones óseas y que, con el advenimiento de nuevos agentes y tratamientos de
altas dosis, el sistema Durie-Salmon es menos predictivo de la evolución.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Sistema de Estratificación Clínica para MM (Durie-Salmon)
Estadio
Parámetros
Estadio I Todos los siguientes:
(carga tumoral baja < 0,6 células x 1012/m2)
•Hb > 10 gr/dl
•Calcio sérico ≤ 12 mg/dl
•Survey óseo radiológico:
Normal o plasmocitoma óseo solitario
•Baja tasa de producción de componente M:
IgG < 5 g/dl
IgA < 3 g/dl
Cadenas livianas en orina < 4 g/24h
SV media
IA 62 meses
IB 22 meses
Estadio II
IIA 58 meses
No cumple con los criterios de los Estadios I ni III
(carga tumoral
intermedia: 0,6 – 1,2
células x 1012/m2) IIB 34 meses
Estadio III
(carga tumoral alta: > 1,2
células x 1012/m2)
Uno o más de los siguientes:
•Hb < 8,5 g/dl
•Calcio > 12 mg/dl
•Lesiones osteolíticas avanzadas
•Alta tasa de producción de componente M
IgG> 7 g/dl
IgA> 5 g/dl
Cadenas livianas en orina > 12g/24h
Subclasificación
A: función renal normal (creatinina sérica < 2 mg/dl)
B: función renal anormal (creatinina sérica ≥ 2 mg/dl)
IIIA 45 meses
IIIB 24 meses
En el 2005, Greipp y cols desarrollaron el Sistema de Estratificación Internacional (ISS: International
Stratification System)8, basados en los datos de 10.750 pacientes con MM de 17 instituciones en 3
continentes, usando únicamente las mediciones de B2M y albúmina séricas. El ISS se ha correlacionado
muy bien con la Supervivencia. Un nivel alto de B2M y bajo de albúmina sérica es predictivo de mayor
riesgo.
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Sistema de Estratificación Internacional (ISS)
Estadio
Parámetros
SV media
ISS 1
ISS 2
B2M < 3,5 mg/L
+
Albúmina > 3,5 gr/dl
62 meses
ISS 3
B2M > 5,5 mg/L
B2M < 3,5 mg/L
+
Albúmina < 3,5 gr/dl
(o que no cumpla criterios
para estadio I o III)
44 meses
29 meses
La B2M refleja no solamente la carga tumoral y la función renal sino otros parámetros aún no bien
reconocidos como la función inmune, y la hipoalbuminemia puede reflejar además de la falla renal,
los efectos de la IL- 6 sobre el hígado. El ISS ha sido validado tanto con tratamientos convencionales
como con altas dosis, pero aunque es muy conveniente y de usar, requiere que se incorpore también
un índice específico de mieloma, como podría ser la citogenética o el FISH. El ISS no debe usarse para
MGUS o MM asintomático.
Debido a que la B2M se eleva en insuficiencia renal, ha habido preocupación de que los pacientes
sean sobreestratificados con el ISS, aunque recientemente Dimopoulos y cols encontraron que el ISS
en 1.516 pacientes con MM sintomático no se ve afectado por el grado de daño renal, incluso en
pacientes con estadio III.9
Casi todos los pacientes con MM tienen anomalías cromosómicas detectables por FISH, incluyendo
deleciones, aneuploidía y traslocaciones, a pesar que sólo 18 a 30% de ellas son detectables por
análisis estándar de metafases. Esta discrepancia se explica por la dificultad para obtener células de
mieloma en metafase, lo que implica que los cambios detectables por citogenética convencional
corresponden a los grupos de alta tasa proliferativa y peor pronóstico.
La deleción 13 ó 13q-, usualmente está asociada a la t(4;14), lo que hace que se pierda como factor
pronóstico, es detectada por FISH en el 50% de los pacientes con MM. Hasta 65% de los pacientes
tienen traslocaciones relacionadas con el gen de cadena pesada de las inmunoglobulinas en el
cromosoma 14. La t (11; 14) es la más frecuente (20% de los pacientes con MM) y está asociada a una
evolución favorable, igual que la t (6; 14). Existe consenso de que la detección por FISH de t (4; 14), t
(14; 16) o deleción 17p sugiere enfermedad de alto riesgo y están presentes en el 15%, 5% y 10% de los
pacientes, respectivamente. Hay reportes de que la ganancia 1q+ y la deleción 1p puede empeorar
el pronóstico, pero aún no hay datos adecuados para sugerir hacerlas como rutina. Los pacientes con
cariotipos hiperdiploides tienen mejor pronóstico a largo plazo con tratamientos estándar seguidos de
trasplante autólogo (TSCA) ej: trisomías de cromosomas 3, 5, 6, 7, 9, 11, 17, 19 y 21.
La positividad de los cambios detectados por FISH es determinada por el porcentaje de células
positivas por encima del rango (10% de células positivas para translocaciones y mas de 20% para
deleciones como el 17p, pero no está claro si tener porcentajes más elevados de células positivas
acarrea mayores riesgos.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
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Los investigadores de la Clínica Mayo (Rochester, Minnesotta, EEUU) fundamentados en que los
índices de estratificación han sido evaluados durante el tratamiento tradicional con quimioterapia y
esteroides, y que esto no necesariamente es aplicable a los nuevos agentes terapéuticos, diseñaron
en 2007, un algoritmo terapéutico, clasificando a los pacientes en grupos de riesgo de acuerdo a
las alteraciones genéticas, denominado mSMART (Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted
Therapy), el cual fue actualizado en 2010.
Clasificación mSMART, 200710
Estadio
Alto riesgo
Parámetros
SV media
FISH
(25% de los pacientes)
t(4;14)
t(14;16)
17 p-
2-3 años*
Citogenética:
del 13 (monosomía)
hipodiploidía
Índice de marcaje celular (PCLI) ≥ 3%
Riesgo estándar
Hiperdiploidía
(75% de los pacientes)
t(11;14)
6-7 años
t(6;14)
*incluso con doble trasplante.
Clasificación mSMART, 201111
EstadioParámetro
Alto riesgo
FISH
Del 17p
t(14;16)
t(14;20)
GEP
Firma alto riesgo
Riesgo intermedio
FISH
t(4;14)
Citogenética:
Deleción 13
Hipodiploidía
Índice de marcaje celular (PCLI) ≥ 3%
Riesgo estándar
Otras alteraciones, incluyendo :
Hiperdiploidía
t(11;14)
t(6;14)
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El consenso de la Clínica Mayo recomienda (nivel de evidencia II, grado de recomendación A) que
todos los pacientes sean clasificados con FISH o citogenética de metafase, que si hay que priorizar
algún método, sea el FISH, y que el ISS y la LDH aportan información especialmente en el grupo de
riesgo estándar.12 Sin embargo, esto representa el estudio de una sóla institución y no es aplicable en
la mayoría de los países de Europa.
Además del inconveniente de que estas pruebas deben ser hechas en médula ósea, son de difícil
masificación en Venezuela por no haber suficiencia de laboratorios de citogenética para la fecha en
que se escribe este texto.
Una vez que los pacientes son estratificados, varios factores pronósticos independientes pueden
predecir su evolución: subtipo IgA, LDH elevada, presencia de plasmoblastos en MO, enfermedad
extramedular, insuficiencia renal, cadenas livianas libres muy elevadas ó aumento del cociente
de cadenas comprometidas ó envueltas / cadenas no envueltas.13 Otros parámetros son la edad,
estatus de desempeño del paciente, proteína C reactiva, el perfil de expresión de genes, el índice
de marcaje celular en médula ósea, plaquetas bajas, la resonancia magnética y el PET Scan. En
algunos casos puede usarse la combinación de factores. Por ejemplo, Facon y colaboradores,
utilizando la elevación de B2M (>2,5 mg/L) y la deleción del cromosoma 13 por FISH encontraron una
Supervivencia mediana de 25 meses en los pacientes que tenían ambos factores, de 47 meses si sólo
uno estaba presente y de más de 111 meses si ambos factores eran normales.14 Niveles elevados de
LDH son poco frecuente en MM pero se relacionan con mal pronóstico, incluso en estadio ISS 1 y 2, y
en pacientes que reciben tratamientos con agentes novedosos.15 La presencia de más de 3 lesiones
óseas ávidas de FDG en el PET Scan, parece indicar peor Supervivencia global (SG) y supervivencia
libre de enfermedad (SLE)16 A diferencia de los hallazgos de citogenética o FISH que pueden sugerir
un cambio en el abordaje terapéutico hacia tratamientos más intensivos, ningún cambio es sugerido
a la fecha con los demás factores de alto riesgo.
Debido a la complejidad y heterogeneidad de los perfiles moleculares del MM, es poco probable
que se logren desarrollar tratamientos dirigidos17 La única indicación reconocida es la inclusión de
bortezomib para el tratamiento de pacientes con la t (4; 14) o la deleción 13. Cientos de perfiles
de expresión de genes (GEP) están siendo investigados como enfoques de alta sensibilidad para
clasificar y subclasificar a los pacientes con MM, pero es necesario evaluar su papel y llegar a un
consenso antes de que puedan ser introducidos a la práctica clínica. En el futuro un polimorfismo
específico podría ayudar a identificar pacientes con perfiles diferentes de respuesta o de toxicidad a
tratamientos.18, 19, 20
Varios antígenos detectados por citometría de flujo han sido evaluados como marcadores de
pronóstico, algunos con hallazgos controversiales, sin que ninguno haya sido incluido hasta ahora en
los sistemas de estratificación, 21 en parte debido a la heterogeneidad de las presentaciones clínicas
y de los tratamientos aplicados, a discrepancias en las técnicas de citometría utilizadas y a que la
citometría generalmente detecta recuentos menores de plasmocitos que la evaluación morfológica.
Sin embargo, grupos de investigación españoles liderizados por Orfao y San Miguel, han demostrado
el valor del estudio de la célula plasmática por citometría. 22 En 1996, San Miguel y cols describieron
que el número de células plasmáticas en fase de síntesis (determinadas por análisis del ciclo celular
por citometría), junto con factores como B2M, edad y estado del paciente, permite la estratificación
de pacientes de acuerdo al riesgo. 23
Mateos y colaboradores en 2008, publicaron sus hallazgos en una serie de 685 pacientes de novo
tratados con el mismo protocolo, proponiendo un sistema de estratificación con 3 marcadores: CD19,
CD 28 y CD117.24
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Riesgo
Parámetros
SG a 5 años
Bajo
(21% de los pacientes)
CD28 CD117 +
72%
Intermedio
ambos positivos
(56% de los pacientes)
o
ambos negativos
Alto
(23% de los pacientes)
CD28 +
CD117 -
57%
43%
La ausencia de CD56 en las células de mieloma se relaciona con leucemia de células plasmáticas
y enfermedad extramedular, y la presencia de > 5% de plasmocitos normales con respecto a toda
la población plasmocitaria evaluada por citometría de flujo, señala menor riesgo de alteraciones
citogenéticas de mal pronóstico y mayores tasas de respuesta al tratamiento.25 La expresión aberrante
del marcador de células T CD28 en plasmocitos (47,8% de los pacientes), y de CD200, así como la
disminución de CD27 (50% de los pacientes) o de CD45 son parámetros independientes de evolución
adversa. El marcador CD221 y el fenotipo CD19-CD20-CD27 están asociados a las traslocaciones de
mal pronóstico t (4; 14) y t (14; 16), y el CD117 a hiperploidía, mientras que la ausencia de expresión de
éste último se asocia con la presencia de deleción 13q. Aunque 80% de los pacientes con MM tienen
células plasmáticas circulantes en sangre periférica, la Supervivencia mediana disminuye cuanto
mayor sea el porcentaje detectado. La estimación de un índice apoptótico mayor o menor de 4,5%,
usando anexina V por citometría, diferencia pacientes con Supervivencia mediana de 38 meses y de
16 meses, respectivamente. 26
Avet-Loiseau definió un subgrupo de pacientes como MM de ultra alto riesgo, refiriéndose a aquellos
que tienen estadio ISS 3, alto índice de proliferación de células plasmáticas, insuficiencia renal,
deleción 17p, o leucemia de células plasmáticas al diagnóstico, con una SG de 2 años o menos.27
En aquellos pacientes que recaen, se añaden otros criterios de pronóstico, como el tipo y la duración
de respuesta a tratamientos previos, así como la progresión durante el tratamiento. El significado
pronóstico de la B2M y el ISS en las recaídas no está claro, aunque la LDH es predictiva de mal
pronóstico.28
Plasmocitoma solitario:
El advenimiento de la cuantificación de cadenas livianas libres permitió que la Clínica Mayo desarrollara
una clasificación de riesgo para Plasmacitoma Solitario.29
20
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Estadio
Parámetros*
Riesgo de progresión
en 5 años
Riesgo bajo
Relación CLL normal
13%
(31 pacientes)
Componente “M” < 0,5 gr/dl
Riesgo intermedio
(26 pacientes)
Relación CLL anormal
ó
26%
Componente “M” ≥ 0,5 gr/dl
Riesgo alto
(18 pacientes)
Relación CLL anormal
+
Componente “M” ≥ 0,5 gr/dl
62%
*evaluados 1 a 2 años después del diagnóstico
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22
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23
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CAPÍTULO 3
Diagnóstico y seguimiento en Mieloma Múltiple
Mercedes Prieto, Maria Elena Gil, Maria Elena Rivero
Plan de trabajo inicial en pacientes con sospecha de MM:
Historia Clínica:
Insistir en el interrogatorio sobre antecedentes de exposición a derivados del petróleo, DDT,
fumigaciones, pesticidas, productos químicos, tóxicos, tintes, etc
Examen físico:
Insistir en buscar la presencia de lesiones tipo plasmocitomas, posición antálgica, fracturas y examen
neurológico entre otros.
Laboratorio y otros paraclínicos:
De acuerdo a las pautas vigentes del NCCN (National Comprehensible Cancer Network), los siguientes
son los exámenes indispensables a realizar:
•Hematología completa, cuenta de reticulocitos, extendido de sangre periférica y hemograma,
plaquetas.
•VSG
•Urea, creatinina, electrolitos
•Calcio sérico
• LDH
•Proteínas totales y fraccionadas. La cuantificación de la albúmina es importante ya que es un
componente clave en el ISS (sistema de estadiaje internacional)
•Cuantificación de inmunoglobulinas
•Electroforesis e Inmunoelectroforesis de proteínas en suero por inmunofijación ó capilar.
•Electroforesis e inmunoelectroforesis en orina (no necesaria para el screening, pero debe
practicarse al momento del diagnóstico inicial del Mieloma)
•Cadenas livianas libres kappa y lambda en el suero por técnica freelite. (no está indicada su
realización en orina)
•B2 microglobulina sérica
•Survey óseo (obligatorio)
•Aspirado de de médula ósea con estudio de citometria de flujo, al menos 2 ml (La biopsia es
opcional en casos en los que no se pueda aspirar)
•Estudio citogenético en médula ósea.
•FISH: El FISH de interfase es la técnica de elección. Se deben usar sondas al menos para: del17,
t (4; 14), y de ser posible, t (14; 16), amplificación 1q21. El FISH debe realizarse con células
separadas ó con doble tinción.
24
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Otros estudios de utilidad:
•Acido úrico
•Fosfatasa alcalina
•Perfil tiroideo: Previo a tratamiento con Talidomida ó Lenalidomida.
•Perfil anémico, para investigar causas adicionales de anemia: Hierro sérico, TIBC, % saturación de
transferrina, ferritina, niveles de folato y vitamina B12
• Calcular la depuración de creatinina según la fórmula de Cocckroft - Gault (Nephron 16; 31-41,
1976)
IFG: (140 - edad) x peso en Kg x 0,85 si es mujer/72 x creat (mg/dl)
• Examen de heces (Coproparasitológico)
• Tipiaje y Coombs
• Serología para HIV, HVB, HCV, VDRL, CHAGAS, EBV, CMV.
• Estudio de Coagulación: PT, PTT, TT, fibrinógeno, Factor XIII, tiempo sangría y retracción del
coágulo en casos seleccionados, factor X (ante la sospecha de amiloidosis)
Imágenes:
• Rx de tórax PA
• Survey óseo que incluya la vista frontal y lateral del cráneo, columna cervical, torácica, lumbar
y frontal del esqueleto axial (húmero, pelvis, fémur). El Survey es el único estudio de imágenes
obligatorio al diagnóstico.
• La tomografía computada (TC) es más sensible que la radiografía para detectar lesiones líticas
pequeñas. Tiene la ventaja de poder demostrar la presencia y extensión extra ósea, aun no
se considera un estudio estándar, pero es la herramienta de elección utilizada .en caso de
sospecha de plasmocitomas de partes blandas ó de la cavidad torácica ó intraabdominal.
• IRM (imagen de resonancia magnética), es un estudio opcional. Es un método ideal para evaluar
la enfermedad dentro de la médula ósea, de especial utilidad cuando hay enfermedad en la
columna. Ante la presencia de un plasmocitoma solitario ó MGUS de alto riesgo, se recomienda
la IRM de columna y pelvis, para descartar que la enfermedad se encuentre en etapas mas
avanzadas. Para lesiones de columna se considera IRM con supresión grasa. Si el survey óseo
es negativo, y hay fuerte sospecha de enfermedad osea, debería realizarse IRM de columna y
huesos ilíacos.
• PET/CT: Tomografía computada por emisión de positrones, es una imagen nuclear tomográfica
que usa fluorodeoxiglucosa inyectada al paciente seguida por tomografía 10-40 minutos mas
tarde. Puede dar resultados falsos positivos debido a cambios inflamatorios por infección activa,
quimioterapia en las cuatro semanas precedentes y radioterapia 2-3 meses previos. Es más
sensible que el survey para lesiones pequeñas. El PET pareciera de especial interés en el caso de
plasmacitomas, debe considerarse aún como una exploración experimental. La combinación
de PET/IRM se encuentra bajo investigación.
• El gammagrama óseo no está indicado. Estudios en Médula ósea:
• Aspirado y biopsia de médula ósea. Realizar extendidos para evaluación morfológica y
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recolectar muestra en tubo con EDTA para inmunofenotipo por citometría de flujo y FISH, y tubo
con heparina sódica para los estudios citogenéticos. Aproximadamente 2 ml por cada tubo.
La biopsia es opcional, dado que todos los estudios (citometría, FISH y citogenética) se pueden
hacer con las muestras de aspirado.
Estudios del componente M:
La electroforesis se realiza sobre distintos medios, que pueden ser no selectivos (inertes, que no
intervienen de forma directa en la separación, como el gel de agarosa o el acetato de celulosa)
y selectivos (separan mediante el tamaño molecular, como el almidón o la poliacrilamida).
El especimen, se suele preparar previamente con sustancias como mercaptoetanol, glicerol,
sacarosa, urea, detergentes o hialuronidasa (usada mucho en el estudio de proteínas en líquido
sinovial).
Tras separar los componentes por electroforesis, se puede hacer determinación cualitativa
(fijando proteínas con determinadas sustancias y luego identificando con colorantes o métodos
inmunológicos) o determinación cuantitativa (por elución, espectrofotometría de absorción
molecular, etc.).
Otras técnicas que se pueden usar son:
• Isoelectroenfoque (se separan las proteínas según su punto isoeléctrico en un medio con
gradiente de pH)
• Isotacoferesis (se separan los componentes según sus diferentes movilidades electroforéticas en
un sistema discontinuo, con distintas fases de diferente composición entre ellas),
• Inmunoelectroforesis: Es una técnica inmunoquímica basada en la precipitación que tiene lugar
cuando una proteína reacciona con su antisuero específico, en condiciones bien determinadas.
Es un método analítico que se desarrolla en dos etapas, en el que una mezcla de proteínas es
sometida a separación electroforética y, posteriormente, al estudio inmunoquímico.
Para su interpretación se compara las bandas de precipitación del suero problema con el suero
testigo normal.
• Electroforesis en geles de agarosa: La agarosa es un polisacárido (originalmente obtenido de
algas, como el agar-agar, pero de composición homogénea), cuyas disoluciones (típicamente
de 0.5 a 2 %) poseen la propiedad de permanecer liquidas por encima de 50 grados C y formar
un gel, semisólido al enfriarse. Este gel esta constituido por una matriz o trama tridimensional de
fibras poliméricas embebida en gran cantidad de medio líquido, que retarda el paso de las
moléculas, se usa usualmente para separar moléculas grandes de alrededor 20.000 nucleótidos.
• Inmunofijación: es una técnica cualitativa alternativa y/o complementaria de la
inmunoelectroforesis que permite la identificación de componentes proteicos a través de la
formación de bandas de precipitación antígeno-anticuerpo en un corto tiempo de incubación.
La ventaja de esta técnica con respecto a la inmunoelectroforesis es su mayor sensibilidad y un
tiempo corto de obtención de resultados (1 a 2 horas).
Es muy utilizada para la identificación de inmunoglobulinas monoclonales, en el estudio del
polimorfismo proteico y para estudios genéticos tales como alfa-1-antitripsina. En la inmunofijación
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
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de proteínas, la muestra es colocada sobre un gel de agarosa en diferentes posiciones, y
sometida a un corrimiento electroforético.
Posteriormente, cada corrimiento por separado es cubierto con un suero monoespecífico para
IgG, IgA, IgM, kappa y lambda. Después de un período de incubación en donde se forman
los complejos inmunes antígeno-anticuerpo, si es que existe una cantidad equilibrada de
anticuerpo ó un exceso, se harán evidentes los complejos inmunes formados, ya que son muy
grandes e insolubles para ser eliminados por lavado, mientras que la fracción de anticuerpo no
unida y las demás proteínas son removidas, dejando sólo los inmunoprecipitados.
Ventajas técnicas con respecto a la inmuno-electroforesis:
• El proceso es más rápido que una Inmunoelectroforesis. Aproximadamente 2 1/2 hrs.
• Es fácil distinguir las diferentes bandas cuando tenemos una gammapatía biclonal con movilidad
similar y de la misma clase de inmunoglobulina.
• El personal no requiere gran experiencia para interpretar las bandas como en el caso de la
inmunoelectroforésis.
• La inmunofijación es más exacta en la detección de la proteína de Bence Jones.
• La inmunofijación tiene una mejor resolución de bandas pequeñas ó bandas muy cercanas
entre sí.
Electroforesis capilar: La electroforesis capilar (EC), es una herramienta de separación de moléculas en
medio líquido, basada en las diferentes velocidades de migración de las distintas especies, cargadas
bajo la acción de un campo eléctrico. La separación se lleva a cabo en un capilar de sílice fundida
de diámetro muy pequeño (10-200 μm). En cada uno de sus dos extremos se aplica un diferente
potencial eléctrico (de 100 a 500 V/cm) para que los cationes fluyan hacia la terminal negativa,
mientras que los aniones fluyen hacia la positiva, permitiendo discriminar las distintas moléculas según
su masa y carga. 1, 2, 3
Este método tiene una sensibilidad mayor que la electroforesis convencional porque la lectura se
realiza en un amplio rango del espectro óptico (entre los 200 y 650 nm), lo que permite una mejor y
más clara visualización de las fracciones proteicas expresadas en la curva. 1, 2, 3, 4
La EC es un método automatizado eficiente y económico de alta resolución (capacidad de separar
de forma sensible varios componentes) empleando mínimas cantidades de muestra y obteniendo un
patrón electroforético mucho más claro y definido.
El tiempo de análisis es más corto (la separación por EC se realiza en menos de 5 minutos) con gran
reproducibilidad: coeficiente de variación (CV) < 2%. Muchos investigadores consideran que su
sensibilidad es 10 - 100 veces mayor que la de otros métodos, permitiendo el análisis de múltiples
fragmentos al mismo tiempo 1,5,6,7
La electroforesis de proteínas se utiliza para diagnosticar y monitorear no sólo las gammapatías, sino
también otro tipo de patologías. La interpretación clínica del patrónel electroforético se basa en la
variación en el contenido de uno o más de las cinco fracciones principales, por lo que su desviación
del patrón normal nos ayuda en el seguimiento de algunas enfermedades 1, 2, 3
27
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
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Referencias:
1.-Osatinsky R. Fraccionamiento proteico por electroforesis capilar, Revista Bionanálisis, Sep- Oct 2008
2.- Bossuyt J Serum protein electrophoresis by CZE 2000 clinical capillary electrophoresissystem, Clinical
Chemistry 44, Nº
3.- Luraschi P Analytical variation in themeasurement of serum monoclonal componentby capillary
electrophoresis, Clinica Chimica Acta 2004: 349
4.- Gay-Bellile C Automated Multicapillary Electrophoresis for Analysis of Human Serum Proteins, Clinical
Chemistry 2003.49, No. 11
5.- Magaña J; La electroforesis capilar como una nueva estrategia en la medicina y el diagnósticoclínico,
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6.- Osatinsky R. ¿Qué es la electroforesis capilar?, Bioquímica y Patología Clínica, vol. 71, núm. 2, 2007,
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7.- Yang, Z., et.al; Performance of the Sebia CAPILLARYS 2 for Detection and Immunotyping of Serum
Monoclonal Paraproteins, Am J ClinPathol 2007;128:293-299
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
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fig1.
Células plasmáticas en sangre periférica (leucemia de
células plasmáticas)
fig 2.
Infiltración de la medula ósea por células plasmáticas
fig 3.
Plasmocitoma ocular
fig 4.
Plasmocitoma de clavícula derecha
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fig 5.
Paciente con múltiples fracturas en el brazo
derecho, produciendo deformidad.
fig 6.
Plasmocitoma óseo produciendo destrucción en
el húmero.
fig 7. Fx desplazada de fémur y lesiones líticas en
la tibia.
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Fig 8.
Paciente masculino 65 años con Mieloma Múltiple
Ig G/kappa.
Electroforesis de proteínas e inmunoelectroforesis
en suero, realizada por inmunofijación
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fig 9.
electroforesis de proteínas en suero e
inmunofijación por electroforesis capilar en
paciente de 60 años con MM IgG lambda
fig 10.
Paciente masculino de 42 años con diagnóstico
de Mieloma Múltiple IgG/lambda. Electroforesis
de proteínas en suero e inmunoelectroforesis por
inmunodifusión radial (actualmente no se usa, difícil
interpretación)
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Determinación de cadenas livianas libres (CLL) en suero, como método de diagnóstico y seguimiento
en pacientes con Gammapatía Monoclonal
Las Gammapatías Monoclonales (GM) cursan con un exceso de producción de Inmunoglobulina
Monoclonal, y por consiguiente, de una de las cadenas livianas libres (CLL) en suero. La cuantificación
de CLL en suero tiene valor para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de estas patologías.
Las CLL son glicoproteínas que se producen en exceso para garantizar la síntesis de Inmunoglobulinas.
Las cadenas κ son monómeros con vida media de: 2-3 horas y las cadenas λ son dímeros de vida
media: 3-6 horas. En condiciones patológicas, pueden ocurrir cambios tanto en la cantidad de CLL,
como en la estructura de los monómeros y dímeros de las mismas (Kaplan et al, 2011). Las CLL son
metabolizadas en el túbulo contorneado proximal del glomérulo. Aproximadamente 10-30 gr de CLL
pueden ser metabolizadas a nivel renal, siendo la producción diaria de 0.5- 1 gr. Debido a su vida
media corta, la determinación de CLL aporta información en tiempo real respecto a la masa tumoral
en las GM (López-Corral y colaboradores, 2010).
En el año 2001, Bradwell y colaboradores diseñaron una técnica de Inmunoensayos que utiliza
anticuerpos de origen policlonal dirigidos contra la porción oculta de la cadena liviana, y que es
el lugar de unión a la cadena pesada de la Ig. En las CLL, esta porción oculta es expuesta, y así,
el anticuerpo puede unirse a ella, adquiriendo especificidad contra las CLL. La concentración del
anticuerpo, unido a su antígeno es medida, haciendo uso de plataformas automatizadas, por
métodos de nefelometría. Se obtiene información respecto a la concentración de cadenas livianas
κ, cadenas livianas λ, y la relación κ/λ.
La relación κ/λ adquiere importancia, ya que en la gammapatías policlonales, esta relación se
mantiene intacta, y se rompe cuando existe exceso de una de las cadenas, a consecuencia de una
Gammapatía Monoclonal.
Los valores normales considerados para esta técnica son:
• Cadenas κ: 3.3-19.4 mg/l
• Cadenas λ: 5.7-23.3 mg/l
• Relación κ/λ: 0.26-1.65*
(Bradwell et al, 2001)
*El valor de referencia de la relación kappa/lambda en daño renal es de 0.37-3.10
Aspectos prácticos en relación a la toma de muestra y la técnica:
Toma de la muestra:
El paciente debe tener un ayuno de 6 a 8 horas. Para el inmunoensayo Freelite TM, las muestras deben
ser de suero u orina fresca o congelada dependiendo del equipo. Las muestras de sangre deben
proceder de extracciones venosas, y deben dejarse coagular naturalmente, evitando centrifugar. El
suero se debe separar lo más rápidamente posible para evitar la hemólisis. Debe conservarse a 2-8°C
si el ensayo se ejecuta dentro de 21 días. Para periodos más largos, se recomienda conservar el suero
-20°C o a una temperatura inferior. No congelar y descongelar los sueros más de una vez. Evitar el uso
de sueros lipémicos, hemolizados o contaminados.
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Procesamiento de la muestra:
La técnica de Inmunoensayo presenta una variabilidad en los resultados de hasta 8%, a pesar de ser
altamente sensible y específica. Esta variabilidad puede ser disminuida si el personal designado para
el procesamiento de la prueba es el de mayor experiencia en el área. Igualmente, los reactivos deben
ser conservados y manipulados con extremo cuidado, de manera de prevenir la contaminación con
el mal uso de las pipetas (no se deben usar pipetas que contengan suero de paciente para servir el
reactivo). Los equipos deben ser revisados periódicamente por parte del personal de soporte técnico
para garantizar reporte de resultados confiables (Bradwell et al, 2001).
Indicaciones para la cuantificación de CLL:
En el 2009, fue publicada una Guía desarrollada por el IMWG para el diagnóstico y seguimiento de
pacientes con sospecha de MM y estableció las siguientes recomendaciones para la cuantificación
de CLL en suero.
Para diagnóstico:
• La cuantificación de CLL es necesaria para el diagnóstico de todas las GM, junto con la Electroforesis
de Proteínas y la Inmunofijación en suero.
• Los estudios en orina no están indicados, exceptuando el caso de Amiloidosis. En estos pacientes
deben realizarse el estudio de Electroforesis con Inmunofijación en orina, de manera obligatoria
(Dispenzieri et al, 2009).
Para establecer valor pronóstico al diagnóstico:
La determinación de CLL en suero tiene valor pronóstico, cuando se cuantifica en el momento del
diagnóstico, en las siguientes patologías:
• MGUS
• Mieloma Smoldering o Asintomático (SMM)
• Mieloma Sintomático.
• Plasmocitoma
• Amiloidosis.
Los factores de riesgo tomados en cuenta para predecir progresión de la enfermedad son los
siguientes:
• Relacion κ/λ alterada (<0.26 o > 1.66). En las GM por cadenas lambda, la relación es menor de
0,26; a menor relación, mayor chance de progresión de GM por CLL lambda. Lo contrario sucede
en casos de relación mayor de 1.66, que está presente en las GM por CLL kappa, en los que un
mayor valor de la relación significa una mayor progresión de la enfermedad.
• Ig monoclonal no IgG: Las GM por IgA son asociadas a mayor probabilidad de progresión.
Igualmente el resto de las GM no IgG.
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• Proteína monoclonal > 15 gr/L al momento del diagnóstico se asocia a mayor progresión de la
enfermedad. (Snozeck et al, 2008).
Para la evaluación de la respuesta al tratamiento:
• La cuantificación de CLL en forma seriada, debe realizarse de rutina en pacientes con AL y MM
oligosecretor (Dispenzieri et al, 2009).
También puede ser realizado en todos los pacientes que han adquirido RC para determinar el
momento en que progresan, es decir, se recomienda su uso en los casos de ausencia de pico
M medible en orina o suero por RC. Sin embargo, la cuantificación de CLL en suero tiene un
alto coeficiente de varabilidad, existiendo estudios que reportan hasta un 28%, lo cual está en
relación, probablemente, con su vida media corta. (Katzmann et al, 2011).
•Por otro lado, recientes estudios sugieren que la cuantificación de CLL asociado a la cuantificación
del pico M, en pacientes con MM que recibieron tratamiento de Inducción, es efectivo para
medir EMR previo al TSCA (Mori et al, 2011) (Dimopoulos et al, 2011)
•Recientemente se introdujo la técnica heavylite que da información cuantitativa similar la
inmunofijación, pero puede ser más sensible, sirviendo para la monitorización de pacientes con
gammapatía monoclonal y quizá tenga valor pronóstico en Mieloma múltiple.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
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Referencias:
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immunoassay for Immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clinical Chemestry, 47(4):673-80.
2.-Dimopoulos M, Kyle R, Fernand J, Rajkumar V, San Miguel J, Chanan-Khan A. et al. (2011). Consensus
recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop
Consensus. Panel 3 Blood, Vol 117. No 18: 4701-4705.
3.-Dispenzieri A., Kyle R, Merlikni G, San Miguel J, Ludwing H, Hajek R, et al (2009). International Myeloma
working Group Guidelines for serum-free light chain analysis in Multiple Myeloma and related disorders.
Leukemia; 23,215-224.
4.-Fernandez de Larrea C, Cibeira M, Elena M, Arostegui J, Rosinol, L. et al (2009). Abnormal serum free light
chain ratio in patients with Multiple Myeloma in complete remission has strong association with the presence
of oligoclonal bands: implications for stringent complete remission definition. Blood; Vol 114, No 24: 4954-4956.
5.-Kaplan B, Livneh A, Sela B (2011). Immunoglobulin free light chain dimmers in human disease. The Scientific
World Journal; 11, 726-735.
6.-Katzmann J, Snyder M, Rajkumar V, Kyle R, Therneau T, et al. (2011). Long-term biological variation of
serum protein electrophoresis M-spike, urine M-spike, and Monoclonal Serum free light chain quantification:
Implications for monitoring Monoclonal Gammapathies. Clinical Chemestry; Vol 57 No 12: 1687-1692.
7.-Kumar S, Dispenszieri A, Lacy M, Hayman S, Buadi F, Colby C, et al. (2012). Revised prognostic staging
system for light chain Amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements.
Journal of Clinical Oncology. Vol 30, No 9: 989-995.
8.-Lavatelli F, Brahbilla F, Valentini V, Rognoni P, Casarini S, et al. (2011). A novel aproach for the purification
and proteomic analysis of pathogenic immunoglobulin free light chains from serum. Biochimica et Biophysica
Acta; 1814: 409-419.
9.-Leleu X., Xie W., Bagshaw M, et al. (2011) The role of serum Immunoglobulin free light chain in response and
progression in Waldenstrom Macroglobulinemia. Clinical Cancer Research; 17: 3013-3018.
10.-Levinson S. (2011) Complementarly of urine analysis and serum free light chain assay for assessing response
treatment response: illustrated by three case examples. Clinica Chimica Acta; 412: 2206-2210.
11.- López-Corral L, García-Sanz R, San Miguel J (2010). Aplicaciones del test sérico de cadenas ligeras libres
en las Gammapatías Monoclonales. Medicina Clínica (Barcelona); 135(8): 368-374.
12.- López-Anglada L, Puig N, Diez-Campelo M, Alonso-Ralero L, Barrena S (2010). Monoclonal free light chains
can be found in heavy chain disease. Annals of Clinical Biochemestry; 47: 570-572
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Hematology; 85: 787-790.
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induction therapy with novel agents. Hematological Oncology; DOI: 10.002/HON.
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16.- Wood P. McElroy Y. Stone M (2010). Comparison of Serum Immunofixation electrophoresis and free light
chain assays in the detection of Monoclonal Gammapathies. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia;
Vol 10, No 4: 278-280.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Seguimiento de los pacientes durante el tratamiento:
• Pacientes con MGUS de bajo riesgo (IgG, Componente M < 1.5 gr/dl y CLL con cociente k/λ
normal): evaluación con electroforesis cada 6 meses y posteriormente 1 vez al año.
• Pacientes con MGUS de alto riesgo (IgA ó M, Componente M > 1.5 gr/dl y CLL con cociente k/λ
anormal): realizar plan de estudio similar al del paciente con MM y si se descarta MM, evaluación
con electroforesis cada 6 meses
• Pacientes con Mieloma smoldering (SMM): Realizar evaluación con electroforesis cada 3 meses.
• Pacientes con Mieloma sintomático: Todos (jóvenes y ancianos). Cumplir el plan de trabajo inicial
antes del tratamiento, luego continuar con controles seriados de hematología y del componente
M en suero, antes de cada ciclo, especialmente importante en el tratamiento con nuevas
drogas que producen respuestas rápidas en los 2 primeros ciclos. Durante el ciclo de tratamiento
hematología en caso de ser requerido, dependiendo del esquema y criterio médico. (Ej: Cuando
se utiliza lenalidomida se requiere control hematológico semanal las primeras 8 semanas) y
química sanguínea incluyendo glicemia, función renal y hepática, así como proteínas totales
y fraccionadas. Luego, en pacientes que no estén recibiendo tratamiento y estén estables, la
electroforesis de proteínas y cadenas livianas libres kappa y lambda en suero de ser posible,
deben hacerse cada 3 ciclos (las últimas especialmente útiles para seguimiento de amiloidosis
y MM oligosecretor). El seguimiento se debe hacer, usando siempre el mismo método. Debe
incluirse perfil tiroideo durante el seguimiento de pacientes tratados con Imids y perfil anémico si
se requiere. Durante el seguimiento, la inmunofijación está indicada sólo si la electroforesis resulta
negativa. El aspirado de MO sólo está indicado para documentar la remisión completa, excepto
en los pacientes con mieloma no secretor, en quienes el aspirado sirve de seguimiento. En casos
de mieloma oligosecretor, se recomienda monitorizar con CLL.
En el paciente joven candidato a Trasplante, realizar la evaluación pre trasplante al concluir los
primeros 4 - 6 ciclos, incluyendo química, electroforesis de proteínas en suero, CLL κ/λ, inmunofijación
(en los que logren electroforesis negativa) y aspirado de MO con muestra para morfología y estudio
de EMR por citometría de flujo.
En pacientes que obtengan RC ó RC estricta, mediante pruebas habituales se debe realizar IRM de
la columna y huesos ilíacos para confirmar la respuesta.
La evaluación de la enfermedad ósea con survey óseo debe realizarse cada 1-2 años ó si hay sospecha
de progresión ó aparición de nuevas lesiones.
En el caso de plasmocitomas extramedulares deben hacerse al final del tratamiento las mismas
imágenes que proporcionaron el diagnóstico ó antes si están indicadas.
En las recaídas deben realizarse los mismos estudios que al diagnóstico. Si no tenía estudio citogenético
ó era normal al diagnóstico, debe hacerse nuevamente en la recaída. Si al diagnóstico había una
alteración citogenética de alto riesgo, no es necesario repetirla.
Seguimiento después de TSCA (Ver capítulo de trasplante autólogo)
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CAPÍTULO 4
DIAGNÓSTICO DEL MIELOMA MÚLTIPLE POR CITOMETRÍA DE FLUJO
Patricia Rodríguez, Alejandra Oliveros, Aramilena Prado,
Blanca Travieso, Ana Gross y Pedro Sánchez.
La caracterizacación de marcadores en los clones tumorales mediante la citometría de flujo (CMF)
ha permitido una mejor tipificación de las distintas gammapatías monoclonales, facilitando así su
diagnóstico diferencial.1 Precisar el fenotipo de las células plasmáticas (CPs) por CMF para el
diagnóstico de los diferentes desórdenes (MM, MGUS, etc) investigado y aplicado por más de 15 años
ha arrojado resultados muy discrepantes, hecho debido tanto a la carencia de criterios unificados en
cuanto a la metodología de procesamiento, a la multiplicidad en especificaciones de anticuerpos
utilizados, así como a la variabilidad de las propiedades de autofluorescencia de las CPs clonales, y
a la presencia de estudios pocos estandarizados. En el año 2008, la Red Europea de mieloma (ENM
del inglés, European Myeloma Network) reportó una serie de recomendaciones acerca de la utilidad
clínica de la CMF en MM y otros desórdenes clonales de CPs y de como aplicarlas en el laboratorio
clínico2.
El inmunofenotipo (IFT) por la técnica de CMF se ha consolidado como una herramienta poderosa para
el estudio diagnóstico del MM por un gran número de aplicaciones, que se describen a continuación:1
• La discriminación entre las CPs tumorales y las reactivas, de las sanas 1
• El diagnóstico diferencial entre MGUS y MM. 1,3.
• La evaluación de perfiles antigénicos de valor pronóstico. 1,3.
• La identificación del riesgo de progresión de MGUS y MM-quiescente (SMM del inglés, smoldering-).
1,3.
• El establecimiento de subgrupos de buen pronóstico en pacientes sintomáticos con MM, en base
a la enumeración de CPs sanas en el compartimiento medular de la CPs totales. 3
• La investigación de los niveles de enfermedad residual mínima (EMR), para demostrar la eficacia
del tratamiento y predecir el curso, así como la determinación de Remisión completa estricta
definida por el IMWG (International Myeloma Working Group) 3,4
• Identificación de nuevas dianas potenciales de tratamiento 5,6
Fenotipo de las CPs normales: Las células plasmáticas normales se reconocen por la intensa (bright)
expresión del marcador CD38 y la expresión conjunta del CD138, la presencia de un CD27 fuerte5
con un CD81 homogéneo 3 y la existencia policlonal de las cadenas livianas de las inmunoglobulinas
citoplasmáticas kappa (k) y lambda (λ), con una razón κ/λ de 0.5 a 3 2. Los antígenos CD19 y CD45
son expresados débilmente (dim) en comparación a los linfocitos B maduros. Los marcadores CD20,
CD22, CD28, CD56, CD117 y las inmunoglobulinas de superficie están ausentes en las CPs normales.5
Sin embargo algunos estudios han reportado niveles de expresión, tanto de CD20 como de CD56 en
CPs en un pequeño grupo de sujetos normales. 6
Fenotipo de las CPs malignas (CPMs): La célula plasmática mielomatosa se caracteriza por la expresión
monoclonal de las cadenas livianas de las inmunoglobulinas citoplasmáticas y la presencia aberrante
de CD56, CD28, CD20, ó CD117, la disminución en la expresión de CD27, de CD38 y/ó CD138 y la
ausencia completa de CD19 y/ó CD45. Estos patrones aberrantes de expresión pueden demostrarse
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en casi todos los casos de MM y en más del 90% de las MGUS5. El análisis simultáneo por CF de los
antígenos CD38, CD138, CD56, CD19 y CD45 permite la discriminación entre CPs normales de las
malignas en más del 90% de los casos de MM, sin la necesidad de la investigación de las cadenas
livianas citoplasmáticas de las inmunoglobulinas.5
Figura1:
Representación tipo Dot Plot por CMF de una muestra de paciente con SMM mostrando CP
malignas (en rojo) y normales (en azul). Nótese la expresión aberrante de CD56 y CD117 en
las CPMs (rojas) en comparación con las normales (azules), al igual que la ausencia de los
marcadores CD45 CD19 y CD27 asì como la expresión monoclonal de la cadena ligera kappa
citoplamática. 5
Utilidad pronóstica de la Citometría de flujo en el MM:
Numerosos estudios demuestran que la CMF puede jugar un papel importante en la prognosis del MM. 5
Cuantificación de las CPMs: El establecimiento por morfología de la proporción de CPs en MO es uno
de los tres criterios mayores para el diagnóstico de MM7. No obstante el patrón de infiltración de la MO
por las CPMs es heterogéneo, lo que condiciona una considerable variabilidad en su determinación.
Paiva y colaboradores han comparado la infiltración de CPs en MO mediante morfología convencional
y CMF en pacientes con MM sintomático, observando una correlación entre ambas técnicas.
Aunque la infiltración detectada mediante morfología convencional fue porcentualmente superior,
el porcentaje de infiltración detectado mediante CMF tenía mayor impacto pronóstico 8.
Significado de las CPs normales: la detección de CPs normales residuales en el compartimiento de
CPs medulares totales por CMF en un porcentaje superior al 5% en pacientes con MM, está asociado
con una baja probabilidad de anormalidades citogenéticas de alto riesgo, con un incremento
39
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significativo de la SLE y un mejoramiento en la SG. 9
CPMs circulantes: En una elevada proporción de pacientes con MM (75% en los casos nuevos y en un
92% de las recaídas) es posible detectar CPMs circulando en SP y en menor frecuencia en pacientes
con MGUS (20%) 1,5.Esta observación ha sido relacionada con un pobre pronóstico de manera que la
SG disminuye según incrementa la cifra de CPs en sangre (aunque no parece guardar relación clara
con el tumor, sino más bien con la biología de este). No obstante su significación como otro factor de
riesgo independiente está, aún, bajo investigación.
Presencia o ausencia de antígenos: ha sido demostrado el valor pronóstico significativo de ciertos
patrones de expresión antigénica en la CP neoplásica de pacientes con MM, entre los que figuran:
CD45: su ausencia está asociada a un mal pronóstico y una SG peor en comparación a aquellas
CPMs que si lo expresan10.
CD20 y CD19: En los pacientes con CPs CD19+ ó CD20+ se detecta una mayor asociación con
reordenamiento de t(11;14), diploidía y buen pronóstico.El fenotipo CD19-/CD20-/CD27- se relaciona
con reordenamientos de IgH de pronóstico adverso–t(4;14) y t (14;16)- y ausencia de hiperdiploidía1
CD27: está claramente disminuído en el 50% de los pacientes. Es un marcador de buen pronóstico y
está descrito que con la progresión de la enfermedad su expresión se reduce 1.
CD117 y CD28: La ausencia de CD117 se ha correlacionado con la presencia de la t (4; 14) y del
(13q) y la expresión del CD28 con la t (14; 16) y del (17p)1. Mateo y colaboradores demostraron que
el patrón de expresión de los antígenos CD28 y CD117 permite ubicar a los pacientes con MM en 3
categorías pronósticas11:
•CD28 positivo, CD117 negativo (alto riesgo, SLP de 30 meses, SG de 45 meses)
•CD28 positivo con CD117 positivo y CD28 negativo con CD117 negativo ( riesgo intermedio con
SLP de 37 meses y SG de 68 meses) y
•CD28 negativo, CD117 positivo con SLP de 45 meses y SG que no se ha alcanzado para el momento
de la publicación.11
CD81: su expresión en CPMs está asociada con mayor supervivencia celular y el potencial invasivo de
estas células, con empeoramiento de los parámetros de SLP y SG en pacientes que presentan dicho
marcador. Recientemente Paiva y colaboradores publicaron que la presencia de CD81 en un grupo
de pacientes con SMM (n=34/ 56, 57%) se relacionó con un tiempo más corto de progresión a MM que
aquellos que no presentaron dicho marcador , concluyendo su relevancia en la patogenia del MM y
proponiéndolo como un nuevo factor de pronóstico adverso en dicha enfermedad 12 .
β2 microglobulina: su utilidad por citometría de flujo ha sido mencionada por el grupo Euroflow, como
un potencial marcador de buen pronóstico13. Sin embargo existen en la actualidad muy pocos
estudios al respecto.
Otros marcadores de valor pronóstico como CD33 y CD200 están descritos en la Tabla1.
40
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Tabla 1.- Diferenciación inmunofenotípica entre CPs normales, malignas y marcadores pronóstico y de
distinción entre los desórdenes de CPs 2,3,10,12 y 15
CP
NORMAL
CP
ANORMAL
Definición/Importancia
Clínica
Requerimiento
en Dx y EMR
CD19
Positivo
Negativo
(>70%)
(95%)
Presente en todos los LB (linfocito B. MGUS no lo expresa y en MM
es negativo ó tiene débil expresión
(dim) en algunos casos.
Esencial
CD20
Negativo
Positivo
(30%)
CD27
Positivo
Neg/débil
(100%)
(15%-45%)
Característico de LB maduro, CP clonal lo puede expresar solo en
un subgrupo de MM. Expresado
frecuentemente en MW Recomendado
Molécula involucrada en la
diferenciación de la célula B a CP. Altamente expresado en MGUS y
en MM con expresión heterogénea
y de menor intensidad comparada
con MGUS
Recomendado
CD28
Negativo
Positivo
(<15%)
(15%-45%)
Implicado en activación de LT( linfocito T). Expresado en MM asociado a mal
pronóstico y en un muy pequeño
grupo de MGUS. Recomendado
CD33
Negativo
Positivo CD45
Positivo
Negativo
débil (dim)
/Positivo
CD138
Positivo
Positivo
Intenso (bright) débil(dim)
Marcador de serie mielode y monocítica. Sólo unos pocos MM lo expresan. Correlacionado con supervivencia corta.
No requerido
según el ENM
MGUS, igual distribución de CPMs CD45+ que de CD45-.
Expresión heterogénea en los MM
Esencial
Negativo
Positivo CD56
(<15%)
(>75%)
Típicamente expresado en células NK. La mayoría de los MM
lo expresan. CP circulantes y MM
extramedular generalmente no lo expresan
o de forma débil. Marcador de CP. Esencial
Todos los casos de MGUS y MM lo expresan.
CD81
Positivo
Negativo/
Miembro del complejo CD19/CD21
(100%)
débil /Leu-13. Su función todavía no es clara, pero está presente en un grupo de MM
y de SMM de mal pronóstico.
CD117
Negativo Positivo
Receptor del factor de crecimiento (c-kit)
hematopoyético en progenitores mieloides
y megacariocíticos. Expresado en el 50%
de las MGUS y en 1/3 de los MM. CD200
Positivo débil
Negativo ó
Molécula que suprime la respuesta inmune (dim)
Positivo intenso mediada por LT. Marcador asociado a SLE (bright)
más reducida.
LB: linfocito B, EMR: Enfermedad mínima residual, MW: Macroglobulinemia de Waldrenstron,
natural killer.
41
Esencial
Recomendado
por Paiva 2012 12
Recomendado
Sugerido
solo por la ENM
LT: linfocito T, NK:
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Contenido de ADN y ciclo celular: Se ha demostrado que la combinación del IFT de la CP con el
contenido de ADN por CMF, proporciona información pronóstica. La hiperdiploidía de ADN (Indice de
ADN superior a 1) se encuentra asociada a una mejor evolución clínica3 . El análisis del ciclo celular
por CMF ha permitido comprobar que los valores superiores a 3% de CPs en la fase de síntesis (fase
S) se asocian con peor pronóstico y es un parámetro independiente de supervivencia en pacientes
con MM. 1,14
Seguidamente se definirán los aspectos que deben ser considerados para el estudio de gammapatías
monoclonales por CMF.
Preparación de la muestra:
El aspirado de médula ósea debe ser la muestra referida al laboratorio de CMF para la determinación
de desórdenes clonales de CP. Un volumen entre 1,0 y 2,0 ml con EDTA es suficiente para realizar el
estudio. La muestra debe ser enviada en el menor tiempo posible, no excediendo las 24 horas, a
temperatura ambiente, protegida de la luz y del calor. No refrigerar ni usar soluciones fijadoras.
Aspectos técnicos del estudio inmunofenotípico del MM:
Vale la pena destacar algunas recomendaciones técnicas hechas en el consenso de la Red Europea
de Mieloma (ENM) en el año 2008, aún de gran vigencia y mencionadas en las publicaciones más
recientes 3:
• El panel mínimo para investigar MM debe incluir CD19, CD38, CD45, CD56 y CD138. Los marcadores
CD20, CD28, CD27, CD117 y CD81 proveen información adicional (pronóstica) por lo tanto deben
tratar de incluirse en la medida de lo posible.
• La estrategia de selección de población de interés óptima (región ó gating del inglés) debe utilizar
la combinación de los marcadores CD38, CD138 y CD45 con el parámetro de complejidad interna
celular (SSC) con fines de evitar tanto falsos positivos como negativos de identificación de CPs.
• Para la enumeración precisa de células plasmáticas deben adquirirse un número no menor de 100
eventos de CPs en la región ó gating. Para satisfacer el límite de la sensibilidad requerido para la
determinación de EMR (0,01%), deben adquirirse por lo menos un millón de eventos de todas las
células del compartimiento de la MO.
• Las muestras de MO deben ser lavadas dos veces en un exceso de solución de PBS (buffer salino
fosfato) previos a la investigación de las inmunoglobulinas citoplasmáticas de cadena ligera.
• La demostración de la expresión de las inmunoglobulinas citoplasmáticas de cadenas ligeras por
CMF reviste importancia en el establecimiento de la clonalidad en el diagnóstico inicial de MM,
mientras que la detección sola de fenotipos aberrantes en las CPMs es más útil y sensible para el
seguimiento (EMR)
• Las células normales presentes, tanto en MO como en SP proveen controles tanto positivos como
negativos, adecuados para los AcMo utilizados en los paneles, no siendo necesaria la utilización
de controles isotípicos.
• Para el procesamiento de la muestra se recomienda la utilización de métodos de lisis tanto con
fijación como sin ella para la investigación de antígenos de superficie, así como los de fijación y
permiabilización para la detección citoplasmática de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas.
Los métodos de separación por gradientes de densidad (Ficoll) no son recomendados ya que
42
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afectan significativamente el número de las CPs
tales como el CD38 y el CD138 15.
3,5
y aceleran la perdida de ciertos marcadores,
• Debe evitarse la evaluación de MO hemodiluídas ya que afecta la exactitud de la enumeración de
CPs en la muestra. Debe confirmarse la calidad de la muestra de MO mediante la identificación
de serie eritroide (CD45-), de CP normales, de precursores mieloides o de células B, y/o de
mastocitos (CD117++) ya que la ausencia de muchos de estos elementos podría indicar una MO
no representativa 3,5
Criterios para la identificación y clasificación de gammapatías monoclonales por citometría de flujo
• Demostrar el patrón de expresión de Ags de superficie de las CPs, con la finalidad de discriminar
entre células plasmáticas normales y neoplásicas. Específicamente la expresión intensa de CD38
y CD138 permite la identificación de las CP. Mientras que la heterogeneidad en la expresión de
CD45, CD19 CD56, CD117, CD20, CD28, CD27 y CD81 permite discriminar la CP normal, de la
reactiva y/ó de la clonal. 13, 15 Para mayores detalles ver la tabla1.
• Identificar la naturaleza clonal de la CP: Esto se refiere a demostrar la presencia de cadenas livianas,
Kappa o Lambda de Ig citoplasmática, en la CP maligna. Para ello, es necesario primero marcar
a la célula con antígenos de superficie (CD138, CD38, CD45, CD19, CD56) y luego realizar un
proceso de fijación-permeabilización para determinar la clonalidad empleando anticuerpos anti
κ y λ. La selección de los marcadores de superficie empleados para determinar la clonalidad,
dependerá de los citómetros utilizados en cada centro, aunque se recomienda que sean los
mínimos propuestos para la identificación de la CPM. De acuerdo a las sugerencias del Consenso
Europeo de Mieloma, el diseño de un panel con cuatro fluorocromos es el requerimiento mínimo
para el diagnóstico de los desórdenes asociados a CP3.
• Cuantificar la CP anormal: Este aspecto es muy importante ya que dependiendo el porcentaje de CP
anormales, se puede clasificar el tipo de gammapatía monoclonal y medir el riesgo de progresión
de pacientes con MGUS y SMM5. Persona y colaboradores reportaron que pacientes portadores
de MGUS ó SMM , con porcentajes CPMs iguales ó superiores a 95% en el compartimiento de CP
totales en MO, muestran un riesgo significativamente más alto de progresión a MM, que los que
presentaron una relación inferior al 95%.16
Sin embargo, el porcentaje de CP detectado por CF, siempre resulta ser más bajo cuando se compara
con la cuantificación morfológica. Estas diferencias podrían ser atribuibles a varias causas referidas,
tanto a la calidad de la muestra (hemodilución) como a las propiedades biológicas de las CP malignas,
su mayor fragilidad, la presencia de pequeños grupos microagregados en MO y la ocupación por
estas células de los nichos adyacentes de la médula ósea, adheriéndose a la superficie del hueso,
membranas basales y lipídicas de las espículas,recordando que la CMF es realizada en aspirados
(fluídos) de MO, en los cuales son depletados de dichas CPs adheridas a los lípidos 2,8,10.
Panel para el diagnóstico de MM:
En base a lo anteriormente expuesto el diseño del panel diagnóstico de MM debe contemplar las
combinaciones de AcMo que permitan tanto la identificación diferencial entre la CP sana y la
patológica por la detección al menos dos marcadores aberrantes, así como también la adición de
marcadores pronósticos y de utilidad para el seguimiento (EMR). En este contexto tanto el IMWG como
la EMN recomiendan la implementación de paneles que combinen por lo menos cuatro fluorocromos
o colores distintos y la adquisición mínima de 100 eventos de CPMs para la valoración exacta de su
cantidad, en términos de porcentaje, detectadas en el análisis fenotípico.3, 4, 13 Se hace impostergable
señalar que ya existen grupos de trabajos soportando que la utilización de paneles entre 6 y 8 colores
43
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mejora enormente la sensibilidad, rapidez, exactitud y los bajos costos en la identificación de CPs 13,17
A continuación se recomiendan dos paneles, uno de cuatro (adaptado de Paiva y col, 2012) y otro
de ocho (8) colores (propuesto por el grupo Euroflow, 2012) de aplicación para el estudio de MM,
según la configuración de los diferentes tipos de Citómetros de Flujo mayormente utilizados en la
práctica clínica actual, como se indica seguidamente en las tablas 2 y 3.
Tabla 2.
Panel de Ocho colores propuesto por el grupo Euroflow13
PacB
PacO
FITC
PE
PerCPCy5.5
PE-Cy7
APC
APCH7
CD45
CD138
CD38
CD56
B2micro
CD19
cyIgkappa
cyIgLambda
CD45
CD138
CD38
CD28
CD27
CD19
CD117
CD81
Nota: Las especificaciones de los AcMo (clones, marcas, etc) están en la publicación del grupo
Euroflow 13
Tabla 3.
Panel de cuatro colores (adaptado de Paiva et al. 2012,) 18
FITC
PE
PerCPCy5.5
APC
CD38
CD56
CD19
CD45
CD38
CD27
CD45
CD28
B2micro
CD81
CD38
CD117
cyIgLambda
cyIgkappa
CD138
CD38
Monitorización post- tratamiento en el MM: EMR:
La CMF representa una metodología simple rápida y sensible para la detección de CPMs residuales
pos-tratamiento. La posibilidad de detección de CPMs por CMF es similar a la obtenida por ASO-PCR
en el umbral clínico relevante de 0,01%, además de poseer mayor aplicabilidad en el 90% de los
casos frente a a la registrada por la técnica de biología molecular (75%).Varios estudios muestran
los resultados de EMR, como un factor predictivo independiente de progresión de enfermedad y de
evaluación del tratamiento y con una utilidad potencial en el futuro para establecimiento de una
terapia individualizada. 18,19
El panel recomendado y cedido gentilmente por el Dr. Bruno Paiva, Investigador en el Servicio de
Hematología y Citometría del Hospital Clínico Universitario de Salamanca, España y primer autor
en varias publicaciones citadas en este capítulo, que actualmente se está probando por el grupo
Euroflow, es el mostrado en la tabla 4:
44
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Tabla 4.
Panel de 8 colores para la investigación de EMR en MM
PacB
PacO
FITC
PE
PerCPCy5.5
PE-Cy7
APC
APCH7
CD45
CD138
CD38
CD56
CD27
CD19
CD117
CD81
Una adaptación para un panel de cuatro colores se plantea en la tabla 5:
Tabla5. Panel de 4 colores para la investigación de EMR en MM
FITCPE PerCPCy5.5 APC
CD38
CD56
CD19
CD45
CD138
CD28
CD27
CD38
CD138
CD81
CD38
CD117
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46
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Capítulo 5
Genética del Mieloma Múltiple
Jenifer Vizcaíno
Los avances en citogenética Molecular y perfil genómico nos han proporcionado una mayor
comprensión de la patogénesis del Mieloma Múltiple y los fundamentos actuales para la estratificación
de riesgo citogenético y las subclasificaciones moleculares que están surgiendo.1
La evolución clonal de las alteraciones genéticas encontradas en el Mieloma es compatible con
un modelo de progresión de enfermedad de múltiples etapas que comienza en MGUS y progresa a
través de Mieloma a la enfermedad Extramedular, basado en el hecho que existen similitudes entre
los hallazgos encontrados entre enfermedades precursoras de mieloma y Mieloma múltiple.2
Las aberraciones citogenéticas en Mieloma Múltiple pueden ser divididas en dos grupos generales,
hiperdiploides (aproximadamente 50%) y no hiperdiploide (aproximadamente 40%). El grupo
hiperdiploide incluye trisomías recurrentes con 48 a 74 cromosomas. El grupo no hiperdiploide (< 48
cromosomas o > de 74 cromosomas) es usualmente asociado con translocaciones que envuelven
al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) en 14 q32 e incluye tumores hipodiploides,
cercano a la tetraploidia, y pseudodiploides. El 42% de MGUS, 63% de los mielomas smoldering (SM) y el
57% de los casos de Mieloma Múltiple son hiperdiploides. Los rearreglos de IgH tuvieron una prevalencia
similar 41% de MGUS, 35% de los SMM y 46% de los Mieloma Múltiple. Aunque la prevalencia de la
deleción del cromosoma 13 es mayor entre los pacientes con Mieloma Múltiple (50%) comparado con
los pacientes MGUS (25%), los estudios sugieren mayor frecuencia entre pacientes con t(4;14) y t(4;16).
En el 2003 se estableció que los casos de MGUS y SM tenían anomalías detectables frecuentemente
encontradas en Mieloma Múltiple como la deleción p53 y p18 asociadas también a Mieloma Múltiple
extramedular. Mutaciones puntuales como N-RAS, K-RAS, MYC, y pérdida o ganancia del cromosoma
1q ó 1p, también parecen relacionarse con progresión de enfermedad de MGUS a SMM.3
Toma de Muestra para estudios Citogenéticos: 4
• Es importante que el material sea parte de la primera extracción del aspirado, o la aguja se debe
reposicionar para otra aspiración de no obtenerse cantidad suficiente.
• Se deben tomar 3 a 5 ml máximo de médula ósea, cambiar la aguja de aspirado y colocar la
aguja de la inyectadora e introducir a través del tapón gris del tubo de tapa verde con heparina
sódica, se debe dejar fluir la muestra suavemente sin presionar el émbolo, mezclar suavemente sin
agitar. No se deben usar tubos con Heparina de Litium, EDTA o cualquier otro anticoagulante ya
que es tóxico para las células.4
• Si no se tienen disponibles tubos de tapa verde, se puede usar heparina sódica líquida, se toman
0,1 a 0,25 cc de heparina (2 a 4 gotas) para una muestra de médula ósea de 3 a 5 cc y se coloca
en un tubo de tapa roja sin anticoagulante de igual forma, mezclando suavemente.
• No es recomendable el envío de muestras en inyectadora ya que se puede derramar y sería
necesario dejar un espacio de aire para movilidad y oxigenación celular.
• El envío debe ser realizado inmediatamente manteniendo la muestra a temperatura ambiente, no
refrigerada, y en lo posible evitar contacto con calor.
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Técnicas:
1. Citogenética convencional:
En muchos pacientes recién diagnosticados, los clones anormales tienen una actividad proliferativa
baja y por lo tanto las células en metafase analizables son derivadas de la hematopoyesis normal
50-70%, como resultado, sólo 30-40% de los pacientes nuevos demuestran un cariotipo anormal por
técnicas convencionales de citogenética.5
Por el contrario el cariotipo convencional es muy sensitivo para la detección de anormalidades
cromosómicas numéricas y los pacientes se pueden clasificar en las categorías especificas para
ploidías, también se considera confiable para detectar las anormalidades del cromosoma 13
incluyendo la deleción intersticial y la monosomía.5
2. FISH:
MM se ha estudiado exitosamente por FISH de interfase, ya que se puede hacer en células que no se
están dividiendo. Se aplica al estudio de trisomías, monosomías, del 13q y 17 p13, y translocaciones
que envuelven el locus del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) y el locus de la
cadena liviana ó ligera de Inmunoglobulina (IgL-λ).6
Las células plasmáticas necesitan ser seleccionadas, ya sea por citometría de flujo o cuentas
inmunomagnéticas CD 138+, o a través de marcaje concomitante de la cadena ligera de Ig,
permitiendo identificar las CP de forma inequívoca. Se deben analizar 100 células mientras sea posible,
en circunstancias excepcionales un resultado anormal en 20 células plasmáticas se puede aceptar.
Su indicación es principalmente para diagnósticos nuevos de Mieloma Múltiple y recaída. El monitoreo
con FISH de patologías con un nivel bajo de infiltración en médula ósea, tales como MGUS, SM y
Amiloidosis se practicará sólo con fines de investigación.6
El panel para FISH debe incluir t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32:q23) y delecion 17p13, t(11;14)(q13;q32),
deleción 13 q, ploidías y anomalías del cromosoma 1.
Se han desarrollado otros métodos de investigación para mejorar el análisis genético en Mieloma
Múltiple:
3. CGH (Hibridación genómica comparativa):
Es una técnica usada en células en interfase, pero sólo permite la detección de ADN ganado o
perdido, su limitación es que no detecta las anormalidades estructurales balanceadas.
4. GEP (Perfil de expresión de genes):
Mide la actividad o expresión (ARN) de miles de genes al mismo tiempo para crear una imagen global
de la función celular. El uso de GEP es la herramienta más prometedora de estratificación de riesgo en
Mieloma Múltiple.7 Con esta técnica se han identificado 70 genes capaces de predecir MM de alto
riesgo, entre ellos algunos ubicados en el cromosoma 1.
Otros marcadores pueden incluir el índice de proliferación por GEP ó índice centrosómico.8
48
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Recomendaciones para evaluación Genética:
•Se debe practicar al momento del diagnóstico (en todos los casos de Mieloma Múltiple) estudio
Citogenético Convencional y FISH en células plasmáticas purificadas, GEP (puede ser repetido en
sucesivas evaluaciones y respuesta a tratamiento).
•En recaída es recomendable para pacientes que tuvieron inicialmente resultados normales o
aquellos que no se practicaron estudio citogenético o FISH de base, sin embargo si un paciente
tuvo una alteración por citogenética o FISH identificada como de alto riesgo no hay necesidad de
evaluarla nuevamente en recaída.9
Clasificación Genética:10
Hiperdiploide:
• Caracterizada por trisomías.
• Forma más indolente de enfermedad.
• Tendencia a resultados más favorables.
• Ligeramente más frecuente entre hombres y en ancianos.
• Mayor incidencia de enfermedad ósea.
No hiperdiploide (alto riesgo), con excepción de t(11;14)(q13;q32), la cuál es de bajo riesgo
• t(11;14)(q13;q32)
o Se observa en el 15% de los pacientes con MM.
o Existe sobrerregulación de ciclina D1.
o Asociada con expresión de CD20, morfología linfoplasmocítica, Enfermedad hiposecretora y cadenas ligeras Lambda.
o La mayoría de los casos son MM de tipo IgM.
o La mitad de todos los casos son Amiloidosis de cadenas ligeras.
o Se puede observar en MGUS.
o La enfermedad puede ser heterogénea y el efecto global en cuanto a pronóstico neutral.
• t(4;14)(p16;q32)
o Duración corta de la remisión después de altas dosis de quimioterapia con soporte de células
madres.
o Se están desarrollando nuevos tratamientos dirigidos a la translocación (TKI-258)
o Asociada a cadenas pesadas IgA, cadenas ligeras lambda y anormalidades del cromosoma 13.
o Menos común en pacientes con MGUS.
o Presente más fecuentemente en pacientes con SM.
• T(14;16)(q32;q23)
o 5 a 7% de todos los casos de MM.
o Asociada con mayor frecuencia a deleción del cromosoma 13.
o Asociada con el isotipo IgA
o Resultado clínico más agresivo.
• Deleción del cromosoma 13
o Detectado en 50% de los pacientes; 85% contituyen monosomías del cromosoma 13 y el 15%
deleciones intersticiales..
o Asociada con otras traslocaciones de alto riesgo como t(4;14)(p16;q32)
o 90% de los casos con t (4;14)(p16;q32) albergan deleciones del cromosoma 13.
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Eventos secundarios que reflejan progresión de enfermedad:
Las células monoclonales plasmáticas pueden pasar por diferentes estados de evolución a través
del tiempo, no están bien definidos cuáles son los pasos específicos asociados con progresión de
enfermedad. Las anormalidades genéticas que reflejan progresión incluyen:
•Deleción 17p13:
oEs el factor citogenético de pronóstico más importante.
oLocus del gen supresor de tumor p53.
oEfecto muy negativo en la supervivencia.
oPredice supervivencia más corta, enfermedad más agresiva, mayor prevalencia de enfermedad extramedular, hipercalcemia, corta duración de la remisión posterior a tto. de alta dosis y alteración del sistema nervioso central.
oPoco común en MGUS.
•Anormalidades del cromosoma 1 (deleción 1p y amplificación 1q):
o Anormalidades de los brazos largos y cortos del cromosoma 1 se asocian con supervivencia
más corta.
o Marcador por GEP de enfermedad de alto riesgo.
o La deleción 1p21 es un factor de pronóstico adverso en pacientes con MM refractarios o en
recaída tratados con Lenalidomida y dexametasona.11
• Mutaciones RAS:
o Se ha demostrado un pronóstico adverso en pacientes con mutaciones K-ras, pero no con las
N-ras.
o Son raras en MGUS, por lo que se considera un marcador molecular de progresión de MGUS a
MM. 12
• Activación NF-KB :
o Existe una activación constituitiva del camino NF-kB en al menos 50% de los casos de Mieloma
Múltiple.
o Detectable por GEP.
• Deleción 12p:
o Ocurren en el 12% y se asocia con SLE y SG mas corta.
o Se determina por SNP(ensayo de polimorfismos de nucleótido simple)
• Inactivación en el camino de gen supresor de tumores Rb (gen del retinoblastoma).
o La metilación e inactivación de p16INK4 es detectable en 40% de los MM y parece ser más
prevalente en los estados avanzados de enfermedad.
o Está asociado a supervivencia corta.13
• Mutaciones PTEN:
o La inactivación de PTEN, que regula negativamente PI3K inhibe apoptosis.
• Anormalidades en Myc:
o Asociado a anormalidades cariotípicas por FISH en 15% de los MM.
o Sus implicaciones pronósticas son desconocidas.
o Se cree que representa eventos tardíos de progresión.
o Cariotipos anormales, con alto índice de células plasmáticas y un pronóstico relativamente más pobre.4
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Clasificación mSMART 9
Otro método de interpretar el significado de las mutaciones genéticas en Mieloma ha sido publicado
por el grupo Mayo como mSMART 2.0
Alto- Riesgo
Riesgo-Intermedio
Riesgo-Estándar
FISH :
FISH :
Cualquier otra incluyendo
t(4;14)
hiperdiploidía
Del 17p
t(14;16)
t(11;14)
t(6;14)
t(14;20)
GEP con marcadores
de alto riesgo Citogenética:
Deleción 13 o hipodiploidías
•Los pacientes con riesgo estándar con LDH por encima del límite normal y β2 M > 5.5 pueden tener pronóstico adverso.
•El pronóstico es peor cuando la t(4;14) está asociada con β2M elevada y anemia
•T (11; 14) puede estar asociada con leucemia de células plasmáticas.
Recomendación para pruebas de FISH en asociación con resultados.
Pruebas Esenciales
FISH Tests
Frecuencia
Marcadores establecidos
T(4;14)(p16;q32)
Una sola vez
T(14;16)(q32;q23)
Una sola vez
17p13
Se puede repetir
Expansión del panel con marcadores de efectos
modestos. Hiperdiploidías
Una sola vez
T(11;14)(q13;q32)
Una sola vez
Chromosome 13
Se puede repetir
Otras translocaciones
Se puede repetir
Chromosome 1
Marcadores derivados
de aCGH
amplificación1q, deleción1p
Se puede repetir
deleción 12p, amplificación 5q
Se puede repetir
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Nueva Clasificación Citogenética Molecular propuesta por IMWG. 10
Porcentaje de pacientes
Clínica y características de Laboratorio
Hiperdiploide
45
Más favorable, IgG-kappa, pacientes mayores.
No hiperdiploide
40
Agressivo, IgA -lambda, individuos jóvenes.
Traslocación de la Ciclina D
18
18
t (11;14) (q13;q32)
Sobreexpresión CCND1; pronóstico favorable; lesiones en hueso.
Dos subtipos por GEP
t (6;14q) (p21;32)
2
Probablemente igual a CCND1
t (12;14) (p16;q32)
<1
Rara
Traslocación MMSET 15
T (4;14) (p16;q32)
Sobreexpresión de MMSET; Sobreexpresión de FGFR3
en 75%; pronóstico desfavorable con tto convencional; lesiones en hueso menos frecuentes.
Translocación MAF Agresivo
8
t(14;16) (q32;q23)
5
Confirmado como agresivo por al menos 2 series
t(14;20) (q32;q11)
2
Una serie muestra
enfermedad más agresiva
t(8;14) (q24;q32)
1
Efecto desconocido para resultados, pero se presume agresivo
Inclasificables (otras)
15
Varios subtipos y algunos con superposición
Las alteraciones de mayor importancia debido a su impacto pronóstico son la t(4;14) las alteraciones
del cromosoma 1 y las del p53.
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Conclusión:
Se han identificado diferentes subtipos genéticos de Mieloma Múltiple los cuales poseen diferentes
características biológicas subyacentes y muestran heterogeneidad en cuanto a resultados clínicos. El
advenimiento de tecnologías aún más nuevas, tales como perfil de micro ARN, y secuenciación del
genoma completo, proporcionará adicionalmente nuevos diagnóstico moleculares y marcadores
pronósticos que ayudaran en esta tarea. El reto será integrar todos estos nuevos datos en un
diagnóstico mejorado y herramientas pronósticas para dirigir el tratamiento del Mieloma Múltiple.
Referencias:
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 6
Diagnóstico por imagen e intervencionismo en Mieloma Múltiple
Carolina Manzo.
Distintas técnicas de Diagnóstico por Imagen y algunos procedimientos de Radiología Intervencionista,
importantes en el diagnóstico, seguimiento y terapéutica del Mieloma Múltiple (MM), están
enfocados en la evaluación del esqueleto axial, el esqueleto apendicular o el cerebro, como órganos
principalmente afectados en esta entidad, y menos frecuentemente en la evaluación de otros
órganos, focos de hematopoyesis extramedular, o que se afectan como extensión o complicación
relacionada al tratamiento. El Diagnóstico por Imagen no Invasivo del MM, incluye el Survey Óseo
(Rx), la Tomografía (TC) y la Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Otros métodos usados como
el Gammagrama Óseo y el CT-PET pertenecen a Medicina Nuclear y no serán discutidos en este
artículo, aunque cabe destacar que el CT-PET ha resultado útil en la evaluación y seguimiento del MM
extramedular.
Diagnóstico por imagen no invasivo en MM: Para entender los hallazgos diagnósticos de las imágenes
del MM, es importante recordar que se lleva a cabo un “círculo vicioso” de destrucción ósea, que
alimenta el crecimiento tumoral y las células del MM, lo cual a la vez, promueve una mayor destrucción
ósea, que se traduce en una osteopenia severa, alteración de la médula ósea y cambios morfológicos
del hueso por lisis de la cortical o su consecuente fractura. En el seguimiento por imágen de esta entidad,
no sólo se espera determinar la estabilidad o la progresión local o a distancia de la enfermedad, sino
evaluar su respuesta al tratamiento y las potenciales complicaciones asociadas a éste.
Survey óseo:
Continúa siendo el estudio diagnóstico inicial obligatorio, Consiste en una serie de radiografías (Rx) de
todo el cuerpo, que incluyen cráneo, columna cervical, dorsal y lumbar, cintura escapular y pélvica,
tórax óseo, miembros superiores y miembros inferiores. Permite detectar la presencia de lesiones
osteolíticas, su localización, tamaño y cantidad, lo cual es útil en el estadiaje clínico del MM1. Al detectar
radiológicamente la destrucción ósea por el MM, se estima que ha ocurrido aproximadamente un 50%
de destrucción ósea, lo que sucede en aproximadamente el 75% de los pacientes con MM 1.
La sensibilidad es del 90% para el 80 % de los sitios afectados. Se pueden determinar 4 patrones
radiológicos en MM:
1.- Lesión Solitaria (Plasmocitoma): caracterizada por una lesión única, de comportamiento lítico,
expansiva, más frecuentemente localizada en una vértebra, en la pelvis, la calota, el esternón o en
las costillas, con frecuencia asociada a masa de partes blandas.
2.- Lesión Ósea Difusa o diseminada: caracterizada por múltiples lesiones líticas, pequeñas, redondas,
de bordes levemente definidos, y tamaño uniforme, generalmente subcorticales, cuando hay 2
contiguas pueden ser coalescentes y condicionar áreas de mayor destrucción ósea, el 50% están
localizadas en las vértebras, luego costillas, cráneo, pelvis y huesos largos.
3.- Osteopenia Difusa o Mielomatosis: generalmente afecta la columna y no concurre con lesión focal
definida, se caracteriza por una desosificación generalizada sin definición tumoral, y con frecuencia
se asocia a múltiples fracturas vertebrales por aplastamiento.
4.- Mieloma Esclerosante: una forma poco frecuente, del 1-3 %, más común en la columna, como una
lesión única Esclerosante o por el contrario como una esclerosis difusa, ha sido asociada a polineuropatía,
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organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, cambios en la piel (síndrome de POEMS).
Fig. 1. Lesiones Osteolíticas del MM en un Survey óseo.
Tomografía computarizada: (TC)
Es una herramienta diagnóstica muy sensible para detectar los efectos destructivos óseos del
MM, los cuales consisten en lesiones líticas en sacabocados, o lesiones expansivas con masas de
partes blandas, osteopenia difusa, fracturas y rara vez osteoesclerosis. Es un método rápido, con
el cual se obtienen imágenes axiales que pueden ser visualizadas en el plano coronal y sagital por
reconstrucciones adicionales multiplanares o tridimensionales de gran utilidad en caso de lesiones
complejas. No precisa la administración de contraste iodado intravenoso, el cual en general se debe
evitar en los pacientes con Mieloma Múltiple, por el elevado riesgo de nefrotoxicidad. 4,5. La TC
sustituye a la RMN, como método de elección complementario al Survey Óseo, en los pacientes con
sospecha de MM que son portadores de marcapaso cardíaco o prótesis auditivas, ya que estos
dispositivos son incompatibles con el campo magnético del resonador. Existen estudios que sugieren
que la combinación de TC con RMN aumenta la sensibilidad en el diagnóstico de las lesiones del MM,
ya que se complementan, asimismo esta combinación de imágenes eleva el número de biopsias
diagnósticas de MM, al permitir escoger la lesión más adecuada para la biopsia según los hallazgos
de RMN y luego proceder a la toma de la biopsia dirigida usando como guía la TC, con mejores
resultados, si se compara con las biopsias convencionales no dirigidas por imágenes realizadas a nivel
del hueso ilíaco. (Estudio de Mahnken et al).3
Fig.2. Lesiones Osteolíticas y Fractura Vertebral por MM. TC y RMN comparativas.
En la RMN los focos brillantes (hiperintensos) indican las vértebras sospechosas de MM, no se observan
en todas las fracturas detectadas en la TC, dato imprescindible para escoger la vértebra a biopsiar.
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Resonancia magnética nuclear: (RMN)
Refleja muy claramente el amplio espectro de extensión tumoral del MM, y la distribución de las
células malignas del MM en los sitios que muestran actividad hematopoyética normal en el adulto,
tales como la médula ósea del esqueleto axial. Es tan útil la información que provee, que se justifica
el tiempo que amerita para realizar la evaluación de toda la columna (mayor que en la TC). Permite
determinar la localización exacta de una o más lesiones, su tamaño, el efecto local que ocasionan,
la presencia de fracturas asociadas por causa infiltrativa o por osteopenia, evaluar la respuesta al
tratamiento, el área a irradiar en el caso del Plasmocitoma primario solitario, y la evaluación de las
potenciales complicaciones de los distintos tratamientos del MM. El patrón de infiltración de la MO
en la RM se ha considerado de valor pronóstico. Se reconoce un patrón de infiltración focal, difusa
y variegata. La persistencia de lesiones focales luego de alcanzar la Remisión con el tratamiento de
primera línea se ha asociado con peor supervivencia libre de progresión y global.
Protocolos de RMN para Mieloma Múltiple: El tipo de secuencia aplicada varía enormemente las
imágenes obtenidas de la médula ósea, también varían los diversos patrones normales de la médula
ósea según los grupos etáreos, ambos parámetros deben ser conocidos para evitar confusión en la
interpretación de los hallazgos. Las siguientes secuencias son las sugeridas para la evaluación de la
alteración focal o difusa de la médula en el MM:
a.-SPIN-ECHO potenciadas en T1
b.-SPIN-ECHO potenciadas en T2
c.-GRADIENT-ECHO potenciadas en T2*
d.-STIR (supresión grasa)
e.-SPIN-ECHO CON CONTRASTE- gadolinio (Gd) potenciadas en T1 con o sin supresión grasa
En la evaluación inicial del paciente con MM se recomienda una COLUMNA TOTAL que incluye Sagital
T1 y STIR ambos SPIN-ECHO y Coronal T2 SPIN-ECHO que incluya la Pelvis, T1 con Gadolinio Sagital y
Coronal, además axial en el sitio de interés, y con el uso de supresión grasa.
En los estudios de seguimiento o dirigidos ya sea de la columna dorsal, lumbar o dorso lumbar, se debe
realizar Sagital T1 y STIR , axial T1 y T2 sólo en las vértebras afectadas, y T1 con Gd Sagital y Coronal,
con cortes axiales en la zona afecta, y se debe usar supresión grasa.
A continuación se menciona el patrón Normal de la Médula ósea en RMN:
Médula Grasa: normalmente hiperintensa en T1 y T2 (brillante) e hipointensa y suprimida en el STIR (gris
oscura), y no muestra realce post-Gd.
Fig.3. Sagital T1, T2 y STIR
Fig.4.Sagital T1,STIR y T1 con
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Médula Roja: hipointensa en T1 y T2, no cambia en el STIR y generalmente es homogénea, a menos
que tenga algunos focos de médula grasa que le confieran un aspecto heterogéneo e hiperintenso
en T1 y T2 con supresión en el STIR y sin realce post Gd.
Fig.5. Sag. T1,T2,STIR:
Niño
Adulto Joven
Adulto Mayor
( focos grasos)
Médula ósea con MM: afectación difusa, focal o multifocal, dada por hipointensidad en T1,
hiperintensidad en T2, o aspecto heterogéneo e hiperintenso en el STIR (es decir sin supresión) mostrando
realce post Gd. Esa hipointensidad se compara con el disco o con los músculos paravertebrales. Se
asocia alteración morfológica o fractura del hueso, o masa acompañante.
Fig.6. Sag. T1, T2, STIR y axial con Gd. Varias vértebras con MM, la más afectada L1.
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Es importante recordar que el aspecto normal de la MO varía según la edad, evolucionando desde la
infancia hasta la adultez, desde un predominio de médula hematopoyética o roja hasta una médula
predominantemente grasa, por ello en el grupo etáreo de interés del MM, en el cual predomina la
médula grasa, es importante reconocer las zonas de baja intensidad de señal en T1 que son similares
a la médula roja normal y al MM, sin embargo al tener un aspecto lineal, ser difusas y no uniformes, no
son consideradas patológicas, ya que se ven normalmente en las vértebras y no representan focos
de MM.
RMN Cerebral: Para evaluar: 1) el diploe de la calota y la base de cráneo, en secuencias T1 sagital,
T2 coronal y axial fat-sat T1 con Gadolinio; 2) las complicaciones del tratamiento inmunosupresor tales
como el absceso cerebral y la cerebritis, 3) la extensión meníngea del mieloma.
Fig. 7. RMN Cor. T1-Gd: Extensión Craneal Extraaxial del MM
Diagnóstico por imágenes de la extensión del MM: Se recomienda como método de imágen la RMN,
sin embargo hay que tomar en consideración, que no toda lesión hipointensa en T1, hiperintensa en
STIR y con realce post Gadolinio es patognomónico de MM, ya que este patrón puede verse en otras
lesiones que infiltran la médula ósea, tales como las metástasis de otros primarios. Un punto importante
a considerar es que el MM afecta primero el cuerpo vertebral antes que los pedículos (lo opuesto a
las metástasis que destruyen primero los pedículos), también pueden extenderse al espacio discal
y afectar la mandíbula (hallazgos infrecuentes en las Metástasis), además debemos sospechar de
Mieloma Múltiple cuando:
Se observa una lesión expansiva focal en el esqueleto axial en el grupo etáreo de riesgo o con
evidencia o sospecha clínica de MM.
Fig.8. Sag. Cervical T1 y STIR: infiltración-fractura de C7.
Se observan múltiples lesiones focales en el esqueleto axial u otros sitios de hematopoyesis extramedular
o múltiples fracturas patológicas del esqueleto axial, en especial en pacientes sin historia clínica de
neoplasia.
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Sin embargo hay que tomar en cuenta que en pacientes con MM recientemente diagnosticado,
también se puede encontrar una RMN completamente normal (en especial en el MM de bajo grado)
o una RMN difusamente hipointensa (en casos de MM de alto grado), sin embargo la disminución difusa
de la intensidad de señal medular en el esqueleto axial, también se debe diferenciar del aumento de
la hematopoyesis inducida por drogas o por anemia severa
Fig.9.
RMN Normal. T1, T2, STIR
Fig.10. RMN difusamente hipointensa.T1, T2.
-También se puede ver una RMN con hallazgos difusos variables en cuanto al número, extensión y
tamaño de las lesiones.
Fig. 11. Sag. T1, T2, STIR: múltiples lesiones vertebrales
La respuesta adecuada al tratamiento del MM se refleja en una mejoría del aspecto de la médula,
por la resolución total o la disminución volumétrica o numérica parcial de las lesiones previamente
conocidas, por ello es importante la realización de las secuencias y protocolos de imágen sugeridos
para poder establecer parámetros comparativos en los estudios de seguimiento. La estabilidad de
las lesiones o por el contrario la falta de respuesta y progresión de la enfermedad son otros de los
hallazgos que se detectan en el seguimiento del MM.
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Las fracturas asociadas al MM ocurren en el 55-70% de los pacientes 6 ya sea por la acentuada
osteopenia o por la osteolisis tumoral que ocurre en presencia o no de masa vertebral, antes o después
del tratamiento para el MM, como se demuestra en los estudios de Moulopoulos et al 7 y Lecouvet et
al 6 .
La RMN puede determinar las vértebras que están en riesgo de fracturarse, así mismo, cual de las
fracturas es la reciente, sintomática y susceptible del tratamiento percutáneo para mejorar el dolor, y
en cual de ellas se sospecha infiltración o sólo osteopenia.
Fig. 12. Fractura Aguda de L1 y L2 y Fractura Crónica de D12 y L3.
Diagnóstico por imagen de las complicaciones del MM: están relacionadas con la enfermedad y/o
con su tratamiento, para la mayoría de ellas se recomienda como método diagnóstico de elección
la RMN. Algunas de las complicaciones ya han sido mencionadas, tal es el caso de las Fracturas por
compresión de los cuerpos vertebrales afectados por el mieloma o sometidos al tratamiento sistémico
crónico con altas dosis de esteroides, lo que predispone a fracturas por osteopenia, o a la Necrosis
avascular de caderas. Otras complicaciones, como las Infecciones del SNC (tipo cerebritis o absceso)
o vertebrales (como discitis y osteomielitis) han sido asociadas a la Inmunosupresión. La Encefalopatía
Cerebral reversible al tratamiento con ciclosporinas, y otras menos frecuentes como la infiltración
meníngea por MM, la mielofibrosis y la amiloidosis también han sido descritas, en todas ellas, la RMN
es de utilidad diagnóstica.
RADIOLOGIA INTERVENCIONISTA EN EL MIELOMA MULTIPLE:
Biopsia percutánea dirigida por TC: Con la RMN se detecta la lesión sospechosa a la que pueda
tomarsele biopsia. Con la TC se dirige la punción vertebral, en tiempo real, con el abordaje más
adecuado, menos riesgoso, y con la certeza de obtener una muestra de la lesión, lo cual aumenta la
posibilidad de obtener un diagnóstico certero. Se usan agujas grandes de 12 a 14 gauge. En algunos
casos se puede realizar bajo visión fluoroscópica, especialmente cuando la lesión está a nivel del
cuerpo vertebral y precisa el abordaje transpedicular para llegar hasta ella, o en aquellos pacientes
que a continuación de la biopsia serán sometidos a Vertebroplastia (VTB), ya que la aguja de VTB, es
un sistema coaxial que permite avanzar una aguja trucut en su interior y tomar la biopsia.
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Fig. 13. Biopsia de Lesión Lítica Sacro ilíaca bajo TC, del Cuerpo Vertebral pre-VTB
bajo Rx y del Pedículo Vertebral bajo TC.
Vertebroplastia: Consiste en el tratamiento percutáneo de las fracturas agudas por aplastamiento de
los cuerpos vertebrales, la cual se lleva a cabo mediante la inyección percutánea, oblicua postero
anterior y lateral, bajo fluoroscopia y sedación, vía unipedicular o transpedicular, de una mezcla
de cemento en polvo estéril del tipo Polimetilmetacrilato, con polvo de bario estéril y un solvente
para lograr una mezcla líquida que se inyecta dentro del cuerpo vertebral fracturado, bajo visión
fluoroscópica contínua en la cantidad suficiente para sellar la fractura y conservar el volumen residual
corporal y no para expandir ni rellenar en su totalidad el cuerpo vertebral, evitando así la extravasación
del cemento líquido hacia los plexos vasculares que podría ocasionar tromboembolismo pulmonar de
cemento12,13, o hacia el canal vertebral, donde al solidificar ocasionaría un compromiso medular o
radicular por efecto de masa y/o toxicidad. El cemento solidifica a los pocos segundos, por ello es un
procedimiento relativamente rápido, las agujas deben ser retiradas antes de solidificar el cemento.
Fig. 14. Vertebroplastia PA y LAT: agujas transpediculares y cemento intracorporal.
La fractura del cuerpo vertebral se determina por disminución de la altura en la Rx lateral, que va
desde la depresión leve del platillo vertebral hasta un claro acuñamiento anterior de la vértebra, y se
confirma en RMN que es aguda por la presencia de hiperintensidad de señal en el STIR el cual indica
la presencia de Edema, e indica que la fractura es aguda y no crónica.
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Fig.15. Fractura en Rx y Edema en la RMN
Fig.16. Fractura Aguda (L1,L2) y Crónica (D12,L3)
Se pueden tratar hasta un máximo de 3 ó 4 vértebras en una sola sesión. Los pacientes con Mieloma
Múltiple, suelen requerir más de una sesión, bien sea porque al momento de la presentación cursan
con 4 o más vértebras fracturadas, o en el curso de su enfermedad presentan nuevas fracturas
sintomáticas.
Fig.17. Paciente con MM y 5 VTB por Fracturas agudas en el curso de su enfermedad.
Es importante resaltar que la finalidad de la VTB es mejorar el dolor ocasionado por las fracturas
agudas, es decir que las vértebras deben mostrar la presencia de edema en los estudios de RMN en
la secuencia STIR, lo cual las diferencia de la esclerosis y ausencia de edema que se observa en las
fracturas crónicas, que no tienen indicación alguna de VTB. En la literatura, los resultados posterior a la
VTB en cuanto a la mejoría del dolor y limitación funcional de los pacientes con fracturas vertebrales
agudas, han sido demostrados, en su mayoría alentadores, sin embargo hay estudios que reflejan
lo contrario, no obstante , en muy pocos de ellos, se han considerado las diferentes condiciones
comórbidas que presentan la mayoría de los pacientes que cursan con fracturas vertebrales, en
especial cuando son condicionadas por patologías, tales como el Mieloma Múltiple, las cuales influyen
desfavorablemente en los resultados del tratamiento, al presentar una mejoría más lenta o menos
dramáticamente evidente post- VTB que la observada en los pacientes post-VTB cuya única causa
de la fractura vertebral es la osteoporosis o el traumatismo. 8, 10, 11 Dado lo seguro del procedimiento,
lo mínimamente invasivo, el bajo riesgo de complicaciones en manos expertas y su gran aporte en
la mejoría de la calidad de vida y la tolerancia al dolor en los pacientes post-tratamiento, es cada
vez más frecuente la cantidad de pacientes con fracturas vertebrales agudas secundarias a MM
o a la osteoporosis con la que concurre esta entidad, que son tratados con Vertebroplastia, con
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buenos resultados. La Cifoplastia (Cx) por su parte, busca restaurar el tamaño o volumen del cuerpo
vertebral fracturado y eliminar la deformidad espinal, usando un balón que se expande dentro del
cuerpo vertebral fracturado y se rellena con cemento, sin embargo hasta ahora, no existen estudios
que demuestren que su eficacia es mayor, y los resultados continúan siendo más favorables para la
Vertebroplastia como tratamiento del dolor por aplastamiento vertebral agudo 9. Aquellas vértebras
cuya afectación es extensa, y no tienen un continente definido, condicionado por destrucción de
sus paredes en especial del muro posterior y los pedículos, o aquellas que se asocian a masas que
infiltran el canal medular o las foráminas, no son candidatas a la realización del tratamiento con VTB
ni Cx, por lo cual se deben considerar otras alternativas terapéuticas como la radioterapia y la cirugía.
Referencias:
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11.- Pérez-Núñez M, Riancho del Corral J. Vertebroplastia y Cifoplastia como tratamiento de las fracturas
vertebrales osteoporóticas. Rev. Osteoporosis Metab Miner 2010 2; 2:27-33. Servicio de Traumatología
y Ortopedia. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla - Universidad
de Cantabria - RETICEF – Santander.
12.- Amar A, Larsen D, Esnaashari N, Albuquerque F, Lavine S, George P et al. Percutaneous transpedicular
polimethylmethacrylate vertebroplasty for the treatment of spinal compression fractures. Neurosurgery,
2000; 49: 5
13. Padovani B, Kasriel O, Brunner P, Perretti-Viton P: Pulmonary embolis caused by acrylic cement: A
rare complication of percutaneous vertebroplasty. AJNR Am J Neuroradiol 20:375377, 1999.
63
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 7
Criterios de Respuesta para Mieloma Múltiple
Damelys Chiquín
En 1998 Bladé y col, publicaron los criterios para evaluar la respuesta y progresión en pacientes con
MM, tratados con altas dosis de quimioterapia y trasplante autólogo como parte de un subcomité
del grupo EBMT (Grupo europeo de Trasplante de MO (BJH 1998. 102 (2) 1115-1123). El grupo EBMT
establece 3 categorías de respuesta (completa, parcial y mínima) basándose en las variaciones del
componente monoclonal en suero y orina. Introduce el concepto de Remisión completa (RC), para
aquellos casos con inmunofijación negativa en suero y orina al menos por 6 semanas con < de 5% de
células plasmáticas en la MO, sin aumento en el tamaño ó número de lesiones líticas y desaparición
de cualquier plasmocitoma extramedular. En el año de 2006 el IMWG (Grupo de Trabajo Internacional
para Mieloma Múltiple), reconoció la necesidad de publicar y estandarizar los criterios de respuesta
que deberían ser utilizados en estudios clínicos1, basados en los criterios del Grupo EBMT, con cambios
importantes en el mismo, que incluyen: adición de las FLC ó CLL (Cadenas Livianas Libres) como
criterio de respuesta ó progresión en pacientes con enfermedad no detectable; modificación de
la definición de Progresión de la Enfermedad para pacientes en RC (Remisión Completa); adición
de Muy Buena Remisión Parcial (MBRP ó VGPR) y categorías de Respuesta Completa Estricta, con
la eliminación de la categoría Respuesta Menor, eliminación del tiempo de espera mandatorio de 6
semanas para confirmar la respuesta, y algunas clarificaciones adicionales y corrección de errores y
es por eso que actualmente son los criterios estandares que deben ser utilizados en estudios clínicos.
IMWG: Criterios de Respuesta, RC y otras Categorías de Respuesta 1,2,3,4
Categorías de Respuesta
Criterios de Respuesta¶
RCs Respuesta Completa Estricta
Cociente Normal de las CLL κ/λ, ausencia de células clonales en MO por IHQ ó Inmunofenotipo + todos los criterios de RC
RC Respuesta Completa
VGPR (MBRP) Muy Buena Respuesta Parcial
RP Respuesta Parcial
Inmunofijación Negativa en suero y orina y desaparición de plasmocitomas de tejido blando y ≤ 5% de células plasmáticas en MO∆
Proteína M en suero y orina, detectable por inmunofijación pero no por electroforesis ó ↓≥ 90% de la proteína M en suero y < 100 mg/24h en orina.
*↓≥ 50% de la proteína M en suero y ↓≥ 90% de la proteína M en orina en 24h ó 200 mg/24h
*Proteina M en suero y orina no detectable, se
requiere ↓ ≥ 50% en la relación de las CLL afectadas y no afectadas, en lugar de sólo el criterio de proteína M.
*Proteína M en suero y orina no detectable y CLL no se requiere disminución de mas de 50% en las células plasmáticas de la MO en lugar de la proteína M (5 de base > 30%)
en adición a los criterios anteriores, se requiere, ↓ ≥
50% del tamaño del plasmocitoma del tejido blando.
E.E. Enfermedad Estable
(No está recomendada para usar como un
indicador de respuesta. La estabilidad de la
enfermedad está mejor descrita y evaluada por
el Tiempo de Progresión de la Enfermedad)
No existen criterios para RC, MBRP, RP ó E Progresiva.
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Todas las categorías de Respuesta requieren dos evaluaciones consecutivas realizadas en cualquier
momento antes de iniciar un nuevo tratamiento; todas las categorías también requieren que no haya
evidencia de Progresión ó nuevas lesiones.
• No se requiere confirmación con nueva Bx de M.O.
• La Presencia /Ausencia de células clonales está basada en la relación K/L. Una relación anormal
de las mismas, refleja la presencia de un clon anormal, si es :> 4: 1 ó <1: 2. Los criterios de IMWG
en pacientes en RC y VGPR en quienes la enfermedad solo fue detectada por los niveles de CLL
en suero, la Respuesta es definida como un cociente CLL normal (0.26-1.65) en adición a los otros
criterios de RC. VGPR se define como una ↓ > 90% en la diferencia entre CLL afectas y no afectas.
• Las CLL no deben ser usadas para evaluar respuesta en pacientes con enfermedad cuantificable
en suero y orina. El isotipo de cadena liviana monoclonal es referida como Afecta (envuelta ó
comprometida) y el isotipo de cadena liviana opuesta es referida como No Afecta, recordando
que esta prueba consiste de dos partes, una detecta cadena liviana K y la otra detecta cadena
liviana K. Según los criterios de IMWG en pacientes con RC y MBRP (muy buena respuesta parcial).
en quienes la cuantificación de enfermedad es por niveles de CLL se aclara que en pacientes con
RC se define como un cociente normal de CLL de 0.26-1.65 más todos los criterios mencionados
arriba y MBRP es ↓ ≥90% en la diferencia entre las CLL afectas y no afectas.
Criterios de Respuesta adicionales:
Respuesta Completa Inmunofenotípica (RCI)
Ausencia de células plasmáticas clonales en M.O. por citometría de flujo con ≥ 4 colores
Respuesta Completa Molecular (RMC)
Respuesta Completa (RC) mas reacción en cadena
de la polimerasa oligonucleótido específica negativa (ASO-PCR)
Respuesta Mínima en MM en Recaída ó Refractario
↓ 25%-49% en el componente M ó ↓ en el tamaño de plasmocitomas y no î en el tamaño ó número de lesiones líticas
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IMWG Consenso en los Criterios de Progresión de la Enfermedad y Recaída:(1-2-3)
Sub-Categoría de Recaída
Criterios de Recaída
E.P Enfermedad Progresiva¹ (es usado para calcular el Tiempo de progresión y SLP y otros parámetros para todos los pacientes, incluyendo aquellos en R.C.)
Incluye Enfermedad Progresiva Primaria y Progresión de la Enfermedad en ó fuera de tto.
Requiere uno ó más de las siguientes características
î ≥ 25% desde el valor de respuesta más bajo en :
*Componente M en suero y/o (el î absoluto
debe ser ≥ 0.5 gr /dl).²
*Componente M en orina y/o (el î absoluto debe
ser ≥ 200 mgs/24h).
*Solo en pacientes con Prot. M en suero y orina no detectables: La diferencia entre los niveles de CLL afectadas y no afectadas (el aumento absoluto debe ser > 10 mg/l).
*El % de células Plasmáticas en M.O.(El % absoluto debe ser ≥ 10%)³
*Desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas ó plasmocitomas de Tejido blando ó aumento definitivo en el tamaño de las lesiones óseas existentes ö plasmocitomas.
*Desarrollo de Hipercalcemia (calcio sérico corregido >11.5 mg/dl o 2.65 mmol/l) que puedan ser atribuidos solamente al desorden proliferativo de células plasmáticas.
Recaída Clínica¹
Requiere de uno ó más de los indicadores directos de î de la enfermedad y/o disfunción
orgánica (cambios CRAB)². Esto no se usa en el cálculo del Tiempo de Progresión ó Supervivencia Libre Progresión, pero es listado aquí como un punto que puede ser reportado opcionalmente ó para uso en la práctica clínica.
*Desarrollo de nuevo plasmocitoma de tejido blando ó lesiones óseas.
*Aumento definitivo en el tamaño de plasmocitomas existentes (î 50% ó por lo menos 1 cm) ó lesiones óseas.
*Hipercalcemia (> 11.5 mg/dl ó 2.65 mmol/L)
*Disminución de la Hb (≥ 2 gr/dl ó 1.25 mmol/L)
*Aumento de la creatinina sérica (2mg/dl ó más).
Recaída desde la Remisión Completa¹ (se usa sólo si el punto final del estudio es Sobrevida libre de Enfermedad)4
Requiere uno ó más de los siguientes:
*Reaparición del Comp. M en suero y orina por
inmunofijación ó electroforesis.
*Desarrollo de ≥ 5% de células plasmáticas en M.O.
*Aparición de cualquier otro signo de progresión.
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¹ Todas las categorías de recaída requieren dos evaluaciones consecutivas, realizadas en cualquier
momento antes de la clasificación como Recaída ó Progresión de la Enfermedad y/o la administración
de cualquier nuevo Tto.
² Para Enfermedad Progresiva el aumento de la Proteína M en suero de ≥ 1 gr/dl es suficiente para
definir Recaída si el valor de base es ≥ 5gr/dl.
³ Recaída post Remisión Completa tiene un 5% de cutoff vs el 10% para otras categorías de Recaídas.
4
Para el propósito de calcular el Tiempo de Progresión y la Supervivencia Libre de Progresión, los
pacientes en RC deben ser evaluados usando los criterios antes mencionados de Enfermedad
progresiva.
Como se mencionó en los criterios de respuesta del IMWG se elimina la categoría respuesta menor, sin
embargo en un reciente panel ASH-FDA se considera que debe mantenerse como fué definido por
el grupo EBMT y usarse en ciertos casos, como el uso de agentes novedosos en casos refractarios y en
recaída, como se muestra en la siguiente tabla:
Criterios de Respuesta Adicional para Estadios Específicos de la Enfermedad 2
Categoría
Criterios
Definición de MM en Recaída y MM en Recaída y refractario (MM/RR)
MM en Recaída: por lo menos a un régimen previo y no criterios
para Recaída y MM Refractario.
Recaída y MM Refractario: Recaída de la Enf. en Qt de Rescate ó Progresión en 60 días del tto mas reciente.
RM Respuesta Menor en pacientes con
MM Refractario en Recaída
* ↓ ≥25% pero <49%de la Prot M en suero y ↓ 50-89% en 24h de la Prot M en orina, lo cual todavía excede los 200 mg/24h.
*En adición a los criterios anteriores, se requiere ↓ 25-49% del tamaño de los plasmocitomas de tejido blando.
* No î del tamaño ó número de las lesiones líticas.
Progresión a MM Activo en pacientes
con MM smoldering
*Evidencia de Progresión basado en los criterios de IMWG para Enfermedad Progresiva y
Uno ó más de los siguientes:
Desarrollo de nuevos plasmocitomas de tejido blando ó
lesiones óseas.
Hipercalcemia (>11 mg/100ml).
Creatinina Sérica ≥2mg/100ml.
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Criterios de Respuesta EBMT
Categorías
Criterios
Respuesta Completa (RC)
Inmunoelectroforesis por inmunofijación negativa en suero y orina por un mínimo de 6 semanas, < de 5% de células plasmáticas en el aspirado de MO y
en la biopsia si es hecha, no î en el tamaño ó número de las lesiones líticas y desaparición de los plasmocitomas de partes blandas.
Respuesta Parcial (RP)
Requiere de todo lo siguiente: ↓+ 50% de el componente M del suero por mas de 6 semanas, ↓ 90% en la proteinuria de Bence Jones ó < de 200 mg en 24 horas mantenido por al menos 6 semanas y ↓ 50% de células plasmáticas de la médula ósea, no aumento en el tamaño ó número de las lesiones líticas
Respuesta Mínima (RM)
Requiere de todo lo siguiente: ↓ 25-49% en el nivel de para proteína en el suero mantenida por un mínimo de 6 semanas, ↓ 50-89% en la excreción de cadenas livianas en
en la orina de 24 horas, ↓ 25-49% de las células plasmáticas
de la MO en el caso de Mieloma no secretor, no aumento el tamaño ó número de las lesiones líticas.
No Cambios (NC)
no hay criterios de respuesta mínima ó enfermedad progresiva.
Recaída ó Enfermedad Progresiva
Reaparición de la paraproteína en suero y/ó en orina ó î ≥ 25% desde el control previo, la presencia de nuevas lesiones líticas ó î de células plasmáticas de la MO, desarrollo de hipercalcemia de más de 11.5 mg/dl (>2.8 mmol/L).
Estimación de Supervivencia 2 ó Medidas de eficacia del Tratamiento:
La Supervivencia Global, Supervivencia Libre de Enfermedad, Supervivencia Libre de Progresión,
Tiempo a la Progresión y Supervivencia Libre de Evento son usados para describir la respuesta en MM.
Las definiciones específicas de éstos términos y su respectivo rol son listados en la siguiente tabla:
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Punto final
Definición
Comentarios
TTP Tiempo de Progresión Duración desde el inicio del tto. a la progresión de la enfermedad
Es de ayuda para evaluar la
actividad de una droga y la duración del beneficio del tto.
pero no toma en cuenta el hecho de que el tto puede estar asociado con un aumento en las muertes
relacionada a tto. Por eso
debe evaluarse en conjunto con SLP.
SLP Supervivencia
Libre de Progresión
Duración desde el inicio del Tto. a la progresión de la enfermedad ó muerte
Debe ser reportada en conjunto
con TTP
SLE Supervivencia
Libre de Evento
En muchos estudios la definición de SLE es la misma que SLP. En SLE se puede incluir eventos adicionales que influyen en la muertey progresión
como toxicidad por drogas.
SLP es un término más específico
a menos que se incluyan
eventos adicionales.
SLD Supervivencia Libre
de Enfermedad
Duración desde el inicio de la RC al Tiempo de Recaída desde la RC. Se aplica sólo en pacientes en RC.
Aplica sólo en pacientes en RC
por lo que tiene valor limitado
en MM en el presente.
Duración de la Respuesta
Duración desde la primera observación de RP al Tiempo de Progresión de la Enfermedad, con muertes no relacionada a la progresión. La Duración de RC y RP
deben ser reportadas
Aplica sólo en pacientes
quienes alcanzan por lo menos
una RP. Expresa la duración de
la Respuesta.
Referencias:
1.- Durie B, Harousseau J, Miguel J, Bladé J, Barlogie B, Anderson K, et al .International Uniform response
criteria for multiple mieloma. Leukemia.2006; 20 (9):1467-73.
2. - Kyle R and Rajkumar S. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of
multiple myeloma. Leukemia 2009: 23(1):3-9.
3. - NCCN Guidelines 2012.
4.- Anderson K, Kyle R, Rajkumar S, Stewart A, Weber D and Richardson P. Clinically relevant end points
and new drugs approvals for myeloma Leukemia. 2008:22; 231-239.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Parte II
Tratamiento de primera línea en el Mieloma Múltiple
Osiris da Costa
INTRODUCCIÓN
Los pacientes con gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS) de bajo y alto riesgo
y aquellos con Mieloma smoldering ó asintomático (SMM) deben observarse, sin tratamiento, e iniciar
éste si aparecen problemas clínicos como aumento del calcio, insuficiencia renal, anemia, lesiones
osteolíticas, que se conocen como CRAB ó la aparición de complicaciones como la hiperviscosidad
y la amiloidosis, Sin embargo, una infiltración en MO de mas de 60% de células plasmáticas clonales,
un cociente de cadenas envueltas/ no envueltas > 100 ó mas de 3 lesiones focales en la Resonancia
magnética, debería tomarse en consideración para iniciar tratamiento aunque el paciente se
encuentre asintomático.
A la hora de decidir el tratamiento los factores más importantes a considerar son: conocer si el paciente
es candidato ó no altas dosis de tratamiento con rescate autólogo (TSCA) y la estratificación de
acuerdo al riesgo.
De una manera arbitraria se ha decidido que los pacientes menores de 65 años, sin daño de otros
órganos sean potenciales candidatos a la realización de un TSCA, sin embargo aquellos pacientes
con edad cronológica de 65-75 años, pero con edad biológica menor, sin daño de órganos, pueden
ser evaluados individualmente y seleccionados para el TSCA.
Cuando se estratifica de acuerdo al riesgo, los hallazgos citogenéticos constituyen el factor más
importante; siendo la t (4; 14), la delección del 13 por citogenética y las alteraciones del p53 las
de peor pronóstico. La B2M, la LDH, la presencia de enfermedad extramedular y el estadio según el
Sistema de Estadiaje Internacional (ISS) también tienen valor pronóstico.
A pesar de los avances en el manejo del Mieloma Múltiple con la introducción de nuevos agentes en
primera línea (Bortezomib, Talidomida) y en recaída ó investigación en primera línea (lenalidomida),
la utilización de las altas dosis de Melfalán con rescate de células autólogas y otras estrategias
como el tratamiento de mantenimiento y los cuidados de soporte, la enfermedad sigue resultando
inevitablemente en progresión, lo cual deteriora la calidad de vida y finalmente lleva a resistencia
que termina en la muerte del paciente.
En el paciente joven menor de 65 años, el objetivo actual del tratamiento es la obtención de una
respuesta completa (RC) prolongada y posiblemente la cura. El tratamiento en éste grupo consta
de una fase de Inducción, Movilización, Acondicionamiento, Consolidación post Trasplante y
Mantenimiento. La inducción tiene la finalidad de obtener respuestas completas ó al menos muy
buenas respuestas parciales (VGPR), para luego proceder a la etapa de cosecha ó recolección
de las células madres, hematopoyéticas en sangre periférica. Posteriormente se planifica la
administración de un régimen de acondicionamiento que incluye altas dosis de Melfalán y se realiza
el rescate con las células autólogas previamente recolectadas y criopreservadas. Aquellos pacientes
que no obtienen al menos una VGPR ó se consideran de alto riesgo, pueden recibir 2-4 ciclos de
consolidación post TSCA y luego entran en tratamiento de mantenimiento. Los pacientes mayores de
65 años ( no trasplantables) que obtengan respuestas con el tratamiento de Inducción, deben recibir
tratamiento de mantenimiento.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
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En ésta parte se desarrollarán 4 capítulos que explican en detalle los avances más recientes en el
tratamiento del MM
Capítulo 1. Tratamiento de primera línea en pacientes con Mieloma Múltiple candidatos a
Trasplante autólogo (TSCA)
Capítulo 2. Tratamiento de primera línea en pacientes no candidatos a TSCA.
Capítulo 3. Trasplante de stem cell hematopoyético en pacientes con Mieloma Múltiple
Capítulo 4. Mantenimiento post trasplante en MM
CAPÍTULO 1
Tratamiento de primera línea en pacientes con Mieloma
Múltiple candidatos a Trasplante autólogo (TSCA)
Zulay Chona, Marcos Di Stefano, Osiris da Costa
El tratamiento del paciente con Mieloma Múltiple (MM) sintomático consta de una etapa de Inducción
que tiene como finalidad disminuir la carga de tumor al máximo ó alcanzar la respuesta completa
(RC), una etapa de movilización y Trasplante y una tercera etapa de consolidación y mantenimiento
post trasplante. Se han usado esquemas de 2 drogas como Talidomida más dexametasona ó
Bortezomib más dexametasona, pero los resultados de los ensayos clínicos que incluyen 3 drogas en
la inducción producen mayores tasas de respuestas completas y supervivencia libre de progresión
que los esquemas con 2 drogas e incluso pueden mejorar la supervivencia global. Sin embargo no
hay estudios prospectivos aleatorios que comparen estos esquemas de 3 drogas entre sí, por lo que en
los momentos actuales no existe consenso acerca de cuál es el mejor tratamiento de primera línea.
Así disponemos de varias opciones que describiremos a continuación.
El rol de las altas dosis de Melfalán seguido de transplante autólogo de células madres hematopoyéticas
(TSCA) como tratamiento para el MM continúa en la era de los nuevos agentes, ya que cuando se
realiza luego de haber usado alguna de estas drogas en la Inducción, produce mejores tasas de
respuesta y esto se traslada en mejoría de la SLP y potencialmente en mejoría de la supervivencia
global (SG).
Los esquemas actuales se basan en la inclusión de Bortezomib, Talidomida y Lenalidomida.
Debe vigilarse la toxicidad provocada por cualquiera de los nuevos agentes y realizar ajustes de dosis
en caso de que lo amerite.
La Talidomida: Es una droga Inmunomoduladora y antiangiogénica inicialmente usada para las
náuseas del embarazo y con teratogenicidad conocida, se utiliza en el tratamiento de neoplasias
hematológicas y no hematológicas. Debemos recordar que se usa a la dosis de 100-200 mg diarios
VO antes de acostarse, se debe iniciar a 50 mg diarios y escalar progresivamente a los 15 días si
el paciente tolera bien la medicación. Puede producir neuropatía periférica siendo más frecuente
durante el tratamiento prolongado más allá de 6-12 meses. Una vez instalada la neuropatía puede ser
irreversible. Los eventos adversos más frecuentes son: somnolencia, constipación ó estreñimiento, fatiga,
reacciones cutáneas y aumento del riesgo trombótico. Puede producir hipotiroidismo ó empeorar el
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ya existente por lo que se requiere ajuste en la dosis de levotiroxina. Requiere tromboprofilaxis. No
necesita ajuste de dosis por deterioro de la función renal. No altera la recolección de las células
madres ya que no daña el stem cell y los pacientes no presentan respuesta adecuada si se usa
después de haber dado Lenalidomida. Los pacientes que reciben Talidomida deben completar una
hoja de consentimiento informado y firmarlo. En caso de mujeres en edad de procrear, éstas deben
usar métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento y realizarse una prueba de embarazo
mensualmente durante todo el tratamiento.
La Lenalidomida es un droga inmunomoduladora de segunda generación, derivada de la
Talidomida, más potente qué ésta, de uso oral y a diferencia de la Talidomida prácticamente no
produce neuropatía (< 3%), provoca mielosupresión, y al igual que la Talidomida puede dar fatiga,
constipación, aumento del riesgo tromboembólico e hipotiroidismo. Requiere de tromboprofilaxis
(heparina de bajo peso molecular ó ácido acetilsalicílico) y ajuste de la dosis por deterioro en la
función renal, no es nefrotóxica pero en caso de disminución de la depuración de creatinina, se
acumula y puede provocar mayor mielosupresión. Con (depuración > 50 ml/min) la dosis no necesita
ajuste, se administra a 25 mg/d, para depuración de 30-50 ml/min se debe ajustar a 10 mg/d, y si la
depuración es de menos de 30 ml/min se administran 15 mg interdiario. Para aquellos pacientes en
diálisis la dosis es de 5 mg diarios después de la diálisis.
Lenalidomida es efectiva en pacientes que han recibido Talidomida ó Bortezomib, previamente.
El Bortezomib pertenece a un grupo de drogas con un mecanismo de acción diferente, es un inhibidor
de proteasoma que va a afectar la actividad del Factor nuclear kappa Beta (FNkB) y finalmente
bloquea la transcripción de elementos claves para la supervivencia de las células de MM entre los
que se encuentra la IL 6, principal factor de supervivencia en el MM. Se administra por vía parenteral,
inicialmente se utilizó la vía endovenosa en la cual se diluye el contenido de la ampolla (3.5 mg) en un
volumen similar de solución salina (3.5 ml) y debe administrarse la cantidad en mg que corresponda
a cada paciente, calculado a la dosis de 1.3 mg/m2 ó menos, si el paciente requiere ajuste por
toxicidad neurológica, administrado en un bolo de 3 segundos y seguido de hidratación por 30
minutos a 1 hora para evitar la hipotensión. Más recientemente se aprobó la vía subcutánea ya que
demostró reducción de más de 50% en la aparición de polineuropatía (PN) sin afectar la efectividad.
Cuando se usa esta vía se debe diluir el contenido de la ampolla (3.5 mg) en 1.4 ml de solución y se
le administra al paciente la cantidad en mg que corresponda de acuerdo al cálculo a 1.3 mg/m2 . El
bortezomib puede producir PN ó empeorar la existente y éste evento puede ser serio, requiriéndose
descontinuación del tratamiento en algunos casos. Ante la mínima evidencia de PN hay que realizar
ajuste en la dosis de bortezomib. Se pueden realizar 3 tipos de ajuste: Disminuir la dosis como se indica
en la tabla 1, administrarlo semanalmente en vez de bi- semanal ó cambiar la vía a subcutánea en
caso de que el paciente este recibiendo la droga por vía endovenosa.
72
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Tabla Nº 1 Ajuste de dosis de Bortezomib por Neuropatía
Neuropatía Acción
Grado 0
No acción
Grado1
Sensitiva: asintomático, perdida del reflejo tendinoso Sin dolor: no acción
Con dolor: Disminuir a 1 mg/m2
ó parestesia que no interfiere con la función
Motora:debilidad asintomática, solo evidenciada
al examen
Grado 2 sensitiva: parestesia ó alteración de la sensibilidad que interfiere con la función pero no con las actividades de la vida diaria
Motora: debilidad sintomática que interfiere con
la función pero no con las actividades de la vida
diaria
Sin dolor: reducir a 1 mg/m2
Con dolor: suspender el tratamiento hasta
que se resuelva, luego reiniciar con una
dosis reducida a 0.7 mg/m2 y cambiar el tratamiento a 1 vez por la semana.
Grado 3 sensitiva: parestesia ó alteración de la sensibilidad que interfiere con las actividades de la vida diaria
Motora: debilidad sintomática que interfiere con
las actividades de la vida diaria ó dificulta caminar.
Suspender el tratamiento hasta que se
resuelva, luego reiniciar con una dosis
reducida a 0.7 mg/m2 y cambiar el
tratamiento a 1 vez por la semana.
Grado 4. Incapacitante, pone en peligro la vida
Descontinuar la droga.
Otros eventos adversos del Bortezomib son la trombocitopenia, la cual es más frecuente en los
primeros ciclos y relacionada al grado de infiltración, eventos gastrointestinales y aumento del riesgo
de reactivación de infecciones por virus herpes. El bortezomib no requiere ajuste de la dosis en caso de
deterioro de la función renal pero requiere profilaxis para las infecciones por virus herpes. Esta droga
no afecta la cosecha de células madres y es efectiva luego del uso de Talidomida ó Lenalidomida,
inclusive se puede utilizar como re tratamiento en aquellos pacientes que respondieron inicialmente
a la droga y cuya respuesta duró más de 6 meses.1,2,3.
Tratamiento de Inducción con 3 drogas:
1.- Bortezomib - Talidomida - dexametasona en inducción (VTD)
Los ciclos se administran cada 21 días. Cuando se comparó VTD con Talidomida mas dexametasona,
produjo más altas tasas de respuesta completa antes y después del TSCA, con probabilidad de
progresión a 3 años de 29% vs 30% para Talidomida - dexametasona y tasa de supervivencia de 86%
a 3 años.
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La incorporación de VTD, contrarresta el efecto adverso de la t (4; 14) en la SLP. Aumenta el riesgo
trombótico por lo cual se requiere de tromboprofilaxis. Todo paciente en tratamiento con Bortezomib
debe recibir profilaxis con Aciclovir 400 mg diarios, debido al alto riesgo de reactivación de infecciones
herpéticas. Aumenta el riesgo de PN, razón por la que requiere vigilancia estricta y ajuste de la dosis
ante la mínima evidencia de aparición de la misma.
Tabla Nº 2. Esquema de Bortezomib- Talidomida - dexametasona (VTD)
VTD
Dosis RutaDías
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
1,4,8,11
Dexametasona
20mg
VO ó EV
1,2,4,5,8,9,11,12
Talidomida
100-200 mg VO
Contínuo
Cavo et al. Lancet 2010. 376: 2075-2085
Este esquema se administra cada 21 días por 4-6 ciclos, antes de evaluar al paciente para Trasplante.
2.- Bortezomib, Ciclofosfamida y Dexametasona (VCD)
Se basa en los resultados de diversos ensayos que demuestran 73-88% de respuestas globales (RG) y
alta tasa de respuestas completas. Uno de los estudios más importantes es el EVOLUTION, un estudio
fase 2 prospectivo, aleatorio que utilizó 4 brazos de tratamiento de combinación (VCDR, VCD, VRD y
VCD modificado), la modificación consistió en la administración de ciclofosfamida a la dosis de 500
mg/m2 los días 1, 8 y 15 del ciclo, y justo este brazo produjo una alta tasa de respuesta.1
Tabla Nº 3: Estudio EVOLUTION. Resultados
VDCR (N= 39) % VDR (N= 36) % VCD
(N=31) % VCD modif
(N=16) %
RG
80
85
75
100
>VGPR
58
51
41
53
Descontinuación por EA
21
19
12
6
X de SLP al año
86
83
93
100
92
100
100
100
SG
VDCR (Bortezomib, dexametasona, ciclofosfamida, lenalidomida), VCD (bortezomib, ciclofosfamida,
dexametasona), VRD (bortezomib, lenalidomida, dexametasona), VCD modif (bortezomib,
dexametasona y ciclofosfamida los días 1, 8 y 15)
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Tabla Nº 4. Esquema de Bortezomib, Ciclofosfamida, Dexametasona modificado (VCD modif):
VCD modificado
Dosis
Ruta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
1,4,8,11
Dexametasona
20mg
VO ó EV
1,2,4,5,8,9,11,12
Ciclofosfamida
500 mg/m2
EV en 1 hora
1,8,15
Los ciclos se administran cada 21 días, por un número de 4-8, dependiendo de la respuesta de cada
paciente. Si a los 4 ciclos obtiene buena respuesta este es el momento para recolectar las células
madres.
Bortezomib: 1.3 mg/m2 EV en bolo de 3 segundos los días 1, 4, 8, 11 seguido de hidratación con
solución salina (500 ml) para evitar la hipotensión en 30 minutos o se administra vía subcutánea (SC)
seguido ó no de hidratación endovenosa.
Dexametasona: 20 mg con cada dosis de Bortezomib y 20 mg el día siguiente de cada dosis. Puede
darse VO ó EV.
Ciclofosfamida: 500 mg/m2 en 500 ml de solución salina 0,9% a pasar en 30 minutos a 1 hora los días
1, 8 y 15 dependiendo de la toxicidad hematológica.
Los pacientes deben recibir anti eméticos orales ó endovenosos para evitar las náuseas ó vómitos,
profilaxis contra infecciones por el virus herpes con Aciclovir 400 mg diarios ó valaciclovir 500 mg
diarios, vacunación antigripal, para Haemofilus influenzae tipo b y antineumocócica. Se les debe
realizar control hematológico semanal en los primeros 2 ciclos ó más frecuente según se requiera
para detectar cualquier grado de trombocitopenia, la cual es más frecuente si el paciente tiene
trombocitopenia previo al inicio del tratamiento ó si tiene infiltración medular importante. En caso de
neuropatía ajustar las dosis de acuerdo al grado de la misma.
3.- Bortezomib - Lenalidomida- Dexametasona (VRD)
Ha resultado ser altamente efectivo pre trasplante con alta tasa de respuestas luego de 3-4 ciclos.
Cuando se administra por menos de 4 ciclos no afecta la cosecha de células madres. Por encima
de éste número las cosechas se ven afectadas. Es costoso ya que incluye 2 drogas nuevas y en los
momentos actuales sólo se usa en ensayos clínicos.
Tabla Nº 5. Esquema de Bortezomib-lenalidomida-dexametasona en Inducción (VRD)
VRD
Dosis
Ruta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
1,4,8,11
Dexametasona
20mg
VO ó EV
1,2,4,5,8,9,11,12
Lenalidomida
15 mg-25mg
VO
1 al 14
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Los pacientes que reciben Lenalidomida deben completar una hoja de consentimiento informado,
deben tener un seguimiento de farmacovigilancia y se les debe llenar una tarjeta de solicitud del
medicamento. Las mujeres en edad reproductiva, deben usar métodos anticonceptivos durante
todo el tratamiento y realizarse la prueba de embarazo mensualmente como se ha pautado.
Se recomienda que los pacientes que reciben Lenalidomida reciban de ser posible heparinas de bajo
peso molecular las primeras 4 semanas y luego mantengan ácido acetil salicílico (ASA) como profiláxis
del riesgo trombótico. Si el paciente tiene varios factores de riesgo de trombosis debe considerarse el
uso contínuo de heparina de bajo peso molecular como profilaxis. Para más detalle revisar (Parte IV.
Capítulo 7) Si el paciente presenta trombosis debe recibir anticoagulación con coumadínicos para
mantener INR entre 2-3. 5
4.- Bortezomib, doxorrubicina liposomal y dexametasona (VDD):
Los pacientes requieren evaluación cardiovascular previa debido a la incorporación de antraciclinas.
Los estudios han demostrado alta tasa de respuesta, cuando se compara con esquemas como VAD.
No afecta la cosecha de células madres, pero puede producir toxicidad hematológica con aumento
del riesgo de infecciones y aumenta el riesgo trombótico. Ha resultado ser un tratamiento altamente
efectivo en población de alto riesgo citogenético ISS II ó III ó enfermedad extramedular, aunque hay
pocos estudios 6
Tabla Nº 6. Esquema de Bortezomib, doxorrubicina liposomal y dexametasona (VDD)
VDD
DosisRuta Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
1,4,8,11
Dexametasona
20mg
VO ó EV
1,2,4,5,8,9,11,12
Doxorrubicina liposomal
30 mg EV
4
Otras alternativas de tratamiento de inducción:
Los siguientes esquemas de 2 drogas están aprobados y se utilizan con frecuencia, aunque la tendencia
actual es el uso de 3 drogas en Inducción.
•Bortezomib – Dexametasona:
En 2 estudios fase 2 las tasas de muy buenas respuestas parciales fue de 31% y luego del TACP mejora
a 55%. En el estudio fase 3 APEX, demostró mejor tasa de respuesta y cuando se compara con VAD
en inducción pre TSCA todos los resultados fueron mejor a favor de Bortezomib más dexametasona,
por lo que fue aprobado como tratamiento de primera línea. Estudios más recientes han demostrado
que cuando se combina el Bortezomib - dexametasona con una tercera droga bien sea una droga
citotóxica como ciclofosfamida y doxorrubicina ó un droga inmunomoduladora cono Talidomida ó
lenalidomida, las tasas de RC son mayores por lo que la recomendación actual para el paciente
joven candidato a TACP es administrar esquemas triples en inducción 7
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Tabla Nº 7. Esquema de Bortezomib-dexametasona en Inducción (VD)
VD
Dosis Ruta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
1,4,8,11
Dexametasona
20mg
VO ó EV
1,2,4,5,8,9,11,12
• Ciclofosfamida – Dexametasona:
Administrar los ciclos cada 21 días por un total de 3 ó 4 ciclos hasta lograr reducir la carga tumoral y
preparar para la cosecha de células progenitoras. Útil en pacientes con contraindicación para recibir
bortezomib ó Inmunomoduladores.
Tabla Nº 8. Esquema Ciclofosfamida – Dexametasona (CD)
CD
Dosis
Ruta
Días
Ciclofosfamida
1gr/m2
EV
Día 1
Dexametasona
40mg
VO ó EV
Semanal
Bendamustina:
Es un agente alquilante derivado de mecloretamina que tiene 3 elementos estructurales: el grupo
alquilante 2 cloroetilamina, una cadena lateral de ácido butírico y un anillo de benzimidazol. Aunque
su mecanismo de acción preciso se desconoce, pareciera que ejerce sus efectos antineoplásicos por
mecanismos distintos a los de otros alquilantes. Ocasiona a nivel de las células tumorales roturas en
el ADN simple y de doble cadena, inhibe las vías de reparación del ADN e induce apoptosis. Afecta
tanto a células quiescentes como a células en división.
La combinación de Bendamustina y prednisona resultó significativamente más efectiva en prolongar
el tiempo a la falla en el tratamiento que melfalán y prednisona, en un estudio fase III en adultos con
Mieloma Múltiple.
Mas del 95% de la Bendamustina se une a proteínas plasmáticas, predominantemente albúmina, se
excreta predominantemente por las heces y 20% por la orina. No requiere ajuste en caso de fallo
renal leve ó moderado. Puede producir toxicidad hematológica incluyendo anemia, leucopenia,
neutropenia y trombocitopenia. Además produce toxicidad no hematológica incluyendo, fiebre,
náuseas, fatiga y reacciones cutáneas.
En Venezuela en la actualidad se encuentra como medicamento de servicio y se encuentra aprobado
para el tratamiento de primera línea en MM Durie y Salmon II con progresión ó III, en combinación con
prednisona para pacientes mayores de 65 años que no son elegibles para TSCA y que al momento del
diagnóstico tienen neuropatía clínica que impide el tratamiento con Talidomida ó Bortezomib.
Tabla 9. Esquema Bendamustina-prednisona
Bendamustina
Dosis
120-150
Ruta
EV
Días
Día 1, 2
Prednisona
60 mg/m2
VO Días 1- 4
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La Bendamustina se administra en una infusión de 30-60 minutos. Los ciclos se administran cada
28 días 8 actualmente se estan realizando combinaciones de Bendamustina con Talidomida +
dexametasona, Bendamustina con Lenalidomida + dexametasona y Bendamustina con Bortezomib
+ dexametasona con buenos resultados tanto en pacientes de novo como en recaídas.
Referencias:
1.- Kumar S, Flinn I, Richardson P, Hari P, Callander N, et al. Randomized, multicenter, phase 2 study
(EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide and lenalidomide
in previously untrated multiple mieloma, Blood 2012. Prepublished. 1-24
2.- Rajkumar V. Multiple Myeloma: 2012 update on diagnosis, risk stratification and management.
American Journal of Hematology 2012; 87:79-88
3.- Berkowitz A and Walker. Bortezomib –induced peripheral neuropathy in patients with multiple
myeloma. Clinical Journal of Oncology nursing 2012; 16(1):86-89
4.- Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, Petrucci M, Pantani L, et al. Bortezomib with thalidomide plus
dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction theraphy before, and
consolidation therapy after doublé autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple
mieloma: a randomised phase 3 study. The Lancet 2010; 376: 2075-2083
5.- Richardson P, Weller E, Lonial S, Jakubowiak A, Jagannath S, et al. Lenalidomide, bortezomib, and
dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma.Blood. 2010
Aug 5; 116 (5): 679-86. Epub 2010 Apr 12.
6.- Landau H, Pandit Taskar N, Hassoun H, Cohen A, Lesokhin A, et al. Bortezomib, liposomal doxorubicin
and dexamethasone followed by thalidomide and dexamethasone is an effective treatment for
patients with newly diagnosed multiple myeloma with International Staging System stage II or III, or
extramedullary disease. Leukemia and Lymphoma 2012; 53(2): 275-281.
7.- Jagannath S, Durie BG, Wolf J, Camacho E, Irwin D, Lutzky J, et al. Bortezomib therapy alone and
in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J
Haematol. 2005 Jun; 129(6):776-83.
8.- Hoy S. Bendamustine. A review of its use in the management of chronic lymphocytic leukemia,
rituximab refractory indolent non Hodgkin lymphoma and Multiple myeloma. Drugs 2012.72 (14): 19291950
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CAPÍTULO 2
Trasplante de stem cell hematopoyético en pacientes
con Mieloma Múltiple.
Luis Caldera, Mildred Borrego, Janeth Valera y Marcos Hernández
Trasplante de células madres hematopoyéticas en Mieloma Múltiple
La administración de dosis elevadas de quimioterapia seguida de rescate con progenitores o
autotrasplante constituye un componente esencial en el tratamiento de los pacientes con Mieloma
múltiple (MM) menores de 65 años ó clínicamente aptos para el mismo. La consecución de la remisión
completa (RC) constituye el primer paso para alcanzar una Supervivencia Libre de Progresión (SLP)
y una Supervivencia Global (SG) prolongada, por otra parte, la sensibilidad al tratamiento inicial
medida por la cuantía del componente monoclonal en el momento del trasplante es el factor que
más influye en la respuesta al Trasplante de stem cell Autólogo (TSCA) 1
El TSCA forma parte integral del tratamiento del MM ya sea como consolidación de la inducción o
en la recaída, así que desde la primera consulta hay que catalogar si el paciente es candidato o no
para este procedimiento y en base a esto iniciar el tratamiento apropiado. Los pacientes que tiene
indicación de TSCA son: a) cualquier paciente con MM que tenga menos de 65 años, sin condiciones
médicas severas y b) mayores de 65 años en los cuales sus condiciones físicas y mentales sean
mejores que su edad cronológica. 2
El trasplante Autólogo en fase inicial sigue siendo el estándar para pacientes que son elegibles. En
la era de los nuevos agentes hay dos ensayos clínicos que están específicamente diseñados para
comparar la realización del trasplante de manera temprana, frente a la opción de diferirlo hasta la
recaída: uno llevado a cabo por el European Intergroup (EMN02) y otro dirigido por el IFM DanaFarber Cancer Institute (DFCI 2009), pero aún están en curso y mientras se esperan los resultados
de estos estudios, un tercer estudio italiano que compara el doble trasplante (tandem), frente a
la combinación melfalán, prednisona y lenalidomida (MPR); demostró una supervivencia libre de
progresión prolongada en los pacientes que reciben el tratamiento con altas dosis de quimioterapia
inicialmente en comparación a pacientes que lo reciben en el momento de la recaída. 3
Actualmente nosotros solo indicamos el TSCA y no realizamos de rutina ni un segundo trasplante
(tandem) ni el alogénico. En el caso de un segundo TSCA, éste se consideraría en una recaída con
buena respuesta al tratamiento de rescate y el alogénico se indicaría en pacientes jovenes en
recaída refractaria luego del autólogo 4,5,6.
Esta sección hace mención primero a las condiciones para referir un paciente a las Unidades de
trasplante, una descripción breve de la metodología del trasplante y posteriormente algunas
consideraciones del seguimiento post trasplante.
Requisitos para la referencia de pacientes con el diagnóstico de Mieloma Múltiple a las Unidades de
Trasplante del Hospital de Clínicas Caracas y del Hospital Enrique Tejera de Valencia:
Es importante mencionar que entre el Ministerio del Poder Popular para la Salud y la Fundación para
Trasplante de Médula ósea del Hospital de Clínicas Caracas (Fundamédula) y la Unidad de Trasplante
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de Valencia, existe un convenio para la atención totalmente gratuita de los pacientes sin recursos
económicos, incluyendo todas las fases del trasplante.
Requisitos necesarios:
1. Que el paciente cumpla los criterios de elegibilidad para TSCA:
•Edad: hasta 65 años, sin embargo se puede seleccionar a pacientes hasta los 75 años, si
presentan un buen estado general y pocas comorbilidades.
•Karnofsky: superior a 70%
•Niveles de creatinina: menor de 2.5 mg/dl ó depuración de creatinina mayor de 40 ml/min.
•Niveles de bilirrubina directa: menor de 2 mg/dl
•Funcionalismo cardíaco: clase I-II NYHA
2. Solicitar consulta a Fundamédula por los teléfonos: 0212-508.6752 y 0212-508.6196, ó a la Unidad de
Trasplante de Valencia.
En el caso de que su médico tratante lo considere, el paciente puede ser referido a la consulta
privada de alguno de los médicos de la Unidad.
3. Informe médico completo que incluya
•Fecha del diagnóstico inicial, estadiaje Internacional (ISS) [Niveles de albúmina y β2
microglobulina], presencia de enfermedad extramedular (plasmocitomas), daño a órganos
(CRAB)
•Presencia de comorbilidades y tratamiento de éstas.
•Líneas de tratamiento de inducción, respuesta obtenida y duración de la misma.
•Estado actual de la enfermedad, según estudios recientes (hematología completa, estudio de
la médula ósea (MO) con evaluación de la enfermedad residual mínima (ERM) por citometría
de flujo, electroforesis e inmunoelectroforesis por inmunofijación de proteínas séricas ó en orina,
cadenas livianas libres y relación k/λ, perfil general de laboratorio)
4. Es muy importante que el paciente esté en remisión completa o en muy buena remisión parcial,
esto es fundamental para el pronóstico y evolución postrasplante.
5. El paciente será evaluado en nuestra consulta, si aplica para el TSCA, se incluirá en el listado
de pacientes para la recolección de células madres de sangre periférica, siguiendo un órden
estricto según la fecha de ingreso. Se harán algunas sugerencias de tratamiento, excluyendo la
Lenalidomida debido a su efecto mielosupresor que dificulta la movilización de células progenitoras
(CPH). En caso de modificación de la fecha prevista para la recolección se le participará tanto al
médico como al paciente, la nueva fecha.
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Evaluación pre trasplante:
El paciente será sometido a quimioterapia intensiva que puede ser tóxica para distintos órganos y
tejidos, así como inmunosupresora, por lo que se deben eliminar los posibles focos infecciosos. Por otra
parte se debe descartar la existencia de comorbilidades que afectan el pronóstico del trasplante.
Laboratorio
Los estudios serológicos son fundamentales para el despistaje de infecciones virales, lo cual permite
tomar previsiones ya que estos virus pueden reactivarse y crear problemas graves durante el TSCA
• Hematología completa
• Bioquímica sanguínea completa, que incluya pruebas de función hepática y renal, además de
LDH, colesterol, triglicéridos, electrolitos séricos, calcio y fósforo.
• Coagulación: PT, PTT, TT y fibrinógeno.
• Cuantificación de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM
• Serología: HTLV1, HIV, IgG e IgM para CMV y VEB, toxoplasmosis, herpes simplex I - II y hepatitis A,
B y C, Chagas y VDRL.
• Examen de heces (coproparasitológico) y de orina.
Banco de Sangre
• Grupo sanguíneo ABO y Rh (D)
• Coombs directo e indirecto.
Evaluación por especialidades
• Neumonología: que incluya Rx de tórax y espirometría.
• Cardiología: Electrocardiograma (EKG) y ecocardiograma, reportando la fracción de eyección
(FE)
• Dermatología: Descartar micosis y tratarlas completamente.
• Odontología: Debe existir completa salud gingivodental, descartar lesiones compatibles con
osteonecrosis y tratarlas.
• Psiquiatría: Estudio de problemas previos y capacidad de tolerancia al trasplante.
contraindicación psiquiátrica.
Indicar si hay
• Ginecología: Descartar patologías y tratarlas. Uso de tratamientos de supresión hormonal si
corresponde para detener sangrados menstruales
Desde el punto de vista práctico los pacientes con comorbilidades y afecciones odontológicas ó
dermatológicas deben ser evaluados inicialmente y antes de proceder al trasplante. Las evaluaciones
previas tienen como finalidad descartar condiciones médicas serias que dificultarían el adecuado
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proceso del TSCA en nuestras unidades.
Movilización y recolección de células madres hematopoyéticas
Usualmente el paciente es atendido unas 3 semanas antes de la fecha de la recolección para
evaluación, deberá tener estudios actualizados que indiquen el estado de remisión de la enfermedad.
Una vez que el paciente ya está preparado, con todos los estudios pre-trasplante realizados, al igual
que los estudios de re-evaluación de la enfermedad, se procede a la movilización, recolección,
almacenamiento y criopreservación, de las células progenitoras (stem cell) de sangre periférica. Los
esquemas de movilización pueden variar de acuerdo a la Unidad de Trasplante.
1.- Se procede a la colocación de un catéter venoso central, tipo Hickman, de hemodiálisis/aféresis,
preferiblemente por un Cirujano de tórax en quirófano. Se prefiere la cateterización de la vena
yugular interna ó subclavia derecha.
2.- Una vez el paciente ha ingresado a la Unidad de trasplante, recibe el esquema de movilización
con Ciclofosfamida a la dosis de 3- 4 gr/m2 un solo día, dosis de ciclofosfamida mayor de 4 gr/m2
resulta ser más tóxica y no aporta beneficio por lo que no se recomienda. En algunos casos se
puede realizar movilización usando únicamente G-CSF. Lo ideal es realizar la cosecha precozmente,
alrededor del cuarto ciclo. La adición de Plerixafor resulta de una mediana de incremento de 4,8
veces en la cuenta de células CD34+ circulantes en sangre periférica y se indica en aquellos que
fallan a la primera movilización.
3.- El día siguiente de la administración de la Ciclofosfamida, (+1) se inicia el factor estimulante de
colonias de granulocitos (Neupogen ® ó Granocyte®): 5-10 ug x Kg de peso diarios y se mantiene
hasta la finalización de las aféresis.
4.- El paciente en éste período tendrá controles de laboratorio incluyendo hematología completa,
urea, creatinina y electrolitos de acuerdo a las pautas de cada unidad, para evidenciar el ascenso
de los leucocitos, ya que se toma en cuenta el recuento total de leucocitos para decidir el inicio
de la aféresis.
5.- El paciente inicia las aféresis cuando presenta como mínimo 5 x 109/L glóbulos blancos (GB). Se
propone recolectar 3 x 106 células CD34+ x Kg de peso del paciente. (Cuenta mínima de 2 x106
CD34+ x Kg de peso del paciente y lo ideal es 5x106. 7,8,9
6.- Una vez que hemos recolectado las células, procedemos a los cálculos de la celularidad, antes de
proceder a la etapa de congelación de las mismas. En esta fase se utiliza dimetilsulfóxido (DMSO)
para criopreservar las células. Luego las células son guardadas en freezer de – 120ºC. Ninguna de
las Unidades tiene la capacidad para preservar las células en tanques de nitrógeno líquido por
tiempo prolongado, por lo que en los momentos actuales se conservan células suficientes para un
solo trasplante.
7.- Una opción en nuestro medio sería el Trasplante con células madres refrigeradas sin criopreservación.
Ingreso a la Unidad de Trasplante (UTMO)
Es requisito fundamental para ingresar a la UTMO, que el paciente disponga, como mínimo de 3
donantes para las aféresis de plaquetas, estudiados previamente y disponibles para cuando sean
requeridos. Sin este requisito no puede ingresar.
El paciente debe ingresar al menos 4 días antes del TMO, y a aquellos que no tengan el catéter
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venoso central debe colocársele, se comienza la hidratación adecuada y los medicamentos para la
prevención de infecciones:
• Bacterianas: Ciprofloxacina 500 mg VO cada 12 hs
• Virales: Aciclovir 1 tableta de 400 mg VO cada 12 hs
• Micóticas: Fluconazol 1 cápsula de 200 mg VO una vez al día
• Parasitaria: a) Secnidazol : 4 tableta de 500 mg en una toma y b) Albendazol (Zentel®): 2 tab
de 200 mg VO una vez al día. Dosis única.
Tratamiento de acondicionamiento
Melfalán: la dosis total es 200 mg/m2, dividido en dos dosis de 100 mg/m2/diario, los días -3 y -2. El uso
de Bortezomib además del Melfalán como acondicionamiento, en los momentos actuales sólo está
indicado en protocolos de investigación. Pacientes con creatinina > 2 mg/dl pudieran recibir Melfalán
140mg/m2 en vez de 200 mg/m2.
Descansa el día -1.
Día 0: infusión de células madres hematopoyéticas:
El día “0”, se descongelan las células en baño de maría, en la habitación del paciente y se infunden
las células por el catéter venoso central. Usualmente se da premedicación con:
• Acetaminofén: 1 gr una hora antes de iniciar la infusión
• Clorotrimetón: 1 amp. IV 30 min antes de la infusión
• Hidrocortisona: 100- 250 mg IV inmediatamente antes de la infusión
Se deben registrar los signos vitales durante la infusión y efectuar exámenes de orina periódicos para
vigilar hematuria.
En pacientes con Amiloidosis asociada, algunos centros han recomendado la infusión por sangre
periférica, para evitar la toxicidad cardíaca del DMSO.
Periodo post infusión, “Pre pega”
Este es un período que dura entre 10-15 días, se caracteriza por:
• presencia de mucositis (grados 1-3) debido a la toxicidad del Melfalán: mucositis oral, esofagitis,
gastritis; diarreas.
• pancitopenia importante, sobre todo neutropenia severa, por lo que el paciente está
predispuesto a infecciones bacterianas. Tendencia al sangrado.
• Control estricto para detectar signos precoces de infección (hipertermia, escalofríos, hipotensión,
desaturación de oxígeno). Se toman las siguientes previsiones:
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➢ Examen clínico exhaustivo: Piel, Boca-Garganta, sitio de inserción del catéter, campos
pulmonares, área perianal
➢ Hemocultivos (x 2), urocultivo; coprocultivos e investigación de toxinas para clostridium
difficile, en caso de diarrea; cultivo de secreción perianal; Rx de tórax
➢ Antibióticoterapia empírica: Imipenem, hasta resultados de cultivos. Si se documenta
gérmenes, iniciar el antibiótico adecuado
•
Control estricto y corrección de equilibrio hidroelectrolítico; control de peso diario.
•
Control de laboratorio: Hematología cada 1- 2 días; perfil general 2 veces x semana.
• Durante la fase de aplasia el paciente puede requerir transfusión de concentrados globulares
ó plaquetas por aféresis. Los mismos deberán ser administrados con filtros de leucodepleción
y en lo posible irradiados con la finalidad de prevenir infecciones por Citomegalovirus.
• Durante ésta fase se debe iniciar GCS-F para estimular la granulopoyesis y acortar el tiempo de
neutropenia. En la Clínica Mayo y algunos centros de Europa, debido a la alta incidencia de
síndrome del implante, no se utiliza G-CSF de forma sistemática, sino en casos seleccionados
donde se quiere acortar el período de aplasia por causa infecciosa.
• Signos que indican “pega” del trasplante: Cuando en 2 días consecutivos la cuenta de
neutrófilos (VAN) es ≥ 500 x mm3 (0.5 x 109/L) y la de plaquetas ≥ 20 x 109/L
• Otras complicaciones que pueden presentarse: Infección por reactivación de virus; edema
pulmonar por síndrome prepega (paso de líquidos a espacio extravascular).
Período post pega
Se caracteriza por mejoría clínica, aumento progresivo de los neutrófilos y plaquetas.
El paciente egresa cuando está clínicamente estable, sin signos de infección, sin mucosistis, náuseas,
vómitos o diarrea y con recuperación hematológica
Al egresar de la Unidad se le indica:
• Ciprofloxacina: 1 tableta de 500 mg VO cada 12 hs, hasta que VAN ≥ 1500 x mm3
• Fluconazol: 1 cápsula de 200 mg VO una vez al día, hasta el día +30
• Aciclovir: 1 tableta de 200 mg VO cada 8 horas, hasta el día +70 sin episodios de herpes zoster
y en aquellos que hayan padecido Herpes zoster Valgaciclovir 500 mg VO /diario.
•Bactrimel® (TMP/SMZ): Luego de la recuperación hematológica: 1 tableta VO cada 12
horas, los días lunes y viernes de cada semana, durante 6 meses. En el período post pega
inmediato antes de la recuperación hematológica se recomienda pentamidina que es
menos mielotóxica.
Cuidados en el período post trasplante:
En el cuidado de pacientes post trasplantados cada centro establece su programa; el período desde
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el egreso de la Unidad hasta la recuperación contempla: consultas, evaluaciones de laboratorio y
protocolos de profilaxis de infecciones.
Consultas:
El trasplante autólogo requiere de evaluaciones semanales hasta período D +25 - 30 post trasplante,
en adelante cada dos semanas hasta D + 90, a partir de éste momento el paciente regresará
a la consulta del médico que lo refirió con un esquema de Mantenimiento sugerido por la Unidad
ó en acuerdo con su médico tratante, deberá continuar en consultas simultáneas por ambos
centros (Unidad de trasplante y médico tratante) hasta cumplir 6 meses. Al finalizar este período la
Unidad enviará un informe al médico tratante y el paciente continuará en control por éste último.
Los exámenes de laboratorio comprenden: hematología y química completa de manera rutinaria y
ocasionalmente evaluaciones adicionales que incluyen: cuantificación de inmunoglobulinas y según
ciertas circunstancias pruebas virales tipo PCR CMV- Herpes. La evaluación post trasplante de la
respuesta al Mieloma Múltiple actualmente se basa en los criterios del grupo Internacional de MM y
estas se realizan a partir del D +60 a +90 post trasplante.
Las recomendaciones generales del cuidado post trasplante involucran Inmunizaciones, prevención
de infecciones y el desempeño de actividades cotidianas.
Inmunizaciones
Las vacunas de virus vivos atenuados (Fiebre Amarilla, Polio Oral, Varicela, Rubeola, Sarampión y
Parotiditis) constituyen una controversia y no deben ser aplicadas hasta dos años post trasplante. En el
período pre trasplante debe recomendarse la Inmunización activa del paciente con Mieloma Múltiple
y familiares directos, especialmente aquel que vaya a efectuar el rol de cuidador con la Trivalente,
Influenza, Varicela zoster en seronegativos, e inclusive las de virus vivos atenuados en población de
riesgo con la salvedad de que en los días post inmunización inmediatos debe evitar contacto con el
paciente.
En el período post trasplante la inmunizaciones pueden iniciarse de tres a seis meses posterior al mismo
excepto en pacientes que reciban drogas inmunosupesoras que pueden iniciar la inmunización a
partir de 12 meses post trasplante autólogo.
Actividades Cotidianas:
Se debe recomendar mantener las medidas de higiene y prevención hasta al menos los seis meses
post trasplante
• Lavado de manos periódico y uso de protector solar > 15 SPF
• Uso de mascarilla al contacto con público hasta D+30 y evitar el contacto con enfermos.
• Evitar asistir a áreas públicas muy concurridas (centros comerciales), si es indispensable se
recomienda el uso de mascarilla.
• Evitar el cigarillo, exposición a humo y gases solventes.
• Debe iniciar una rutina de actividades físicas que se incremente progresivamente hasta
devolver la condición física.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
• No usar piscinas hasta tres meses post trasplante
• Evitar el contacto con animales y actividades de jardinería.
• Reincorporación laboral luego de 3 – 6 meses post trasplante y de ser posible iniciar jornadas
laborales a medio tiempo.
• Contacto sexual: a partir de D+30 de acuerdo a la recuperación de la líbido, se recomienda el
uso de preservativos y mantener relaciones con pareja estable (no se recomienda relaciones
anales)
Dieta: idealmente no deben cocinar en los primeros 30 días post trasplante. Se recomienda el uso
de alimentos frescos y que se hayan descongelado solo una vez, los cuales deben ser bien cocidos,
hasta tres meses post trasplante ó hasta la reconstitución inmunológica.
Profilaxis anti infecciosa e Infecciones.
La profilaxis anti infecciosa va dirigida a disminuir los riesgos durante el periodo de neutropenia y en el
post trasplante inmediato, las recomendaciones de profilaxis fueron referidas antes.
Las complicaciones infecciosas más frecuentes en pacientes con MM ocurren en el período inmediato
post trasplante, en este grupo las infecciones bacterianas y fúngicas predominan, pero considerando
los nuevos tratamientos las infecciones virales también deben sospecharse. Se espera que a partir del
cuarto mes post trasplante disminuya significativamente el riesgo de infección.10
• Infecciones Virales: CMV, virus respiratorios y entéricos, BK virus (cistitis hemorrágica) y
HHV-6, hasta con expresión en el sistema nervioso central (SNC) e Infección respiratoria ,
gastrointestinal y urogenital
• Infecciones Bacterianas, fundamentalmente por Gram-positivos y Gram-negativos, el punto
de partida mas frecuentes es el cutáneo y gastrointestinal.
• Infecciones por Hongos Candida, Aspergillus, Zygomicetos, Criptococo que comprometen
con más frecuencia el pulmon y el SNC.
• Pneumonía por Pneumocystis sp. Fundamentalmente en pacientes con tratamiento de
esteroides de muy larga data y con escasa profilaxis.
• Protozoarios: Toxoplasma gondii puede afectar principalmente el SNC.
A partir de 4–12 meses post trasplante las infecciones virales constituyen la principal complicación,
siendo Varicella zoster virus (VZV) y los virus respiratorios y el grupo de las bacterias encapsuladas (e.j.,
Estreptococo pneumonia, Haemophilus influenzae) las que puede esperarse en esta población.
La infección por Herpes zoster guarda especial importancia debido al riesgo en la población con
mieloma múltiple y por el uso de medicamentos de tipo Bortezomib, por lo cual la profilaxis debe ext
enderse hasta por lo menos seis meses ó hasta un año en pacientes sin reconstitución inmunológica ó
que usan drogas de mantenimiento que incrementan el riesgo. El tratamiento de la infección activa
contempla: Aciclovir en altas dosis (10 mg/kg IV cada 8 h), vía oral 800 mg, 5 veces al día ó Valaciclovir
(Valtrex®) 500-1000 mg VO TID
Para mas detalle de esquema de Vacunación post trasplante. Ver Parte IV. Cuidados de soporte.
Capítulo de Manejo de las complicaciones infecciosas
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Trasplante alogénico:
Produce alta mortalidad relacionada con el procedimiento (alrededor de 30-50%), pero la mayoría
de los estudios fueron realizados antes de que se introdujeran los últimos avances en el manejo clínico.
La mayoría de los pacientes que remite, recae antes de 3 años. Por estas razones ha dejado de
realizarse en muchos centros y sólo se lleva a cabo aisladamente en pacientes muy jóvenes con
factores de muy mal pronóstico, como es la presencia de del 17p. Con el trasplante alogénico con
acondicionamiento de intensidad reducida, la mortalidad relacionada con el procedimiento se sitúa
en 15-20%. Los acondicionamientos mas usados son Melfalán 140/fludarabina ó fludarabina con bajas
dosis de irradiación corporal total (2Gy). La tasa de RC es de 40-50% y la enfermedad de injerto contra
huésped aguda se sitúa en 30% y la crónica en 50%.11
Referencias
1.- Faith E, and Kennet A. Autologous and Allogeneic Transplantation for Multiple Myeloma Stem Cell
Transplantation for Hematologic Malignancies Robert J. Soiffer 2004 Humana Press.
2.- Giralt S. Stem cell transplantation for multiple myeloma: current and future status.Hematology Am
Soc Hematol Educ Program. 2011;191-6
3.- Palumbo A. Melphalan/prednisone/lenalidomide (MPR) versus high-dose melphalan and autologous
transplantation (MEL200) in newly diagnosed multiple myeloma (MM) patients: A phase III trial. ASH
2011 Abstract poster 3069
4.-Shah N, Ahmed F, Bashir Q, Qureshi S, Dinh Y, Rondon G, et al. Durable remission with salvage
second autotransplants in patients with multiple myeloma. Cancer. 2011 Nov 15.
5.- Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, Stadtmauer EA, Vesole DH, Alyea E et al.. Autologous haemopoietic
stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation
in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol.
2011 Dec; 12(13):1195-203
6.- Lokhorst H, Einsele H, Vesole D, Bruno B, San Miguel J, Pérez-Simon J, International Myeloma Working
Group Consensus Statement Regarding the Current Status of Allogeneic Stem-Cell Transplantation for
Multiple Myeloma J Clin Oncol 28:4521-4530. 2010
7.- Iskra Pusic, Shi Yuan Jiang, Scott Landua, Geoffrey L. Uy, Michael P. Rettig, Amanda F. Cashen, et al.
DiPersio. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for
autologous transplantation Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2008 14:1045-1056.
8- Pierelli L, Perseghin P, Marchetti M, Accorsi P, Fanin R, Messina C, et al; Società Italiana Di Emaferesi
and Manipolazione Cellulare (SIDEM); Best practice for peripheral blood progenitor cell mobilization
and collection in adults and children: results of a Società Italiana Di Emaferesi e Manipolazione Cellulare
(SIDEM) and Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO) consensus process. Transfusion. 2012
Apr; 52 (4):893-905
9.- Giralt S, Stadtmauer E, Harousseau J, Palumbo A, Bensinger W, Comenzo R, et al.International
myeloma working group (IMWG) consensus statement and guidelines regarding the current status of
stem cell collection and high dose therapy for multiple myeloma and the role of plerixafor (AMD 3100)
Leukemia 2009; 23: 1904-1912
10.- Jacoby C. Follow-Up Care in Trasplant Blood and Marrow Transplant Handbook Comprehensive
Guide for Patient Care. Maziarz and Slater S. Springer 2011
11.- Crawley C, Lalancette M, Szydlo. Outcomes for reduced intensity allogenic transplantation for
multiple myeloma: analysis of pronostic factors. EBMT. Blood 2005; 105: 4532-4539.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 3
Mantenimiento post transplante en Mieloma Múltiple
Marisela Morales
Mantener la respuesta a la primera línea de tratamiento, es un objetivo importante en el Mieloma, ya
que aun los tratamientos mas intensos, seguidos de transplante autólogo son usualmente incapaces
de extender la supervivencia libre de progresión (SLP) mas allá de los 36 meses, tiempo en el cual la
mayoría de los pacientes experimentan recaídas1
El objetivo final es prolongar la duración de la respuesta, la SLP y supervivencia global (SG), manteniendo
una buena calidad de vida. El consenso de expertos europeos sobre Mieloma Múltiple2, analizó la
eficacia de agentes tales como el α-interferon, y los glucocorticoides, asi como de la talidomida en el
mantenimiento de los pacientes con Mieloma Multiple.
En el 2012 se publicó el consenso sobre tratamiento de mantenimiento en el Mieloma Multiple realizado
por los miembros del Grupo Internacional de Trabajo de Mieloma (IMWG consensus on maintenance
therapy in multiple mieloma), ellos proponen la utilización de tres agentes que se emplean en los
protocolos de inducción tales como la Talidomida, Lenalidomida y Bortezomib para evaluar su papel
en el mantenimiento 1
α – Interferon
Ha demostrado solo beneficio parcial, luego del tratamiento convencional o del Transplante Autólogo
de células Hematopoyéticas (TSCA). Un número de estudios demuestra una tendencia hacia una
mejoría en la duración de la respuesta y supervivencia libre de recaída, pero sin mejoría en la
supervivencia global, con el uso prolongado de IFN. El valor del mantenimiento con Interferon luego
del TSCA es controversial. Además un solo ensayo, ha demostrando un beneficio en la supervivencia
libre de progresión y supervivencia global. En este sentido, es interesante notar que el α – IFN pareciera
ser beneficioso solo en aquellos pacientes con baja carga de tumor y en aquellos con al menos una
Respuesta completa (RC) ó una VGPR después de la inducción y TSCA. Por tanto, estos resultados y la
aparición de nuevas alternativas terapéuticas menos tóxicas, fáciles de administrar y potencialmente
más efectivas tienden al abandono de este tratamiento 2
Talidomida
La ausencia de toxicidad hematológica severa y su disponibilidad oral, son ventajas para su uso a
largo plazo, y ha sido estudiada en pacientes jóvenes después del TSCA.
La talidomida ha sido investigada en seis estudios aleatorios, estos difieren con respecto a la dosis,
duración, uso concomitante de prednisona, tratamiento de inducción, y número del transplante.
En el estudio del Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) 99 02, los pacientes fueron aleatorizados
luego de un doble trasplante autólogo a: 1) Talidomida + pamidronato, 2) pamidronato solo ó 3)
un placebo. Se observó una mejoría significativa en la calidad de la respuesta en el brazo de la
talidomida, con un mayor número de pacientes que obtuvieron RC y VGPR, comparada con los
otros dos grupos, así mismo se observó una mejoría en la supervivencia libre de eventos (SLE) y en
la supervivencia global (SG), pero estos beneficios solo se vieron en pacientes con menos de VGPR
después del doble transplante y solo en aquellos sin delección del 13 y cifras de β-2 microglobulina
elevadas .La supervivencia después de la recaída no varia entre los tres grupos.
Otro estudio Australiano aleatorizó a pacientes luego de trasplante autólogo, a recibir Talidomida
alterna con Prednisolona ó Prednisolona oral 50 mg 3 veces por semana (lunes, miércoles y viernes). La
talidomida fue planificada por 12 meses pero la prednisolona hasta la progresión de la enfermedad.
Los pacientes del grupo de talidomida, obtuvieron una alta tasa de muy buena respuesta parcial,
incrementaron la supervivencia libre de progresión, y la supervivencia global, pero lasupervivencia
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global, después de la recaída, no difiere entre los dos grupos.
En el grupo de mantenimiento con talidomida luego del transplante autólogo, la SLP se incrementó,
pero no se obtuvo mejoría en las tasas de supervivencia a 3 años. Los pacientes con FISH desfavorable,
t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), del17p, del 1p32, mostraron similar SLP, pero pobre SG cuando se usó
talidomida de mantenimiento.
En un reciente meta análisis, 5 de los 6 estudios presentados, en pacientes trasplantados, revelan
una significativa mejoría en la SLP y SG, en el grupo de mantenimiento con talidomida. Sin embargo
en el grupo de mantenimiento con Talidomida la Polineuropatía (PN) grado 3-4 y los eventos
tromboembólicos fueron mas frecuentes.
Los resultados del meta análisis del grupo de consenso IMWG, permiten demostrar una significativa
reducción del riesgo de progresión, con el uso de mantenimiento con talidomida.
En cuanto a la dosis de Talidomida, esta ha variado desde 50 a 400 mg/ día en el estudio HOVON, sin
embargo, se recomiendan dosis entre 50 y 100 mg.
La mediana de duración del tratamiento varía entre 7 meses en el MRC IX, hasta casi 24 meses en el
estudio HOVON. Se recomienda limitar el tiempo de duración del tratamiento ya que se correlaciona
con la reducción de los eventos adversos particularmente la PN y otros como la constipación, fatiga,
arritmias, bradicardia y complicaciones tromboembólicas.1
Lenalidomida
Es una droga atractiva como tratamiento de mantenimiento, sobre todo por la ventaja de su
administración oral. Es particularmente activa en pacientes con una alta expresión de IRF4.
La dexametasona potencia el efecto antimieloma de la lenalidomida, pero antagoniza el efecto
inmunoestimulatorio en una forma dosis dependiente. Se han publicado diversos trabajos utilizando
Lenalidomida. El estudio CALGB 100104 de Lenalidomida vs placebo post transplante, incluyó 460
pacientes. Demuestra luego de una mediana de seguimiento de 28 meses, que el tiempo mediano
a la progresión fue de 48 m en el grupo de lenalidomida vs 30.9 m en el grupo placebo. En este
trabajo, la lenalidomida fue igualmente efectiva en pacientes con β-2microglobulina alta ó baja y en
aquellos expuestos previamente a talidomida ó lenalidomida. La SG fue significativamente más alta
en el grupo lenalidomida.
En cuanto a los efectos secundarios hubo más neutropenia, anemia y trombocitopenia, así como
eventos adversos no hematológicos tales como infecciones, sin embargo no hubo diferencias entre
los grupos en cuanto a fatiga, neuropatía, rash o tromboembolismo1
En un análisis preliminar del IFM 2005-02 y CALGB-100104 se ha reportado un incremento en la incidencia
de segundas neoplasias primarias, incluyendo Síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide
aguda (LMA). Sin embargo parece que el riesgo de SMPs, en pacientes tratados con lenalidomida en
mantenimiento, es relativamente pequeño y es contrarrestado por el beneficio en SLP y SG 3
A pesar de esto, es necesario entender los mecanismos, identificar los factores de riesgo, el rol y el
tiempo de uso del mantenimiento con lenalidomida, y esto debe ser valorado en estudios futuros.
El estudio IFM-2005-02 , aleatorizó 614 pacientes menores de 65 años , quienes no habian progresado
luego del transplante, a recibir lenalidomida 10 mg por dia los primeros tres meses, con incremento a
15 mg si la tolerancia lo permite, vs placebo, siendo la SLP el primer punto de corte.
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Los resultados obtenidos en este trabajo demostraron que la lenalidomida en mantenimiento, eleva
la SLP a 41 meses comparado con 23 meses en el grupo placebo, y este beneficio se observó en
todos los subgrupos de pacientes, incluyendo aquellos basados en los niveles de β-2 microglobulina,
perfil citogenético, y respuesta al transplante. Con un seguimiento de 45 meses, más del 70% estaban
vivos a los 4 años.
La PN grado 3 - 4, fue similar en ambos grupos, pero la incidencia de segundas neoplasias primarias
fue de 3,1 por 100 pacientes en el grupo de lenalidomida vs 1,2 por cien pacientes en el placebo.
La supervivencia libre de evento (SLE), fue significativamente mejor en el grupo de lenalidomida 40
meses vs 23 meses en el grupo placebo.1
En conclusión, un lapso sin progresión de enfermedad esta usualmente asociado a una mejor
calidad de vida, con sustancial beneficio para el paciente; el mantenimiento con lenalidomida fue
bien tolerado, con una insignificante toxicidad hematológica, sin neurotoxicidad ni incremento en
las complicaciones tromboembólicas ni infecciosas. Por otra parte, la observación del incremento
de segundas neoplasias primarias es notable. Son necesarios estudios subsecuentes para evaluar el
verdadero riesgo de esta complicación, y asi poder identificar los factores de riesgo para su desarrollo
y valorar las posibles estrategias para la prevención de estas segundas neoplasias primarias.²
Bortezomib
Los datos sobre mantenimiento con Bortezomib después del transplante autólogo, estan disponibles
en un solo estudio 2 el HOVON/GMMG, Este estudio incluyó a 613 pacientes aleatorizados a PAD
bortezomib-doxorrubicina-dexametasona o VAD en inducción seguidos de transplate autologo único
o doble. Los pacientes que recibieron PAD recibieron posteriormente mantenimiento con Bortezomib
a 1.3 mg/m2 cada 2 semanas por dos años y los que fueron tratados con VAD recibieron talidomida
a 50 mg diarios por 2 años. Después de una mediana de 40 meses, las remisiones completas fueron
de 38% en el VAD/TSCA/talidomida y de 50% en el PAD/TSCA/bortezomib, así mismo la SLP y SG fueron
significativamente mas largas en el grupo PAD. En general, el protocolo, PAD/ASCT/bortezomib fue
en todos los objetivos del estudio, superior al protocolo VAD/ASCT/talidomida, incluyendo aquellos
con daño renal y con citogenética por FISH adversa. El estudio demostró que el bortezomib puede
ser bien tolerado por dos años, pero el diseño del estudio no permite una clara descripción del rol del
bortezomib en la tratamiento de mantenimiento.
Tabla 1. Tratamiento de Mantenimiento post TSCA en MM
Droga Dosis
TiempoResultados
Talidomida
50-100 mg VO
1 año
Prolonga SLP y en algunos estudios SG
Lenalidomida
10-15 mg VO
Hasta recaída
Actualmente fuera de
x 21d cada 28 d
indicación en Europa, hasta verificar si hay incremento de segundas neoplasias
Bortezomib
1.3 mg/m2 EV ó 2 años
SC cada 15 días El grupo español ha reportado superioridad sobre Talidomida
ó interferón
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Referencias:
1.- Ludwing H, Mc Carthy P, Palumbo A et al IMWG consensus on maintenance therapy in multiple
myeloma . Blood 2012 119: 3003-3015.
2.- Engelhardt M, Kleber M, Udi J, et al. Consensus statement from European experts on the diagnosis,
management, and treatment of multiple myeloma from standard therapy to novel approaches.2012
3.- Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G et al. Lenalidomida Maintenance after Stem-Cell Transplantation
for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2012; 366 : 1782-91.
4.- Cavo M, Autologus and allogeneic transplantation in the novel agent era. Education program for
the 17th Congress of the European Hematology Association. Amsterdam 2012.
5.- Engelhardt M, Kleber M, Udi J, et al. Consensus statement from European experts on the diagnosis,
management, and treatment of multiple myeloma from standard therapy to novel approaches.
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CAPÍTULO 4
Tratamiento del Mieloma en pacientes ancianos
Annarbelys González
Desde 1960 a 1980, los cursos intermitentes de Melfalán/Prednisona (MP) constituyeron el tratamiento
estándar del Mieloma Múltiple tanto para jóvenes como para ancianos. Con el advemiento de las
altas dosis de quimioterapia con rescate autólogo, se mejoró la supervivencia libre de progresión
en jóvenes, sin embargo en los ancianos la tasa de morbilidad y mortalidad relacionada a éste
procedimiento es alta por lo que se contraindica en muchos casos.
La meta del tratamiento en los pacientes ancianos es prolongar la supervivencia y mantener un buen
estado general, evitando las hospitalizaciones, tanto como sea posible. De acuerdo a la literatura
internacional, la mayoría de los pacientes diagnosticados con Mieloma Multiple tiene edad mayor
de 65 años, solo el 37% son menores de 65 años y más del 30% son mayores de 75 años. Si el paciente
tiene edad comprendida entre 65-75 años y está en buenas condiciones, sin daño de órganos puede
ser tratado como el paciente joven y se le puede planificar la realización de un Transplante de Stem
Cell autólogo (TSCA).
En vista de que la posibilidad de TSCA esta limitada por la edad, y por la presencia de comorbilidades,
los paciente mayores de 65 - 75 años por lo general no son elegibles para el mismo, razón por la cual
deben recibir esquemas, con ajuste de las dosis más que dosis completas. El melfalán sigue siendo
una droga clave en este grupo de pacientes, y los mejores resultados se obtienen cuando se combina
esta droga con alguna de las drogas novedosas (bortezomib, talidomida, lenalidomida) y esteroides
(dexametasona ó prednisona).
Antes de iniciar el tratamiento es necesario evaluar al paciente para establecer su estado general y
condiciones de vulnerabilidad (que incluye fragilidad, incapacidad y comorbilidades) que permitan
individualizar el tratamiento para cada paciente.
La fragilidad en el anciano incluye al menos 3 de los siguientes criterios: debilidad, escasa resistencia,
pérdida de peso, marcha lenta ó disminución de la actividad física.
La incapacidad se refiere a la dificultad o dependencia de otras personas para realizar casi todas las
actividades de la vida diaria, incluye la afectación tanto física, como mental.
Comorbilidad se refiere a la presencia concurrente de dos o más enfermedades diagnosticadas
en la misma persona. En vista de que las comorbilidades se incrementan con la edad, ya que se
asocian condiciones crónicas individuales, en los pacientes con mieloma es frecuente encontrarlas
asociadas. El indice de comorbilidad de Charson es uno de los mas utilizados para evaluar el paciente
con cancer sin embargo este es muy complicado, siendo necesario establecer un indice score mas
sencillo para los pacientes con Mieloma Múltiple.1
Los pacientes ancianos son más susceptibles a los efectos colaterales y a menudo no toleran las dosis
completas de las drogas. El conocimiento de estas condiciones de vulnerabilidad nos permite ajustar
las dosis (reducción de la intensidad) incrementando a su vez el perfil de seguridad y optimizando el
tratamiento en esta población.
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Los factores de riesgo son: a) edad > 75 años, b) fragilidad leve, moderada ó severa (necesita ayuda
parcial para sus cuidados ó depende totalmente de otras personas para su cuidado personal) y c)
comorbilidades (disfunción cardíaca, pulmonar, hepática ó renal) 2
Se considerá:
•Nivel 0: No factores de riesgo. Se administra dosis completa.
•Nivel -1: al menos un factor de riesgo
•Nivel -2: al menos un factor de riesgo más la ocurrencia de un evento adverso no hematológico
grado 3-4
El tratamiento del paciente anciano incluye una fase de inducción con 2 ó 3 drogas, la mayoría de
las veces se combina melfalán y una droga de acción molecular a esteroides y esto se administra en
forma de ciclos de 5-6 semanas de duración, que por 9 meses a 1 año (fase de inducción), seguido
de un tratamiento de mantenimiento de duración variable 1-2 años ó hasta progresión, dependiendo
del protocolo. Se desconoce cual es el mejor esquema de inducción y cual es el mejor esquema
de mantenimiento y por cuanto tiempo darlo. No hay consenso. A continuación se mencionarán los
esquemas mas utilizados.
Inducción
1.-Bortezomib, Melfalán y Prednisona (VMP):
Un gran estudio aleatorio (VISTA, San Miguel y colaboradoes) comparó VMP vs MP encontrándose
altas tasas de respuestas (80% vs. 56%) y de remisiones completas (30% vs. 4%, p<0.001), las cifras de
supervivencia libre de progresión 27 vs. 20 meses y las tasas de supervivencia global significativamente
extendidas (85 vs. 47 meses. Razón Hazard (HR) 0,61, p=0.008). Los resultados de este estudio se
confirmaron en un extenso seguimiento. Después de 36,7 meses de seguimiento el riesgo de
muerte asociado con VMP fue 35% mas bajo respecto a MP. La supervivencia global a los 3 años de
seguimiento fue mayor en los menores de 75 años. Los eventos adversos mas significativos (grado 3-4),
hematológicos y no hematológicos fueron: Neutropenia (40%), Trombocitopenia (37%), Neuropatía
periférica (14%), Infecciones (10%) y eventos gastrointestinales (7%). Los últimos datos del estudio VISTA
revelaron mayor incidencia de eventos adversos en los primeros 4 ciclos con dosis de bortezomib
bisemanal. Dos estudios subsecuentes han demostrado que el cumplimiento del esquema semanal
del bortezomib, reduce la incidencia de estos eventos adversos. Una de las ventajas de éste esquema
es quede usarse en pacientes con insuficiencia renal o con riesgo de trombosis, sin embargo se debe
evitar en casos con antecedentes de polineuropatía mayor de grado 2. Es un esquema que debe
ser considerado de preferencia o primera línea en pacientes ancianos, incluso en aquellos pacientes
vulnerables a la quimioterapia. Comprende un total de 9 ciclos de tratamiento de Inducción 3
Tabla 1. Bortezomib-melfalán-prednisona (V-MP): Esquema con modificaciones actuales.
San Miguel y colaboradores.
Ciclo 1 de 6 semanas (Ciclo 1)
V-MP
Dosis
Ruta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
SC o EV
1,4,8,11,22,25,29,32
Melfalán
9 mg/m2
VO 1 al 4
Prednisona
60 mg/m2
VO
1 al 4
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Ciclos cada 5 semanas (del ciclo 2 al 9)
V-MP
Dosis
Ruta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
SC o EV
1,8,22,29
Melfalán
9 mg/m2
VO 1 al 4
Prednisona
60 mg/m2
VO
1 al 4
El primer ciclo con una duración de 6 semanas con bortezomib 2 veces por semana y luego ciclos de
5 semanas con Bortezomib semanal por vía EV ó subcutánea. Estas medidas permiten igual eficacia
y disminuyen la neurotoxicidad.
Es importante considerar que el paciente debe recibir hidratación endovenosa posterior a la
administración subcutánea o endovenosa de Bortezomib y además medidas de protección gástrica
y antieméticos durante el tratamiento.
2- Esquema: Melfalan, Prednisona, Talidomida (MPT):
Seis ensayos aleatorios han reportado que MP mas Talidomida (MPT) es superior a MP, en términos
de una alta tasa de respuesta (80% vs 40%), supervivencia libre de progresión prolongada (20 vs 15
meses) y Supervivencia global (28 vs. 17 meses.) Esta cifra fue menor en los pacientes mayores de 75
años. La asociación de talidomida disminuye el riesgo de muerte en 17% de los pacientes. Los eventos
adversos mas frecuentes son: Neuropatía (6-23%), tromboembolismo (3-12%), infecciones (10–13%),
complicaciones cardíacas (2-7%), eventos gastrointestinales (5%). La Toxicidad de MPT fue mas alta
que la de MP con mayor riesgo de trombosis y necesidad de profilaxis (Enoxaparina: 40mg/d vía
subcutánea ó ASA: 100 mg/d), puede además producir bradicardia, hipotiroidismo y neuropatía de
predominio sensitivo mas frecuente después de los 6 meses de tratamiento.4
En vista de que este es un tratamiento oral y que además no amerita una vigilancia médica tan estrecha,
puede ser conveniente su uso en pacientes que viven a largas distancias del centro asistencial. Otra
ventaja de este esquema es que es menos costoso en comparación a otras combinaciones.
Tabla 2. Esquema MPT: x 12 ciclos. Palumbo y colaboradores
MPT
Dosis
Ruta
Días
Melfalán
4 mg/m2
VO
x 7 días
Prednisona
40mg/m2
VO
x 7 días
Talidomida
100 mg
VO
Contínuo
Talidomida antes de acostarse. Debe iniciarse a 50 mg y se aumenta a los 15 días a 100 mg según
tolerancia. Ciclos cada 28 días x 12
3. Esquema: Lenalidomida y dexametasona (Ld)
El régimen Lenalidomida con altas dosis de Dexametasona (LD) estuvo asociado con mayor
incidencia de tromboembolismo cuando se comparó con el Dexametasona (monoterapia), ó con Ld
(lenalidomida-bajas dosis de dexametasona), lo que llevó a adoptar un régimen con Lenalidomida
y bajas dosis de dexametasona (Ld) el cual fue evaluado con, mejores tasas de supervivencia libre
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de progresión (25,3 vs. 19,1meses) y un incremento significativo de la supervivencia global (96 vs. 87%
p< 0,0002). La toxicidad relacionada al régimen se redujo significativamente con la dexametasona
a bajas dosis. Los eventos adversos no hematológicos grado 3-4 fueron de 35% vs 52% comparando
Ld vs LD respectivamente. La trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar fueron los
eventos adversos mas comunes (12% vs. 26%), seguido de las infecciones (9% vs. 16%). Las ventajas de
Ld sobre LD fueron mas pronunciada en pacientes > de 75 años.5
Tabla 3. Esquema de Lenalidomida + dexametasona x 12 ciclos
LD
Dosis Ruta
Días
Lenalidomida 25
VO
Días 1 al 21
Dexametasona
40mg
VO
1 vez x semana
Disminución importante de la tasa de PN con éste esquema, pero tiene riesgo trombótico con
necesidad de profilaxis (Enoxaparina. 40mg/d ó ASA: 100 mg/d).
En pacientes mayores de 75 años y frágiles, la dexametasona se debe ajustar a 20 mg ó a 10 mg una
vez a la semana.
Tabla 4. Esquema de Bortezomib - talidomida - prednisona (VTP) en Inducción x 6 ciclos.
Mateos y colaboradores.
VTP DosisRuta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
Días 1,8,15 y 22*
Prednisona
60mg/m2
VO
x 4 días
Talidomida
100 mg
VO
Contínuo
Iniciar la talidomida a 50 mg los primeros 15 días y luego escalar a 100 mg
* El primer ciclo es de 6 semanas y lleva las dosis del Bortezomib los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32, los 5
ciclos restantes son de 5 semanas con dosis los días 1,8, 15 y 22
5. Esquema de- Melfalan, Prednisona
Luego de haber sido el tratamiento estandar durante años, en la actualidad solo se utiliza en aquellos
pacientes que tienen contraindicación para todas las drogas de acción molecular.
Tabla 5. Esquema: Melfalán + prednisona
MP
Dosis
Ruta
Días
Melfalán
9 mg/m2
VO
Días 1 al 4
Prednisona
75mg
VO
Diario x 7 días
Administrar cada 35 dias por 6 a 12 ciclos.
En los pacientes muy ancianos una posibilidad adicional es sustituir el Melfalán por Ciclofosfamida
300 mg/dia por 7 dias ó 500 mg/m2 EV los dia 1 y 8 del ciclo, dado que la ciclofofamida es menos
mielotóxica que el melfalán. Además se debe considerar especial atención a los episodios infecciosos
(requiere tratamiento activo), vigilar la función renal (depuración de creatinina, hidratación
95
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apropiada), particularmente en los primeros tres meses de tratamiento cuando estos son responsables
de la elevada incidencia de muertes tempranas.
Cuando aparecen eventos adversos grado 3 - 4, el tratamiento debe suspenderse hasta que se
resuelva la toxicidad y al reiniciarlo debe considerarse bajar las dosis.
El tratamiento de inducción debe ser interrumpido y cambiarse si no responde confirmado por la
reevaluación, después de un tercer ciclo.
Tratamiento de Mantenimiento:
En la actualidad hay evidencias de que el tratamiento de mantenimiento/continuación con los
agentes nuevos tales como: Talidomida, lenalidomida o con bortezomib incrementa la supervivencia
libre de progresión, con un potencial para mejorar la supervivencia global. Sin embargo en pacientes
ancianos es particularmente importante iniciar el tratamiento a dosis que puedan ser toleradas a
largo plazo.
La duración del mantenimiento aun no ha sido definida, se discute entre un plazo de uno ó dos años,
surge siempre la posibilidad de inducir clones resistentes ante las recaídas. Aquí algunos esquemas
propuestos:
Tabla 6. Mantenimiento con Talidomida
Dosis
Ruta
50 mg
VO
Talidomida
Días
Diario x 1 año
Tabla 7. Mantenimiento con Bortezomib San Miguel y colaboradores Estudio VISTA.
Dosis
Ruta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
Días 1,4,8,11
cada 3 meses x 3 años
Tabla 8. Mantenimiento con Bortezomib: Palumbo y colaboradores
Bortezomib
Dosis Ruta
1.3 mg/m2
EV ó SC
Días
Cada 15 días x 2 años
A este esquema se le puede agregar esteroides
Tabla 9. Mantenimiento VP ó VT. Mateos y colaboradores
Dosis
Ruta
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
Días
Días 1,4,8,11
cada 3 meses x 3 años
Talidomida 50 mg
VO
Diario x 3 años
ó Prednisona 50 mg
VO
Interdiario x 3 años
96
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Tabla 10. Mantenimiento Lenalidomida
Dosis
Ruta
Días
10 mg
VO
Diario hasta recaída
Lenalidomida
Tabla 11. Ajuste de dosis por la edad en pacientes con MM
< 65 años
65-75 años
>75 años
Bortezomib
1.3 mg/m2 2v x sem 1.3 mg/m2 2v x sem
1.3 mg/m2 sem
1.3 mg/m2 sem
Talidomida
200 mg/d
200 mg/d
100 mg/d
Lenalidomida + MP
25 mg/d (1-21)
10 mg/d (1-21)
5 mg/d (1-21)
Lenalidomida + Dexametasona
25 mg/d (1-21)
25 mg/d (1-21)
15 mg/d (1-21)
Tratamiento
Tabla 12. Ajuste de dosis según fragilidad del paciente.
Nivel 0
Nivel -1
Nivel -2
Bortezomib
1.3 mg/m2 2 veces x sem
1.3 mg/m2 sem
1 mg/m2 sem
Talidomida
100 mg/d
50 mg/d
50 mg/ interdiario
25 mg/d (1-21)
15 mg/d (1-21)
10 mg/d (1-21)
0.25 mg x Kg ó 9 mg/m2 días 1 a 4 cada
4-6 semanas
0.18 mg x Kg ó
7.5 mg/m2 días 1a 4
cada 4-6 semanas
Lenalidomida Melfalán Prednisona
60 mg /m2 x 4 d
30 mg /m2 x 4 d
15 mg /m2 x 4 d
Dexametasona
40 md/d los días 1,8,15 y 22
20 mg/d los días
10 mg/d los días 1,8,15 y 22 1,8,15 y 22
Ciclofosfamida
100 mg/d ó 300 mg/m2
días 1,8,15
50 mg/d ó 150 mg/m2
ó 75mg/días 1,8,15
50 mg interdiario 97
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Referencias
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Myeloma in the era of Novel Agents. J Clin Oncol 2008. 26:2761-2766.
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Mieloma múltiple. Tratamiento de primera línea. Guías NCCN 2012
98
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Parte III
Manejo de la Recaída y nuevas drogas
Maria Alejandra Torres, Leonor Cárdenas, José Luis López
Introducción
A pesar de todos los adelantos diagnósticos y terapéuticos con la introducción de las nuevas drogas
(Talidomida, lenalidomida y Bortezomib) hemos fallado en lograr la cura del mieloma múltiple,
excepto en casos muy aislados.
La enfermedad mas tarde ó mas temprano dependiendo de los factores de riesgo de cada paciente
en particular, recaerá, y los pacientes requerirán nuevamente tratamiento, hasta llegar a un punto en
que las células malignas se vuelven refractarias y los pacientes corren riesgo de morir a causa de la
enfermedad ó sus complicaciones es por ello que se requieren nuevas estrategias.
Esta parte se ha dividido en 2 capítulos. El primero revisa los tipos de recaída, las drogas más usadas
y su efectividad, haciendo énfasis en la posibilidad de re tratamiento y uso de combinaciones de
medicamentos y el segundo capítulo hace mención a las drogas que se encuentran en estudios
clinicos.
CAPÍTULO 1
Tratamiento de la Recaída del Mieloma múltiple
Maria Alejandra Torres, Leonor Cárdenas
En la última década ha habido un cambio en los esquemas de tratamiento del mieloma múltiple,
especialmente por la introducción de nuevos agentes en el control de la enfermedad. 1,2
Se ha establecido como parte del objetivo terapéutico inicial, la necesidad de obtener respuestas
clínicas, bioquímicas, inmunológicas y moleculares cada vez más profundas, en un intento por
prolongar la duración de la remisión y la supervivencia de los pacientes.3,4,5,6,7
Los nuevos agentes, talidomida, bortezomib y lenalidomida, fueron inicialmente estudiados en las
recaídas, y algunos de ellos, aprobados para el tratamiento de primera línea. Posteriormente varios
estudios clínicos con dichos agentes en combinación demostraron efectividad, pero se necesita
establecer la combinación y/ó secuencia ideal.8, 9
En la recaída, el objetivo terapéutico ha sido controversial, lo que si es consenso es que se debe
seleccionar el tratamiento de la forma más individualizada posible para cada paciente y se debe
equilibrar la eficacia y la toxicidad del mismo.
Es importante entender no sólo la biología y la fisiopatología del mieloma sino también los mecanismos
de resistencia a los distintos medicamentos, para lograr el desarrollo de tratamientos efectivos. El
avance tecnológico ha permitido descubrir el mecanismo de acción de las diferentes proteínas
99
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que inhiben ó activan la apoptosis. Ya desde 1992 se establecieron asociaciones importantes entre
la presencia, la sobreexpresión, inhibición ó la activación de proteínas específicas que participan en
el mecanismo de resistencia a las drogas. Las células de mieloma a diferencia de otras neoplasias
hematológicas, tienen elevada resistencia a la quimioterapia, sobre expresan proteínas de la
membrana mitocondrial como Bcl-2 y el Bcl-XL, que interaccionan con el microambiente y se asocian
con la inhibición de la apoptosis contribuyendo a la resistencia a las drogas.10-15
El espectro de esta resistencia cruzada es muy amplio, no solamente está relacionada con el
fenotipo de la resistencia a mútiples drogas (MRD) sino también al fenotipo que induce resistencia a
la acción del platino y del melfalán. 16,17
Definiciones:
• Mieloma en recaída:
Se refiere a un escenario en el que el mieloma tratado previamente reaparece, progresa y
requiere nuevo tratamiento.
• Mieloma refractario:
Es definido como aquella enfermedad que no responde a un tratamiento agresivo o que progresa
dentro de los 60 días después del último tratamiento recibido.
• Mieloma refractario primario:
Es definido como la enfermedad que no responde al tratamiento, que nunca ha tenido una
mínima respuesta con ninguno de los esquemas administrados. Incluye a los pacientes que nunca
alcanzaron una respuesta mínima y a los que progresan durante el tratamiento inicial.
Criterios para el mieloma progresivo:
o Aumento de la proteína monoclonal en al menos 25%
o Nueva lesión ósea
o Aumento de los niveles de calcio
o Nuevo plasmocitoma 18
¿Cómo tratar al paciente en recaída?
Aunque el objetivo fundamental es evitar la resistencia cruzada y mejorar la calidad de vida, cada
vez más la evidencia clínica destaca la importancia de la profundidad de la respuesta clínica (parcial,
completa). Así para los pacientes con buen estado funcional que pueden tolerar los tratamientos
agresivos, el objetivo final es alcanzar la respuesta clínica más profunda posible, con el fin de mejorar
la supervivencia. Para los pacientes que no pueden tolerar el tratamiento agresivo, la estabilización
de la enfermedad o el tratamiento paliativo debe ser empleado con el objetivo de prevenir la
progresión.19, 20
El tipo de tratamiento que deben recibir los pacientes con MM en recaída/ refractarios va a
depender de:
100
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• El tratamiento inicialmente recibido. ¿inhibidores de proteosomas o alquilantes, trasplante
autólogo como parte del tratamiento inicial?
• La agresividad de la enfermedad, tal como enfermedad ósea extensa, leucemia de células
plasmáticas, mieloma extramedular, aumento de B2M, disminución de albúmina, anormalidades
citogenéticas.
• El tipo de respuesta obtenida (RC, RP ó RM) y la duración de la misma. Por ejemplo un paciente
que haya tenido una respuesta duradera por lo menos de 1 año o mas se puede beneficiar del
mismo tratamiento inicial.
• La edad del paciente, su condición física, la función renal, su reserva medular al momento de
la recaída. No es igual un paciente joven a un paciente de edad avanzada con diferentes
comorbilidades.
• El tipo de recaída (bioquímica ó clínica), (indolente ó agresiva). En la recaída bioquímica se
realiza un seguimiento estrecho de los marcadores de la enfermedad hasta que haya progresión
clínica y en el caso de la recaída clínica, si es indolente puede beneficiarse de tratamientos a
base de Imids y si es más agresiva de regímenes que incluyan inhibidores de proteosomas.
• La toxicidad presentada con el tratamiento inicial. En los pacientes que presentaron una
neuropatía significativa debería evitarse la talidomida y el bortezomib. Los pacientes con
eventos tromboembólicos, preferiblemente deberían recibir inhibidores de proteasoma, aunque
no hay contraindicación absoluta para Imids, siempre y cuando el paciente permanezca
anticoagulado durante todo el tratamiento (capítulo 7 de cuidados de soporte)
• Se debe individualizar al paciente para decidir cual es el mejor tratamiento a seguir. 21,22,23
Tips para el tratamiento de la recaída
• Si un paciente fue considerado alto riesgo al inicio no tiene que volverse a estratificar en la
progresión o la recaída
• Si el paciente adquiere factores de riesgo nuevos en la recaída debe reclasificarse desde el
punto de vista de riesgo
• LDH alta sugiere enfermedad agresiva ó extramedular
• En el MM/RR, cuando sea posible, tratar con tres o cuatro drogas en combinación.
• En el MM/RR el tratamiento continuo parece ser beneficioso (mantenimiento).
• Hay escasa evidencia para la secuencia ideal de rescate
• Los tratamientos deben escogerse de acuerdo a los usados previamente y la respuesta a los
mismos.
• La elección del tratamiento de rescate sobre la base de factores de riesgo sigue siendo un
tema controversial.
• La búsqueda de la calidad de respuesta parece ser importante también en el marco del MMRR
Massimo Offidani, et al 24
101
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Estrategias para el “re tratamiento”:
Más recientemente se han establecido posibles esquemas o algoritmos que podrían aplicarse según
sea el caso del tratamiento inicial, las condiciones de riesgo, así como la duración de la respuesta.
Fig 1,2 y 3
Fig 1. Tratamiento del MM recaído/refractario. Guías NCCN
Fig 2. Tratamiento del MM recaído/refractario. European Myeloma Network
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Fig No 3. Tratamiento del MM recaído/refractario.
Sin tratamiento previo con nuevos agentes. European Myeloma Network
Re tratamiento con Imids:
La eficacia de lenalidomida/dexametasona en el marco de un MM/RR se ha confirmado en al menos
dos estudios fase III, aleatorios y doble ciego (MM-009 y MM-010).26,27 El beneficio clínico se observó
en pacientes previamente tratados independientemente de que hubieran recibido Talidomida ó
Bortezomib. La tasa de respuesta en recaída fue de alrededor de 69% con 6% de RC, sin embargo,
la tasa de RC fue significativamente más elevada en aquellos pacientes que no habían tenido
exposición previa a la talidomida, con una mediana más prolongada en el tiempo a la progresión
y en la SLP, aunque la SG no fue diferente (36,1 vs 33.3 meses, P= 0,2). El TSCA previo no afectó el
beneficio de Lenalidomida + dexametasona en la recaída. Hay evidencias que sugieren que el uso de
Lenalidomida + dexametasona en la primera recaída es más efectivo que si se administra después de
múltiples esquemas de rescate. Los eventos adversos más frecuentes fueron: citopenias, rash, fatiga
y calambres musculares. La PN fue rara. La droga no fue nefrotóxica, pero se elimina por el riñón y el
deterioro de la función renal puede resultar en un incremento de la exposición a la misma. Cuando se
usa la lenalidomida en combinación con dexametasona, la dosis se debe basar en 2 factores claves:
la función renal y la presencia de citopenias a nivel basal. 28
Las combinaciones de lenalidomida/dexametasona mas una tercera droga (doxorrubicina liposomal,
ciclofosfamida, vincristina o bortezomib) están siendo evaluadas en la actualidad.
En una serie de pacientes de la Clínica Mayo, previamente tratados con talidomida o lenalidomida,
se usó pomalidomida, obteniéndose RG de 83%.
El uso de Talidomida luego de Lenalidomida se asoció con bajas tasas de respuesta.
En pacientes previamente tratados con Lenalidomida, el re tratamiento produjo respuestas parciales
en al menos 44% de los casos y esto prolongó la mediana de tiempo a la progresión de 9 a 16 meses.
103
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Re tratamiento con Bortezomib:
En el Estudio APEX el bortezomib fue comparado con la dexametasona en pacientes que habían
recibido un promedio de 1 a 3 regímenes de tratamiento. El bortezomib se asoció con mayores tasas
de respuesta y una mejoría de la SG en al menos 1 año (80% versus 66%, p = 0,003).
El estudio fase III VISTA, demostró la superioridad del tratamiento con bortezomib, melfalán y prednisona
(VMP) sobre el melfalán-prednisona en primera línea, y en un análisis de éste estudio se reportó que
los pacientes en recaída eran sensibles a bortezomib y lenalidomida. Así los pacientes que recibieron
VMP en primera línea, tuvieron respuesta global de 47% cuando se trataron en la recaída. Los autores
concluyeron que los pacientes que recaen después de recibir en primera línea bortezomib no son
intrínsecamente mas resistentes a los tratamientos posteriores, en comparación a las recaídas después
de la quimioterapia tradicional con melfalán-prednisona, y pueden ser tratados con éxito en recaída
con protocolos que incluyan bortezomib o agentes inmunomoduladores .
En el estudio fase II (Retrieve, Clinical Trials.gov. N° identificación NCT00431769), los pacientes que
respondieron al tratamiento inicial con bortezomib y que sufrieron una recaída después de 6 meses
de haber finalizado el tratamiento, recibieron bortezomib +/- dexametasona con buena tasa de
respuesta. El re tratamiento con bortezomib resultó en una tasa de SG, en promedio de 40% con una
mediana de TTP de 8,4 meses para los que alcanzaron una remisión CR/PR. La administración de
Bortezomib semanal y su uso subcutáneo ha reducido las tasas de PN en pacientes en recaída.
Conclusiones
1.- En la decisión inicial, los pacientes deben recibir tratamientos de combinación seguido de
“intensificación y mantenimiento” con el fin de obtener una reducción máxima de la carga tumoral.
2.- Existen varias opciones válidas disponibles para el manejo de la recaída y la decisión final dependerá
de la toxicidad y experiencia individual.
3.- Los estudios más recientes sugieren que la profundidad o calidad de la respuesta es un factor
clave también en pacientes MM/RR.
4.- El tipo de tratamiento ideal para los pacientes con respuesta sub-óptima a la inducción, es otro
punto crucial; los datos presentados hasta el momento sugieren que en el entorno no-trasplante,
debe prolongarse, con el fin de conseguir una mejor calidad de la misma. Sin embargo, las
características de los pacientes, tales como la edad, el estado funcional, las comorbilidades, el
tratamiento previo y su tolerancia pueden afectar la respuesta. Antes de la introducción de los
nuevos fármacos, los pacientes jóvenes con respuesta sub-óptima a la inducción se beneficiaron
de un trasplante temprano, se ha puesto en duda si debe tratar de mejorar la respuesta clínica
con la combinación de los nuevos agentes antes de proceder a las altas dosis de quimioterapia y
transplante.
5.- Los datos de estudios clínicos internacionales para el rescate de los pacientes con MM/
RR, demuestran que los regímenes de tratamiento que incluyen tres o cuatro drogas son más
beneficiosos en términos de SLP. Por supuesto, el perfil de toxicidad de estos regímenes debe ser
cuidadosamente considerado.
6.- Pacientes jóvenes en primera o segunda recaída, que no recibieron tratamientos de combinación
múltiple inicial, deberían recibir bortezomib, un ImiD, dexametasona y posiblemente un agente
quimioterapéutico.
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7.- Para pacientes con co-morbilidades ó mayores de 75 años, la agresividad de la enfermedad y
la preferencia individual, debe ser la consideración más importante para la decisión terapéutica
ya que no hay evidencia para apoyar una opción de tratamiento específico en estos subgrupos.
El logro de la máxima respuesta posible sin embargo debe seguir siendo un objetivo principal. 29
Esquemas de tratamiento más usados en recaída:
Tabla 1. Bortezomib – Dexametasona
BD
Dosis
Ruta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
1,4,8,11
Dexametasona
20mg
VO ó EV
1,2,4,5,8,9,11,12
Los ciclos se repiten cada 21 días hasta por un máximo de 8 ciclos.
Tabla 2. Bortezomib – Dexametasona modificado, semanal
BD
DosisRuta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
1,8,15,22
Dexametasona
40mg
VO ó EV
1,8,15,22
ó ciclos cada 5 semanas si el Bortezomib es semanal x 8 ciclos
Tabla 3. Lenalidomida – Bajas dosis de Dexametasona
DosisRuta
Días
Lenalidomida 25
VO
Días 1 al 21
Dexametasona
40mg
VO
1 vez x semana
Ciclos cada 28 días. Control hematológico semanal las primeras 8 semanas porque puede ser
mielotóxico, luego cada 15 días y en pacientes estables en tratamiento prolongado realizar evaluación
hematológica cada 28 días. El tratamiento se continúa hasta la progresión y se debe administrar la
mejor dosis tolerada de cada agente.
Tabla 4. Bortezomib - ciclofosfamida - dexametasona
VCD
DosisRuta Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
1,4,8,11
Dexametasona
20mg
VO ó EV
1,2,4,5,8,9,11,12
Ciclofosfamida
500mg/m2
EV
1y8
6-8 ciclos cada 21 días ó cada 5 semanas en caso de administrar el bortezomib semanal.
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Tabla 5. Bortezomib - doxorrubicina liposomal - dexametasona
BDD
DosisRuta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV ó SC
1,4,8,11 ó en esquema
semanal días 1,8,15 y 22
Dexametasona
20-40 mg
VO ó EV
1-4
30 mg/m2
EV
Día 4
Doxo liposomal
Tabla 6. Bortezomib – Lenalidomida - Dexametasona
VRD
Dosis
Ruta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV
1,4,8,11
Dexametasona
20mg
VO ó EV
1,2,4,5,8,9,11,12
Lenalidomida
25 mg
VO
1 al 14
Tabla 7. Bortezomib - Melfalán - Prednisona
DosisRuta
Días
Bortezomib
1.3 mg/m2
EV
1,8,15,22
Melfalán
9 mg/m2
VO 1 al 4
Prednisona
60 mg/m2
VO
1 al 4
+/- Talidomida 50 mg diarios en forma contínua.
Tabla 8. Ajustes de dosis de Lenalidomida por citopenia y tasa de filtración glomerular.
Depuración de Ceatinina
>50 ml/min
30-49 ml/min
< 30 ml/min
VAN >1000 x mm3
25 mg diarios
10 mg diarios
15 mg plaquetas >50.000 interdiario
Requiere diálisis
5 mg diario en los
y días de diálisis (administrar después la diálisis)
VAN <1000 x mm3
15 mg diarios
15 mg
5 mg diarios
5mg interdiarios
ó plaquetas >50.000 x mm3
30,31
Otros esquemas usados en recaída ó refractariedad:
Esquema Melfalán + Prednisona + Talidomida (MPT): si no lo ha recibido previamente y no ha
recibido lenalidomida
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Esquema Melfalan + Prednisona: si no lo ha recibido previamente.
Esquema Ciclofosfamida + Dexametasona: si no lo ha recibido previamente
Esquema Ciclofosfamida oral + Dexametasona + Talidomida si no lo ha recibido previamente
y no ha recibido Lenalidomida
Altas dosis de Metilprednisolona: 1gr EV en 1-2 horas 3 veces por semana por 12 semanas.
Melfalán EV a dosis intermedias: 50 mg/m2 IV en 2 horas cada 4 semanas.
Trióxido de Arsénico: 0.15 mg /Kg/d hasta un máximo de 0.25 mg/Kg/d de acuerdo a toxicidad,
diluido en solución Dextrosa al 5% y se administra como infusión EV de 1-4 horas diariamente
de lunes a viernes, descansando sábados y domingos por 5 semanas consecutivas (35 días),
combinado ó no con ácido ascórbico 1000 mg en 100cc de Dextrosa al 5%, en infusión de 15
minutos dentro de la ½ hora de administrado el As2 O3 y los mismos días que éste. En los ciclos
sucesivos se da de lunes a viernes x 2 semamas, se descansan 2 semanas y se repite el ciclo
por 4-6. Vigilar toxicidad sobre todo durante las primeras dosis. Especialmente hipotensión,
arritmias cardíacas, QT prolongado, bloqueo A-V, torsión de punta.
Esquema *VDT-PACE para recaídas
DT-PACE
Dexametasona
Talidomida
Dosis
Ruta
Días
40 mg
VO
1,2,3,4
200 mg
VO
Diario
Platino
10mg/m2
EV en 1000 ml de sol salina, mezclado con
ciclofosfamida
y etoposido
Doxorrubicina
10 mg/m2
EV en 250 ml de sol. Salina (0.9%)
Infusión continua
24h
Ciclofosfamida
400 mg/m2
EV en 1000 ml de
sol salina
Infusión continua
24h
Etopósido
40 mg/m2
EV en 1000 ml de sol salina
Infusión continua
24h
VO
Infusión continua
24h
Fluconazol
400mg/d
Contínuo
Levofloxacina
750mg/d
VO
Contínuo
Aciclovir
400 mg/d
VO
Contínuo
TMP/SMZ
1 tab
VO
Contínuo
Filgrastin
300ug ó6mg
SC
A partir de día 6
Dia 6
Lee Ch y col Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 14 (July 15), 2003: pp 2732-2739
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Los ciclos son cada 4-6 semanas. Se dan 2-4 ciclos. Paciente requiere catéter central.
*Este esquema ha sido modificado agregando la colocación de Bortezomib a 1.3 mg xm2 EV ó SC
por 4 dosis.
Ciclofosfamida, etopósido y platino se mezclan en una bolsa con sol 0.9 y se administran en infusión
contínua. La doxorrubicina se da aparte en 500 ml de dextrosa al 5%.
Referencias:
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 2
Nuevas drogas para el tratamiento del Mieloma Múltiple
José Luis López
Dado que el Mieloma múltiple no cura, se necesita la investigación de nuevas drogas.
El avance en el entendimiento de la biología de la célula plasmática maligna y el reconocimiento del
papel del microambiente ha hecho posible la evaluación de nuevos blancos terapéuticos entre los
que destacan:
Alquilantes
Nuevos inhibidores de Proteosomas (ej Carfilzomib)
Nuevos Imids (ej.Pomalidomida)
Anticuerpos monoclonales contra diversos blancos
Inhibidores de desacetilasas de histonas
Otras drogas de investigación en MM
Agentes alquilantes:
La Bendamustina, sintetizada en Alemania en 1960 fue redescubierta, es un agente alquilante
bifuncional, que tiene similitud estructural con agentes alquilantes y análogos de purina. Puede ser
mas estable que otras mostazas nitrogenadas. Se ha usado en recaída y en pacientes de novo. Solo
ó en combinación con esteroides. Se utiliza a dosis de 60-150 mg/m2 los días 1 y 2 de ciclos de 28 días
en combinación con prednisona 1
Inhibidores de proteasomas:
La vía ubiquitina proteasoma es responsable de la degradación de la mayoría de las proteínas
regulatorias de las células eucariotas incluyendo proteínas del control de la progresión del ciclo celular,
apoptosis y reparo del ADN y juega un rol esencial en el mantenimiento de la homeostasis celular. La
ruptura de la actividad del proteasoma resulta en detención del crecimiento y muerte celular a causa
de la inducción de la cascada apoptótica. Las células del cáncer tienen mas alto nivel de actividad
del proteasoma en relación a las células normales y son mas sensibles a los efectos pro apoptóticos
de la inhibición del proteasoma.
• Ixazomib (MLN9708): es un boronato que inhibe reversiblemente la actividad de tipo quimotripsina
del proteasoma con una media de vida mas corta y mayor penetración tisular que bortezomib. Es
el primer inhibidor de proteasoma oral para uso clínico. En fase I, la dosis máxima tolerada fue de
2 mg/m2, Respuesta global en 13%, los eventos adversos mas frecuentes fueron trombocitopenia y
fatiga, solo 11% desarrolló PN.
• Carfilzomib: Es una epoxicetona. Es un inhibidor irreversible del proteasoma, estructuralmente
diferente al bortezomib y con mayor selectividad para la proteasa de tipo quimotripsina que éste.
Inhibe tanto la actividad constitutiva como al inmunoproteasoma. La neurotoxicidad es limitada.
Se ha usado a dosis de 20 y 27 mg/m2 por vía endovenosa, con duración mediana de la respuesta
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de 9 meses. Los EA mas frecuentes son la fatiga y la toxicidad hematológica. Actualmente en
estudios fase III. Se ha combinado con lenalidomida y bajas dosis de dexametasona
• Marizomib (NPI0052): es una salinosporamida. Compuesto natural derivado de la bacteria marina
Salinospora tropica. Es un inhibidor irreversible que afecta la actividad tipo tripsina y quimotripsina,
pero solo minimamente la actividad tipo caspasa. Tiene actividad en modelos preclínicos en
Mieloma y otras neoplasias hematológicas.2
Nuevos inmunomoduladores.
• Pomalidomida. Es un agente inmunomodulador de tercera generación. Al igual que otros Imids
tienen como blanco la apoptosis mediada por caspasa 8, diminuyen la unión de las células tumorales
al estroma, inhiben la secreción de citocinas desde el estroma y la angiogénesis y estimula a las
células NK y T. Tiene citotoxicidad aditiva con dexametasona que produce apoptosis mediada por
caspasa 9. La adición de dexametasona mejoró de forma significativa las tasas de respuesta de
13% a 34% en pacientes previamente refractarios a lenalidomida ó bortezomib. Pomalidomida +
dexametasona indujo tasas de respuesta > a RP en 63% y SLP de 13 meses en pacientes con MM en
recaída.. Las dosis van de 2-4 mg y los esquemas varían de 21 a 28 días. La toxicidad es similar a la
de la lenalidomida, siendo la hematológica la mas frecuente, con neutropenia grado 3-4 de 45%.
Anticuerpos monoclonales:
Han tenido resultados prometedores al usarse contra la célula tumoral ó el microambiente. Los
mecanismos incluyen la inducción directa de apoptosis de las células tumorales vía inhibición ó
activación de moléculas blanco, citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad
mediada por células dependientes de anticuerpos.
Muchos Anticuerpos monoclonales tienen como blanco proteínas envueltas en la adhesión celular
del mieloma. La adhesión es mediada por receptores celulares y resulta en la activación de cascadas
de señales importantes en las células del mieloma y estroma, llevando a la protección contra la
apoptosis y aumentando la producción de varios factores de crecimiento incluyendo IL-6 y VEGF.
• Elotuzumab: Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al CS1, una glucoproteina de
superficie envuelta en la adhesión de las células del mieloma al estroma y cuyo ARN mensajero se
expresa en el 97% de los MM, pero no se detecta a nivel significativo en los tejidos normales. En los
estudios fase I no se encontró toxicidad limitante de dosis con 5,10 ó 20 mg los días 1,8, 15 y 22 en
ciclos de 28 días. La respuesta parcial fue de 82% en este estudio. En fase II la respuesta objetiva
fue de 85% y actualmente se llevan 2 estudios fase III. Eventos adverso: Cefalea, nauseas, mareos y
relacionados a la infusión.3
• Daratumomab: Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD38, una glicoproteina
transmembrana tipo 2 con actividad envuelta en la producción de compuestos que movilizan
calcio, adhesión mediada por receptor y eventos de señalamiento, que se expresa en todas las
células del MM, induce muerte por toxicidad dependiente de complemento y toxicidad celular
dependiente de anticuerpos. Se investigan las combinaciones con bortezomib ó lenalidomida.
• Otros monoclonales bajo investigación: anti VEGF (Bevacizumab) anti CD54, Anti CD138, Anti CD56,
ANTI Il-6 (siltuximab), anti CD40 (Dasotuzumab)
112
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Los inhibidores de desacetilasas de histonas:
Vorinostat, Romidepsina y panobinostat tienen actividad discreta como agente simple en Mieloma,
pero las combinaciones con bortezomib ó Imids parece tener buenos resultados. Actualmente se
lleva a cabo el estudio fase IIB de brazo simple VANTAGE 095 de Vorinostat en combinación con
bortezomib para pacientes con MM/RR. Los eventos adversos mas frecuentes fueron hematológicos
y gastrointestinales. La PN fue infrecuente.
Otras drogas en investigación: 4,5
Inhibidores de la proteína de shock térmico: Tanespimicina
Inhibidores del blanco de la Rapamicina: Temsirolimus
Tabla 1. Principales inhibidores de proteosomas en MM (Occio E, Mateos M, San Miguel J)
Inhibidor
tipo
Patrón de
inhibición
Vía de
administración
Fase
de desarrollo
Bortezomib
Acido borónico
Reversible
EV/SC
Aprobado
Carfilzomib
Epoxicetona
Irreversible
EV
Fase 3
Oprozomib
Epoxicetona
Irreversible
VO
Fase 1
Marizomib
Salinospora
Reversible
EV
Fase 1
MLN9708
Acido borónico
Reversible
EV/VO
Fase 1/2
CEP-18770
Acido borónico
Reversible
EV/VO
Fase1/2
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PARTE IV
Cuidados de Soporte en el paciente con Mieloma Múltiple
Los cuidados de soporte juegan un rol cada vez más importante en el manejo moderno del Mieloma.
Aunque los tratamientos actuales prolongan la supervivencia, la mayoría de los pacientes permanece
sin cura y viven con síntomas relacionados a la enfermedad y con los efectos colaterales acumulados
del tratamiento. Los cuidados de soporten contribuyen a mantener la calidad de vida en estos
pacientes. Se desarrollaran varios capítulos en relación a los cuidados de soporte, cada uno de los
cuales será descrito por especialistas en las diversas áreas
CAPÍTULO 1
Manejo del dolor y otros cuidados paliativos
en pacientes con Mieloma Múltiple
Patricia Bonilla, Mariela Hidalgo, Tulio González, Osiris da Costa, Nuris Suarez
La Organización mundial de la Salud (OMS), define el concepto de cuidados paliativos como “el
enfoque que mejora la calidad de vida de pacientes y familias que se enfrentan a problemas asociados
con enfermedades amenazantes para la vida; a través de la prevención y alivio del sufrimiento, por
medio de la identificación temprana e impecable evaluación y tratamiento del dolor y otros aspectos
físicos, psicológicos y espirituales” 1
Este concepto permite brindar una atención progresiva desde el inicio de la enfermedad, integrando
las diferentes especialidades a fin de ofrecerle al paciente y sus familiares respuestas acorde a sus
necesidades.2
La introducción de tratamientos novedosos para el Mieloma Múltiple (MM) ha mejorado las expectativas
de vida, por lo que se hace necesario el tratamiento de soporte continuo a fin de controlar los síntomas
presentes propios de la enfermedad y producidos por los tratamientos que mejoran su supervivencia.
Se hace indispensable el control del dolor, neuropatías periféricas, complicaciones esqueléticas,
anorexia, caquexia, nauseas-vómitos, hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal, entre otros y las
necesidades al final de la vida. 3
1.Dolor
Los pacientes con MM comúnmente experimentan complicaciones relacionadas con la alteración
del balance normal entre la formación y reabsorción ósea, aumento de la actividad osteoclástica
y disminución de la actividad osteoblástica, presentándose una mayor pérdida de masa ósea, esto
trae como consecuencia osteopenia difusa, lesiones líticas, fracturas patológicas, hipercalcemia y
dolor óseo. El dolor es el síntoma más común en los pacientes con MM, está presente hasta en el 67%
en el momento del diagnóstico, representando un gran impacto en la calidad de vida por afectar
las actividades de vida diaria, y presentando complicaciones que aumentan la morbi-mortalidad,
tales como fracturas y compresión medular, presentes hasta en el 90% de los pacientes con MM.4,5
El dolor también puede ser producido por comorbilidades: artritis, artrosis o neuropatías diabéticas,
infecciones virales como herpes zoster ó neuropatías producidas por talidomida o el Bortezomib. 3
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Evaluación del dolor:
Es necesario definir las características del dolor a través de la historia clínica exhaustiva, a fin de
determinar si el dolor es de inicio agudo o crónico, si es de origen nociceptivo somático, es decir
proveniente de piel, hueso, articulaciones, músculo o partes blandas, (generalmente el paciente
puede localizarlo muy bien y definirlo como pulsátil ó punzante) y/ó con características neuropáticas
periféricas o centrales. En éste caso el paciente lo describe como ardor, corriente, lancinante,
quemadura, prurito o sensación de dolor ante estímulos no dolorosos (alodinia) una de las característica
mas resaltantes del dolor neuropático. Si el dolor es continuo, persistente durante todo el día o irruptivo
(dolor intenso de corta duración y que aparece a pesar de existir un dolor basal adecuadamente
controlado), puede ser espontáneo o como consecuencia de un desencadenante predecible
(movimiento) o no (toser).6 Si está en más de una localización, identificar su etiología y realizar la
intervención adecuada según sea el caso. 3
El interrogatorio debe incluir inicio, localización, irradiación, desencadenantes, atenuantes, intensidad
y respuesta a tratamientos previos. Se precisa determinar la intensidad del dolor a través de escalas
prácticas y sencillas como la escala análoga visual (EVA), escala numérica de 0 a 10 (1 a 3 dolor
leve, 4 a 6 dolor moderado y 7 a 10 dolor severo), a fin de descartar la presencia o no de dolor
neuropático. Adicionalmente la escala de Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del
Cáncer (CTCAE), para evaluar relación del dolor neuropático con el tratamiento, modificando el
mismo en caso de ser necesario a fin de evitar la irreversibilidad. 3
Las pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad ósea incluyen calcio, vitamina D, fosfatasa
alcalina, creatinina y ocasionalmente niveles de paratohormona (PTH) y N- telopéptidos. Los niveles
de vitamina D proveen una evaluación basal adicional de la salud ósea, la deficiencia de vitamina D
puede interrumpir el metabolismo del calcio y adecuados niveles de ésta vitamina son cruciales para
la prevención de la pérdida de hueso. Los niveles normales de Vitamina D son de 20-50 ng/ml. 3,7 Los
niveles de paratohorma (PTH) bajos se asocian con liberación de más calcio desde los huesos a la
sangre, llevando a hipercalcemia.
Los N- telopéptidos son fragmentos de colágeno liberado por el hueso durante el recambio óseo.
Niveles altos de N telopéptidos en la orina puede ser indicativo de enfermedad ósea activa.
Ante la sospecha clínica de lesión se debe solicitar Radiología, Survey óseo, Tomografía computarizada
y por emisión de positrones (PET) y RMN. El gammagrama óseo no es útil para evaluar la enfermedad
ósea del MM.
Tratamiento del dolor:
El tratamiento del dolor se fundamenta en el tratamiento farmacológico con analgésicos opioides,
según las recomendaciones de la OMS, en combinación con medicamentos que tengan diferentes
mecanismos de acción como bloqueantes de los canales de calcio, de sodio, inhibidores de la
receptación de noradrenalina y serotonina y otros. El tratamiento multimodal, mejora la analgesia y
disminuye efectos secundarios de cada una de los medicamentos. 3
Se realizan las siguientes recomendaciones:
Tratamiento farmacológico del dolor óseo:
• El paracetamol, puede ser usado en dolor leve a moderado, solo o como coadyuvante a dosis de
máximo 3 gramos/ día. 3
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• Los antiinflamatorios no esteroideos tienen uso limitado en pacientes con MM por el riesgo de
toxicidad renal. Se recomienda su uso en dolor óseo por un máximo de 3 a 5 días. No debe usarse
en fallo renal. 3
• En dolor leve a moderado puede utilizarse los opioides débiles como codeína (dosis máxima 360mg/
día) y tramadol. (Dosis máxima 400mg/día). Este tiene una quinta parte de la potencia de la morfina
oral. 3
• Para el inicio del tratamiento con opioides fuertes se recomienda la titulación, con la finalidad
de obtener la dosis óptima y evitar los efectos secundarios 8 e iniciar con un medicamento de
liberación inmediata a fin de identificar las dosis requeridas para el rápido control del dolor 8
• En pacientes con dolor severo: se recomienda iniciar con morfina EV a la dosis de 0,1mg/kg a
pasar en 5 a 10 minutos. Si el paciente persiste con dolor EVA >4/10 en la escala visual análoga se
mantiene la titulación.8
• Si el paciente es mayor de 60 años, con insuficiencia renal, hipovolemia, hipotensión, desnutrición
o compromiso hepático la dosis de inicio es 0,05mg/kg.8
• Si la vía intravenosa es de difícil acceso, hay intolerancia gástrica, reducción de la conciencia o en
fase agónica se debe utilizar la vía subcutánea. 8
• Si el paciente es virgen de opioides se recomienda iniciar con morfina a dosis de 5mg cada 4 horas 9
• Si el paciente ha usado opioides débiles con mal control del dolor se debe iniciar con 10mg cada
4 horas.9
• Cuando el paciente refiere control del dolor EVA <4/10, se suman la dosis inicial mas las dosis
adicionales de titulación requerida y esa es la dosis total en 24 horas, en este momento se
recomienda el uso de los opioides de liberación controlada.
• Siempre se debe indicar dosis de rescate, es decir la dosis adicional para los momentos de crisis
dolorosa, la cual corresponde entre el 10 % al 17% de la dosis total en 24 horas. 3, 8 Esta se repetirá
hasta lograr controlar el dolor.
• En caso de dolor incidental por lesiones óseas y fracturas el cual se relaciona con el movimiento se
recomienda utilizar la dosis de rescate media hora antes de realizar la causa productora conocida
de dolor.
• Si el paciente no utilizó la dosis de rescate pero presenta dolor severo a pesar del uso de opioides
pautado, puede aumentarse del 25 al 50% de la dosis total de 24 horas y si la analgesia es insuficiente
o hay efectos secundarios con el opioide utilizado se recomienda la rotación de opioides (sustitución
de un opioide por otro a dosis equianalgésicas) ó cambio de la vía de administración.
• Todo paciente que inicie tratamiento con opioides debe utilizar antieméticos, manteniéndolo por
3 días y laxantes los cuales se mantienen mientras se indique el opioide.
• En pacientes con poca respuesta al opioide o con toxicidad a los opioides sistémicos, se puede
utilizar bloqueos nerviosos o analgesia espinal 3
116
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• El dolor debe ser manejado regularmente en todos los estadios de la enfermedad 3
• Los esteroides como la dexametasona a la dosis de 20-40 mg diarios x 4 días y antidepresivos puede
proporcionar beneficios adicionales en el manejo del dolor óseo
• Todo paciente que a pesar del tratamiento mantenga el dolor por encima de 5/10 en la escala
visual debe ser referido al especialista de cuidados paliativos.
• Bifosfonatos:
Los bifosfonatos son derivados de pirofosfato en los cuales se realiza sustitución de un átomo de
oxígeno por un átomo de carbono y se modifica la cadena lateral de la molécula. Tienen alta afinidad
por el calcio y se unen rápidamente a la hidroxiapatita (mineral óseo que contiene más calcio),
los bifosfonatos se acumulan en los espacios reabsorbidos, reclutan a los precursores osteoclásticos,
suprimen su proliferación y diferenciación, inhiben la producción de IL-6 y estimulan la apoptosis de
los mismos y de las células de MM. Este efecto es de particular relevancia clínica en pacientes con
mieloma sintomático en quienes como consecuencia de los cambios fisiológicos inducidos por la
enfermedad ósea maligna existe una profunda pérdida de hueso. Los bifosfonatos que contienen
nitrógeno (N-BP), previenen la pérdida de hueso. La base bioquímica de estos efectos es la inhibición
de la farnesil pirofosfato sintetasa, una enzima clave en la vía del mevalonato que en última instancia
conduce a la detención del ciclo celular e induce apoptosis.
A largo plazo el uso de bifosfonatos mejora el dolor porque restaura la salud ósea y previene la
aparición de nuevas lesiones. La absorción oral de los bifosfonatos es pobre (< 3%) y muchos son
clínicamente inefectivos en MM, su uso en la mayoría de los casos es endovenosos (EV). Varios estudios
demostraron que Pamidronato es efectivo para reducir el dolor y complicaciones esqueléticas así
como en el manejo de la hipercalcemia. El ácido zoledrónico es un aminobifosfonato más potente,
requiere menor tiempo de infusión y es tan efectivo como el Pamidronato. La dosis de Pamidronato
es de 90 mg EV en 500 cc de solución salina (0.9%) en infusión de 2- 4 horas. Requiere vigilancia de la
función renal y actualmente se han usado dosis más bajas (30 mg mensual) que han mostrado similar
efectividad a 90 mg en pacientes con MM. La dosis de Zoledronato es de 4 mg, se administra EV en
250-500ml de solución salina (0.9%) en infusión durante 15-45 minutos, cada 4-6 semanas, con control
estricto de la función renal antes de cada dosis (determinación de los niveles de urea, creatinina y
depuración calculada) y ajuste de dosis a 3,5 mg (depuración de 50-60 ml/min) ó 3,3 mg en caso
de disminución de la depuración de creatinina a menos de 50 ml/min. (Ver tablas en el capítulo de
manejo de la nefropatía del MM)
Se desconoce la duración óptima del tratamiento. Las guías ASCO recomendaron infusiones cada
4 semanas durante 2 años. El tratamiento debe ser descontinuado si hay respuesta ó enfermedad
estable y re iniciado en caso de recaída ó progresión de la enfermedad ósea. Pacientes con MGUS y
SMM con pérdida ósea, han mostrado incremento de la densidad mineral ósea cuando se administra
ácido zoledrónico a la dosis de 4 mg cada 6 meses.
Los bifosfonatos pueden producir reacción inflamatoria por liberación de citocinas, particularmente
IL1, IL6 y FNT alfa, con síntomas pseudo gripales, fiebre, mialgias y artralgias, particularmente después
de la primera infusión en aproximadamente 40% de los casos. El Pamidronato se ha asociado con
enfermedad inflamatoria ocular como escleritis, uveítis, conjuntivitis y visión borrosa. El ácido zoledrónico
se ha asociado con deterioro de la función renal y puede producir osteonecrosis del maxilar, una
condición poco frecuente pero seria, que compromete el maxilar y la mandíbula exponiendo el hueso
y puede asociarse a infección, su incidencia es de aproximadamente 2%-10%. La dosis acumulada de
bifosfonato, la duración del tratamiento, los procedimientos odontológicos invasivos, las infecciones
locales y el tratamiento con esteroides, quimioterápicos y talidomida son factores contribuyentes. Si
117
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ocurren síntomas el tratamiento inicial es: antibióticos como Amoxicilina-clavulánico 1 gramo 2 veces
al día. Igualmente la adición de antibióticos profilácticos como Amoxicilina-clavulánico 1 gramo 2
veces al día ó Levofloxacina 500 mg diario VO iniciado el día antes del procedimiento no invasivo
odontológico y hasta 3 días después del mismo ha sido particularmente efectivo. La prevención de
la osteonecrosis es importante; la buena higiene dental es parte integral de la misma. La evaluación
y procedimientos odontológics debe hacerse a nivel basal antes del inicio de los bifosfonatos y de
rutina cada 6 meses para reducir el riesgo de desarrollo de osteonecrosis 10 (tabla 4). Los niveles de
Telopéptido de colágeno (CTX), predicen la capacidad del hueso de recuperarse, luego de cirugía
por osteonecrosis del maxilar.
Los nuevos Bifosfonatos como el Ibandronato produce menos deterioro de la función renal, se
investigaron en pacientes con MM y deterioro renal y al parecer no produjeron mejoría en este grupo
de pacientes. Otros bifosfonatos como clodronato no están en nuestro país.
Algunos factores reducen la osteoporosis y riesgo de fractura, mejorando la salud ósea. Se incluyen
Calcio y vitamina D, la dosis recomendada para pacientes mayores de 50 años es de 1200 U de
calcio y 800-1000 U de vitamina D diarias y para menores de 50 años 1000 mg de calcio y 400-800 U
de vitamina D. Sin embargo los pacientes con hipercalcemia ó Insuficiencia renal no deben tomar
reemplazo de calcio.11 Recientemente se ha dicho que las células de mieloma son hipersensibles a la
vitamina D, por lo que su uso en los momentos actuales es controversial.
Otras recomendaciones:
Magnesio: 250-500 mg VO diarios, Vitamina C (tiene interacción con el Bortezomib, interfiere con la
capacidad del Bortezomib de eliminar las células tumorales en cultivos porque se une al bortezomib y
lo inactiva), por tal razón se contraindica su uso durante el tratamiento con Bortezomib.
Tratamiento no farmacológico del dolor óseo:
• Radioterapia: Es excelente para pacientes que presentan lesiones óseas dolorosas, fractura inminente
y compresión medular. 3,12 Se ha recomendado la exposición simple a 8 Gy (800 cGy). Para tratar
plasmocitomas la dosis sugerida es de 45-50 Gy (4500-5000 cGy). El uso de la radiación debe ser
limitado, ya que puede causar daño permanente de la médula ósea
• El tratamiento quirúrgico se plantea en aquellos pacientes que requieren estabilización de fracturas
patológicas en áreas de apoyo con expectativas de vida mayor a 3 meses y con difícil control del
dolor, sin respuesta al tratamiento radiante, o en aquellos pacientes que presentan lesiones en zonas
de alto riesgo de fractura y que se encuentran en plan de trasplante. En pacientes con diagnóstico
de compresión medular reciente, se puede realizar descompresión del cordón y estabilización de
la columna vertebral, a fin de mejorar el dolor y la función neurológica. 3,12
• Vertebroplastia o cifoplastia percutánea: Mejoría inmediata de la calidad de vida. Es efectiva
solo en la fase aguda del colapso vertebral. (lesiones recientes con edema) 3,12. La vertebroplastia
consiste en la inyección percutánea bajo sedación ó anestesia del cemento óseo polimetacrilato
ó un biomaterial equivalente dentro del cuerpo vertebral. Puede mejorar el dolor en 89% de los
casos. La cifoplastia se basa en la colocación percutánea de un balón inflable dentro del cuerpo
vertebral lo cual produce un espacio potencial en el que se coloca el cemento (ver capítulo de
Imagenología)
• Apoyo psicológico: Puede ayudar al paciente a controlar la ansiedad por el dolor y la depresión por
el grado de limitación funcional
118
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Tabla 1. Guía para el uso de bifosfonatos EV
Dosis
Modo de aplicación
Intervalo
Pamidronato
90 mg
3-4 horas Mensual
Ac. Zoledrónico
4 mg
15-45 minMensual
Tratamiento farmacológico del dolor neuropático:
Entre las consideraciones que se deben tener para el tratamiento del dolor neuropático, se encuentra
la identificación de causas potencialmente reversibles, deficiencia de vitamina B12 y su corrección, la
medición de la tensión arterial en decúbito y de pie, permite detectar neuropatía autonómica antes
de que esta sea limitante, en pacientes tratados con bortezomib, así como, el uso cuidadoso de
medicamentos potencialmente neurotóxicos en neuropatía pre-existente (grado de recomendación
C, nivel de evidencia IV).
En dolor neuropático es necesaria la asociación de medicamentos moduladores a los analgésicos
opioides, para un mejor control del dolor y menor índice de efectos adversos. 3
En el tratamiento del dolor neuropático se utilizan los siguientes medicamentos:
•Inicialmente están indicados los bloqueantes de canales de calcio como la gabapentina y
pregabalina (grado de recomendación B y III de evidencia), haciendo la consideración para
ambos, que deben ser utilizados en dosis reducidas en insuficiencia renal. 3
•La gabapentina se ha relacionado con riesgo de supresión de la médula ósea, no así la Pregabalina,
por lo que debe tenerse precaución, no recomendando su uso en pacientes sometidos a trasplante
de médula ósea. 3
•Los bloqueantes de los canales de sodio como la lidocaína, oxcarbazepina (grado de recomendación
B y III de evidencia), no así la carbamazepina (debe evitarse debido a la interacción con otros
medicamentos), pueden ser adicionados o no, a los bloqueantes de los canales de calcio, para
mejor control del dolor. 3
•La lidocaína al 5 % en la presentación de parche es una opción en dolor superficial localizado,
como por ejemplo en la neuralgia post-herpética (grado A de recomendación y nivel de evidencia
1b) 3
•Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), como la amitriptilina y
duloxetina, son una opción (grado de recomendación B y III de evidencia). 3
•El abordaje terapéutico para los pacientes con dolor crónico neuropático periférico debe ser
multimodal, asociando un opioide, bloqueante de los canales de calcio e IRSN (grado A de
recomendación y nivel de evidencia 1b). 3
119
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Se debe referir al especialista de cuidados paliativos cuando existe:
•
Aumento del dolor a pesar del tratamiento según guía
•
Tolerancia a opioides
•
Hiperalgesia inducida por opioides.
•
Intolerancia a los efectos adversos
•
Estrés psicológico
•
Problemas existenciales. 3
2. Nauseas y Vómitos
Las nauseas y vómitos son síntomas que afectan la calidad de vida del paciente oncológico al limitar
el tratamiento farmacológico y antineoplásico, producir trastornos metabólicos graves, deficiencia
nutricional y ansiedad en el paciente y su familia. Se presentan con una frecuencia cercana al 27%
en los pacientes en cuidados paliativos, elevándose hasta en un 70% en fase terminal y hasta un 80%
si reciben Quimioterapia (Qt). Se ha observado que mientras más jóvenes son los pacientes más
Conduce a la disminución del peristaltismo del tracto gastrointestinal superior, contracción del
diafragma, músculos intercostales y de la pared abdominal, presentándose el reflejo del vómito, 14,15
Etiología: La etiología tiene su origen en el cáncer como entidad, el tratamiento farmacológico
utilizado (Radioterapia o Quimioterapia), la presencia de enfermedades concurrentes (mucositis,
meningitis bacteriana) ó insuficiencia renal. 16
Clasificación según la quimioterapia 17: Aguda: Se presentan en las primeras 24 h (1-2 h) Tardía o
Retrasada: se presentan después de las 24 h, Incidental, Refractaria y Anticipatoria que ocurre antes
de la siguiente dosis de quimioterapia y no tiene base psicopatológica.
Tratamiento: Se deben utilizar medidas no farmacológicas en combinación con agentes farmacológicos.
Extremar los cuidados de la cavidad oral, evitar la polifarmacia, fraccionar la cantidad de alimentos
diaria, no forzar la ingesta, suministrar pequeñas cantidades de líquidos, proveer alimentos fríos, evitar
olores desagradables, modificar el menú, atención psicológica e Intervención educativa familiar y
de cuidadores. Los antieméticos contribuyen con el control neuroquímico del vómito, bloquean los
receptores de los neurotransmisores periféricos e inhiben la estimulación de la zona quimiorreceptora
(CTZ) y centro del vómito. En las tablas 5, 6 y 7 se resumen los principales grupos de fármacos utilizados
en el control de las nauseas y vómito de los pacientes con enfermedad oncológica. Señalamiento
especial merece las recomendaciones de la sociedad americana de oncología clínica (ASCO) para
tratar las nauseas y vómitos inducidos por quimioterapia, sí el riesgo de ematogenicidad es alto (>
90%) se recomiendan antagonistas 5HT3 diarios, dexametasona los días 1 a 4 y Aprepitan los días 1-3.
En el caso de riesgo moderado (30% al 90%,) aplicar antagonistas 5HT3 diarios y dexametasona x 3
días. Sí el paciente recibe antraciclinas y ciclofosfamida combinados, en el caso de que el riesgo sea
bajo (-10%), sugieren suministrar dexametasona 1 día. 18-22
120
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Tabla 5. Fármacos Procinéticos 18,20,21
PROCINETICO DOSIS
VIA
PRESENTACION
Metoclopramida(MCP) 10mg c/6-8 h VO
Irtopan, Clodoxin® Mepramida,Pramide,
30-120 mg/d
VSC
Primperan®
Metroclopramida® VEV
VIM
Domperidona 10 mg c/8 h
VO
Jarabe 1mg /ml
Comp 10 mg
Amp 10 mg
Gotas 2,6 mg/ml
Susp 1mg /ml
Angilam® Tilium® Tonum® 20-120 mg/d VR
(15 min antes
almuerzo)
Tab y caps 10 mg
Dimenhidrinato Dramamine ® Viajesan® 12,5-50 mg
VO
c/24 h div c/4-6h
6 h
Tab 25 meclizina
/50 mg piridoxina
Jbe 1 mg/ml
Levosulpride Dislep® 25 mg c/8 h
VO
30 min antes
VEV
y después de Qt Comp 25 mg
Gotas 2.5 mg/ml
Amp 25 mg /JBE 2mg /ml
Mebeverina
200 mg c/12 h
®
Duspatalin VO
Tegaserod 6 mg c/12 h
VO
ZeLmac ® Zerada® 121
Suposit 30 y 60 mg
Caps 200 mg
Comp 6 mg
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Tabla 6 Fármacos antagonista de receptores serotoninérgicos”setrones” 19
FARMACO
DOSIS
VIA
PRESENTACION
ANTAGONITAS DE RECEPTORES 5HT3 Bloquean la serotonina a nivel CTZ, inhibiendo su
estimulación e impide que la serotonina liberada por las células enterocromafines de la
mucosa GI inicie la transmisión aferente al SNC a través de los nervios simpáticos, vagos y
espinales.
Ondansetron Zofran ® 12- 24 mg /d BID
Ondatrin® Quimiofran ®
Tructum ® VO
Tab 4-8 mg
VSC
VSL
Amp 2 mg/ml 4 mg/2 ml
8mg/4 ml LIOTAB
Granisetron Kytril® Granicip® 2-3 mg /d BID
VO
VEV
Tab recub 1 mg
Amp 3 mg/3ml
Tropisetron Nabovan® 5 mg VEV stat 5mg VO OD
/día 2-6 pre Qt
VO VEV
Caps 5 mg
Amp 5mg/5ml
Palonosetron Onicit ® 0.25mg/30 min pre Qt VEV
Amp 0.25 mg/5ml
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES NK1
Aprepitan Emend ® 30 - 160 mg /d
VO
125 mg pre Qt Cap 40,80, 125 mg
ANTIDEPRESIVOS
Mitarzapina. Remeron
15-45mg/ dia
VO
122
Tab 15 y 30 mgs
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Tabla 7. Otros fármacos. 20
DOSIS
VIAPRESENTACION
ANTICOLINERGICOS
Bromuro de butil
30- 160 mg /d
Escopolamina
Buscapina® VO
Comp 10 mg
VSC, VEV
Amp 20 mg
Bromuro de N butilhioscina Butilamida® Hiofenil®
Sarifan® Vuscobras®
VO
Tab 10 mg
10 mg c/8h
CORTICOESTEROIDES, proporcionan bienestar, disminuye el edema peritumoral
Dexametasona
2- 4-12-20 mg /12-24h
VO,
VEV, VIM
40-80-125 mg /12-24h
VIM
Metilprednisolona
VEV
BENZODIAZEPINAS solo ansiolítico en nauseas anticipatorias
Alprazolam
0.5-1-2 mg previo a QT
VO
VSL Tab 4 mg
Vial: 4-40 mg
Vial 40-80 mg
Vial 40-125 mg
Comp 0.25 -0.5 -1.2 mg
Lorazepam
1-2 mg /d previo a QT VO
Comp 1 mg
VSC Amp 20 mg
PSICOESTIMULANTE
Metildifenidato
5-10mg/dia
(desayuno y almuerzo)
VO
Comp 5-10-20 mg
CANNABINOIDE Receptores Canabinoides (tallo cerebral, tracto solitario), efecto similar a la
fenotiazina. E.A.: somnolencia, disforia y alucinaciones, uso limitado, solo para emesis refractaria.
NABILONA
2-4 mg/dia VO
Cap 1 mg
Caquexia/Astenia/Anorexia
La Caquexia ha sido definida como pérdida de masa muscular esquelética (con o sin pérdida de
tejido adiposo), que no puede ser revertido por soporte nutricional convencional y que lleva al
deterioro funcional progresivo. La astenia se refiere a la sensación subjetiva de cansancio inusual y
persistente, el cual interfiere con la funcionalidad habitual. La anorexia, es falta anormal de ganas
de comer (apetito y capacidad de comer).24-26 La caquexia, astenia y anorexia se consideran
un síndrome25, La importancia de este Síndrome radica en el impacto que ocasiona: físico (alta
morbilidad, susceptibilidad a infecciones, intolerancia al tratamiento oncológico, efectos secundarios,
somnolencia, menor capacidad funcional del enfermo, etc), psicológico (cambio agresivo del aspecto,
carencia de autoestima, sufrimiento individual y familiar), social, (pérdida del papel protagónico en el
hogar, trabajo, etc.) y alta mortalidad 25-28
123
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La etiología exacta se desconoce, se han asociado múltiples factores, características fenotípicas,
alteraciones genéticas y mecanismos complejos. Coexisten alteraciones metabólicas (de proteínas,
lípidos y carbohidratos), inmunológicas y hormonales, resultado de la interacción entre el tumor y
el huésped. Hay incremento de la demanda calórica, por desgaste tisular, movilización de reservas
grasas y proteicas, gasto energético aumentado, utilización inadecuada de los glúcidos/hidratos
de carbono, aumento de neoglucogénesis hepática, presencia de sustancias anorexigénicas
(aminoácidos, Serotonina, Prostaglandinas, Leptina, péptidos lipolíticos, neuropéptido “Y”, Ghrelin,
entre otros), respuesta inflamatoria sistémica crónica, incremento de las proteínas de fase aguda y de
las Citocinas (Ccs) proinflamatorias. Cursa con un estado de malnutrición severa (hipoproteinemia,
hipoalbuminemia, anemia), hipertrigliceridemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y
acidosis láctica 29-36.
Para el diagnóstico de Caquexia se requiere de los criterios de: enfermedad crónica, pérdida de peso
mayor del 5% en el último año, índice de masa corporal (IMC) menor de 20 kg/m2, disminución de la
fuerza muscular, del índice de Masa de grasa libre, astenia, anorexia y evidencia de Inflamación (PCR,
IL6, etc.).
El tratamiento incluye medidas no farmacológicas: Convertir el momento de la comida un acto
social con entorno ambiental agradable (evitar olores intensos, ruidos innecesarios, etc), comidas
favoritas, atractivas, demanda sin horario, cantidades fraccionadas, mínimos líquidos, posición de
sedestación, cuidados de la boca, etc, recomendar el ejercicio físico, rehabilitación, fisioterapia,
terapia ocupacional (artes plásticas como método psicoterapéutico) útiles en fatiga, depresión,
ansiedad. El aporte nutricional cuando este indicado (de soporte, agregado o definitivo) requiere de
un equipo multidisciplinario (médicos, enfermeros, laboratorio, nutricionistas, farmacéuticos, soporte
administrativo y financiero) en conjunto. 37-41
Tratamiento Farmacológico: debe ser multimodal, ya que un solo fármaco no es efectivo y todavía se
siguen estudiando posibles terapéuticas.
En resumen tenemos los siguientes: 30,42-46
124
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FARMACO
PROPIEDADES
DOSIS
Orexigénico,
lipogénico,
euforizante, promueve el
aumento del apetito, de ingesta calórica, peso, energía
física y mejora la anorexia. No se acompaña de aumento
ponderal y son de corta duración (2-4 semanas). En
períodos prolongados trae complicaciones y pérdida
muscular progresiva, debilidad en músculos proximales,
opuestos a la gravedad. Igual de efectivo que el acetato
de Megestrol pero con más efectos colaterales.
Dexametasona
2-8 mg/d VO o SC.
Acetato de
Megestrol
Orexígeno a las 2 semanas, aumenta el apetito y el peso, por
masa corporal y masa grasa. Mejoran el consumo calórico y
el estado nutricional. Disminuye nauseas y vómitos. Aumenta
sensación de bienestar y calidad de vida. El mecanismo
de acción no ha sido completamente elucidado. Parece
estar relacionado con actividad glucocorticoide. Inductor
de la transformación de fibroblastos en adipocitos (síntesis y
acumulo de lípidos dentro de la célula). Inhibe la proteólisis.
(Megace®):
160-480 mg/d
VO tab o jbe
BID, TID.
Psicoestimulantes:
Incrementan la alerta y la motivación. Tienen propiedades
antidepresivas y elevadoras del humor. Parecen actuar vía
dopamina que tiene un importante rol en la gratificación,
motivación, atención y despertar (o excitar). Pueden exacerbar
la enfermedad cardiovascular, enfermedad psiquiátrica,
epilepsia, hipertiroidismo y glaucoma de ángulo cerrado.
Metilfenidato:
100-200mg OD
Dextroanfetamina
10 mg OD
Modafinil: (Ritalin®)
2,5 mg BID
Procinéticos
Mejora la náusea crónica, los vómitos y puede ayudar
en la anorexia relacionada con la saciedad precoz.
Aceleran el vaciamiento gástrico.
Metoclopramida
10-15 mg c/ 4-6 h
Domperidona
(Tilium®)10 mg TID-QID
COX 2
Rol en el catabolismo proteico. Regulación de la expresión
de Cks inflamatorias más apetito, menos fatiga y menor
valor de PCR. Requiere mayor evidencia.
Celecoxib (Celebrex®)
200 mg BID
Antidepresivos
Antagonista
5-HT3
Ayuda a revertir la pérdida de apetito y pérdida de peso.
No incrementan la masa corporal o los marcadores de
metabolismo de proteínas en pacientes con caquexia por
cancer. Efectos secundarios: vértigo, visión borrosa, sedación,
somnolencia, malestar/languidez, incremento del apetito y
subsecuente ganancia de peso, boca seca y constipación.
Mirtazapina
(Comenter®
Remeron®)15 mg/día
x 6-8 semanas
Olanzapina
(Ciprexa®) 2,5-5 mg/TID
Carnitina
Es necesaria para el metabolismo energético celular.
Reduce inflamación en enfermedades crónicas. Faltan
más estudios clínicos.
L-Carnitina: 1-3 gr por día.
Lpropionylcarnitina:
250 mg/kg/d
Acidos grasos
poliinsatura dos
omega 3
Puede ayudar en el manejo del estado inflamatorio
crónico persistente. El cumplimiento del tratamiento por
el paciente es generalmente pobre. Los estudios clínicos
tienen valor limitado.
Ecosapentanoico
(EPA): 2-2.5 gr/d
Quercitina: 400 mg/d
αLipoecoico: 300 mg/d
Dondepecil
Utilizada en demencia temprana: aumenta la colina
actuando sobre la enzima colinesterasa, aumenta la energía.
(Dazolin®) 5 mg/d
Talidomida
Múltiples propiedades inmunomoduladoras (TNF-α, IL2,
IL-6) y antiinflamatorias. Aumenta la masa muscular,
disminuye la degradación proteica. Pendiente de
estudios que confirmen su efecto positivo sobre el apetito.
Evidencia clínica: Hay pocos estudios.
200 mg/d
Contienen ginsenosides, sustancia “adaptógeno”, que
puede ayudar a reducir el impacto del estrés ambiental.
muy difícil precisión en la literatura con respecto a
evidencia científica.
750 mg BID
Corticoides
Ginsen (Panax
quinquefolius) y
Asiático (Panax
ginseng)
125
Prednisona: VO
10-40 mg/12-24h
Metilprednisolona
40 mg/d VO o SC.
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128
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 2
Manejo de la anemia en el Mieloma Múltiple
Joaquin Inaty
Aproximadamente el 70% de los pacientes con Mieloma Múltiple tienen algún grado de anemia al
momento del diagnóstico, con un valor medio de hemoglobina entre 10,5 y 11 g/dl.1 El mecanismo
fisiopatológico involucrado es igual al de la anemia de enfermedad crónica, la deficiencia relativa
de eritropoyetina debido en parte a la alteración renal y el efecto mielosupresor de la quimioterapia.2
Otras causas de anemia como el déficit de hierro o de folato/vitamina B12 deben ser tratados y se
debe descartar hipotiroidismo 1
La transfusión de glóbulos rojos con filtros de leucoreducción está indicada en caso de anemia severa
al momento de la presentación, después de la quimioterapia o en enfermedad refractaria.
Gran número de estudios clínicos han mostrado evidencia sobre la efectividad de la eritropoyetina
humana recombinante para mejorar la eritropoyesis en Mieloma Múltiple ejerciendo un efecto antiapoptótico.3
Deben seguirse los lineamientos basados en evidencias para la utilización de eritropoyetina
recombinante en pacientes con cáncer para su uso correcto. Una dosis de 150 U/kg tres veces a la
semana muestra una respuesta de 62,6% definida como incremento igual o mayor a 2 g/dl comparado
con el valor basal o regreso al valor normal y sin transfusiones después de 6 semanas 4
La eritropoyetina recombinante es recomendada cuando el valor de hemoglobina es de menos de
10 g/dl, sin embargo el tratamiento debe comenzar antes, en pacientes con enfermedad cardíaca
o en aquellos que tienen dificultad para realizar sus actividades diarias. Se recomienda una dosis
fija semanal de 30.000 o 40.000 U VSC que debe ser ajustada para mantener una hemoglobina
entre 11 y 12 g/dl. Pacientes con concentración de hemoglobina por encima de este valor corren el
riesgo de trombosis. Considerando que la anemia debe mejorar con la respuesta de la enfermedad
al tratamiento, los lineamientos ASH/ASCO 2010 recomiendan observar la respuesta alcanzada con la
reducción del tumor antes de iniciar eritropoyetina recombinante. 5
Referencias
1. Durie BG, Kyle RA, Belch A, Besenjer W, Blade J, Boccadoro M et al. Myeloma management
guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of The International Myeloma Foundation.
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Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice guideline update on the use of epoetin
and darbepoetin in adult patients with cáncer. Journal Clinical Oncology 2010;28: 4996-5010.
129
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 3
Manejo de la Hipercalcemia en pacientes con Mieloma Múltiple
Marcos Hernández
La hipercalcemia es la complicación metabólica
más frecuente en el mieloma múltiple,
aproximadamente un 15-20% de estos pacientes la presentan al diagnóstico 1,2 y también constituye
uno de los criterios de diagnóstico y de recaída clínica 3,4
En el mieloma múltiple la causa de la hipercalcemia está dada por la resorción ósea mediada por
citocinas producidas por los plasmocitos malignos. Estas citocinas estimulan la formación de nuevos
osteoclastos e incrementan la actividad de los mismos mediante la alteración de la vía RANKL (ligando
del receptor activator del factor nuclear - κΒ) que disminuye la osteoprotegerina (OPG) incrementa
los niveles de la proteína inflamatoria del macrófago (MIP-1) y del factor de necrosis tumoral (FNTs).
También se ha notado poca actividad de PTHrP péptido relacionado a Hormona paratiroidea
(PTHrP). A diferencia de otros tipos de cáncer, la hipercalcemia del mieloma no se relaciona con
mayor tamaño del tumor, así pacientes con grandes lesiones pueden no tener hipercalcemia. 5 Se
define hipercalcemia como el valor de calcio sérico superior a 11,5 mg/dl o calcio iónico superior a
2,85 mM/L. Es importante recordar que valores por debajo de 4 gr/dl de albúmina sérica, dan resultados
de calcio sérico falsamente bajos y obligan a realizar corrección de los valores de calcio sérico.
Aunque hay diferentes maneras esta fórmula es una de las más aceptadas:
Calcio corregido = Calcio sérico + 0,8 x (4- albúmina sérica)
Los síntomas clínicos van a estar relacionados con el nivel de calcio sérico y la velocidad en que se
incrementen estos. Los mas frecuentes son: confusión, lasitud, anorexia, obnubilación, psicosis y coma,
constipación, insuficiencia renal, poliuria, polidipsia, nefrolitiasis, incapacidad para concentrar la orina,
miopatía, debilidad, arritmias por acortamiento del intervalo QT del ECG, y menos frecuentemente
pancreatitis, keratopatía, nefrocalcinosis y prurito. 6,7
Generalmente al diagnóstico destacan los síntomas neurológicos y la afectación renal.
La base del tratamiento es corregir la hipercalcemia y sus complicaciones y el manejo del Mieloma
Múltiple.
Inicialmente se debe tratar la deshidratación que suele ocurrir por poca ingesta, naúseas, vómitos
y por reducida capacidad para reabsorber agua en los túbulos renales debido a la hipercalcemia,
la disminución del filtrado glomerular abate la eliminación urinaria de calcio empeorando la
hipercalcemia.
Vigilando estrechamente a los pacientes con insuficiencia renal y/o cardíaca se inicia hidratación
con solución salina 0,9 % de 100-150 ml/hora.
Si el calcio es mayor de 14 mg/dl puede estar indicado el uso de bifosfonatos8,9 y diuréticos si hay
sobrecarga de volumen (ver capítulo de tratamiento de las complicaciones renales agudas del
Mieloma Múltiple)
130
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
El uso de esteroides tendría doble función ya que mejora la enfermedad y disminuye la producción
de citocinas y prostaglandinas así como de calcitriol, el preferido es dexametasona a la dosis de 40
mg/ día EV.
La Hemodialisis es útil cuando hay compromiso renal o cardíaco severo y el paciente no puede recibir
grandes volumenes de líquidos ni bifosfonatos. 10
Comenzar el tratamiento específico para el Mieloma Múltiple según pautas descritas en los capítulos
previos de tratamiento del Mieloma.
Se debe vigilar estrechamente los niveles de creatinina, magnesio, potasio, fosfato y sodio, realizando
las correcciones respectivas, especialmente considerar la corrección de la hipofosfatemia por vía oral
y no por vía endovenosa debido al riesgo de hipocalcemia severa.
Es necesario observar la evolución clínica, estrechamente, esta última debe mejorar en las primeras
24 horas, por supuesto depende de la gravedad del estado inicial.
Referencias
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Mayo Clin Proc 2003; 78:21–33.
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Workshop Consensus Panel 3. Consensus recommendations for standard investigative workup: report
of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011 May 5; 117(18):4701-5
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Workshop Consensus Panel 1. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials:
report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel. Blood. 2011 May 5;117 (18):4691-5.
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Bras Endocrinol Metab 2005 49; 5: 816-824.
8. Terpos E, Sezer O, Croucher PI, García-Sanz R, Boccadoro M, San Miguel J, et al The use of
bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European
Myeloma Network. Ann Oncol. 2009 Aug; 2 0 (8):1303-17.
9. Jackson GH. Renal safety of ibandronate. Oncologist. 2005; 10 Suppl 1:14-8.
10. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med.2005;352: 373-379.
131
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 4
Tratamiento de las complicaciones renales agudas
del Mieloma Múltiple
César E. Pru G.
A pesar de los múltiples avances en el manejo del Mieloma Múltiple (MM), todavía el desarrollo de sus
complicaciones renales conlleva un pronóstico ominoso. El diagnóstico y tratamiento rápido de las
mismas, en especial de la Nefropatía por Cilindros, es de fundamental importancia.
El paciente con diagnóstico establecido o presunto de MM que presente deterioro de la función renal
debe ser considerado un paciente crítico que debe ingresar al hospital. Si el paciente recibe AINES,
IECAS o ARAS omítalos, use alternativas. Evite el uso de procedimientos radiológicos con medios de
contraste.
Nefropatía por cilindros (Riñón Mielomatoso)
Consiste en la obstrucción intratubular más allá del codo del Asa de Henle por cilindros producto de
la interacción de las cadenas livianas libres (CLL) kappa o lambda con la proteína de Tamm-Horsfall
(PrTH) en presencia de ciertos factores locales. El elemento esencial en el daño es la gran cantidad
de CLL que es filtrada y que sobrepasa la endocitosis del túbulo proximal llegando abundantemente
al nefrón distal e interaccionando con la PrTH.
Un aumento de la creatinina sérica de 0,3 mg/dl dentro de las próximas 48 horas o de 50% en siete días
es índice de injuria renal, lo mismo una disminución de la diuresis de 0,25 ml /Kg /hora en las próximas
seis horas. Son índices fáciles de obtener que avisan el inicio de una injuria renal aguda.
Una vez detectado esto proceda a:
1- Medir la concentración de las CLL kappa y lambda en suero. Esperar por una electroforesis o una
inmunoelectroforesis en suero u orina en nuestro medio es esperar demasiado. Si la concentración
de una de las CLL es igual o mayor de 500 mg /L, muy probablemente está en presencia de un
paciente con Nefropatía por Cilindros.
2- Inicie o re-evalúe su esquema de quimioterapia, si ya lo ha iniciado, es fundamental disminuir la
concentración de CLL. Ajuste la dosis del o de los medicamentos a la función renal. Para el cálculo
de la Depuración de Creatinina use la formula de Cockcroft - Gault (Nephron 16; 31-41, 1976
IFG: (140 - edad) x peso en Kg x 0,85 si es mujer / 72 x creatinina (mg/dl) o vaya a la web http://mdrd.
com/. Ver Tabla I. El esquema de Bortezomib y Dexametasona parece ser el más eficaz.
3- Salvo que exista una contraindicación (sobrecarga hídrica, insuficiencia cardíaca) suministre
abundante hidratación endovenosa, usando Solución Salina 0,9% a razón de 100 – 150 ml /hora.
No use diuréticos de asa sino en caso de sobrecarga hídrica ya que la bibliografía reporta que
favorecen la formación de cilindros. Es deseable obtener una diuresis igual o mayor de 100 ml /
hora. La hidratación también contribuirá a la mejoría de la hipercalcemia y /o la hiperuricemia si
éstas están presentes.
4- Si la concentración de CLL es muy alta, puede considerarse el uso de plasmaferesis, siempre
concomitante con la quimioterapia. La meta es disminuir la concentración de CLL en un 50%. Su
132
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
corta duración, la cantidad de cadenas fuera del compartimiento vascular y las complicaciones
que surgen de la remoción y adición de otras sustancias limitan su eficacia.
Aunque no disponemos de ello en nuestro medio, usando hemodiálisis con el filtro Gambro HCO 1100
se puede conseguir una significativa remoción de CLL.
En pacientes que no mejoran la función renal a pesar de todas estas medidas para disminuir las
CLL, una biopsia renal debe ser considerada a fin de investigar otras formas de enfermedad renal
asociadas a M.M.
Si la Nefropatía por Cilindros es avanzada y condujo a falla renal irreversible inicie el paciente en
diálisis crónica y continúe con la quimioterapia.
Hipercalcemia
El tratamiento de la hipercalcemia es basado en la cifra inicial de calcio sérico.
1- Si el calcio sérico (CaS) está elevado, pero es menor de 14 mg /dl, use el esquema de hidratación
endovenosa arriba mencionado cuando hablamos de Nefropatía por Cilindros.
2- Si a las 6 horas el CaS no baja administre Bifosfonatos, disponemos de tres, el Pamidronato, el Acido
Zoledrónico y el Ibandronato. Ver Tabla II en relación a la administración y ajuste de la dosis del
Pamidronato y la Tabla III para la administración del Acido Zoledrónico.
3- Si el CaS es mayor de 14 mg /dl de una vez use el esquema de hidratación y el bifosfonato.
Los bifosfonatos no están exentos de riesgo, pueden inducir hipocalcemia y lesión renal del tipo de la
Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria en su forma Colapsante. Vigile la calcemia y la aparición de
proteinuria mayor de 500 mg / día.
Hiperuricemia
La hiperuricemia puede controlarse con las siguientes medidas:
1- Hidratación endovenosa como la describimos antes.
2- Alopurinol vía oral 900 mg / día. Una sola dosis diaria.
3- Rasburicasa, la cual convierte el urato en alantoína. Se usa vía endovenosa a razón de 0,2 mg / Kg.,
una vez al día por cinco días. Se administra diluida en 50 ml de Solución Salina Normal en infusión
endovenosa durante 30 minutos.
4- La hemodiálisis es muy eficiente en la remoción de ácido úrico, no obstante, desde el advenimiento
de la Rasburicasa su uso, con este fin, ha disminuido.
133
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Referencias
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Bisphosphonates in Multiple Myeloma.. American Society of Clinical Oncology Bisphosphonates Expert
Panel. J Clin Oncol 20:3719-3736. 2002.
Tabla 1. Ajuste de la dosis de los agentes quimioterápicos a la Función Renal
Droga
Función Renal
Bortezomib
Lenalidomida
Talidomida
Ajuste de Dosis
Cualquiera
Ninguno
> 50 ml/min
30 - 49 ml/min
< 30 ml/min
< 15 ml/min
Dosis Completa
10 mg cada / 24 horas
15 mg cada / 48 horas
15 mg tres veces / semana
Cualquiera
Ninguno
Función Renal: Depuración de Creatinina.
Tabla 2. Dosis de Pamidronato de acuerdo a la Función Renal
Depuración de Creatinina ml / min.
Dosis / Tiempo de Infusión
>60
90 mg / 2 hr.
50 – 60
80 mg / 2 hr
40 - 50
70 mg / 2 hr
30 – 39
60 mg / 2 hr
< 30
60 mg / 4 hr
Se diluye en 500 ml de salina normal o de glucosada al 5%.
Nunca use soluciones que contengan calcio.
134
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Tabla 3. Dosis de Acido Zoledrónico de acuerdo a la Función Renal
Depuración de Creatinina ml /min.
Dosis en mgs
> 60 4,00
50 – 60
3,50
40 – 49
3,30
30 – 39
3,00
< 30
No recomendado
Se diluye en 100 ml de salina normal o glucosada al 5 %. Se infunde en 15 minutos. Al finalizar la infusión se
lava la línea de infusión con 10 ml de salina normal. Nunca use soluciones que contengan calcio.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 5
Neuropatía periférica y Mieloma Múltiple
Krikor Postalian
En los pacientes con Mieloma Múltiple (MM) la neuropatía periférica (NP) es una complicación
importante y puede ser causada por la enfermedad o por el tratamiento de la misma. En la última
década, nuevas opciones de tratamiento, específicamente el bortezomib, talidomida y lenalidomida,
han revolucionado el tratamiento del Mieloma Múltiple, mejorando la respuesta y el pronóstico a
largo plazo.
La frecuencia de neuropatía periférica en Mieloma Múltiple es del 2 al 20 %. Aunque la etiología exacta
de la neuropatía periférica asociada a MM es desconocida, el depósito de amiloide, los anticuerpos
de tipo inmunoglobulina M contra la glicoproteína asociada a la mielina y la lesión mediada por
citocinas han sido sugeridos como posibles mecanismos, a esto se suma las radiculopatias por
compresión directa.
Los mecanismos etiológicos implicados son probablemente complejos en términos de vías causales,
como lesión de fibras finas, desmielinización segmentaria y degeneración axonal.
La neuropatía periférica también se asocia con otras gammapatías como MGUS, amiloidosis y
síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y alteraciones en
la piel).
Se deben reconocer los síntomas sensitivos, motores y autonómicos:
• Síntomas Sensitivos: Parestesias, hipoestesia, alodinia, dolor neuropático.
• Síntomas Motores: Debilidad, Inestabilidad, dificultad para las actividades motoras finas.
•Síntomas Autonómicos: Hipotensión Ortostática, bradicardia ó taquicardia, anhidrosis o sudoración
excesiva, ojo y boca seca, constipación o diarrea, Incontinencia urinaria y/ó disfunción sexual.
Existe neuropatía periférica relacionada con bortezomib, talidomida y vincristina.
La neuropatía periférica asociada a MM es predominantemente sensitiva o sensitiva motora y es
debida a desmielinizacion segmentaria y degeneración axonal. Los síntomas son comúnmente
simétricos e incluyen parestesias, sensación de ardor y debilidad muscular, son generalmente leves,
pero en algunos casos son severos e incapacitantes.
La neuropatía periférica por tratamiento es simétrica, distal y progresiva.
La asociada a Bortezomib es predominantemente sensitiva y leve (aunque se ha reportado neuropatía
motora en 15 % de los pacientes). Se presenta en 64% a 70% de los pacientes Los síntomas incluyen
sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, dolor neuropático y debilidad muscular,
que se inicia distal y progresa en forma ascendente. En los estudios fase II de Bortezomib (n= 63
pac) se encontró neuropatía de fibras pequeñas en 48% y neuropatía axonal de fibras grandes
en 9%. Richardson et al. Blood 2005; 106. Abstract 2548. La neuropatía periférica por Bortezomib es
parcialmente reversible en la mayoría de los pacientes; ej en el estudio VISTA 60% se resolvieron en
una mediana de 5.7 meses y en el APEX 64% de los pacientes mejoraron en 3.6 meses.
136
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
La Talidomida causa neuropatía sensitiva o sensitivo motora, axonal, con dolor neuropático en los pies
y luego las manos, con hipoestesia distal. Además puede presentarse debilidad muscular y temblor.
Con talidomida la incidencia de neuropatía es de aproximadamente un 27%, es neuropatía axonal
sensitiva o sensitiva motora. Produce degeneración Walleriana y pérdida de las fibras mielínicas.
Parestesias, dolor o sensación quemante de los dedos de los pies y manos. El mayor predictor de
neuropatía es la duración del tratamiento. Con la Talidomida los resultados de reversibilidad son
mixtos, 90 % de los pacientes mejoran luego de la suspensión del tratamiento en 3 a 4 meses. También
es conocido que la Talidomida puede causar daño permanente del nervio.
La neurotoxicidad por vincristina se presenta como una neuropatía distal, simétrica y sensitiva. Los
pacientes presentan hipoestesia, parestesias y dolor neuropático seguidos por debilidad muscular.
La incidencia de neuropatía en los nuevos inhibidores de proteasoma es relativamente baja.
En enfermedad hematológica maligna el Carfilzomib reportó un 10% de neuropatía periférica.
Similarmente Marizomib, lo cual es promisorio. Neuropatía periférica durante el tratamiento de mieloma
múltiple con Bortezomib: 256 pacientes. 13,7 % con neuropatía severa que ameritó descontinuación,
mejoría ocurrió en 71%. La Neuropatía por Bortezomib es reversible en la mayoría de los casos después
de reducirlo o descontinuarlo. J Clin Oncol. 2006 Jul 1; 24(19):3113-20.
Tratamiento de la Neuropatía producida por el tratamiento para MM
Algunos tratamientos han tenido efectividad en otras neoplasias, se citan como ej:
• Acetil-L-carnitina en neuropatía periférica por quimioterapia.
•Acido Alfalipoico, ha mostrado efectividad en polineuropatía inducida por toxaliplatino en pacientes
con cáncer colorectal avanzado.
•Baclofen tópico, amitriptilina y ketamina en neuropatía por quimioterapia.
•Mentol tópico en un paciente con dolor neuropático por bortezomib. Reporte anecdótico.
•Electro-acupuntura en pacientes con cáncer de mama y pulmón.
Sin embargo no hay datos controlados comparativos en pacientes con Mieloma Múltiple, por lo que
el tratamiento sigue siendo empírico.
Tratamiento del dolor neuropático en la neuropatía periférica.
•Anticonvulsivantes: Gabapentina, Carbamazepina, Oxcarbazepina, Pregabalina.
•Antidepresivos: Amitriptilina, Duloxetina y Venlafaxine.
•Opioides: Tramadol, Oxicodona, Morfina y Metadona
•Otros: Baclofen, Capsaicina tópico y Lidocaína en parches.( ver capítulo Manejo del dolor en el MM)
137
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Profilaxis.
Sobre la base de los ensayos y las pruebas anecdóticas en el MM, el potencial de la profilaxis de la
neuropatía periférica en pacientes con MM puede incluir: suplementos vitamínicos, incluyendo varios
del complejo B (B1, B6 y B12), ácido fólico, vitamina E, suplemento de magnesio, mayor consumo de
potasio en la dieta, suplementos de aminoácidos, aceites de pescado (omega-3). Medicamentos
como la gabapentina, la pregabalina, amitriptilina y duloxetina. Sigue habiendo la necesidad de
una evaluación prospectiva de los efectos de estas intervenciones en la prevención de la neuropatía
periférica asociada al tratamiento del MM.
La reversibilidad de la neuropatía por bortezomib en una proporción sustancial de pacientes ha sido
demostrada. Pacientes con neuropatía no están impedidos de recibir posteriormente bortezomib,
aunque estos pacientes deben ser tratados con la debida precaución. Un enfoque posible sería:
comenzar un nuevo tratamiento con bortezomib con una dosis más baja o un esquema semanal,
con un aumento de la dosis en forma escalonada. Además, los últimos datos muestran una reducción
sustancial de la neuropatía con la administración subcutánea frente a la administración intravenosa
de bortezomib.
Talidomida: En la práctica clínica, en neuropatía por talidomida se reduce la dosis en los casos
moderados y se omite en neuropatía severa, con reanudación del tratamiento si la neuropatía mejora
a grado leve. Se ha sugerido que la talidomida se limite a 100 mg/día para reducir al mínimo la
neuropatía y la dosis debe reducirse o suprimirse en los pacientes con neuropatía moderada o severa
respectivamente. En los pacientes con neuropatía leve se debe reducir la dosis un 50%.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
CAPÍTULO 6
Infecciones en Mieloma múltiple
Alfonso Guzmán
Las infecciones son una causa importante de morbilidad y la principal causa de mortalidad en los
pacientes con Mieloma Múltiple. El compromiso de la inmunidad humoral causado por la enfermedad
per se, así como el compromiso de la inmunidad celular causado por las distintas modalidades
terapéuticas han hecho necesario un abordaje que incluye estrategias de prevención y tratamientos
muy particulares.
El advenimiento del trasplante de células Madres, así como el uso de nuevas drogas tales como:
Bortezomib, Talidomida y Lenalidomida, ha mejorado la supervivencia del paciente con Mieloma
múltiple convirtiéndolo en una enfermedad de manejo crónico, sin embargo estos tratamientos
producen una serie de trastornos inmunológicos que predisponen a infecciones severas, infecciones
oportunistas y reactivación de infecciones crónicas. Los sitios mas frecuentemente afectados son el
tracto respiratorio y el urinario.
Para fines prácticos comenzaremos analizando las medidas de prevención de infección más eficaces
y que deben ser tomadas en cuenta en todos los pacientes con Mieloma Múltiple.
Vacunaciones:
El tema de vacunaciones en el paciente con Mieloma múltiple resulta controversial ya que se ha
demostrado que los pacientes con esta patología desarrollan bajos niveles de anticuerpos para las
vacunas colocadas y es difícil demostrar un beneficio efectivo, aun así hay recomendaciones a tomar
en cuenta.
• Se debe evitar colocar vacunas a virus vivos atenuados (Varicela, Polio oral, Fiebre amarilla)
• Se debe colocar anualmente la vacuna de la influenza no sólo al paciente, quien muy posiblemente
no alcance niveles protectores, sino también a sus contactos mas cercanos (contactos domiciliarios
y personal de salud encargado de su cuidado)
• Se recomienda esquema de vacunación antineumocóccica utilizando inicialmente la vacuna
conjugada de 13 serotipos (Prevenar 13) seguida de la vacuna de 23 serotipos no conjugada
(Pneumo 23)
Una consideración especial requieren los pacientes que han sido sometidos a transplante de médula
ósea en quienes se debe reiniciar un esquema de vacunación completo comenzando a los 6 meses
del transplante. El esquema sugerido se encuentra en la siguiente tabla.
141
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Profilaxis con antimicrobianos:
El uso de antibióticos, antimicóticos o antivirales profilácticos dependerá fundamentalmente del
tipo de tratamiento aplicado al paciente así como de los antecedentes médicos y epidemiológicos
individuales.
Desde el punto de vista de antibióticos debemos considerar distintos escenarios en los cuales parece
justificarse la profilaxis antibiótica:
• Pacientes en los que se estima que presentarán neutropenia prolongada (Quimioterapia de inducción
o Quimioterapia pretransplante) en cuyo caso se ha demostrado que el uso de fluoroquinolonas
(Levofloxacina 500 o 750 mg/día) durante la neutropenia disminuye el número de eventos de
bacteriemia y fiebre. Sin embargo es de hacer notar que el uso rutinario de esta medida puede
condicionar episodios infecciosos por gérmenes resistentes a los antibióticos.
• En pacientes en tratamientos con drogas que producen disminución de linfocitos CD4 o alteración de
la relación CD4/CD8, esta justificado el uso de profilaxis para infecciones por Pneumocystis jirovecci,
siendo la droga de elección el trimetropin-sulfametoxazol (800/160 mg tres veces por semana) o la
pentamidina inhalada en caso de alergias a las sulfas.
• Durante el uso de esteroides por tiempo prolongado, profilaxis para infecciones por Pneumocystis
con trimetropin-sulfametoxazol (800/160 mg tres veces por semana) o la pentamidina inhalada en
caso de alergias a las sulfas.
• Pacientes con PPD positivo o antecedentes epidemiológicos y clínicos de infección por Tuberculosis
deben recibir profilaxis con Isoniazida.
En infecciones virales debemos considerar los antecedentes del paciente de infecciones por Herpes
Simplex o Herpes Zoster ya que en caso de ser positivos el paciente deberá recibir profilaxis con
Aciclovir 400- 800 mg/dia o Valaciclovir 500 mg/día.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
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El manejo de las infecciones en pacientes neutropénicos y en el escenario del trasplante debe ser
individualizado en cada caso.
Otras evaluaciones en el paciente con Mieloma Múltiple. Evaluaciones rutinarias en pacientes que
viven con Mieloma
• Chequeo de cifras tensionales:
La HTA (> de 140/90 mmHg) debe ser tratada, además puede aparecer ó empeorar con el uso de
la dexametasona a causa de la retención de líquido.
Hipotensión puede aparecer en aproximadamente 13% de los casos tratados con bortezomib y
mejora con la hidratación parenteral con solución salina.
• Prevención de cáncer:
a. Mamografía anual en las mujeres mayores de 40 años
b. Citología anual en las mujeres menores de 65 años
c. Antígeno prostático específico anual en hombres mayores de 50 años y en esos con riesgo comenzar
a los 45 años.
d. Hombres y mujeres de 50-75 años: Sangre oculta en heces anualmente y colonoscopia cada 10
años
• Evaluación del perfil lipídico en hombres por encima de 35 años y mujeres por encima de 45 años,
cambios en la dieta, uso de estatinas en casos necesarios u otros hipolipemiantes.
• Evaluación de la glicemia regularmente durante el tratamiento, 80% de los pacientes desarrolla
hiperglicemia y el tratamiento farmacológico puede estar indicado
• Evaluación basal para detectar hipotiroidismo subclínico (TSH elevada con T3 y T4 normal) ó clínico y
en aquellos tratados con Talidomida ó lenalidomida deben practicarse evaluaciones seriadas cada
3 meses.
• En pacientes bajo tratamiento con esteroides con síntomas visuales realizar evaluación oftalmológica
ya que los esteroides pueden producir visión borrosa y cataratas.
•Pacientes con depresión deben ser evaluados por psiquiatría y medicados y aquellos con psicosis
por esteroides pueden recibir Risperidona y ser evaluados por el psiquiatra.
•El ejercicio físico dependerá de las condiciones de cada paciente en particular, se recomienda
caminar, nadar, algunos pacientes pueden realizar ejercicios de flexibilidad. Un grupo de pacientes
puede requerir fisioterapia y rehabilitación.
143
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
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CAPÍTULO 7
Riesgo de sangrado y trombosis en el paciente
con Mieloma Múltiple
Arlette Ruiz de Sáez
La hemorragia y la trombosis son manifestaciones clínicas frecuentes en los pacientes con discrasias
de células plasmáticas (DCP) y son el resultado de la interacción de diferentes factores relacionados
con el paciente, la enfermedad y su tratamiento en un momento determinado de su evolución
clínica. Con frecuencia se observan alteraciones en el laboratorio de hemostasia y se considera que
en la mayoría de los pacientes predomina un estado trombofílico asociado al proceso maligno.1,2 Las
principales alteraciones de la hemostasia observadas en las DCP y los mecanismos fisiopatológicos
predominantes se señalan en la tabla 1. 3
Trombosis
Incidencia.
En los pacientes con gammapatia monoclonal se observa una mayor incidencia de eventos
tromboembólicos venosos (ETV) y trombosis arterial (TA).4,5,6 Dos estudios de población han confirmado
este hallazgo, el primero incluyó datos de 6192 pacientes con MM en mas de 4 millones de individuos,
con incidencia de trombosis venosa profunda de 3,1x1000 personas-año para MGUS, 8,7 para MM
versus 0,9 en personas sin DCP.7 El segundo estudio en Suecia, con 18627 pacientes con MM y 5326
con MGUS, demostró mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y TA en ambas entidades; en
MM, el riesgo para TEV y TA fue de 7,5 y 1,9 respectivamente en el primer año (periodo con mayor
riesgo trombótico) y de 4,1 y 1,5 a los 10 años. En MGUS de tipo IgG e IgA, el riesgo a 1 y 10 años fue
3,4 y 2,1 para TEV y de 1,7 y 1,3 para TA. 8
La trombosis afecta la supervivencia del paciente con MGUS y en especial la del paciente con MM.
Los pacientes con MM con ETV y TA tienen mayor mortalidad a 1, 5 y 10 años con riesgo de 2,9 (IC95%
2,4-3,4); 1,6 (1,5-1,8) y 1,6(1,4-1,7) para ETV y de 3,4 (3-3,8), 2,2(2-2,3) y 2,1(1,9-2,1) para pacientes con
TA respectivamente. 9
El evento observado con mayor frecuencia es la trombosis venosa profunda, seguido de trombosis
asociada a catéter venoso, embolismo pulmonar ó trombosis en miembro superior. Los eventos
arteriales incluyen infarto del miocardio, isquemia intestinal o ACV isquémico.
Patogénesis:
La patogénesis de la trombosis es multifactorial 1 incluye factores de riesgo conocidos y mecanismos
específicos relacionados a la enfermedad y su tratamiento. La mayoría de los eventos trombóticos
ocurre en las etapas iniciales lo cual sugiere una relación con la actividad clonal o la carga tumoral.
El mayor riesgo de ETV y TA sugiere hallazgos comunes que probablemente incluyan la activación
plaquetaria y cambios en el endotelio vascular.
• Los pacientes con MM independientemente de su tratamiento, muestran aumento del potencial
endógeno de trombina como reflejo de un estado hipercoagulable e hipobibrinolítico, mediado
por citocinas inflamatorias principalmente la IL-6 y su receptor, el factor de necrosis tumoral alfa
(FNT-alfa) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
145
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• El aumento del fibrinógeno, factor VIII y factor von Willebrand (FVW), Defectos en el mecanismo
anticoagulante natural por resistencia adquirida a la proteína C activada y aumento de los niveles
de inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI) se ha correlacionado con el estadio
clínico. 10
Se ha demostrado expresión factor tisular (FT) en las células endoteliales o asociado a micropartículas 11.
• El componente M y la hiperviscosidad pueden afectar la polimerización de la fibrina y la fibrinólisis,
debido a que la estructura anormal de la fibrina interfiere con el sitio de unión del FXIII y la plasmina,
y hace el coágulo mas resistente a la fibrinólisis. Además se describe disminución del activador
tisular del plasminógeno (t-PA) y aumento de inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1)
Efectos del tratamiento
Los agentes imunomoduladores como la Talidomida y Lenalidomida, combinadas con dexametasona
o con quimioterapia, promueven la trombosis por diferentes mecanismos. Se ha demostrado que
Talidomida induce actividad procoagulante en células endoteliales y monocitos.12 Datos de un
metaanálisis reciente señalan que el riesgo es mayor en pacientes con MM de novo tratados con
Talidomida en combinación con dexametasona (4,1 por 100/ciclo/paciente IC95% 2,8-5,9) o con
doxorubicina. (6,7 por 100/ciclo/paciente IC 95% 0,5-18,9) 13. El riesgo de ETV es menor en pacientes
tratados con Lenalidomida pero igualmente se incrementa con el uso de dexametasona 14,15. El
riesgo disminuye con el uso de anticoagulación 16
El inhibidor de proteasoma, Bortezomib parece ser menos trombogénico y la indicedencia de
complicaciones tromboembólicas es menor a 5% como fue descrito en una revisión de estudios
fase 2 y 3. 17,18 Experimentalmente se ha demostrado que disminuye la expresión de P-Selectina, la
agregación plaquetaria, la actividad procoagulante y la respuesta inflamatoria además de ejercer
cierta protección vascular por reducción de la ruptura vascular dependiente de NF-kappB. 9
• Otros factores que contribuyen son la presencia de anormalidades en el cromososma 11 y la
enfermedad de cadena liviana.
Tromboprofilaxis:
• Evaluar el riesgo de trombosis en todos los pacientes aun cuando no reciban agentes
inmunomoduladores, para definir la necesidad de tromboprofilaxis en cada caso,
especialmente en pacientes hospitalizados.
• Todos los pacientes tratados con inmunomoduladores deben recibir tromboprofilaxis. En
este sentido, dos estudios aleatorios prospectivos han evaluado la eficacia y seguridad
de la tromboprofilaxis en pacientes con MM de novo y riesgo bajo de ETV tratados con
inmunomoduladores. En pacientes tratados con Talidomida, la Aspirina y la Warfarina a dosis
fija de 1,25 mg/día mostraron eficacia similar a la heparina de bajo peso molecular (HBPM)
20. En pacientes tratados con lenalidomida la Aspirina resultó ser una alternativa efectiva a
menor costo, pero no suficiente para prevenir embolismo pulmonar.21
En general se siguen las pautas del grupo internacional de trabajo en MM y del grupo de expertos
británicos 22,23 quienes han recomendado la profilaxis en pacientes tratados con Talidomida o con
Lenalidomida tomando en consideración factores de riesgo inherentes al paciente y al tratamiento
señalados en la Tabla 2. La mayoría de los pacientes tienen 2 ó mas factores de riesgo y la
recomendación sería el uso de HBPM a dosis altas o el uso de antagonistas de la vitamina K para
146
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mantener una razón Internacional Normalizada (INR) ajustada a 2,5 por 4 a 6 meses. La Aspirina
solo se recomienda para los pacientes con ≤ 1 factor de riesgo, durante el tratamiento y se debe
mantener por 30 días adicionales.
• El riesgo de sangrado debe ser evaluado en cada paciente y la existencia de algún factor
de riesgo de hemorragia, señalados en la tabla 3 debe ser considerada antes de indicar
la tromboprofilaxis farmacológica. Tromboprofilaxis debe ser suspendida si el recuento
plaquetario es < 50 x 109/L, excepto en el caso de pacientes con muchos factores de riesgo
trombótico en los que se puede mantener la anticoagulación pero a dosis reducidas. Entre
50 y 100 x 109/L se recomienda observación estricta y omitirla si es el valor de plaquetas es
< 20 x 109/L.
• La mayoría de los estudios se han enfocado en la prevención de la ETV más que de la
trombosis arterial sin embargo la aspirina pudiera ser efectiva y segura en esta situación, no
hay estudios sobre el efecto de la HBPM o Antagonistas de la vitamina K en la prevención
de la TA en MM.
• El uso de tromboprofilaxis no elimina totalmente el riesgo de trombosis, los pacientes con
riesgo muy elevado (historia previa de trombosis ó compresión medular por MM) necesitan
utilizar dosis terapéuticas
• Las pacientes que reciben tratamiento hormonal deberían suspenderlo
• Mantener la profilaxis los primeros 4 a 6 meses de tratamiento hasta controlar la enfermedad
y luego descontinuarla ó disminuirla a menos que persistan los factores de riesgo de ETV.
• Ajustar la dosis de HBPM si la depuración de creatinina es menor a 30 ml/min
• Ninguna de las variables de laboratorio estudiadas puede ser utilizada para predecir si el
paciente desarrollará un evento tromboembólico y no se recomienda el uso de pruebas de
laboratorio para tomar de decisiones relacionadas con el tratamiento antitrombótico.24
Tratamiento de TEV
• Confirmar el diagnóstico por métodos apropiados.
• Iniciar tratamiento usual con heparina no fraccionada (HNF), HBPM o fondaparinox a las dosis
habituales.25
Si el tratamiento inicial incluye heparina ó HBPM, se debe realizar recuento plaquetario inicial y
repetir cada 2 a 4 dias o antes si el paciente ha recibido heparina en los 100 días previos. Esto se debe
evaluar las primeras dos semanas para detectar trombocitopenia inducida por heparina
• Si el paciente recibe Talidomida o Lenalidomida es recomendable descontinuar su uso hasta
en tanto se logre la anticoagulacion adecuada, continuar la anticoagulación hasta
terminar el tratamiento y de nuevo evaluar el riesgo.
• Basado en la experiencia en pacientes con cáncer,
mantenerse si hay enfermedad activa.
el tratamiento anticoagulante debe
• El uso de nuevos antitrombóticos, inhibidores del factor Xa ó inhibidores directos de trombina,
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debe ser evaluado en estudios clínicos y en los momentos actuales no se recomienda. Está
por confirmase el rol de otros tipos de agentes como el defibrótido por su potencial efecto
antitumoral y antitrombótico al contrarestar el efecto inhibitorio de la talidomida sobre el
sistema fibrinólitico 26
Síndrome hemorrágico.
Aun cuando no existen estudios rigurosos al respecto, la hemorragia como forma de presentación o
síntoma inicial en MM es poco frecuente, con una incidencia entre 1 a 12% en estudios retrospectivos
recientes27 a diferencia de lo observado en la amiloidosis (15-41%) y en la MW (17%). Con mayor
frecuencia (2-33%) el sangrado es una causa frecuente de morbilidad y muerte en la etapa terminal
debido a la progresión de la enfermedad, insuficiencia renal o hepática, infecciones, tratamiento
citotóxico o por procedimientos invasivos mas que una consecuencia directa de la paraproteína.1, 23
El Síndrome hemorrágico grave es raro pero puede observarse en pacientes con MGUS y MM aun
con pruebas globales de hemostasia normales. Las complicaciones hemorrágicas se observan con
mayor frecuencia asociadas a la paraproteína de tipo IgM ó IgA que con el tipo IgG, a mayor
concentración de inmunoglobulina sérica, mayor viscosidad y prolongación del tiempo de sangría.
Usualmente, las manifestaciones hemorrágicas son de tipo mucocutáneo consistentes con defectos
de la hemostasia primaria. Los síntomas mas frecuentes son epistaxis, menorragia, gingivorragia,
sangrado gastrointestinal, hematuria o por procedimientos invasivos. Con menor frecuencia se
describen hemorragias graves de localización pulmonar o intracraneal, que pueden ser secundarias
a plasmocitomas, coexistencia de insuficiencia renal o en amiloidosis donde también es frecuente
la púrpura en área periorbitaria o facial.
Alteraciones de las pruebas de coagulación
En pacientes con DCP se observa con frecuencia prolongación en grado variable de una o más
de las pruebas globales de la coagulación, tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina
parcial activada (PTTa) y tiempo de trombina (TT) en la mayoría de los casos no asociado a diátesis
hemorrágica. Solo en Mieloma IgA el PTTa prolongado se ha asociado a peor pronóstico y
complicaciones hemorrágicas. 27 La alteración de laboratorio mas frecuentes es la disfibrinogenemia
caracterizada por TT prolongado debido a la formación de un coágulo de fibrina anormal por
interferencia de la proteína monoclonal en la polimerización de monómeros de fibrina. En pacientes
con amiloidosis además se decribe el tiempo de reptilase prolongado y deficiencia del factor X
adquirida, aislada o combinada, por adsorción del factor a las fibrillas de amiloide. El grado de
deficiencia X no se correlaciona con la severidad del sangrado.
Patógenesis:
Los trastornos de la hemostasia observados son el resultado de la interacción fisiopatológica entre la
paraproteína con la pared vascular, las plaquetas o los factores de la coagulación. Las alteraciones
de la hemostasia pueden ser detectadas aun antes de que otros síntomas o signos clínicos hagan
sospechar el diagnóstico de DCP o de su recaída3
Las causas más frecuentes de sangrado son:
• Hiperviscosidad: el aumento de la viscosidad disminuye el flujo sanguíneo y genera
alteraciones metabólicas tisulares. En el síndrome de hiperviscosidad además de los signos y
síntomas usuales, se observan hemorragias microvasculares en las venas retinianas, mucosa
oral, gastrointestinal o genitourinaria.
148
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• Desórdenes adquiridos de la hemostasia primaria
Su presencia debe investigarse en pacientes con DCP que presenten diátesis hemorrágica de
reciente aparición de tipo mucocutáneo o por procedimentos invasivos,
➢Trombocitopenia: recuento plaquetario < 100 x 109/L solo se observa en 5 a 13% de los
pacientes en las etapas iniciales de la enfermedad. La trombocitopenia de tipo inmune
se ha descrito en 2,6% de pacientes.
➢Disfunción plaquetaria: generalmente por unión inespecífica de la Ig a la superficie
plaquetaria, cursa con tiempo de sangría prolongado y disminución de la agregación
plaquetaria con diversos agonistas. Ocasionalmente se ha demostrado unión específica
de la proteína M a antígenos plaquetarios como la glicoproteína (GP Ib o IIIa) en pacientes
con diátesis hemorrágica grave.1
➢ Síndrome de von Willebrand adquirido (SVWA)
Los defectos adquiridos del factor von Willebrand (FVW) se asocian a diferentes condiciones clínicas
la mayoría de tipo linfoproliferativo, siendo la causa mas frecuente la MGUS (18%) y el MM (9%).
A menudo esta entidad se diagnostica en forma tardía y su presencia debe investigarse en un
paciente con DCP y manifestaciones hemorrágicas espontaneas o por procedimientos invasivos. Es
necesario realizar estudio del antígeno de Von Willebrand (FVWAg) y cofactor de ristocetina (FVWRCof)
especialmente antes de procedimientos invasivos.28.
La patogénesis es compleja, generalmente el FVW se sintetiza y libera en forma normal y el mecanismo
predominante es la formación de complejos inmunes por autoanticuerpos, específicos o no, que
neutralizan la actividad de FVW y aceleran su depuración.
En el laboratorio se encuentra disminución de FVW antigénico (FVW Ag) y funcional con niveles de
propéptido normal. La mayoría de los casos son EVW tipo 2 A o EVW tipo 1. Se encuentra el tiempo
de sangría y tiempo de cierre (PFA-100) prolongados, disminución de la actividad funcional del
FVW (FVW: RCof) y disminución de la razón FVWRCof/FVWAg. El PTTa puede ser normal o levemente
prolongado, factor VIII C y FVWAg pueden estar normales o reducidos. A diferencia de la hemofilia
adquirida, la demostración en el laboratorio es rara pero debe ser investigada por estudios de mezclas
con plasma normal o preferiblemente por pruebas de ELISA.
➢Amiloidosis: El mecanismo predominante es la angiopatía amiloide con fragilidad de
la pared vascular, disminución de la vasoconstricción y la existencia de otros defectos
adquiridos de la coagulación concomitantes.
➢Desordenes adquiridos de la coagulación
Ocasionalmente se describen pacientes con coagulopatía adquirida sintomática secundaria a
un autoanticuerpo específico. Se han descrito aun en pacientes con MGUS. Con mayor frecuencia
los casos de hemofilia adquirida son por anticuerpos contra factor VIII y los pacientes presentan
hemorragias graves de difícil manejo terapéutico. Se caracteriza por PTTa prolongado, niveles bajos
del factor VIII y evidencia de anti FVIII medido en unidades Bethesda.
Otras causas menos frecuentes, son los anticuerpos de tipo heparinoide o con acción antitrombina,
caracterizada por TP, PTTa y TT prolongados y corrección en el laboratorio al utilizar sulfato de protamina;
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hiperfibrinolisis con disminución del plasminógeno y de la alfa2 antiplasmina, casos aislados de Púrpura
trombocitopénica trombótica (PTT) debido a anticuerpos contra ADAMTS 13 (proteasa específica
del FVW) o de Púrpura de Henoch-Shönlein asociada a Mieloma Múltiple IgA. 3
Tratamiento del síndrome hemorrágico
Recomendaciones:
• Clasificar el tipo de DCP e iIniciar el tratamiento antineoplásico específico si esta indicado.
Los trastornos de la hemostasia generalmente mejoran cuando el paciente responde al
tratamiento.
• Trombocitopenia severa: Transfusión de concentrados plaquetarios de pool o productos de
afèresis
• Plasmaféresis: puede ser efectiva si existe hiperviscosidad, amiloidosis o en pacientes con caso
sangrado graves debido por hemofilia adquirida o SVWA. Usualmente se utilizan 2 a 3 sesiones.
• SVWA:
Sangrado leve:
o La desmopresina (DDAVP): 0,3 µg/kg en 50 mL solución salina fisiológica, EV en infusión de 30
minutos
o Concentrados de FVIII con FVW: dosis de 20 a 50 UI x kg de peso. La respuesta al DDAVP y
al FVIII/FVW es variable y en ocasiones es transitoria debido a la presencia de anticuerpos
neutralizantes del FVW. Se recomienda la monitorización clínica y de laboratorio
o La inmunoglobulina G (IgG) endovenosa: se administra a un 1 gr x kg x 2 días, cada 21 días.
En teoría se bloquean los receptores Fc del sistema retículo endotelial (SER) lo cual favorece
la eliminación de los complejos inmunes. Puede ser utilizado combinada a concentrados de
FVIII con FVW en hemorragias graves. Los pacientes con Ig M usualmente no responden al
tratamiento con IgG EV.
o El tratamiento inmunosupresor con esteroides o Rituximab, se ha utilizado en en algunos
pacientes con resultados variables
o En caso de sangrado refractario los agentes bypaseantes pueden ser una alternativa. Factor
VIIa recombinante (rFVIIa) dosis 90 µg x kg cada 2 a 6 horas ó concentrado de complejo
protrombínico ( CCP) activado 50 a 75 UI/kg cada 12 a 24 horas. Considerar las complicaciones
tromboembólicas asociadas a su uso.
• Sangrado en pacientes con Amiloidosis y deficiencia de factor X: CCP que contengan factor
X, la dosis es variable de 20 a 30 UI EV stat ó (rFVIIa)
6.- En todos los pacientes con diátesis hemorrágica debe evitarse el uso de drogas antiplaquetarias
(aspirina, clopidogrel, plasugrel), antiinflamatorias no esteroideas, Omega 3 y Vitamina E entre
otros.
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
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Manual de Manejo de Mieloma Múltiple
Tabla 1
Alteraciones de la hemostasia y otros factores que modifican el riesgo de trombosis y hemorragia
en pacientes con discrasias de células plasmáticas.
Asociadas a riesgo hemorrágico
Mecanismos fisiopatológicos
• Disfunción plaquetaria • Hiperviscosidad
• S VW adquirido
• Interacción del componente M con • Disminucion de la polimerización de fibrina
plaquetas o proteínas del sistema de • Trombocitopenia
coagulación
• Hemofilia adquirida
• Deficiencia de factores de la coagulación
• Presencia de inhibidores de tipo heparinoide
• Hiperfibrinolisis
• Insuficiencia renal
• Uso de AINES
• Uso de drogas anti-trombóticas Asociadas a riesgo trombótico • Elevacion de FVIII y FVW
• Desbalance en producción de citoquinas
• Resistencia a la proteína C activada • Interaccion de la célula maligna o del
• Deficiencia adquirida de anticoagulantes componente M con plaquetas, endotelio o
proteínas del sistema de la coagulación.
naturales
• Hipofrininolisis • Hiperviscosidad
• Presencia de inhibidor lúpico
• Tratamiento: Quimioterapia, inmunomoduladores
• Dexametasona
• Agentes estimuladores de eritropoyesis
• Fracturas
•I
nmovilización
Riesgo
hemorragia y trombosis
• Edad
• Infecciones
•Disfunción hepática
• Inserción de catéteres centrales Modificado de Coppola A, Tufano A, Di Capua M, Franchini M. Semin Thromb Hemost. 2011. Nov; 37 (8):929-45.
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Tabla 2.
Modelo de evaluación de riesgo para prevención de enfermedad tromboembólica venosa (ETV)
en pacientes con Mieloma tratados con talidomida o lenalidomida
Factores de riesgo relacionados al individuo o con la enfermedad
• Mieloma de reciente diagnóstico
• Hiperviscosidad
Conducta terapéutica
• Sin factor de riesgo o con solo 75-325 mg/dia
1 factor de riesgo: ASPIRINA
• Historia personal o familiar de ETV
• Obesidad(IMC ≥ 30)
• Comorbilidades: cardiacas, diabetes, • Dos o más factores de riesgo: dosis profiláctica
insuficiencia renal,enfermedad crónica alta de HBPM (equivalente a enoxaparina 40 mg,
inflamatoria
dalteparina 5000 unidades /día, nadroparina) o un
• Inmovilidad
Antagonista de la Vitamina K con INR ajustado a 2,5
• Trombofilia, desordenes mieloproliferativos,
hemoglobinopatías
• Cirugía reciente (6 semanas): neurotrauma,
ortopédica, general
• Uso de agentes estimulantes de eritropoyesis,
terapia de reemplazo hormonal, tamoxifeno
Tratamiento del Mieloma
• Doxurubicina
• HBPM: dosis profiláctica alta (equivalente a • Altas dosis de esteroides (≥ 480 mg/mes enoxaparina 40 mg o dalteparina 5000 unidades /día) • Quimioterapia combinada
o un Antagonista de la Vitamina K con INR ajustado a 2,5
• Quimioterapia combinada Modificado de Snowden JA, Ahmedzai SH, Ashcroft J, D’Sa S, Littlewood T, Low E,; Haemato-oncology Task
Force of BritishCommittee for Standards in Haematology and UK Myeloma Forum. Guidelines for supportive
care in multiple myeloma 2011. Br J Haematol. 2011 Jul;154 (1):76-103.
Tabla 3.
Factores de riesgo de hemorragia
• Sangrado activo
• Hemofilia o algún otro trastorno hemorrágico
• Recuento plaquetario < 100 x 10 9/L
• ACV isquémico o hemorrágico en el mes precedente
• Tensión aretrial sistólica > 200 mmHg o diatólica > 120mmHg
• Enfermedad hepática severa
• Enfermedad renal severa
• Inminente procedimiento invasivo con alto riesgo de sangrado
Modificado de Snowden JA, Ahmedzai SH, Ashcroft J, D’Sa S, Littlewood T, Low E, Haemato-oncology Task
Force of BritishCommittee for Standards in Haematology and UK Myeloma Forum. Guidelines for supportive
care in multiple myeloma 2011. Br J Haematol. 2011 Jul;154(1):76-103.
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