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CLINICIAN UPDATE
Paradoxical Embolism
Bradley A. Maron, MD; Prem S. Shekar, MD; Samuel Z. Goldhaber, MD
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C
ase presentation: A 69-year-old
woman presented to the hospital
with sudden-onset shortness of breath
that occurred while standing from a sitting position. The patient was in moderate respiratory distress with a blood pressure of 109/78 mm Hg, heart rate of 109
bpm, and peripheral blood oxygen saturation level of 95% on 3 L of oxygen per
nasal cannula. She had an accentuated
pulmonary component of the second
heart sound, sinus tachycardia on ECG,
and an elevated troponin-I level. A large
proximal pulmonary embolism was diagnosed by computed tomography.
Transthoracic echocardiography demonstrated a right atrial (RA) mass. Transesophageal echocardiography revealed a
3.2-cm thrombus extending from the RA
to the left atrium (LA) through a patent
foramen ovale (PFO), consistent with
impending paradoxical embolism (Figure and Figure I in the online-only Data
Supplement).
Overview
Cerebrovascular thromboembolism is
responsible annually for ⬇510 000 ischemic strokes and 139 000 deaths in
the United States alone, with expenditure of ⬇36 billion dollars.1 Ischemic
stroke in the absence of conventional
risk factors for cerebral vascular disease indicates that alternative mechanisms for stroke must exist.2 Indeed, a
cause is unidentified or unproven in
40% of all strokes despite comprehensive diagnostic testing.3 These strokes
are known as cryptogenic strokes.
Less common causes of cryptogenic
stroke include cardiac tumor, valvular
strands (ie, Lambl’s excrescences),
aortic arch atherosclerotic plaque embolization, or intracardiac venous
thromboembolism that is formed in
association with structural heart disease.2,4,5 The most common cause of
cryptogenic stroke is probably paradoxical embolism due to PFO.6,7
Paradoxical embolism, or venous
thromboembolism transit from right- to
left-sided cardiac chambers, may occur
via interventricular, interatrial, or pulmonary arteriovenous malformations. PFO
rates are higher in cryptogenic stroke
patients than in the general population.
In a meta-analysis of 23 case-control
studies, the odds ratio for a PFO in
cryptogenic stroke patients compared
with those with stroke from a known
cause was 2.9 (95% confidence interval,
2.1 to 4.0).3,8 These findings are similar
to those from Handke and colleagues,9
who prospectively evaluated 503 con-
secutive acute stroke patients and observed that compared with stroke from a
determined cause, the PFO rate in cryptogenic stroke is significantly greater.
Pathophysiology of
Paradoxical Embolism
Normal fetal circulation is dependent
on the foramen ovale, which provides
a communication for oxygenated blood
flow between the RA and LA during
lung maturation.10,11 At birth, decreased
pulmonary vascular resistance and increased LA pressure promote closure
of the foramen ovale, although a probepatent PFO is present in 27% of the
general population at autopsy.11 An
atrial septal aneurysm (ASA) is a bulging of the atrial septal membrane (eg,
septum primum) in the region of the
fossa ovalis and is present in ⬇1% of
PFO patients.12 The precise mechanism of stroke in PFO patients is unresolved but likely occurs due to (1)
paradoxical embolism from venous
thromboembolism transit through a
PFO, (2) PFO- or ASA-induced thrombogenicity, or (3) LA clot formation
from atrial arrhythmias that may occur
in association with a PFO or ASA.
From the Department of Internal Medicine, Division of Cardiovascular Medicine (B.A.M., S.Z.G.), and Department of Surgery, Division of
Cardiothoracic Surgery (P.S.S.), Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Mass.
The online-only Data Supplement is available with this article at http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/122/19/1968/DC1.
Correspondence to Bradley A. Maron, MD, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, PBB-1, 75 Francis St, Boston, MA
02115. E-mail bmaron@partners.org
(Circulation. 2010;122:1968-1972.)
© 2010 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.961920
1968
Maron et al
Paradoxical Embolism and Patent Foramen Ovale
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Figure. Impending paradoxical embolism. A 64-year-old woman admitted to the hospital
with shortness of breath was referred for pulmonary embolectomy to treat a saddle pulmonary embolism. On intraoperative transesophageal echocardiography, a 3.2-cm thrombus
(arrowheads) traversing the interatrial septum was observed. Mechanical removal of the clot
by the cardiothoracic surgeon and surgical closure of the PFO occurred uneventfully, and
the patient recovered without neurological complications. TV indicates tricuspid valve.
Risk Stratification of
PFO Patients
The annual risk of cryptogenic and
recurrent stroke in PFO populations is
⬇0.1% and 1%, respectively.13,14 The
influence of ASA on stroke risk in
PFO patients remains unresolved. One
analysis of patients with PFO plus
ASA showed a 4-fold higher recurrent
stroke rate over 4 years compared with
patients with a PFO alone (19.2% ver-
sus 5.6%).14,15 A large PFO (ⱖ4 mm
determined by balloon dilation), prominent Chiari’s network (ie, sinus venosus remnant), and PFO tunnel length
⬎14 mm appear to increase the risk of
cryptogenic stroke or transient ischemic attack (TIA).14,16 The magnitude
of right-to-left shunting may positively
correlate with the risk of cryptogenic
stroke.17 In the Paradoxical Embolism
From Large Veins in Ischemic Stroke
1969
(PELVIS) study, cryptogenic stroke was
associated with a 5-fold greater probability of pelvic deep vein thrombosis than
stroke of determined origin.18 Similarly,
patients with impending paradoxical embolism often present with contemporaneous deep vein thrombosis or pulmonary embolism (Figure and Figure I in
the online-only Data Supplement).19
A genetic predisposition for cryptogenic stroke may exist. In 1 study, the
factor V Leiden (G1691A) or prothrombin G20210A gene mutation conferred a
4-fold higher risk of stroke in young
PFO patients compared with agematched controls.20 However, larger epidemiological studies have not confirmed these findings. Therefore, there is
insufficient evidence to implicate genetic forms of thrombophilia as independently conferring an increased risk of
paradoxical embolism.
Therapeutic Options to
Prevent Stroke or TIA in
PFO Patients
Primary Prevention
Prevention strategies for a first-time
stroke do not differ in patients with
respect to PFO status. Some have spec-
Table 1. Benefits and Limitations Associated With Medical and Percutaneous Device Closure Therapies for Preventing Recurrent
Cryptogenic Stroke
Medical Therapy
Benefits
Noninvasive
Well-studied strategy for secondary
prevention of stroke and venous
thromboembolism
May be discontinued if necessary
Percutaneous Device Closure
Limitations
Benefits
Limitations
Patient exposure to risks of minor (eg, mucosal)
and major (eg, intracranial hemorrhage, blood
transfusion requiring gastrointestinal
hemorrhage) therapy-associated complications
Minimally invasive procedure
that is generally well
tolerated
Unpredictable postclosure delay in
right-to-left shunt reduction
Drug level monitoring required for warfarin
Potential for permanent PFO
defect closure
PFO may close incompletely
Patient exposure to medication side effects (eg,
aspirin-induced gastrointestinal intolerance,
clopidogrel-induced thrombocytopenia)
Reduction or elimination of
right-to-left shunt
Elevated rates of postprocedural
atrial arrhythmias
Potential for unfavorable drug-drug interactions
and contribution to polypharmacy
May reduce migraine
headache frequency or
intensity in selected patients
Patient exposure to risk of major
procedural complications including
aortic regurgitation, device
embolization, cardiac tamponade,
device thrombus, atrioventricular
block, among others
Does not eliminate need for a
short term (ie, 6 mo) of dual
antiplatelet therapy
1970
Circulation
November 9, 2010
Table 2. Summary of Ongoing Randomized, Prospective Clinical Trial Comparing Medical Therapy and Percutaneous PFO Closure
for the Prevention of Recurrent Cryptogenic Stroke
Study
Trial Name/Goal
Patient
Enrollment/
Location
End Point
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Major Inclusion Criteria
Primary
Secondary
Age 18 –70 y
Cryptogenic stroke within
270 days of enrollment
To date, 86% show PFO
shunting at rest, 35%
have ASA
1. Recurrent nonfatal stroke
2. Postrandomization mortality
3. Fatal ischemic stroke
1. Complete closure of
defect at 6 mo
2. Absence of recurrent
symptomatic cryptogenic
nonfatal stroke or
cardiovascular death
3. Incident TIA
1. Aspirin 325 mg/d and/or
warfarin (INR 2.5)
2. STARFlex septal closure system
Age 18–60 y
Ischemic stroke within 6
mo of enrollment
PFO with evidence of
either right-to-left shunt
or associated ASA
1. Two-year incidence of
stroke or TIA
2. All-cause mortality at 30 d
of follow-up
3. Neurological mortality after
31 d of follow-up
1. Incidence of primary end
point, adverse events,
primary end point, and
adverse events by
treatment group
1. Investigator’s choice of warfarin
(INR 2–3) or aspirin 100–325
mg/d or clopidogrel 75–150
mg/d
2. Amplatzer PFO Occluder
Age ⬍60 y
Prior stroke with
sufficient time to recover
activities of daily living
1. Time to death (fatal stroke,
cardiovascular and
noncardiovascular causes)
2. Time to nonfatal stroke
3. Time to peripheral
embolism
1. New arrhythmias
2. Myocardial infarction
3. Hospitalization related to
PFO or its treatment
4. Device complications
5. Bleeding complications
CLOSE
900
Europe
1. Aspirin
2. Warfarin
3. PFO closure device of any ad
hoc committee–approved type
Age 16–60 y
PFO with evidence of
either right-to-left shunt
or ASA
1. Stroke within follow-up
period (3–5 y)
1.
2.
3.
4.
Gore REDUCE
664
US, Europe
1. Antiplatelet therapy
2. Antiplatelet therapy plus device
closure therapy
Age 16–60 y
Stroke or TIA within 180 d
of enrollment
PFO with evidence of
right-to-left shunt
1. Freedom from recurrent
ischemic stroke or
imaging-confirmed TIA
through 24 mo after
randomization
1. Device-associated
adverse events
2. Evaluation of PFO
closure by TTE/TEE
Randomized evaluation of
recurrent stroke
comparing PFO closure to
established current
standard of care
treatment
RESPECT
710
US
Evaluation of the
STARFlex septal closure
system in patients with a
stroke or TIA due to the
possible passage of a
clot of unknown origin
through a patent foramen
ovale (PFO)
CLOSURE-I
900
US
Patent foramen ovale and
cryptogenic embolism
PC Trial
414
Australia, Europe
Patent foramen ovale
closure or anticoagulants
vs antiplatelet therapy to
prevent stroke recurrence
Gore HELEX septal
occluder for patent
foramen ovale (PFO)
closure in stroke patients
Treatment Groups
1.
2.
3.
4.
5.
Amplatzer PFO Occluder
Aspirin
Clopidogrel
Aspirin plus dipyridamole
Warfarin
Disabling stroke
Ischemic stroke
Intracranial hemorrhage
Ischemic stroke or TIA or
systemic embolism
5. All-cause mortality
6. Vascular death
INR indicates international normalized ratio; TTE, transthoracic echocardiogram; and TEE, transesophageal echocardiogram.
ulated that PFO closure for primary
prevention of stroke may be appropriate in very-high-risk patients with a
large PFO, ASA, spontaneous right-toleft shunt, prominent Chiari’s network,
and a primary coagulopathy.21 This
hypothesis, however, requires further
investigation.
Secondary Prevention With
Medical Therapy
Antiplatelet pharmacotherapy with aspirin, aspirin plus extended-release dipyridamole, or clopidogrel is an American
Heart Association/American Stroke Association class I indication for the secondary prevention of ischemic stroke.
For cardioembolic stroke, warfarin is
preferred in select patients.22 However,
owing to inconsistent findings from the
largest available clinical trials, optimal
medical therapy for prevention of recurrent cryptogenic stroke remains unresolved. Mas and colleagues15 observed
that in 277 consecutive cryptogenic
stroke patients (mean age, 40 years)
treated with aspirin (300 mg/d), PFO
plus ASA but not PFO alone increased
the rates of stroke or TIA compared with
patients without either of these defects
(hazard ratio⫽3.91; 95% confidence interval, 1.59 to 9.59; P⬍0.004). Their
results suggested that aspirin monotherapy is adequate in PFO patients but
provides insufficient protection for those
with a complex interatrial defect such as
ASA plus PFO.
Homma and colleagues23 prospectively compared aspirin (325 mg/d)
against warfarin (international normalized ratio, 1.8 to 2.4) in 265 cryptogenic
stroke patients (mean age, 59 years)
enrolled in the randomized, controlled
Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke
Study (WARSS).24 Irrespective of ASA
status (or PFO size), no significant difference in the 2-year rates of stroke or
death among patients randomized to either treatment group was observed (aspirin, 14.3% versus warfarin, 12.7%).
Rates of major bleeding from warfarin or aspirin therapy are ⬇2% and
1%, respectively. Benefits and limita-
Maron et al
tions of medical therapy are provided
in Table 1.
Secondary Prevention With
Device Therapy
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The Amplatzer Septal Occluder, Sideris buttoned device, Gore Helix Septal Occluder, and CardioSEAL Septal
Occlusion System are commonly used
devices approved by the US Food and
Drug Administration for percutaneous
closure of cardiac septal defects. Successful deployment results in secure
device placement, complete defect occlusion, and elimination of clinically
significant hemodynamic shunting.
Reports suggesting that percutaneous
PFO closure reduces the risk of a
future stroke or TIA are primarily from
case series and observational reports.
In a meta-analysis of 1430 patients
undergoing PFO occlusion, the rate of
recurrent stroke was 0.19% (95% confidence interval, 0.05 to 0.49), which
compares favorably against large medical therapy trials that report annual
recurrent event rates of ⬇1.4%.14 Sufficiently powered randomized trials
comparing these treatment modalities
have not yet been completed (Table 2),
but evidence from retrospective analyses and registry data suggests that percutaneous PFO closure is a suitable
option. Windecker and colleagues25
evaluated outcomes in a large cohort
of cryptogenic stroke patients undergoing either percutaneous PFO closure
(n⫽150) or medical therapy (n⫽158)
and observed a substantial reduction in
the 4-year rates of recurrent stroke or
TIA in favor of device therapy (8.5%
versus 24.3%; P⫽0.05).
Percutaneous closure also appears
to be effective in patients with PFO
plus ASA, particularly when associated
with a substantial decrease in shunt severity. Major complication rates associated with device closure occur in
⬇1.5% of patients, whereas the rate of
minor complications such as femoral
hematoma and new atrial arrhythmias
is ⬇8%.26 Additional limitations to
device therapy include incomplete device occlusion and insufficient shunt
Paradoxical Embolism and Patent Foramen Ovale
reduction. Furthermore, to prevent clot
formation on the surface of the septal
occluder before device endothelialization, dual antiplatelet therapy is recommended for 6 months after device implantation (Table 1).
Surgical PFO closure is comparable
in efficacy to percutaneous approaches,
with some estimates conferring an annual recurrent stroke rate of 0.34%.14
Surgical PFO closure as a single indication for sternotomy is uncommon
but should be considered in high-risk
cryptogenic stroke patients undergoing
open heart surgery for other indications or in those for whom successful
percutaneous closure is not possible.
Summary
Anticoagulation with either daily aspirin
or warfarin is recommended in PFO
patients to prevent recurrent stroke. Percutaneous or surgical defect closure is a
reasonable treatment choice in patients
with a prior cryptogenic stroke and
should be considered when the PFO is
associated with high-risk features
(American Heart Association class IIa
indication, level of evidence C).27 Several ongoing randomized controlled
clinical trials evaluating medical and
percutaneous therapies for recurrent
cryptogenic stroke prevention in PFO
patients will provide additional data.
Management of
Presented Case
In the case vignette, pulmonary embolectomy was recommended owing to
the presence of a RA clot and the
patient’s high-risk clinical status. The
impending paradoxical embolism discovered on intraoperative transesophageal echocardiography was excised,
and the PFO was closed surgically.
The patient had a full recovery without
clinical evidence of stroke or TIA. She
was discharged on lifelong warfarin
therapy with target international normalized ratio of 2 to 3.
Disclosures
None.
1971
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Actualización clínica
Embolismo paradójico
Bradley A. Maron, MD; Prem S. Shekar, MD; Samuel Z. Goldhaber, MD
P
resentación del caso: Una mujer de
69 años de edad acudió al hospital
al presentar súbitamente una dificultad
respiratoria al ponerse de pie, estando previamente sentada. La paciente
presentaba una dificultad respiratoria
moderada, con una presión arterial de
109/78 mmHg, una frecuencia cardiaca
de 109 lpm y una saturación de oxígeno
en sangre periférica del 95% con 3 L de
oxígeno por cánula nasal. A la auscultación cardiaca, el componente pulmonar del segundo ruido cardiaco estaba
reforzado, se observaba una taquicardia
sinusal en el ECG y en la determinación
analítica, los niveles de troponina I estaban elevados. Mediante tomografía
computarizada se le diagnosticó una
embolia pulmonar proximal de gran
tamaño. La ecocardiografía transtorácica mostró una masa auricular derecha
(AD). La ecocardiografía transesofágica puso de manifiesto la presencia de un
trombo de 3,2 cm que se extendía de la
AD a la aurícula izquierda (AI) a través
de un foramen oval permeable (FOP),
lo cual era indicativo de un embolismo
paradójico inminente (Figura y Figura I
incluida únicamente en el Suplemento
de datos online).
Revisión
El tromboembolismo cerebrovascular es
la causa de ≈510.000 ictus isquémicos
y de 139.000 muertes cada año tan solo
en los Estados Unidos, con un gasto de
≈36.000 millones de dólares1. El ictus
isquémico en ausencia de los factores de
riesgo convencionales para la enfermedad
vascular cerebral indica que deben haber
otros mecanismos alternativos para su
producción2. De hecho, en un 40% del
total de ictus no se identifica o no se demuestra una causa a pesar de la realización de pruebas diagnósticas exhaustivas3.
Estos ictus se denominan criptogénicos.
Entre las causas menos frecuentes de
ictus criptogénico se encuentran los tumores cardiacos, los filamentos valvulares (es decir, excrecencias de Lambl), la
embolización de placas ateroscleróticas
del cayado aórtico o el tromboembolismo venoso intracardiaco que se forma de
manera asociada a una cardiopatía estructural2,4,5. La causa más frecuente del ictus
criptogénico es probablemente el embolismo paradójico debido a un FOP6,7.
El embolismo paradójico, o tránsito del tromboembolismo venoso de las
cámaras cardiacas derechas a las izquierdas, puede producirse a través de
malformaciones arteriovenosas interventriculares, interauriculares o pulmonares. Las tasas de FOP son más altas
en los pacientes con ictus criptogénicos que en la población general. En un
metaanálisis de 23 estudios de casos y
controles, la odds ratio (cociente de disparidad) para el FOP en los pacientes
con ictus criptogénico en comparación
con los que sufrían un ictus de causa
desconocida fue de 2,9 (intervalo de
confianza del 95%, 2,1 a 4,0)3,8. Estos
resultados son similares a los presentados por Handke y colaboradores9, que
evaluaron de forma prospectiva a 503
pacientes con ictus agudo consecutivos
y observaron que, en comparación con
el ictus de causa determinada, la tasa de
FOP en el ictus criptogénico es significativamente superior.
Fisiopatología del embolismo
paradójico
La circulación fetal normal depende
del foramen oval, que proporciona una
comunicación del flujo sanguíneo oxigenado entre la AD y la AI durante el
periodo de maduración pulmonar10,11.
Al nacer, la caída de las resistencias
vasculares pulmonares el aumento de
la presión AI, fomentan el cierre del
foramen oval, aunque, en los estudios
de autopsias, en el 27% de la población general hay un FOP permeable11.
El aneurisma del tabique interauricular
(ATI) es una protrusión de la membrana del tabique interauricular (por
ejemplo, el septum primum) en la zona
de la fosa oval, y se da en ≈1% de los
pacientes con FOP12. No se ha aclarado
cuál es el mecanismo exacto de producción del ictus en los pacientes con
FOP, pero es probable que se deba a
(1) un embolismo paradójico causado
Department of Internal Medicine, Division of Cardiovascular Medicine (B.A.M., S.Z.G.), y Department of Surgery, Division of Cardiothoracic Surgery
(P.S.S.), Brigham and Women’s Hospital y Harvard Medical School, Boston, Mass.
El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en http://circ.ahajournals.org/cgi/content/
full/122/19/1968/DC1.
Remitir la correspondencia a Bradley A. Maron, MD, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, PBB-1, 75 Francis St,
Boston, MA 02115. E-mail bmaron@partners.org
(Traducido del inglés: Paradoxical Embolism. Circulation. 2010; 122:1968-1972.)
© 2010 American Heart Association, Inc.
Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.961920
96
Maron y cols. Embolismo paradójico 97
Figura. Embolismo paradójico inminente. Una mujer de 64 años ingresada en el hospital a
causa de una dificultad respiratoria fue remitida para embolectomía pulmonar para tratar un
embolismo pulmonar en silla de montar. En la ecocardiografía transesofágica intraoperatoria,
se observó la presencia de un trombo de 3,2 cm (puntas de flecha) que atravesaba el tabique
interauricular. La extracción mecánica del coágulo por parte del cirujano cardiotorácico y el
cierre quirúrgico del FOP se realizaron sin incidencias, y la paciente se recuperó sin sufrir
complicaciones neurológicas. VT indica válvula tricúspide.
por el tránsito de un tromboembolismo
venoso a través del FOP, (2) la trombogenicidad inducida por el FOP o por el
ATI o (3) la formación de coágulos en
la AI a causa de arritmias auriculares
que pueden producirse de manera asociada a un FOP o un ATI.
Estratificación del riesgo de los
pacientes con FOP
El riesgo anual de ictus criptogénico y
recurrente en pacientes con FOP es de
≈0,1% y 1%, respectivamente13,14. No se
ha establecido cuál es la influencia del
ATI en el riesgo de ictus en los pacien-
tes con FOP. Un análisis de los pacientes con FOP más ATI mostró una tasa
de ictus recurrente 4 veces superior a lo
largo de 4 años, en comparación con los
pacientes con un FOP aislado (19,2%
frente a 5,6%)14,15. Un FOP grande (≥ 4
mm, determinado mediante dilatación
con balón), una red de Chiari prominente
(es decir, un resto del seno venoso) y una
longitud del tunel del FOP > 14 mm parecen aumentar el riesgo de ictus criptogénico o de ataque isquémico transitorio
(AIT)14,16. La magnitud del cortocircuito
derecha-izquierda puede mostrar una correlación positiva con el riesgo de ictus
criptogénico17. En el estudio Paradoxical
Embolism From Large Veins in Ischemic
Stroke (PELVIS), el ictus criptogénico se
asoció a una probabilidad de trombosis
venosa profunda pélvica 5 veces superior
a la observada cuando el ictus tenía un
origen determinado18. De igual modo, los
pacientes con un embolismo paradójico
inminente presentan a menudo de forma
simultánea una trombosis venosa profunda o una embolia pulmonar (Figura y
Figura I incluida únicamente en el Suplemento de datos online)19.
Tabla 1. Beneficios y limitaciones asociadas a los tratamientos médico y de cierre con dispositivo percutáneo en la prevención de la
recurrencia del ictus criptogénico
Tratamiento médico
Cierre con dispositivo percutáneo
Beneficios
Limitaciones
Beneficios
Limitaciones
No invasivo
Exposición del paciente a los riesgos de hemorragia
menor (por ejemplo, mucosa) o mayor (por ejemplo,
hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva con
necesidad de transfusiones de sangre) como
complicaciones del tratamiento.
Intervención mínimamente
invasiva que suele ser
bien tolerada
Retraso impredecible de la
reducción del cortocircuito
derecha-izquierda tras el cierre
Necesidad de monitorización de los niveles
del fármaco con warfarina
Posibilidad de cierre del defecto
de FOP permanente
El cierre del FOP puede
ser incompleto
Exposición del paciente a los efectos secundarios
de la medicación (por ejemplo, intolerancia digestiva
inducida por ácido acetilsalicílico, trombocitopenia
inducida por clopidogrel)
Reducción o eliminación del
cortocircuito derecha-izquierda
Tasas elevadas de arritmias
auriculares tras la intervención
Posibles interacciones farmacológicas desfavorables
y contribución a la polifarmacia
Puede reducir la frecuencia o
la intensidad de la cefalea
migrañosa en algunos
pacientes seleccionados
Exposición del paciente al riesgo de
complicaciones mayores de la
intervención, como insuficiencia
aórtica, embolización del dispositivo,
taponamiento cardiaco, trombo en el
dispositivo o bloqueo auriculoventricular,
entre otras
Estrategia bien estudiada para la
prevención secundaria del ictus y
el tromboembolismo venoso
Puede interrumpirse en caso necesario
No elimina la necesidad de un
tratamiento antiagregante
plaquetario combinado doble a
corto plazo (es decir, 6 meses)
98 Circulation Abril, 2011
Tabla 2. Resumen de ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados actualmente en marcha en los que se compara el tratamiento médico
con el cierre percutáneo del FOP para la prevención de la recurrencia del ictus criptogénico
Estudio
Nombre del
ensayo/Objetivo
de inclusión de
pacientes/Ubicación
Evaluación aleatorizada
del ictus recurrente
comparando el cierre del
FOP con el tratamiento
estándar actual establecido
RESPECT
710
EEUU
Variable de valoración
Grupos de tratamiento
1. Amplatzer PFO Occluder
2. Ácido acetilsalicílico
3. Clopidogrel
4. Ácido acetilsalicílico más
dipiridamol
5. Warfarina
Criterios de inclusión principales
Primarias
Secundarias
Edad 18–70 años
Ictus criptogénico en un plazo
de 270 días tras la inclusión
1. Ictus no mortal recurrente
1. Cierre completo del defecto
a los 6 meses
2. Mortalidad tras la aleatorización
3. Ictus isquémico mortal
2. Ausencia de ictus no mortal
criptogénico sintomático
Hasta la fecha, el 86% muestran
recurrente o de muerte
un cortocircuito por FOP en
cardiovascular
reposo, el 35% tienen un ATI
3. AIT incidente
Evaluación del sistema de
cierre de tabique STARFlex
en pacientes con ictus o AIT
debidos al posible paso de un
coágulo de origen desconocido
a través del foramen oval
permeable (FOP)
Foramen oval permeable y
embolismo criptogénico
CLOSURE-I
900
US
1. Ácido acetilsalicílico 325 mg/d
y/o warfarina (INR 2,5)
Ensayo PC
414
Australia, Europa
1. Elección del investigador entre
warfarina (INR 2–3) o ácido
acetilsalicílico 100–325 mg/d o
clopidogrel 75–150 mg/d
2. Sistema de cierre de
tabique STARFlex
2. Amplatzer PFO Occluder
Cierre de foramen oval
permeable o anticoagulantes
en comparación con tratamiento
antiagregante plaquetario para
prevenir la recurrencia del ictus
CLOSE
900
Europa
1. Ácido acetilsalicílico
2. Warfarina
3. Dispositivo de cierre de FOP de
cualquier tipo aprobado por un
comité ad hoc
Edad 18–60 años
1. Incidencia de ictus o AIT
1. Incidencia de la variable de
a dos años
valoración primaria, aconteIctus isquémico en los 6 meses
cimientos adversos, variable
siguientes a la inclusión
2. Mortalidad por todas las causas
de valoración primaria y
FOP con evidencia de cortocircuito a los 30 d de seguimiento
acontecimientos adversos
derecha-izquierda o de
3. Mortalidad neurológica a los
según el grupo de tratamiento
ATI asociado
31 d de seguimiento
Edad < 60 años
1. Tiempo hasta la muerte (ictus
mortal, causas cardiovasculares
Ictus previo con un tiempo
y no cardiovasculares)
suficiente para recuperar
las actividades de la vida diaria 2. Tiempo hasta el ictus no mortal
3. Tiempo hasta la embolia
periférica
Edad 16–60 años
FOP con evidencia de
cortocircuito derechaizquierda o de ATI
1. Ictus en el periodo de
seguimiento (3–5 años)
1. Arritmias de nueva aparición
2. Infarto de miocardio
3. Hospitalización relacionada con
el FOP o su tratamiento
4. Complicaciones del dispositivo
5. Complicaciones hemorrágicas
1. Ictus discapacitante
2. Ictus isquémico
3. Hemorragia intracraneal
4. Ictus isquémico o AIT o
embolia sistémica
5. Mortalidad por todas las causas
6. Muerte vascular
Oclusor de tabique Gore
HELEX para el cierre del
foramen oval permeable (FOP)
en pacientes con ictus
Gore REDUCE
664
EEUU, Europa
1. Tratamiento antiagregante plaquetario
Edad 16–60 años
2. Tratamiento antiagregante
Ictus o AIT en un plazo de
plaquetario más cierre con
180 d tras la inclusión
dispositivo
FOP con evidencia de
cortocircuito derecha-izquierda
1. Ausencia de ictus isquémico
1. Acontecimientos adversos
recurrente o de AIT confirmado
asociados al dispositivo
mediante exploraciones de
2. Evaluación de cierre de FOP
imagen a lo largo de 24 meses
mediante ETT/ETE
tras la aleatorización
INR indica ratio normalizada internacional; ETT, ecocardiografía transtorácica; y ETE, ecocardiografía transesofágica.
Es posible que exista una predisposición genética al ictus criptogénico.
En un estudio, la mutación del gen del
factor V Leiden (G1691A) o del gen
G20210A de la protrombina comportó
un riesgo de ictus 4 veces superior en
los pacientes jóvenes con FOP, en comparación con los controles de la misma
edad20. Sin embargo, en estudios epidemiológicos más grandes no se han confirmado estos resultados. Así pues, la
evidencia existente es insuficiente para
indicar que haya formas genéticas de
trombofilia que comporten de manera
independiente un aumento del riesgo
de embolismo paradójico.
Opciones terapéuticas para la
prevención del ictus o el AIT
en pacientes con FOP
Prevención primaria
Las estrategias de prevención respecto a un primer ictus no difieren en los
pacientes en función de la presencia
del FOP. Algunos autores han planteado la posibilidad de que el cierre del
FOP para la prevención primaria del
ictus pueda ser apropiada en los pacientes de muy alto riesgo con un FOP
grande, ATI, cortocircuito espontáneo
derecha-izquierda, red de Chiari prominente y una coagulopatía primaria21.
Sin embargo, esta hipótesis requerirá
una mayor investigación.
Prevención secundaria
con tratamiento médico
La farmacoterapia antiagregante plaquetaria con ácido acetilsalicílico, ácido acetilsalicílico más dipiridamol de
liberación prolongada, o clopidogrel
constituye una indicación de clase I
de la American Heart Association/
American Stroke Association para la
prevención secundaria del ictus isquémico. Para el ictus cardioembólico, se
prefiere el empleo de warfarina en pacientes seleccionados22. Sin embargo,
Maron y cols. Embolismo paradójico 99
dados los resultados poco consistentes
de los ensayos clínicos más amplios
existentes, no está claro todavía cuál
es el tratamiento médico óptimo para
la prevención del ictus criptogénico recurrente. Mas y cols.15 observaron que,
en 277 pacientes consecutivos con ictus criptogénicos (media de edad, 40
años) tratados con ácido acetilsalicílico (300 mg/d), la presencia de FOP
más un ATI, pero no así la de un FOP
aislado, aumentó las tasas de ictus o
AIT en comparación con los pacientes con uno u otro de estos defectos
(razón de riesgos = 3,91; intervalo
de confianza del 95%, 1,59 a 9,59;
p < 0,004). Sus resultados sugirieron que
el empleo de ácido acetilsalicílico en monoterapia era adecuado en los pacientes
con FOP pero aportaba una protección
insuficiente para los pacientes con un defecto interauricular complejo, como el de
un ATI más un FOP.
Homma y cols.23 compararon de
forma prospectiva el empleo de ácido
acetilsalicílico (325 mg/d) frente al de
warfarina (ratio normalizada internacional, 1,8 a 2,4) en 265 pacientes con
ictus criptogénico (media de edad, 59
años) incluidos en el ensayo aleatorizado y controlado Warfarin-Aspirin
Recurrent Stroke Study (WARSS)24.
Con independencia de la presencia de
un ATI (o del tamaño del FOP), no se
observaron diferencias significativas
en las tasas de ictus o de mortalidad a
2 años en los pacientes aleatorizados a
uno u otro grupo de tratamiento (ácido
acetilsalicílico, 14,3% frente a warfarina, 12,7%).
Las tasas de hemorragia mayor
con el tratamiento de warfarina o ácido acetilsalicílico son de ≈2% y 1%,
respectivamente. Los beneficios y las
limitaciones del tratamiento médico se
indican en la Tabla 1.
Prevención secundaria mediante
dispositivos
El Amplatzer Septal Occluder, el
dispositivo de botón Sideris, el Gore
Helix Septal Occluder y el CardioSEAL Septal Occlusion System son
dispositivos habitualmente utilizados, aprobados por la Food and Drug
Administration de EEUU para el cierre percutáneo de los defectos septales cardiacos. El despliegue satisfactorio proporciona una colocación
segura del dispositivo, una oclusión
completa de la comunicación y clínicamente, la eliminación del cortocircuito hemodinámicamente significativo. Los estudios que sugieren que
el cierre percutáneo del FOP reduce
el riesgo de futuros ictus o AIT son
fundamentalmente series de casos y
presentaciones observacionales. En
un metaanálisis de 1.430 pacientes
que fueron tratados con una oclusión
del FOP, la tasa de ictus recurrentes
fue del 0,19% (intervalo de confianza del 95%, 0,05 a 0,49), cifra ésta
que puede compararse favorablemente con lo indicado por los ensayos
amplios del tratamiento médico que
presentan una tasa anual de episodios
recurrentes de ≈1,4%14. Todavía no
se han completado ensayos clínicos
aleatorizados con la potencia estadística suficiente para comparar estas
modalidades de tratamiento (Tabla
2), pero la evidencia aportada por los
análisis retrospectivos y los datos de
registros sugiere que el cierre percutáneo del FOP constituye una opción
adecuada. Windecker y colaboradores25 evaluaron los resultados clínicos
en una amplia cohorte de pacientes
con ictus criptogénico que fueron
tratados o bien con un cierre percutáneo del FOP (n = 150) o bien con
tratamiento médico (n = 158) y observaron una reducción sustancial de
las tasas de recurrencia del ictus o el
AIT a 4 años con el tratamiento mediante dispositivos de oclusión (8,5%
frente a 24,3%; p = 0,05).
El cierre percutáneo parece ser
efectivo también en los pacientes con
un FOP y un ATI, en especial cuando se asocia a una reducción sustancial de la severidad del cortocircuito.
Las tasas de complicaciones mayores
asociadas al cierre con un dispositivo
son de ≈1,5% de los pacientes, mientras que la tasa de complicaciones
menores como hematomas femorales
y arritmias auriculares de nueva aparición es de ≈8%26. Otras limitaciones
del tratamiento con dispositivos son la
oclusión incompleta con el dispositivo
y reducción insuficiente del cortocircuito. Además, para prevenir la formación de coágulos en la superficie
del dispositivo de oclusión del tabique
antes de la endotelización del dispositivo, se recomienda un tratamiento
antiagregante plaquetario combinado
doble durante 6 meses tras la implantación del dispositivo (Tabla 1).
El cierre quirúrgico del FOP tiene
una eficacia comparable a la de las
técnicas percutáneas, y algunas estimaciones indican una tasa anual de
recurrencias del ictus del 0,34%14. El
cierre quirúrgico del FOP como única
indicación para una esternotomía es
infrecuente, pero debe contemplarse en
los pacientes con ictus criptogénico de
alto riesgo a los que se practica una intervención de cirugía cardiaca abierta
con otras indicaciones, y en aquéllos en
los que no es posible realizar con éxito
un cierre percutáneo.
Resumen
Se recomienda la anticoagulación con
la administración diaria de ácido acetilsalicílico o warfarina en los pacientes
con FOP, para prevenir la recurrencia
del ictus. El cierre percutáneo o quirúrgico del defecto constituye una opción
de tratamiento razonable en los pacientes con un ictus criptogénico previo y
debe contemplarse su empleo cuanto
el FOP se asocia a unas características
de alto riesgo (indicación de clase IIa
y nivel de evidencia C de la American
Heart Association)27. En la actualidad
se están llevando a cabo varios ensayos
clínicos controlados y aleatorizados en
los que se evalúan tratamientos médicos y percutáneos para la prevención
de la recurrencia del ictus criptogénico
en pacientes con FOP que aportarán
nuevos datos.
Tratamiento del caso
presentado
En el caso que aquí se describe, se recomendó una embolectomía pulmonar
debido a la presencia de un coágulo en
la AD y al carácter clínico de alto riesgo
del paciente. Se eliminó el embolismo
100 Circulation Abril, 2011
7.
8.
9.
paradójico inminente detectado en la
ecocardiografía transesofágica y se cerró quirúrgicamente el FOP. La paciente
presentó una recuperación completa sin
signos clínicos de ictus o de AIT. La paciente fue dada de alta con warfarina de
por vida, con un objetivo de ratio normalizada internacional de 2 a 3.
10.
11.
Declaraciones de intereses
Ninguna.
12.
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committee to develop guidelines on the management of adults with congenital heart
disease). Circulation. 2008;118:e714 – e833.