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VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 Olga Lidia Llanes Mendoza Mario M. Gómez Hernández Mario Miguel Morales Wong Domingo Pérez Brito Norma Hernández Reyes Hospital Universitario "Dr.Mario Muñoz Monroy". Colón. Matanzas. Cuba Correspondencia: Olga Lidia Llanes Mendoza Calle Martí Final. Colón. Provincia Matanzas. Cuba. CP 42400 E-mail: ollmendoza.mtz@infomed.sld.cu http://conganat.cs.urjc.es Patología Toxicológica Intoxicación aguda masiva por Endosulfan. Hallazgos clínico-patológicos El endosulfan, es el pesticida organoclorado que ocupa hoy día el 1er lugar en uso por los países industrializados. A diferencia de otros organoclorados “históricos”, su uso es frecuente y su empleo en áreas de agricultura intensiva es una práctica habitual. La principal acción tóxica de los organoclorados la ejercen sobre el sistema nervioso interfiriendo con el flujo de iones a través de las membranas de las células nerviosas entre otros negativos efectos sobre la salud humana. Se realiza un estudio sobre un evento de Intoxicación Masiva por Endosulfan ocurrido por una imprudencia doméstica, siendo atendidos 63 casos afectados en el Hospital Universitario “Dr.Mario Muñoz Monroy” de la ciudad de Colón, Provincia Matanzas, Cuba. Se recogen los datos de los Expedientes Clínicos de los pacientes así como del Certificado de Defunción y Protocolo de Necropsias. Dentro de los resultados encontramos que la edad promedio fue de 32 anos, un 10% eran pacientes con edad pediátrica, predominó el sexo masculino con un 66%, los síntomas y signos de presentación fueron: dolor abdominal, parestesias y mialgias, náuseas, vómitos, convulsiones de difícil control clínico e insuficiencia respiratoria aguda. Fallecieron 15 pacientes, para un 23%, siendo las principales causas de muerte: Insuficiencia Respiratoria Aguda, Edema cerebral, Fibrilación Ventricular, Depresión Miocárdica y Necrosis Tubular Aguda. Se exponen los hallazgos necrópsicos y se discute comparando nuestros resultados con la literatura encontrada. La intoxicación por organoclorados es una entidad que pone en peligro la existencia humana, por lo que su prevención es esencial. Palabras clave: intoxicación aguda; organoclorado; necropsia médico-legal últimos años (1995 a 2000) han oscilado entre 2,4 y 5,1 defunciones por 100 000 habitantes. Esto conduce a un crecimiento anual de 0,8 defunciones por 100 000 habitantes con una marcada tendencia ascendente (45). Desde la primera utilización del DDT en 1941, se han empleado diversos productos organoclorados de síntesis con fines plaguicidas, tanto en la lucha contra enfermedades transmitidas por insectos vectores como en la protección de las cosechas agrícolas. Al tratarse de productos de gran estabilidad química y alta liposolubilidad han acabado por convertirse en una amenaza para la salud humana y de los animales domésticos (6-7). De ahí que las autoridades sanitarias de la mayoría de los países occidentales hayan dictado normativas reglamentando su empleo. Sin embargo aún tienen lugar intoxicaciones tanto a nivel INTRODUCCIÓN El vertiginoso desarrollo científico-técnico experimentado por el mundo en el presente siglo y en particular de la industria química, ha provocado que la humanidad se vea expuesta diariamente a más de 7 millones de sustancias químicas en forma de medicamentos, plaguicidas, productos para el hogar e industriales(1-3). A su vez el crecimiento de la industria farmacéutica ha favorecido el uso indiscriminado de fármacos y con ello de cuadros tóxicos. Paralelamente, estimados de la Organización Mundial de la Salud (OMS) señalan que en los países del tercer mundo ocurren anualmente unos 100 000 casos fatales por plaguicidas (4). En Cuba, las tasas de mortalidad por intoxicaciones agudas durante los -1- Actas Hispanoamericanas de Patología VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Patología Toxicológica individual (accidental o suicida) como a nivel catastrófico en grandes comunidades (8). El endosulfan, es el pesticida organoclorado que ocupa hoy día el 1er lugar en consumo en los países industrializados. A diferencia de otros organoclorados “históricos”, su uso es frecuente y su empleo en áreas de agricultura intensiva es una práctica habitual. 8-9 Los organoclorados son poco solubles en agua, estables a la luz solar, a la humedad, al aire y al calor, lo que los hace bastante persistentes en el medio ambiente. Como consecuencia de esto, muchos países permiten su uso exclusivamente en campañas de salud pública para combatir insectos, vectores de enfermedades de importancia epidemiológica, como por ejemplo, la malaria y el dengue. Otros países han prohibido o restringido su uso (10-11). producir irritación de ojos, nariz y orofaringe, síntomas que desaparecen al suspender la exposición. Después de tener la experiencia de tratar un evento de intoxicación masiva por endosulfán, nos propusimos realizar una revisión del tema y compartir nuestros resultados con la comunidad científica. MATERIAL Y MÉTODOS Se realiza un estudio descriptivo, retrospectivo y longitudinal sobre un evento de Intoxicación Masiva por Endosulfan, ocurrido por una imprudencia doméstica el 9 de Febrero de 1999 en la localidad de Manguito, perteneciente al Municipio de Calimete, Provincia de Matanzas, Cuba. El Universo estuvo integrado por 63 pacientes que presentaron dicha intoxicación y que fueron remitidos al Servicio de Urgencias del Hospital Universitario “Dr. Mario Muñoz Monroy” de Colón, Provincia Matanzas, Cuba. La información se obtuvo a través del estudio de las Historias Clínicas, los Certificados de Defunción, Informes del Protocolo de Necropsias, así como del Sistema Automatizado de Mortalidad (SAM) de la Dirección Provincial de Salud .Se analizaron las siguientes variables: Datos Demográficos, Cuadro Clínico al Ingreso, Tratamiento empleado, Fallecidos según causa clínica, Hallazgos macroscópicos Necrópsicos Médico-Legales y Complicaciones Tardías que fueron determinadas al entrevistar los sobrevivientes pasado 1 año del suceso. El estudio toxicológico para la determinación del agente causal fue realizado en el Centro Nacional de Toxicología en Ciudad de La Habana a través de muestras sanguíneas y viscerales tomadas a los enfermos y fallecidos respectivamente. Se utiliza para el procesamiento computarizado de la información del paquete de Office 2003, las aplicaciones Microsoft Access (Base de Datos), Microsoft Excel (Gestor Gráfico) y Microsoft Word (Procesador de Texto), todos en un ambiente de Windows XP, se emplea el método estadístico porcentual y se presentan los resultados en Tablas y Gráficos. La principal acción tóxica de los organoclorados la ejercen sobre el sistema nervioso, interfiriendo con el flujo de iones a través de las membranas de las células nerviosas, aumentando de esta forma la irritabilidad de las neuronas, siendo además inductores enzimáticos.Los organoclorados, a diferencia de los organofosforados y los carbamatos, no inhiben las colinesterasas (11-13). Puesto que, como ya dijimos, los organoclorados son sustancias poco solubles en agua, cuando ocurre una exposición súbita la sangre se satura rápidamente, debido al proceso de filtrado que efectúa el glomérulo, para luego ser reabsorbido por el túbulo renal (debido a su membrana liposoluble). Como consecuencia de esta saturación, los organoclorados se acumulan en los tejidos grasos, pudiendo causar intoxicación crónica. Las manifestaciones tempranas de la intoxicación por organoclorados incluyen hiperestesia y parestesias en cara (sobre todo a nivel peribucal) y extremidades, aunque también pueden presentarse vértigo, incoordinación, temblor y confusión mental. En casos de ingestión se presentan cuadros de irritación gastrointestinal (vómitos y diarreas). En los casos más severos de intoxicación se presentan contracciones mioclónicas, seguidas de convulsiones tónico-clónicas generalizadas (indistinguibles de las de otro origen) que aparecen antes de 48 horas y pueden recurrir periódicamente por algún tiempo más. Las altas concentraciones de estas sustancias aumentan la irritabilidad cardíaca, pudiendo producir arritmias. También pueden presentarse coma y depresión respiratoria. El cuadro clínico puede modificarse debido a los efectos concurrentes de los disolventes orgánicos utilizados en la formulación (13) La exposición a las formulaciones vaporizables puede RESULTADOS Se presentaron al Servicio de Urgencias un total de 63 pacientes intoxicados, de ellos el 34% correspondió al sexo femenino (22 enfermas) y el 65% al sexo masculino (41 enfermos) (Gráfico Nro.1). La edad osciló entre los 7 y 73 años, con un promedio de 32 años. Vale señalar que se recibieron víctimas de la -2- Actas Hispanoamericanas de Patología VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Patología Toxicológica intoxicación a 6 pacientes en edad pediátrica para el 10% (Fig.1). En la mayoría de los occisos se evidenció la congestión e hiperemia en todos los órganos vitales, estando presente en el encéfalo y vasos meníngeos en el 100% de ellos, las manchas de Tardieú en localizaciones interlobares y subpleurales aparecieron en 8 casos. Las glándulas suprarrenales fueron los órganos menos afectados. Se encontró en 10 cadáveres signos macroscópicos de isquemia miocárdica aguda, en muchos de ellos en zonas extensas del ventrículo izquierdo. Todas las muestras viscerales y de líquidos corporales de los fallecidos fueron empleadas para la identificación del agente tóxico, dada la naturaleza médico-legal del suceso, por lo que no disponemos de estudios microscópicos anátomo-patológicos. Respecto al Cuadro Clínico al Ingreso (Gráfico Nro.2), podemos observar que el Dolor Abdominal se presentó en todos los casos, seguido de Parestesias y Dolores Musculares evidenciados en 62 enfermos, Náuseas y/o Vómitos vistos en 60 enfermos . Vale señalar que 21 intoxicados se recibieron con Depresión Respiratoria (Fig. 2). En cuanto al Tratamiento Inicial Empleado en el Departamento de Emergencias, ante la recepción masiva de enfermos intoxicados, el preliminar desconocimiento de sus causas y al interpretarse, dado el cuadro clínico y epidemiológico, que podía deberse a una intoxicación masiva por Sales de Nitro, se les administró al 100% de los enfermos la solución de Azul de Metileno en Infusión Endovenosa, a los 21 casos que se presentaron con convulsiones tónicoclónicas se les indicó Diazepám a razón de 10mg/Kg, siendo necesario en 11 de ellos el uso adicional del Thiopental pues no respondieron a la primera droga. La Depresión Respiratoria vista en 11 casos fue tratada con Intubación Endotraqueal y Ventilación Artificial . En los pacientes con náuseas sin llegar a la emesis se les realizó Lavados Gástricos a través de una sonda nasogástrica. Se aplicaron las medidas generales propias de un paciente intoxicado, las cuales se continuaron aplicando una vez conocido el agente tóxico, pues no existe un antídoto específico para el mismo. El Tratamiento Final fue realizado, según la gravedad del caso, en la Unidad de Cuidados Intensivos o en las Salas de Hospitalización y este estuvo en dependencia de las complicaciones que fueron surgiendo evolutivamente. En cuanto al estudio toxicológico, este fue concluyente en todos los casos de que se trataba de una Intoxicación Aguda a un Organoclorado (Tiodán). Las Complicaciones Tardías de la Intoxicación por OrganoClorados de nuestra serie fueron vistas en el 30% de los casos (Gráfico Nro. 4). 14 casos (22%) padecen en la actualidad de una Hepatitis Crónica y 5 pacientes (8%) están afectados de una Anemia Hemolítica (Fig. 4). DISCUSIÓN El Endosulfan es un insecticida organoclorado de uso no limitado, sin embargo dada su alta toxicidad, su registro para “uso autorizado” está actualmente bajo nueva revisión (14). Muchas naciones industrializadas han restringido o prohibido muchos pesticidas organoclorados, algunos aún son usados como el Endosulfan dada la creencia que ellos actúan débilmente sobre el medio ambiente, la flora/fauna y sobre la salud humana (15). No solo la administración directa oral o parenteral, intencional o no, de determinadas cantidades de estos productos son letales para la vida, incluso, la simple exposición reiterada a los mismos produce un depósito de cantidad no despreciable de este tóxico en el organismo humano, dado su efecto de ser bio –acumulable, pudiendo llegar a intoxicar gravemente al paciente (15). Nuestra casuística presenta una serie de 63 pacientes, la mayor parte de ellos del sexo masculino(65%), la literatura en general reporta un mayor porcentaje de intoxicados varones dado que son estos los que más acceden a este compuesto químico al ser usados como insecticidas en labores agrícolas. Precisamente nuestros casos no se Fallecieron un total de 15 pacientes para un 23% (Fig. .3), de ellos 14 fueron masculinos y un caso del sexo femenino. Al analizar las causas de muerte según causa clínica, encontramos que 5 casos fallecieron con una Insuficiencia Respiratoria, 4 perecieron con signos clínicos de edema cerebral post status convulsivo, 3 hicieron exitus con una Fibrilación Ventricular que no revertió, 2 mostraron signos clínicos de Depresión Miocárdica sin respuesta a aminas y en 1 paciente se observó una Necrosis Tubular Aguda. Los Hallazgos macroscópicos de la Necropsia Médico-Legal (Tabla 1), evidenciaron los siguientes resultados. -3- Actas Hispanoamericanas de Patología VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Patología Toxicológica contaminaron por razones laborales, el accidente se debió a una imprudencia doméstica al almacenar alimentos para consumo humano en depósitos contaminados con un organoclorado, Dewan (16) y cols de la India, presentan una intoxicación masiva por una causa muy similar a la nuestra. Respecto al cuadro clínico al ingreso, los enfermos en su mayoría se presentaron con Dolor Abdominal, Náuseas/ Vómitos, Parestesias y Dolores Musculares, Convulsiones y Dificultad Respiratoria, entre otros, siendo esto debido a que uno de los principales efectos del tóxico es sobre el sistema nervioso al hacer interferencia en el flujo de iones, específicamente del cloro, que a su vez es regulado por el ácido gamma amino butírico (GABA), aumentando la irritabilidad del tejido nervioso que se encuentra en la mayoría de los órganos corporales. Vale y cols (17) demostraron en un estudio con mamíferos intoxicados experimentalmente, que el elemento clínico esencial que aparecía era el Síndrome de Hiperexitabilidad dado por convulsiones de difícil control, el resto de los autores plantean similares elementos clínicos de presentación (14-17). El tratamiento inicialmente empleado en el Departamento de Urgencias fue empírico dada la llegada rápida y masiva de enfermos y sin tener la certeza de la causa. Se interpretó dados los signos y síntomas de los enfermos que podía deberse a una Intoxicación por Sales de Nitro, pues al aplicarse el “Método Epidemiológico” en el sitio de origen de la intoxicación, todos tenían en común haber ingerido el mismo tipo de alimento. Ya después de realizarse, en breve tiempo, la toma de muestra a los intoxicados y de su procesamiento por el Centro Nacional de Toxicología, se determinó con certeza la causa del fenómeno y se pudo orientar mejor las modalidades terapéuticas. Para tratar dicha intoxicación no existen antídotos, solo medidas generales, de sostén de la vida, sintomáticas y de eliminación de los agentes contaminantes ya sea provocando el vómito, realizando lavados gástricos, ingiriendo Carbón Activado, provocando diarreas, manteniendo alta diuresis, despojando de ropas contaminadas,etc, medidas que se aplicaron empíricamente desde que se recepcionaban los enfermos. Muchos autores plantean la complejidad de mantener los signos vitales de estos enfermos graves en las Unidades de Cuidados Intensivos dada la afectación multisistémica (18-20). de las Arritmias Cardiacas. La intoxicación por el agente que nos ocupa produce una alta mortalidad, de hecho casi una cuarta parte (23%) de nuestros pacientes fallecieron, muchos autores coinciden con nuestros resultados (21-23), Pradhan (23) reporta que en una paciente adolescente intoxicada, se evidenciaron graves lesiones reversibles en los núcleos caudados, putamen y corteza occipital, causantes de graves trastornos neurológicos que pueden llevar al éxitus rápidamente al enfermo. Los hallazgos macroscópicos en la Necropsia MédicoLegal practicada a los fallecidos demostró que el 100% de ellos presentaban daños del sistema nervioso central, principal órgano diana del tóxico y el grado lesional varió desde congestión, hiperemia hasta franco edema cerebral que incluía los vasos meníngeos lo cual se relaciona con el cuadro clínico final de muchos pacientes en que predominaba el status convulsivo y la insuficiencia respiratoria aguda, esta última evidenciada visceralmente en las Manchas de Tardieú interlobares y subpleurales que constituyen expresión de asfixia aguda, en estos casos de etiología no mecánica. Llama la atención que en más de dos tercios de los fallecidos (66.6%) se observaron lesiones de apariencia isquémica en extensas zonas cardiacas ventriculares, sobre todo izquierdas, al correlacionarlo con las causas clínicas de la muerte vemos que la fibrilación ventricular y la llamada “depresión miocárdica” fueron causas frecuentes de muerte que debieron tener relación con algún grado de isquemia cardiaca secundaria al tóxico. Las complicaciones tardías se ven con mucha frecuencia en los escasos pacientes que logran sobrevivir a este tipo de intoxicación. Además de las hepatopatías crónicas y la anemia hemolítica aparecidas en nuestros casos, se reporta por la literatura internacional casos con Epilepsia Gran Mal de difícil manejo, ceguera cortical, psicosis, rigidez de los miembros, daño cerebral secundario a hipoxia prolongada (23-25), etc. Dada la experiencia acumulada al enfrentar un evento de intoxicación masiva por un organoclorado y estudiar sus causas y consecuencias podemos asegurar que el factor esencial es la: Prevención, pues una intoxicación por dicho agente químico puede producir cuantiosas pérdidas humanas y en el mejor de los casos, irreparables secuelas. La Insuficiencia Respiratoria Aguda fue la principal causa clínica de muerte de los pacientes seguida del Edema Cerebral post status convulsivo y -4- Actas Hispanoamericanas de Patología VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Patología Toxicológica 14. 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Congestión e hiperemia 5 14 33.3 93.3 Manchas de Tardieú 8 53.3 Atelectasia Congestión e hiperemia 1 14 6.66 93.3 Sin alteraciones Congestión e hiperemia 1 13 6.66 86.6 Sin alteraciones Congestión e hiperemia 2 12 13.3 80 Riñón de Shock Congestión e hiperemia 3 4 20 26.6 Sin alteraciones 11 73.3 Congestión e hiperemia Signos Isquemia Miocard. Aguda (*): En el 100% de los cadáveres se constató: cianosis distal, inyección conjuntival y sangre oscura que no coagula. Tabla 1.- Hallazgos macroscópicos de Necropsia Médico-Legal. -7- Actas Hispanoamericanas de Patología VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 http://conganat.cs.urjc.es Patología Toxicológica Figura 5.- Complicaciones Tardías . -8- Actas Hispanoamericanas de Patología