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Servin R. y Col. Rev. Fac. Med. UNNE XXXIV: 2, 40-46, 2014
Informes Breves
Enfermedades raras. Enfermedad de Menkes.
Presentación de un caso.
Roxana Servin (*), Luisa Bay(1), Hernán Eiroa (1), Manuel Avalos, Alberto
Braverman, Jorge Zappa, Jorgelina Mazzaro.
Resumen
La enfermedad de Menkes es una alteración del metabolismo del cobre (oligoelemento necesario para el
funcionamiento de enzimas que participan en procesos vitales del organismo) con patrón de transmisión
recesivo ligado al cromosoma X. Es producida por mutaciones en al gen ATP7A que codifica una ATPasa
transportadora de cobre (OMIM 309400). Las frecuencias varían desde 1/40.000 a 1/298.000 nacimientos en
distintas regiones geográficas. Presenta una variedad de características clínicas entre las que se destacan las
alteraciones neurológicas, convulsiones, hipopigmentación cutánea y cabello enroscado, escaso, frágil e
hipopigmentado.
Los métodos diagnósticos incluyen la determinación de las concentraciones de cobre y ceruloplasmina en
sangre, la concentración de cobre en cultivos de fibroblastos, el análisis neuroquímico de las catecolaminas
plasmáticas, el estudio molecular del gen ATP7A, e incluso puede realizarse diagnóstico prenatal en pacientes
de riesgo. Como tratamiento paliativo, se utilizan inyecciones de histidinato de Cobre para los trastornos
convulsivos, ya que el pronóstico es desfavorable.
Palabras clave: enfermedades raras - déficit de cobre - enfermedad de Menkes.
Rare diseases. Menkes disease. Case report
Summary
Menkes disease is an X-linked recessive disorder of copper metabolism (trace element necessary for enzyme
functioning involved in life processes) . Mutations in ATP7A gene encoding a transporter ATPase were
detected. It is more common in males with an incidence of 1/298.000. It presents a variety of clinical features
including neurological disorders, seizures, skin hypopigmentation and coiled tight, fragile and hypopigmented
hair. Diagnostic methods include copper and ceruloplasmin blood concentrations, copper concentration in
cultured fibroblasts, neurochemical analysis of plasma catecholamines, molecular study of the ATP7A gene;
prenatal diagnosis can be performed in patients at risk. Treatment with copper histidinate injection is used, as
palliative therapy .The prognosis is poor.
Keywords: rare diseases - copper deficiency - Menkes disease.
Servin R. y Col. Rev. Fac. Med. UNNE XXXIV: 2, 40-46, 2014
Introducción
Enfermedades raras o huérfanas son aquellas que se presentan en un grupo muy
pequeño de la población (en Europa se considera como tal cuando afecta a 1 en 2000
habitantes). Hasta la fecha se conocen alrededor de 7000 enfermedades raras, entre las que
se incluyen las de origen genético, autoinmunes, infecciosas y tumorales, todas ellas graves
y generalmente crónicas y progresivas, que comienzan habitualmente desde el nacimiento o
infancia, aunque aproximadamente el 50% pueden presentarse en la edad adulta.
La Ley Nacional de enfermedades poco frecuentes (26.689), sancionada en el año 2011,
promueve el cuidado integral de la salud de las personas con enfermedades de este tipo, y
está próxima a implementarse. (1)
Las personas que padecen alguna de las enfermedades de este tipo se enfrentan a
múltiples dificultades, tanto en el ámbito médico (debido a retrasos en el diagnóstico y
tratamiento por desconocimiento) como en el psicosocial ya que representa una carga para
el paciente y su familia, llevando a la estigmatización, rechazo y exclusión que los vuelve
vulnerables social, económica y psicológicamente. Por ello, surge la necesidad de políticas
de salud que incluyan estas entidades y su difusión, porque nadie encuentra lo que no
conoce. (2)
El cobre es un oligoelemento necesario para el correcto funcionamiento del organismo.
Actualmente, se conocen más de 30 enzimas cobre-dependientes tales como la
citocromo C oxidasa, lisil oxidasa, dopamina ß-hidroxilasa, superóxido dismutasa, tirosinasa,
oxidasa del ácido ascórbico, entre otras. Todas ellas tienen participación fundamental en
procesos vitales como la respiración, la desintoxicación de los radicales libres, la formación
de tejido conectivo y la correcta función y desarrollo del sistema nervioso central. (3-8) Por
ello es imprescindible un adecuado aporte de cobre durante el embarazo y lactancia para el
desarrollo normal. (4) El cobre presenta una estricta regulación de su homeostasis a través de
procesos que incluyen la captación, el transporte, el almacenamiento y su excreción. (3-6) La
ingesta diaria de cobre es de aproximadamente 2-5 mg en adultos sanos, se absorbe
predominantemente en el duodeno y es transportado hasta el hígado. Existen variables que
afectan la tasa de absorción de cobre dietético, como ser: la edad, el sexo, la dieta y los
anticonceptivos orales. El hígado es el órgano que mantiene la homeostasis de cobre, y en
los hepatocitos se excreta a través de dos vías principales: la bilis y la sangre.
Aproximadamente el 90% del cobre en suero se une a la ceruloplasmina, mientras que el
10% restante se une a la albúmina. (6)
(3-6)
Los trastornos genéticos que involucran al metabolismo del cobre, pueden resultar en
acumulación o deficiencia, lo que se traducirá en diferentes patologías.
La enfermedad de Menkes es una alteración del metabolismo del cobre con patrón de
transmisión recesivo ligado al cromosoma X (3-11), que se caracteriza por una acumulación
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excesiva de cobre en intestino delgado y riñón, pero con un déficit a nivel del resto de los
tejidos (hígado y cerebro). (3)
Es causada por una gran variedad de mutaciones (documentadas alrededor de 357)
en el gen ATP7A que codifica una ATPasa tipo P transportadora de cobre. (3-12)
(6)
Su incidencia al nacimiento es de 1/298.000 (10) por lo que se la incluye dentro de las
enfermedades huérfanas o raras. Se presenta con mayor frecuencia en varones que en
mujeres (4, 6, 10, 12) y en éstas, la sintomatología es más leve. (4, 10)
Las características clínicas de la enfermedad de Menkes son consecuencia de una mala
distribución del cobre y de la alteración en el funcionamiento de las enzimas cobredependientes. Las principales manifestaciones incluyen detención del desarrollo, deterioro
neurológico progresivo, hipotonía, convulsiones, piel laxa, disfunción motora, espasticidad y
debilidad de las extremidades, hipopigmentación de piel. El fenotipo del cabello es
característico: escaso, hipopigmentado, sin brillo y frágil. Su crecimiento se produce girando
sobre su eje, lo que hace que se quiebre en distintos puntos (pili torti o pelo enroscado) por
lo que recibe el nombre de “Enfermedad del cabello ensortijado” (3-11).
Son comunes la osteoporosis, que ocasiona dolor óseo; los vasos largos y tortuosos con
luz irregular, que dan lugar a aneurismas y hemorragias subdurales; e infecciones urinarias y
diarreas crónicas que pueden conducir a desnutrición. (6) Casi todos los niños presentan
divertículos vesicales, así como severas alteraciones en los huesos craneanos y en los de las
extremidades y en las costillas (rosario costal y fracturas). (12)
El diagnóstico se realiza en base al cuadro clínico (6, 7), las concentraciones (reducidas)
séricas de cobre y ceruloplasmina (6,11) y las concentraciones (elevadas) de cobre en cultivos
de fibroblastos. (6, 11, 12) El estudio molecular del gen ATP7A permite la detección de grandes
deleciones, mutaciones con pérdida de sentido, inserciones o deleciones de una sola base, y
deleciones y duplicaciones de exones. (7, 8, 12)
Otro método rápido y de gran valor diagnóstico es el análisis neuroquímico de las
catecolaminas plasmáticas como el dihydroxyphenylglycol (DHPG), noradrenalina (NA),
dihidroxifenilalanina (DOPA), la dopamina (DA) y el ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) por
cromatografía líquida de alta presión con detección electroquímica (HPLC-CE ) en los recién
nacidos. (6, 8, 12)
También es posible realizar diagnóstico prenatal midiendo las concentraciones de cobre
en vellosidades coriónicas o cultivos de amniocitos en el primer trimestre del embarazo.
(9,10,12)
El tratamiento actualmente utilizado es la inyección de cobre-histidina (Cu-His) de
efecto meramente paliativo, que mejora las concentraciones de cobre en el hígado y los
niveles séricos de cobre y ceruloplasmina así como las anomalías del pelo. Sin embargo, no
tiene efecto sobre la degeneración neurológica una vez que esta se ha instalado, lo que
puede deberse a que el cobre administrado no atraviesa la barrera hematoencefálica. Por lo
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tanto, es recomendable iniciar el tratamiento en el periodo neonatal o mientras la barrera es
aún inmadura, para prevenir el deterioro neurológico en algunos pacientes, aunque la
respuesta al tratamiento también dependerá de la actividad ATP7A residual. (6,11)
Los pacientes con enfermedad de Menkes tienen una sobrevida promedio de 2 a 3 años, y
quienes sobreviven más tienen una reducida calidad de vida. (6,7) Cabe señalar, por tanto, la
importancia del diagnóstico y tratamiento precoces. (6, 9, 11)
Caso clínico
Paciente de 10 meses de edad que consulta por primera vez en el Servicio de
Consultorios Externos para control de niño sano. Hijo de padres adultos jóvenes no
consanguíneos; el menor de una serie de 5 hermanos, sin antecedentes perinatológicos
relevantes y con controles pediátricos regulares en sala periférica.
Examen físico: irritabilidad persistente con llanto débil estando el niño en brazos de la
madre. Facies de dolor. Desviación mínima de hemicara derecha que se acentuaba con el
llanto. Perímetro cefálico acorde a edad. Fontanela amplia (3 x 3 cms.). Regular estado
general, bajo peso (Pz -1), hipotrofia del tejido celular subcutáneo y músculos, piel muy
blanca, delgada y reseca (Fig. 1), cabello seco, ralo y quebradizo (Figs. 2 y 3), cejas de iguales
características. Importante retraso madurativo, sin contacto visual, sonrisa social ni sostén
cefálico. Hipotonía generalizada.
Figura 2: Imagen micróscopica (40x)
que revela pili torti (obtenida luego del
diagnóstico de certeza).
Figura 1: Rasgos fenotípicos característicos:
hipopigmentación y piel delgada; marcada hipotonía
muscular. Cabello ralo, quebradizo e
hipopigmentado. Irritabilidad y facies de dolor
Figura 3:
imagen amplificada del pelo (100x).
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Exámenes complementarios: anemia y leucopenia; medio interno sin alteraciones. CPK
dentro de valores normales y LDH aumentada 578 (VN=140-460). Ecografías transfontanelar
y abdominal sin hallazgos patológicos. RNM cerebral y de columna completa sin hallazgos
significativos.
La evaluación neurológica informa: “hipotonía generalizada y cuadriparesia fláccida e
hiperreflexia osteotendinosa”. Se asume como miopatía vs. patología neuromuscular atrofia espinal intermedia, y se solicita derivación al Hospital Garrahan a través de la Oficina
de Comunicación a Distancia (OCD) para estudio.
En dicha institución es evaluado en el Servicio de Errores Congénitos del Metabolismo
(ECM), donde la sospecha clínica de enfermedad de Menkes se confirma con dosajes de
cobre y ceruloplasmina en sangre (17 mg/dl y 6 mg/dl para valores de referencia de 59-70
mg/dl y 15-65 mg/dl respectivamente).
Se explica a la madre sobre la enfermedad y se propone tratamiento con histidinato de
cobre por vía parenteral; decide no hacerlo, ya que (por motivos personales) debe regresar a
Corrientes, no pudiendo tomarse muestra para estudio molecular ni dosajes en cultivo de
fibroblastos, que no se realizan en el país.
De regreso a nuestro hospital, se explica nuevamente a la madre sobre la evolución y el
pronóstico de la enfermedad, lográndose un espacio para realizar catarsis y expresar sus
sentimientos, primero de impotencia, y posteriormente de aceptación, luego de varias
entrevistas más.
Se lo mantiene en control clínico, analgesia y se dan las pautas de alarma para la
consulta precoz ante cualquier desmejoría.
Evolución: durante su primer año de vida se interna en dos oportunidades por infección
urinaria, hallándose cicatriz renal en la ecografía. Consulta en numerosas oportunidades por
infecciones respiratorias recurrentes que son tratadas en forma ambulatoria y episodios de
irritabilidad, para lo que se indican analgésicos, asumiéndose como dolor óseo.
A los dos años se interna por síndrome febril sin foco. A los 3 años se reinterna por
dificultad respiratoria – IRAB a virus sincicial respiratorio tratándose con medidas de sostén.
A los 14 días de internación presenta insuficiencia respiratoria y paro cardiorespiratorio.
Comentario
Hay que tener presente que, si bien las enfermedades raras son poco frecuentes, las
personas que las padecen son numerosas. Incluyen gran variedad de entidades clínicas
(alrededor de 75% con base genética) (13) pero ninguna es tan rara como para no merecer
interés en su diagnóstico, tratamiento en el mejor de los casos, atención, contención y
acompañamiento en otros.
En la enfermedad de Menkes, los intentos realizados con la administración temprana de
cobre histidina por vía parenteral no han producido resultados aceptables. El recurso será
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quizás la terapia de reemplazo o la terapia génica una vez que se conozcan mejor los
mecanismos moleculares del transporte de cobre a través de las membranas celulares.
En la experiencia del servicio de ECM, se trató con histidinato de cobre a 2 gemelares
con enfermedad de Menkes (diagnosticados por el antecedente de un hermano fallecido),
desde la primera semana de vida (diagnóstico con catecolaminas) y la evolución fue
desfavorable. (14)
El diagnóstico permite informar al paciente y a su familia sobre el pronóstico, el
tratamiento específico (si lo hubiere) y las medidas paliativas a las que pueden recurrir para
mejorar su calidad de vida, atendiendo además a la ansiedad y sufrimiento que produce
padecer una enfermedad que deteriora, incapacita o debilita y cuyo nombre se desconoce.
Por otra parte, cobra valor incalculable a la hora del asesoramiento genético, que juega un
rol central en la prevención.
Es fundamental para el pediatra clínico, reconocer la presencia de signos clínicos
infrecuentes y llamativos como los divertículos en la vía urinaria, la piel laxa
hipopigmentada, el aspecto "raro" del pelo, la hipotonía marcada, entre otros, que por
separado pueden sugerir otras etiologías, pero que juntos son muy sugestivos de
enfermedad de Menkes, junto con el patrón de transmisión de herencia ligada al X.
Pese al pésimo pronóstico, para la madre de nuestro paciente, conocer el diagnóstico
de certeza marcó la diferencia para sobrellevar la situación, elaborar la idea de la muerte y
aceptarla, pudiendo enfrentar con mayor entereza la evolución de la enfermedad.
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Datos de autor
Roxana Servin (*)
Luisa Bay(1)
Hernán Eiroa (1)
Manuel Avalos,
Alberto Braverman
Jorge Zappa
Jorgelina Mazzaro.
Lugar: Hospital Pediátrico “Juan Pablo II”. Av. Artigas 1435, Corrientes.
CP: W3400CUF
1
Hospital “Juan P. Garrahan”.Servicio de Errores Congénitos del Metabolismo.
*roxivida@hotmail.com