Download Evaluación de Filgen JP (Filgrastim Clausen) en la recuperación de

Evaluación de Filgen JP (Filgrastim Clausen) en
Puesta al día de infecciones urinarias en pediatría.
la recuperación de la neutropenia secundaria
a
Para médiccos del primer nivel de atención.
quimioterapia mieloablativa para el tratamiento de Claudia Caramori
tumores de órganos sólidos
BIOMEDICINA, 2007, 3 (2) - xx-xx
ISSN: 1510-9747
Dra. Marta Aghazarián
Aux. Enf. Sandra Soto
Q. F. Susana Tchekmeyán
Dra. Estela Citrín, Departamento Médico Laboratorios Clausen S.A.
Dra. Constanza Olivera Jiménez, Departamento Médico Laboratorios Clausen S.A.
Prof. Adj. Lic. Ramón Álvarez, Prof. Adj. Estadístico
7RGRVORVDXWRUHVGHFODUDQQRWHQHUFRQÁLFWRVGHLQWHUpV
Instituto Nacional de Cáncer (INCA) - Uruguay
RESUMEN
Los regímenes quimioterápicos, usualmente utilizados en el
tratamiento de pacientes con tumores sólidos, suelen tener
efectos mieloablativos. La afectación de la línea granulocíWLFDSURYRFDODUHGXFFLyQGHOQ~PHURGHQHXWUyÀORVFRQGLción que reviste gran importancia, por lo que debe ser tratada
conjuntamente con la patología oncológica en cuestión. Para
ello, se utilizan factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF), glicopétido que regula la proliferación, diferenciación y activación funcional de los granulocitos en la
medula ósea.
El G-CSF es utilizado en la clínica, para la prevención de la
neutropenia y la recuperación acelerada de la misma. La neutropenia puede ser, secundaria a una enfermedad o inducida
iatrogénicamente por medicación.
En este artículo se describe la experiencia de 5 años en el
INCA, con el uso de Filgen JP (Filgrastim Clausen) en la
prevención o en el tratamiento de la neutropenia inducida
por quimioterapia mieloablativa en el tratamiento de tumores
sólidos.
ABSTRACT
Chemotherapic agents, commonly used for the treatment
of solid tumors patients, have acquaintances bone marrow
adverse events. The effect on the granulocyte line determines
the reduction of the neutrophil cell count, such condition
Correspondencia:
Dra. Estela Citrín
Departamento Médico Laboratorios
Clausen S.A. estela.citrín@clausen.com.uy
implies great importance, this is why it must be treated along
with the cancer treatment. For this treatment, G-CSF is used
as a colony stimulating factor, it is a glycopeptid that regulates
the proliferation, differentiation and functional activation of
granulocites in the bone marrow.
G-CSF is used in clinic, both for the prevention of the
neutropenia and for its recovery. Neutropenia can be,
secondary to a disease or induced by medication.
In this article we described the experience of 5 years in the
INCA, with Filgen JP (Filgrastim Clausen) for the prevention
or the treatment of neutropenia induced by chemotherapy in
the treatment of solid tumors.
INTRODUCCIÓN
La mielodepresión inducida por quimioterapia, representa
una gran limitante en la conducta terapéutica oncológica a
seguir. Esto se debe a que la neutropenia, una de las conVHFXHQFLDV GH GLFKD PLHORGHSUHVLyQ REOLJD D PRGLÀFDU R
suspender el programa terapéutico elegido. Previo al advenimiento de los factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF), las conductas se limitaban tanto a reducir
las dosis de los quimioterápicos como a espaciar las mismas,
junto con la administración de antibióticos. Dichas conductas
pueden tener efectos negativos, tanto en los resultados del
programa terapéutico elegido, como en la calidad de vida del
paciente tratado.
La introducción de los factores estimulantes de colonias
granulocíticas (G-CSF) en el campo de la oncología, ha permitido que los pacientes puedan completar el régimen quimioterápico planteado, tanto con respecto a las dosis como
con respecto al intervalo entre las series de quimioterapia y a
la duración total del tratamiento.
6LQGXGDHVWRVEHQHÀFLRVKDFHQGHORVIDFWRUHVHVWLPXODQWHV
de colonias granulocíticas (G-CSF), elementos de vital imSRUWDQFLDSDUDXQWUDWDPLHQWRRQFROyJLFRHÀFD]\HÀFLHQWH
3
BIOMEDICINA, 2007, 3 (3) - 188-199
ISSN: 1510-9747
Evaluación de Filgen JP (Filgrastim Clausen) en la recuperación de la neutropenia
secundaria a quimioterapia mieloablativa para el tratamiento de tumores de órganos sólidos
Marta Aghazarián, Sandra Soto, Susana Tchekmeyán,
Estela Citrín, Constanza Olivera, Ramón Álvarez
MARCO TEÓRICO
/RV QHXWUyÀORV UHSUHVHQWDQ OD SULPHUD OtQHD GH GHIHQVD GHO
organismo. Juegan un papel crítico tanto en la respuesta inÁDPDWRULDDJXGDDWUD\HQGRDRWURVQHXWUyÀORVFRPRHQORV
mecanismos de defensa contra infecciones bacterianas, fagocitando y degradando bacterias.
Durante un tratamiento oncológico, se realizan de rutina,
exámenes de laboratorio para monitorear de cerca el conteo
GHOHXFRFLWRV/RVQHXWUyÀORVVHPLGHQVHJ~QHO1&,,QVWLtuto Nacional del Cáncer de EE.UU.) como un “Conteo AbVROXWR GH 1HXWUyÀORVµ &$1 /RV UDQJRV QRUPDOHV GH ORV
QHXWUyÀORVHQSDFLHQWHVVDQRVRVFLODQHQWUH\
mm3HQVDQJUH8Q&$1SRUGHEDMRGHFDOLÀFDFRPR
neutropenia e incrementa el riesgo de infección. Un CAN
SRUGHEDMRGHXELFDDOSDFLHQWHHQVHYHURULHVJRGHLQfección. Los leucocitos suelen alcanzar su punto más bajo,
DSUR[LPDGDPHQWHDGtDVOXHJRGHODDGPLQLVWUDFLyQGH
un ciclo de quimioterapia. Algunos regímenes (por ejemplo
las nitrosureas) pueden tener un nadir más tardío.
La neutropenia, según el NCI, es el conteo absoluto de neuWUyÀORV SRU GHEDMR GHO YDORU OtPLWH LQIHULRU QRUPDO //1
3RUGHEDMRGH[OHOULHVJRGHLQIHFFLRQHVDXPHQWD
La tasa de incidencia de neutropenia, luego de los tratamientos quimioterápicos, varía considerablemente y depende de
factores como ser: el tipo de tumor, el régimen de quimioterapia o el propio paciente.
Las complicaciones que siguen a una neutropenia, aumentan considerablemente la morbimortalidad de los pacientes
sometidos a tratamientos quimioterápicos. Como se dijo anteriormente, la neutropenia predispone al desarrollo de infecciones, que pueden poner en riesgo la vida del paciente.
(QFXDQWRDODVLQIHFFLRQHVVRODPHQWHHOGHORVFDsos puede documentarse clínicamente, en un porcentaje de
FDVRVPHQRUD~QGHWDQVRORHVSRVLEOHHYLGHQFLDUOD
PLFURELROyJLFDPHQWH\KDVWDHQGHODVYHFHVQRHV
posible contar con demostración clínica ni microbiológica.
Las infecciones, a las que un paciente neutropénico está expuesto, pueden ser tanto bacterianas, virales, micóticas como
parasitarias.
Las infecciones bacterianas, son las que revisten mayor importancia, debido a que son la causa más común de neutropenia febril.
Existen una serie de factores predisponentes para el desarrollo de neutropenia, como es el caso de:
1. Factores de riesgo independientes y relacionados con la
patología oncológica: Edad avanzada, Cáncer avanzado,
4
Bajo Performance Status Compromiso medular, Infecciones, Enfermedad renal, Inmunodepresión, Tipo de
quimioterapia y su dosis.
)DFWRUHV GH ULHVJR SUHYLRV DO WUDWDPLHQWR UHFXHQWR GH
QHXWUyÀORVEDMRHQXQWUDWDPLHQWRSUHYLRDQWHFHGHQWHV
de neutropenias recurrentes inducidas por quimioterapia, neutropenia pre-existente secundaria a múltiples
tratamientos de quimioterapia, radioterapia en pelvis o
importantes regiones de médula ósea.
/D QHXWURSHQLD IHEULO GHÀQLGD FRPR WHPSHUDWXUD • ž &
SRUPiVGHXQDKRUDMXQWRDXQUHFXHQWRGHQHXWUyÀORVGH
[OHVXQDFRQVHFXHQFLDJUDYHGHODQHXWURSHQLD
La incidencia de la neutropenia febril, varía según: el tipo de
régimen de quimioterapia, el tipo de tumor, y los factores de
riesgo propios del paciente Dentro de estos últimos, se enFXHQWUDQHGDGPD\RUDDxRVEDMRSHUIRUPDQFHVWDWXVH[tensión de la enfermedad, comorbilidades serias, citopenias
debidas a compromiso medular, sexo femenino, hemoglobiQD PHQRU GH JGO SREUH HVWDGR QXWULFLRQDO WUDWDPLHQWR
quimio-radioterápico combinado, episodios previo de neutropenia febril, infecciones o heridas abiertas.
Se observan tasas altas de mortalidad por neutropenia febril
HQORVSDFLHQWHVKRVSLWDOL]DGRVFRQOHXFHPLDVHQORV
SDFLHQWHVFRQOLQIRPDV\HQORVSDFLHQWHVFRQWXPRUHV
VyOLGRV
La neutropenia febril tiene consecuencias tanto a corto como
a largo plazo. Dentro de las primeras destacamos la hospiWDOL]DFLyQ GHELGD D LQIHFFLRQHV GHQWUR GH ODV VHJXQGDV VH
encuentra el retraso en la continuidad del tratamiento quiPLRWHUiSLFRFRPSURPHWLHQGRGHHVDPDQHUDODHÀFDFLDGHO
mismo.
La neutropenia febril que se presenta en pacientes con coPRUELOLGDGHV LQVXÀFLHQFLD FDUGLDFD HQIHUPHGDGHV UHQDOHV
enfermedades hepáticas, trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, anemia y los requerimientos repetidos de transfusiones sanguíneas) está asociada a una mayor
tasa de mortalidad.
El tratamiento con factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) reduce tanto la intensidad como la duración
de la neutropenia, y en consecuencia el riesgo de infección.
La neutropenia febril tiene impacto desde el punto de vista
clínico y en los Sistemas de Gestión de la Salud. En relación
al primero, destacamos la hospitalización, la administración
GHDQWLELyWLFRVODVPRGLÀFDFLRQHVGHORVUHJtPHQHVGHWUDWDPLHQWRHQWLHPSR\GRVLVODUHGXFFLyQSRWHQFLDOHQODHÀFDcia del tratamiento, la disminución de la calidad de vida, y el
aumento de riesgo de muerte. En relación al segundo, genera
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un impacto importante a nivel de los costos, ya que tanto
la hospitalización, como el aumento en la administración de
antibióticos, implican un gran aumento en los costos directos
e indirectos en salud.
El impacto clínico de la neutropenia puede ser minimizado
D WUDYpV GHO XVR GH *&6) \D VHD FRQ FULWHULR SURÀOiFWLFR
como terapéutico.
&XDQGRORV*&6)VHDGPLQLVWUDQFRQFULWHULRSURÀOiFWLFR
la intención es prevenir el desarrollo de la neutropenia o
disminuir la intensidad de la misma y favorecer su rápida
recuperación Cuando estos se administran con criterio terapéutico, la neutropenia ya se encuentra instalada.
6H UHFRPLHQGD VX DGPLQLVWUDFLyQ SURÀOiFWLFD HQ SDFLHQWHV
con alto riesgo de desarrollar neutropenia febril. Esto tiene además consecuencias desde el punto de vista clínico y
fármaco-económico ya mencionados. Es de destacar que la
administración de G-CSF, permite la realización de tratamientos quimioterápicos programados, y así la obtención de
una respuesta máxima, contemplando la calidad de vida de
los pacientes.
6HKDFRPSUREDGRHQXQDVHULHGHWUDEDMRVFLHQWtÀFRVTXH
la tasa de sobrevida en las enfermedades oncológicas (sobre
todo en carcinoma de mama y en linfoma no Hodgkin), aumenta cuando los tratamientos de quimioterapia se realizan
a dosis completas.
MARCO INSTITUCIONAL
El Instituto Nacional del Cáncer (INCA) es el centro de referencia en Uruguay en Oncología, en el marco del Sistema
de Atención Pública. Dentro de la estructura del Ministerio
de Salud Pública (MSP), depende jerárquicamente de la Dirección de Atención Especializada de Crónicos y Servicios
Especiales, que a su vez depende de la Dirección General
de la Administración de los Servicios de Salud del Estado
(ASSE).
El INCA brinda prevención, diagnóstico y tratamiento de la
patología oncológica.
6H DVLVWHQ HQ HVWH FHQWUR DSUR[LPDGDPHQWH SDFLHQWHV
nuevos al año de todo el país, a los que se les ofrece cirugía,
radioterapia, quimioterapia y tratamientos biológicos.
En el INCA funciona el Banco Nacional de Drogas Antitumorales, el cual proporciona las mismas, a todas las Unidades Ejecutoras del MSP del país y también al Hospital de
Clínicas, el Hospital Universitario. El Banco Nacional de
Drogas Antitumorales cuenta con agentes quimioterápicos,
hormonales, biológicos y medicación coadyuvante.
La Cátedra de Oncología de la Universidad de la República
GHVDUUROODMXQWRFRQHO,1&$DFWLYLGDGHVFLHQWtÀFDV\GRFHQtes, lo que enriquece a ambos Servicios desde el punto de
YLVWD FLHQWtÀFR \ DVLVWHQFLDO 'H GLFKD LQWHUDFFLyQ FRQMXQWD
surge, el “Pautado Nacional de Tratamiento de las distintas
3DWRORJtDV2QFROyJLFDVµDYDODGR\UHFRPHQGDGRSRUHO3URgrama Nacional de Control de Cáncer (PRONACAN) y el
Ministerio de Salud Pública del Uruguay.
ANTECEDENTES
G-CSF
El G-CSF actúa sobre las células hematopoyéticas por unión
HQUHFHSWRUHVGHVXSHUÀFLH(VWHUHFHSWRUGHVXSHUÀFLHGHDOWD
DÀQLGDG VH H[SUHVD WHPSUDQDPHQWH HQ HO GHVDUUROOR GH ORV
QHXWUyÀORVDOFDQ]DQGRVXPi[LPDGHQVLGDGHQORVQHXWUyÀlos maduros. El G-CSF es un factor de crecimiento endógeno
\XQHVWLPXODGRUHVSHFtÀFRGHOFUHFLPLHQWR\GLIHUHQFLDFLyQ
de células hematopoyéticas progenitoras destinadas a constiWXLUHOOLQDMHGHQHXWUyÀORV7DPELpQSURWHJHDORVQHXWUyÀORV
de la apoptosis y aumentan sus funciones (quimiotaxis, fagocitosis, etc.). El G-CSF además estimula la movilización de
ORVQHXWUyÀORVPDGXURVGHODPpGXODyVHD
G-CSF ASOCIADO A LA QUIMIOTERAPIA
ANTINEOPLÁSICA CONVENCIONAL
La neutropenia asociada a la quimioterapia antineoplásica
convencional es posiblemente uno de los principales factores
vinculados con la alta morbimortalidad de estos tratamientos, debido al incremento en la susceptibilidad a infecciones
FXDQGRHOUHFXHQWRGHQHXWUyÀORVFDHSRUGHEDMRGHPP3.
Luego de ciclos repetidos de quimioterapia, la recuperación
del recuento granulocitario generalmente es incompleto, lo
que obliga a una disminución, acortamiento o suspensión del
tratamiento antineoplásico. Esto trae como consecuencia que
PXFKRVSDFLHQWHVQRSXHGDQREWHQHUXQEHQHÀFLRFRPSOHWR
de dichos tratamientos.
En pacientes con neoplasias malignas, la administración de
G-CSF luego de la administración de la quimioterapia conYHQFLRQDO KD OOHYDGR GHVGH XQD UHGXFFLyQ VLJQLÀFDWLYD HQ
la incidencia de neutropenia asociada a dichos tratamientos,
hasta una completa supresión de la misma, resultando en
DPERVFDVRVHQXQDUHGXFFLyQVLJQLÀFDWLYDGHORVHSLVRGLRV
infecciosos.
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Estela Citrín, Constanza Olivera, Ramón Álvarez
MATERIAL Y MÉTODOS
(O,1&$UHDOL]DDSUR[LPDGDPHQWHWUDWDPLHQWRVRQFRlógicos anuales, lo que lo convierte en un centro con gran experiencia en el manejo de todas las complicaciones de estos
tratamientos: en este caso, el interés principal se centra en las
complicaciones hematológicas de los mismos.
Se procedió a revisar las historias clínicas de los pacientes
TXHFXPSOLHUDQFRQORVFULWHULRVGHLQFOXVLyQGHÀQLGRVHQHO
protocolo de investigación:
- Pacientes portadores de neoplasias malignas sometidos
a terapias mieloablativas que hayan sido asistidos en el
,1&$HQWUHHQHURGH\PDU]RGH
- Pacientes que hayan recibido tratamiento de soporte con
Filgen JP (Filgrastim Clausen), como único factor estimulante de colonias granulocitarias.
El objetivo primario de este estudio fue el de evaluar la recuSHUDFLyQGHOUHFXHQWRGHQHXWUyÀORVFRQHOXVRGH)LOJHQ-3
(Filgrastim Clausen) administrado con criterio terapéutico.
Como objetivos secundarios se plantearon:
- Documentar las complicaciones infecciosas y la necesidad de traslado del enfermo para su mejor asistencia.
- Evaluar la continuidad del tratamiento oncológico.
6H LQFOX\HURQ KLVWRULDV FOtQLFDV GH SDFLHQWHV TXH FXPplieron con los criterios de inclusión. Los datos inherentes al
estudio fueron recogidos en un cuaderno de recolección de
datos (CRD), diseñado para el estudio.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se trata de un estudio descriptivo, retrospectivo, longitudinal,
donde se siguen grupos de pacientes del INCA que cumplen
los criterios de inclusión- exclusión. En ese grupo de pacientes considerados se toman en cuenta los diferentes ciclos de
aplicación de Filgrastim concomitantes a las diferentes series
6
de quimioterapia recibidas por los pacientes.
‡ ODVYDULDEOHVHQDQiOLVLV
‡ GHODVFDUDFWHUtVWLFDVGHHVWDVVLPHWUtD
‡ Q~PHURGHREVHUYDFLRQHV
Por lo tanto según sea el caso se recurrirá a estas para avanzar
en el análisis univariado primario.
En la etapa de modelado se usarán y combinarán diferentes
técnicas estadísticas teniendo en cuenta que trabajamos con
datos longitudinales y que tenemos variables de respuesta
FRPRVRQHOFRQWHRGHQHXWUyÀORV\OHXFRFLWRVODOLVWDDFRQsiderar es la siguiente
‡ $QiOLVLV GH &OXVWHU R GH *UXSRV 8QVXSHUYLVHG /HDUning)
‡ 0RGHORV GH YDULDEOH GH UHVSXHVWD GLVFUHWD 5HJUHVLyQ
Logística, Modelo Probit) o métodos CART (Supervised Learning)
Utilizamos la media geométrica (MG) como medida de resumen para las variables con distribución asimétrica, como es
la recuperación de la neutropenia y el nadir, siendo además
la media geométrica el indicador generalmente utilizado para
medir el crecimiento.
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DE LA POBLACIÓN
6HUHFRJLHURQORVGDWRVGHSDFLHQWHVTXHFXPSOLHURQORV
criterios de inclusión.
/DGLVWULEXFLyQGHHVWRVSDFLHQWHVHQFXDQWRDOVH[RHV
PXMHUHVKRPEUHV
/DHGDGSURPHGLRGHORVSDFLHQWHVHVDxRV>@
(QUHODFLyQDODSURFHGHQFLDSDFLHQWHVVRQGH0RQWHYLGHRGHO,QWHULRUXUEDQRGHOSDtV\GHOLQWHULRUUXUDO
En cuanto a las patologías observadas en esta población vePRV FDVRV GH &iQFHU GH PDPD SDFLHQWHV
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FRQ FiQFHU GH SXOPyQ QHRSODVPDV GH FRORQ \
UHFWR SDFLHQWHV FRQ /LQIRPD QR +RGJNLQ SDFLHQWHVFRQFiQFHUGHWHVWtFXORSDFLHQWHVFRQ
WXPRUHVQDVRIDUtQJHRVFDVRVGHOLQIRPDV
como patologías más frecuentes. La distribución completa de
las patologías y su frecuencia se observa en la Tabla 1.
A los efectos del análisis posterior se separaron las patologías
HQ´+HPDWROyJLFDVµ\´7XPRUHV6yOLGRVµ
A la hora de evaluar la extensión lesional de los procesos
PHQFLRQDGRVYHPRVTXHODHVWDGLÀFDFLyQGHDFXHUGRDORV
criterios internacionales, muestra una alta proporción de esWDGtRVDYDQ]DGRVXQHQHVWDGtR,9\XQHQHVWDGtR,,,FRPRVHREVHUYDHQOD7DEOD
Tabla 1. Distribución de las patologías
Sitio del tumor primario
N
%
Mama
113
Pulmón
Colorrectal
Lnh
Testículo
Nasofaringe
Eh
5
Esófago
5
Próstata
5
Sarcomas
5
Vejiga
5
Tiroides
Cervix
Leucemia Linfoide Crónica
Mieloma Múltiple
Neoplasia Germinal
Primitivo Desconocido
Tumor Mediastinal
1
Estómago
1
Mielodisplasia
1
Ovario
1
Páncreas
1
Sarcoma de Kaposi
1
Tumor de Askin
1
Sin dato
Total
Linfomas (Extraganglionares)
Canal Anal
Tabla 2. Extensión lesional
(VWDGLÀFDFLyQ
N
(%)
Estadio I
3
1
Estadio II
Estadio IV
Total
243
Estadio III
100
Los esquemas de quimioterapia que requirieron apoyo con
factores de crecimiento del tipo de Filgrastim, utilizados durante este periodo de tiempo en el INCA, fueron extremadamente variados.
Debido a ello, se realizó una búsqueda sistemática en la literatura, para intentar agrupar dichos esquemas de QT, de
acuerdo a un criterio de riesgo de desarrollar neutropenia.
([LVWHQRWURVIDFWRUHVTXHLQÁX\HQHQHOULHVJRGHGHVDUUROODU
neutropenia, que fueron citados anteriormente en este trabajo.
De acuerdo a la información disponible, se reagrupó los diferentes esquemas de QT, siguiendo diferentes artículos, publicaciones y guías comúnmente utilizadas para el manejo del
programa terapéutico en vistas a la prevención de la neutropenia grave, y sus complicaciones.
De esta manera, a los efectos de facilitar el análisis se agruparon los esquemas en 3 grupos, de acuerdo al porcentaje de
QHXWURSHQLDJUDGR\TXHGHVDUUROODQ'HÀQLPRVDVtUHJtmenes de quimioterapia de bajo riesgo de desarrollo de neutropenia grupo de riesgo intermedio y grupo de riesgo alto.
/D7DEODDFRQWLQXDFLyQPXHVWUDODFODVLÀFDFLyQPHQFLRnada.
1
243
100
LNH = Linfoma no Hodgkin, EH= Enfermedad de Hodgkin.
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7DEOD5HJtPHQHVGH4XLPLRWHUDSLDUHFODVLÀFDGD
Riesgo bajo
Esquemas de
quimioterapia
Riesgo
intermedio
Riesgo
alto
$'0
DOC
)8/&9
Capecitabine
Docetaxel
AC
&''3*(0
ABV
DHAP
&)0)/8
ADM
Vinorelbine
CHOP
&DUERSODWLQR
Paclitaxel
FAC
EP
CDDP
DAP
&''3)8
3$&$'0
PEB
CMF
&''393
,IP$GP
CVP
DEP
Docetaxel
Semanal
Gemcitabine
VIP
Talidomida
Paclitaxel
En cuanto a la descripción de la recuperación de la neutropenia en nuestra población, debemos aclarar que debido a la
naturaleza retrospectiva del estudio, no contamos con valores
HQVHULHGHUHFXHQWRGHQHXWUyÀORV\OHXFRFLWRV
PACIENTES EXCLUIDOS
6LJXLHQGRHOFULWHULRGHUHFXSHUDFLyQGHQHXWUyÀORVFRQYDORUHVGHPiVGHFpOXODVSRUPP3KD\SDFLHQWHVTXHQR
logran recuperarse en la ventana temporal del estudio.
Entre éstos, contamos 3 pacientes portadoras de cáncer de
mama, 1 neoplasma pulmonar, 1 caso de LNH y un cáncer
GH WHVWtFXOR &XDWUR GH ORV SDFLHQWHV IXHURQ HVWDGLÀFDGRV
FRPRHVWDGLR,9\ORVRWURV(VWDGLR,,,
(QFXDQWRDOQDGLUGHQHXWUyÀORVGHOTXHSDUWLHURQSDFLHQWHVWHQtDQUHFXHQWRV”QHXWUyÀORVPP3, en un caso el reFXHQWRIXHGH\HQRWURFDVRGHHVWH~OWLPRPX\FHUcano a valores normales pero, estrictamente, al ser un valor
PHQRUDORFRQVLGHUDPRVQHXWURSHQLD
/D GRVLV XWLOL]DGD HQ FDVRV IXH GH PFJ HQ XQ FDVR
PFJ HQ RWUR GH PFJ \ HQ HO FDVR UHVWDQWH GH
8
PFJ
Al momento de evaluar la recuperación del recuento de neuWUyÀORVYHPRVTXHXQSDFLHQWHWXYRXQUHFXHQWRGHQHXWUyÀORVPP3, y los demás pacientes tuvieron recuentos de
\QHXWUyÀORVPP3 cada uno.
La limitante para catalogar a estos pacientes como “no reFXSHUDFLyQ GH OD QHXWURSHQLDµ SHQVDPRV TXH VH EDVD HQ OD
característica retrospectiva del estudio. En estos pacientes,
vemos que tenemos un control hematológico al segundo día
GHWUDWDPLHQWRHQFDVRVXQFRQWURODOWHUFHUGtD\XQRDO
FXDUWRHQORVFDVRVUHVWDQWHVHOFRQWUROVHUHDOL]yHQSDFLHQWHVDOVpSWLPRGtD\HQHOUHVWDQWHDORVGtDV
Es probable que en algún caso, de haberse re evaluado al
paciente más tardíamente se hubiera podido constatar la recuperación, sin embargo, esto no puede más que inferirse,
por lo que no consideramos a estos pacientes para el análisis
ÀQDO
Se excluyeron del análisis que presentamos a continuación,
no sólo los pacientes que recibieron Filgen JP con criterio
SURÀOiFWLFR TXH IXHURQ VRODPHQWH FDVRV VLQR WDPELpQ pacientes que no estaban recibiendo de manera continua tratamiento quimioterápico, pero que si presentaban neutropenia o leucopenia como consecuencia de la progresión de la
HQIHUPHGDG SRU OR TXH HO DQiOLVLV ÀQDO VH KDFH VREUH pacientes.
Se analizó si existían diferencias para las variables nadir de
QHXWUyÀORVWLHPSRDODUHFXSHUDFLyQLQFUHPHQWRGHOUHFXHQWRGHQHXWUyÀORVYHORFLGDGGHUHFXSHUDFLyQ\YHORFLGDGGH
LQFUHPHQWRHQWUHHOJUXSRGHORVSDFLHQWHVÀQDOPHQWHDQDOL]DGRV\HOJUXSRGHHVWRVSDFLHQWHVH[FOXLGRV\ORVUHVXOtados de las pruebas de hipótesis aplicadas (No paramétricas
de Mann Whitney y de Kolmogorov Smirnov) muestran diIHUHQFLDVQRVLJQLÀFDWLYDVDO
PACIENTES INCLUIDOS
0RVWUDPRVDTXtORVGDWRVGHORVSDFLHQWHVLQFOXLGRVHQ
UHODFLyQ D OD UHFXSHUDFLyQ GH OD QHXWURSHQLD UHÀULpQGRQRV
al primer ciclo en el cual el paciente requirió apoyo con factores. El mismo puede no coincidir necesariamente con la
primera serie de quimioterapia.
(QOD7DEODDFRQWLQXDFLyQYHPRVXQUHVXPHQGHOQDGLUGH
QHXWUyÀORV\OHXFRFLWRVORVYDORUHVDODUHFXSHUDFLyQ\ORV
días que insumió la misma.
6HDQDOL]DODPHGLDJHRPpWULFD0*GHQHXWUyÀORVOHXFRcitos en el nadir y recuperación, ya que es un parámetro que
SHUPLWH DQDOL]DU PiV ÀHOPHQWH ODV FDUDFWHUtVWLFDV GH OD SR-
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blación.
9HPRVTXHOD0*GHOHXFRFLWRVHQHOQDGLUIXHGHFpOXODVPP3 \ HO GH QHXWUyÀORV HV GH QHXWUyÀORVPP3
>@(OYDORUGHQHXWUyÀORVPP3 en el rango superior
de este promedio no indica una neutropenia, corresponde a
un paciente que fue tratado con Filgrastim por presentar una
OHXFRSHQLDQRVHWXYRHQFXHQWDHOYDORUGHORVQHXWUyÀORV
para esa indicación particular.
El promedio de los días transcurridos a la recuperación es de
>@
La variable tiempo presenta algunas características particulares. Este parámetro se calcula como los días transcurridos
entre el nadir y el hemograma que muestra la recuperación de
la neutropenia. Debido al tipo de estudio, en algunos casos
constatamos que los pacientes no cuentan con controles hematológicos hasta pasados varios días, lo que afecta el valor
promedio.
(OSURPHGLRGHGRVLVXWLOL]DGDHVGHPFJODYtDGHDGPLnistración fue SC en todos los casos, tras esta dosis, se obserYDTXHOD0*GHUHFXHQWRGHOHXFRFLWRVHVGHFpOXODV
mm3\HOGHQHXWUyÀORVQHXWUyÀORVPP3.
/DHYROXFLyQGHORVUHFXHQWRVGHQHXWUyÀORVVHREVHUYDQHQ
OD*UiÀFDDFRQWLQXDFLyQ
*UiÀFR(YROXFLyQGHOD0HGLD*HRPpWULFDGHORVUHFXHQWRV
GHQHXWUyÀORVOXHJRGHOWUDWDPLHQWRFRQ)LOJHQ-3
5HFXHQWRGHQHXWyÀORVFpOXODVPP3)
5HFXSHUDFLyQGHQHXWUyÀORVGXHJRGHOWUDWDPLHQWR
5
3
1
Nadir
Recuperación
Se opta por trabajar no con el valor absoluto del recuento de
la recuperación, sino con el incremento absoluto, para de esta
manera poder establecer una relación entre el nadir y la recuSHUDFLyQ,QFUHPHQWRDEVROXWR 5HFXHQWRÀQDOGHQHXWUyÀlos - recuento inicial), que sí se puede explicar por el tiempo
transcurrido desde el nadir.
Tabla 4. Característica de la recuperación de la neutropenia
Nadir de Leucocitos
Células/mm3
N
Mínimo
Mediana
Promedio
Máximo
MG
DS
1819,5
1DGLUGH1HXWUyÀORV
X103 Células/mm3
0,70
Recuperación Leucocitos 5HFXSHUDFLyQ1HXWUyÀORV
Células/mm3
X103 Células/mm3
7338,8
6,5
Tiempo hasta la
recuperación (Días)
1
5
7DEOD5HVXPHQGHOLQFUHPHQWRDEVROXWR\UHODWLYRGHQHXWUyÀORVYHORFLGDGGHUHFXSHUDFLyQ\YHORFLGDGGHLQFUHPHQWR
N
Mínimo
Mediana
Promedio
Máximo
MG
DS
ƋDEVROXWR
Células/mm3
5.21
ƋUHODWLYR
Células/mm3
7.37
Velocidad de recuperación
Células/día
1.30
Velocidad de incremento
Células/día
1.13
1.06
9
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secundaria a quimioterapia mieloablativa para el tratamiento de tumores de órganos sólidos
Marta Aghazarián, Sandra Soto, Susana Tchekmeyán,
Estela Citrín, Constanza Olivera, Ramón Álvarez
El decidir trabajar con el incremento, en parte también es
consecuencia del diseño del estudio, ya que al no contar con
YDORUHVHQVHULHGHUHFXHQWRGHQHXWUyÀORVKD\SDFLHQWHVTXH
muestran valores de recuperación muy altos.
El incremento absoluto puede relativizarse al tener en cuenta
el nadir, obteniendo entonces el incremento relativo al nadir
LQFUHPHQWRUHODWLYR LQFUHPHQWRDEVROXWRQDGLUGHQHXWUyÀORV
(OUHFXHQWRÀQDOHQUHODFLyQDOWLHPSRHQHOFXDOUHFXSHUD
nos permite obtener la velocidad de recuperación (velocidad
GHUHFXSHUDFLyQ UHFXHQWRÀQDOWLHPSR
El incremento absoluto en relación al tiempo nos permite obtener la velocidad de incremento (Velocidad de incremento
LQFUHPHQWRDEVROXWRWLHPSR
(VWDVWUHVYDULDEOHVUHGHÀQLGDVVHUHVXPHQHQOD7DEOD
DISCUSIÓN
En cuanto al objetivo primario planteado, vemos que la recuSHUDFLyQGHORVQHXWUyÀORVVHDOFDQ]yHQWRGRVORVSDFLHQWHV
DQDOL]DGRVDYDORUHVPD\RUHVDFpOXODVPP3 luego del
tratamiento con Filgen JP (Filgrastim Clausen).
(OQDGLUGHQHXWUyÀORVWXYRXQD0*GHFpOXODVPP3 y a
ODUHFXSHUDFLyQGHFpOXODVPP3HQGtDVSURPHGLR
9HPRVDGHPiVTXHOD0*GHOLQFUHPHQWRIXHGHFpOXODVPP3ODYHORFLGDGGHUHFXSHUDFLyQIXHGHFpOXODVGtD
Tabla 6. Análisis de Clusters
A
B
Método
de Ward
C
Total
10
N
Mínimo
Mediana
Promedio
Máximo
Media Geométrica
DS
N
Mínimo
Mediana
Promedio
Máximo
Media Geométrica
DS
N
Mínimo
Mediana
Promedio
Máximo
Media Geométrica
DS
N
Mínimo
Mediana
Promedio
Máximo
Media Geométrica
DS
Nadir de
1HXWUyÀORV
48
1
1,5
1,51
2,8
1,47
0,34
159
0,1
0,7
0,62
1,3
0,55
0,26
18
0,2
0,85
1,18
2,2
0,97
0,69
225
0,1
0,8
0,86
2,8
0,719
0,49
Tiempo hasta la
recuperación
48
3
6
5,83
12
2,00
159
1
4
4,55
9
1,75
18
8
14,5
14,88
20
3,72
225
1
5
5,65
20
3,43
ƋDEVROXWR
LQFUHPHQWRGHQHXWUyÀORV
48
0,7
3
3,86
14,3
2,97
2,97
159
1,2
6,6
9,83
93
6,61
11,66
18
0,2
3,15
5,66
26,2
2,88
6,54
225
0,2
5,2
8,22
93
5,22
10,37
Velocidad de
Incremento
48
0,13
0,51
0,71
2,86
0,53
0,59
159
0,16
1,45
2,68
46,5
1,57
4,40
18
0,03
0,21
0,39
1,87
0,2
0,46
225
0,03
1,13
2,08
46,5
1,06
3,83
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*UiÀFR$QiOLVLVGH&OXVWHUUHSUHVHQWDQGRQDGLUGH
QHXWUyÀORVHQIXQFLyQGHVXLQFUHPHQWR
,QFUHPHQWRGH5HFXHQWRVGH1HXWUyÀORV
Grupos de
pacientes
A
B
1DGLUGHQHXWUyÀORV
C
*UiÀFR$QiOLVLVGH&OXVWHUQDGLUGHQHXWUyÀORVHQIXQFLyQ
del tiempo.
Tiempo transcurrido
\ODYHORFLGDGGHLQFUHPHQWRFpOXODVGtD
(QFXDQWRDORVREMHWLYRVVHFXQGDULRVGHORVSDFLHQtes no requirió traslado a otro centro para el tratamiento de
FRPSOLFDFLRQHV LQIHFFLRVDV \ QR GHELy VXVSHQGHU R
demorar el tratamiento oncológico.
6RODPHQWH GH ORV SDFLHQWHV SUHVHQWy FRPSOLFDFLRQHV
infecciosas.
A los efectos de plantear guías que puedan ser de utilidad
para el clínico, se procedió a combinar técnicas de análisis,
tratando además de comprender mejor el comportamiento de
ODUHFXSHUDFLyQGHORVQHXWUyÀORV
El análisis de Cluster o de grupos (Cluster analysis) nos permitió formar 3 grupos de pacientes de acuerdo a:
- Valor del nadir
ƋDEVROXWR,QFUHPHQWRGHYDORUGHQHXWUyÀORV
- Tiempo para ese incremento
Se obtienen 3 grupos, a partir del algoritmo jerárquico ascendente de Ward (que maximiza la relación varianza entre
grupos y varianza dentro de los grupos) trabajando sobre las
variables previamente estandarizadas.
/D7DEODUHVXPHODVFDUDFWHUtVWLFDVGHORVJUXSRV
(OJUiÀFRUHSUHVHQWDORVJUXSRVREWHQLGRVHQHODQiOLVLV
GH&OXVWHUGHDFXHUGRDOQDGLUGHQHXWUyÀORVHQIXQFLyQGHO
LQFUHPHQWRGHOUHFXHQWRGHQHXWUyÀORV
Grupos de
pacientes
A
B
C
1DGLUGHQHXWUyÀORV
'HODQiOLVLVGHODV*UiÀFDV\YHPRVWUHVJUXSRVELHQGHÀQLGRVGHSDFLHQWHVGHDFXHUGRDOFRPSRUWDPLHQWRDOQDGLU
y a la recuperación.
Todos los pacientes logran la recuperación del recuento de
QHXWUyÀORV SRU HQFLPD GH H[LVWLHQGR SDWURQHV GH
comportamiento.
(OJUXSR%IRUPDGRSRUSDFLHQWHVSDUWHGHYDORUHVGH
QHXWUyÀORVHQHOQDGLUFRQXQD0*GHQHXWUyÀORVPP3,
lo que representa una neutropenia grave, tienen una velociGDGGHUHFXSHUDFLyQGHQHXWUyÀORVGtD\XQLQFUHPHQWR
GHQHXWUyÀORVGHQHXWUyÀORVPP3HQGtDVHQSURPHdio.
Estos pacientes presentan en conjunto una recuperación adeFXDGDVLHQGRPXMHUHV\KRPEUHV(O
promedio de edad en este grupo es de 53 años.
(OGHORVSDFLHQWHVGHHVHJUXSRWHQtDQWXPRUHV
VyOLGRV\VyORHOWXPRUHVKHPDWROyJLFRVHQFXDQWR
DOHVWDGtRGHODHQIHUPHGDGGHORVSDFLHQWHVHVWDEDQHQHVWDGLR,,,GHODHQIHUPHGDGHQHVWDGLR
,,,\RWURVSDFLHQWHVHQHVWDGLR,9(OHVWDGLRGH
la enfermedad parece estar distribuido en tercios.
(QHVWHJUXSRHOQRKDEtDQUHFLELGRUDGLRWHUDSLD
concomitante al tratamiento quimioterápico, mientras que el
VLORUHFLELy
(O GH HVWRV SDFLHQWHV UHFLELHURQ PFJ GH
)LOJHQ -3 HO PHQRV GH PFJ \ UHFLELHURQPiVGHPFJ
11
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$FHUFDGHODUHFODVLÀFDFLyQGHODTXLPLRWHUDSLDUHFLELGDHO
UHFLELyTXLPLRWHUDSLDGHEDMRULHVJR
GHULHVJRLQWHUPHGLR\GHDOWRULHVJR
(OJUXSR&IRUPDGRSRUSDFLHQWHVWDPELpQSDUWHGHYDORUHVGH0*DOQDGLUEDMRVGHPRVWUDQGRXQLQFUHPHQWR
VDWLVIDFWRULRFRQ0*GH\XQDYHORFLGDGGHUHFXSHUDFLyQGHHQGtDVSURPHGLR
Este grupo, tiene una recuperación aceptable, contando en su
FRQVWLWXFLyQFRQPXMHUHV\KRPEUHV(O
SURPHGLRGHHGDGHQHVWHJUXSRHVGHDxRV
(QHVWHJUXSRHOGHORVSDFLHQWHVVRQSRUWDGRUHV
GHWXPRUHVVyOLGRV\GHORVSDFLHQWHVWHQtDQWXPRUHV KHPDWROyJLFRV (Q FXDQWR D OD (VWDGLÀFDFLyQ HO HVWiQHQHVWDGLR,\,,GHODHQIHUPHGDGHOHQ
HVWDGLR,,,\HOHQHVWDGLR,9
(QHVWHJUXSRFRPSUREDPRVTXHHOQRUHFLELy
UDGLRWHUDSLDFRQFRPLWDQWHPLHQWUDVTXHHOVLODUHcibió.
$FHUFDGHODGRVLVYHPRVTXHSDFLHQWHVUHFLELHURQ
KDVWDPFJUHFLELHURQPFJ\
PiVGHPFJ
6LYHPRVDKRUDUHVSHFWRODUHFODVLÀFDFLyQGHODTXLPLRWHUDpia recibida por estos pacientes, está distribuida en tercios,
UHFLELHURQTXLPLRWHUDSLDGHULHVJRDOWRPRGHUDGR
y bajo.
3RU~OWLPRHOJUXSR$FRQSDFLHQWHVWLHQHXQFRPSRUWDmiento diferente a los anteriores, si bien como dijimos, todos
ORVSDFLHQWHVUHFXSHUDQDYDORUHVPD\RUHVGHHVWHJUXSR
SDUWHGHQDGLUHVFRQ0* PiVDOWRGHFRQ XQD YHORFLGDGGHUHFXSHUDFLyQGHXQGHOWDGHQHXWUyÀORV
PPHQGtDVSURPHGLR
(VWRVSDFLHQWHVVRQPXMHUHV\KRPEUHV(OSURPHGLRGHHGDGHQHVWHJUXSRHVGHDxRV
La distribución por patologías es predominantemente tumoUHVVyOLGRV\WXPRUHVKHPDWROyJLFRV
5HIHUHQWHDOHVWDGLRHVWiQHQHOHVWDGtR,,,GHOD
HQIHUPHGDG HQ (VWDGtR ,,, \ HQ HVWDGtR
IV.
5HVSHFWR D OD GRVLV UHFLELHURQ KDVWD PFJ
UHFLELHURQPFJ\UHFLELHURQPiV
GHPFJ&RQUHODFLyQDODDJUHVLYLGDGGHODTXLPLRWHUDSLDUHFLELGDHOUHFLELyTXLPLRWHUDSLDGHEDMRULHVJRUHFLELyGURJDVGHULHVJRLQWHUPHGLR\
UHFLELyGURJDVGHULHVJRDOWR
A modo de conclusión, la diferencia entre los 3 grupos antes
GHÀQLGRVVHGDIXQGDPHQWDOPHQWHHQHOWLHPSRDODUHFXSHración. La misma se constata como adecuada en todos los
12
FDVRVVLHQGRVLHPSUHDYDORUHVGHQHXWUyÀORVPD\RUD
FpOXODVPP3.
El grupo mayoritario, el grupo B, tuvo el nadir más bajo,
ORJUDQGRHQHOPHQRUWLHPSRGtDVODUHFXSHUDFLyQ(Q
HVWHJUXSRHOHUDQSRUWDGRUHVGHWXPRUHVHQHVWDGLRV,,,
\,9TXHUHFLELHURQ47GHULHVJRLQWHUPHGLR\DOWRHQ
del total del grupo.
En el grupo C, vemos que el nadir es más alto, y que en su
PD\RUtDVRQSRUWDGRUHVGHWXPRUHVHQHVWDGLRV,,,\
,9UHFLELHQGRFRPRWUDWDPLHQWRHQPiVGHOGHORVFDsos, QT de riesgo bajo de desarrollo de neutropenia, logrando
también una recuperación en un tiempo adecuado (5.5 días).
No llama la atención que la distribución en todos los casos
sea predominantemente de tumores sólidos, debido a la población de pacientes que se asiste en el INCA.
En el grupo A, el nadir es cercano a 1, destacamos que el
WLHPSR HV GtDV (VWR VH GHEH D TXH HO SULPHU FRQWURO
hematológico con que se cuenta es a partir del octavo día.
7RPDQGRHOJUXSRLQLFLDOGHSDFLHQWHVDOHVWXGLDUODGRVLVLQGLFDGDQRWDPRVTXHDSDFLHQWHVVHOHVLQGLFyKDVWD
PFJFRPRGRVLVWRWDOSDFLHQWHVUHFLELHURQPFJ
\ SDFLHQWHV PiV GH PFJ /DV FDUDFWHUtVWLFDV GH ODV
dosis a la interna de cada grupo se describieron antes.
La vía de administración en todos los casos es subcutánea.
El presente estudio evaluación del Filgen JP (Filgrastim
Clausen) en la recuperación de la neutropenia secundaria a
quimioterapia mieloablativa, permite conocer más detalladamente las características de los pacientes asistidos en el
INCA, aunque con limitantes metodológicas ya mencionadas.
Constituye sin embargo el primer trabajo nacional en este
sentido, creando un antecedente fundamental para estudios
prospectivos.
Consideramos que a los efectos de ajustar estos hallazgos
GHEHQUHDOL]DUVHHVWXGLRVSURVSHFWLYRVTXHSHUPLWDQGHÀQLU
de antemano los registros de los controles hematológicos a
LQWHUYDORVUHJXODUHVSDUDSRGHUFRQRFHUPiVÀHOPHQWHODUHcuperación en cada caso.
AGRADECIMIENTOS
Una vez más los autores desean agradecer al Director del
INCA, Dr. Alberto Viola, al personal del Banco de Drogas
Antitumorales y al Servicio de Archivo, por su apoyo y colaboración durante el desarrollo del presente trabajo de investigación.
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