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Volume 21, Supplement 2, 2011
Perfilando nuevos retos en Rinitis Alérgica y Urticaria
Volume 21, Supplement, 2, 2011
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Índice
PERFILANDO NUEVOS RETOS EN RINITIS ALÉRGICA Y URTICARIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Introducción
A Valero (España)
000
Efecto de bilastina sobre la obstrucción nasal
I Dávila, J Sastre, J Mullol, J Montoro, I Jáuregui, M Ferrer, A del Cuvillo, J Bartra,
A Valero (España)
000
Bilastina y sistema nervioso central
J Montoro, J Mullol, I Dávila, M Ferrer, J Sastre, J Bartra, I Jáuregui, A del Cuvillo,
A Valero (España)
000
Bilastina y calidad de vida
I Jáuregui, J Bartra, A del Cuvillo, I Dávila, M Ferrer, J Montoro, J Mullol, J Sastre,
A Valero (España)
000
Efecto de bilastina en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica
J Bartra, J Mullol, J Montoro, I Jáuregui, A del Cuvillo, I Dávila, M Ferrer, J Sastre,
A Valero (España)
000
Efecto del aumento de dosis de los antihistamínicos en urticaria crónica
M Ferrer, J Sastre, I Jáuregui, I Dávila, J Montoro, A del Cuvillo, J Mullol, J Bartra,
A Valero (España)
000
Efecto placebo en ensayos clínicos de pacientes con rinitis alérgica
A del Cubillo, J Sastre, J Bartra, J Mullol, I Dávila, J Montoro, M Ferrer, I Jáuregui,
A Valero (España)
000
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21. Suppl. 2
© 2011 Esmon Publicidad
Introducción
Introducción
Perfilando nuevos retos en Rinitis
Alérgica y Urticaria
Los antihistamínicos son los fármacos más prescritos en
el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria. Necesitamos
que el antihistamínico utilizado básicamente nos ofrezca una
alta eficacia, tolerancia y seguridad.
La obstrucción nasal es uno de los síntomas que mayor
repercusión tiene sobre la calidad de vida de los pacientes. La
eficacia de los antihistamínicos en la obstrucción nasal de los
sujetos con rinitis alérgica ha sido cuestionada y es un aspecto
en el que los antihistamínicos pueden y deben mejorar.
Los efectos adversos de los antihistamínicos sobre el
sistema nervioso central dependen de su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y fijarse a los receptores
H1 centrales, que a su vez depende de otros factores como la
lipofilia, el peso molecular y la afinidad por la glucoproteína
P. Uno de los efectos secundarios más frecuente y molesto
de los antihistamínicos es la sedación, efecto que han disminuido de forma muy relevante con el uso de los de segunda
generación, siendo todavía un reto la disminución de este
efecto por parte de los nuevos antihistamínicos.
A los nuevos fármacos se les “exige” que demuestren
su eficacia y seguridad, no obstante en las últimas décadas,
las agencias reguladoras consideran también un objetivo
primario que en los ensayos clínicos y en los estudios fármacoeconómicos se evalúe la calidad de vida y se monitorice su
modificación tras las intervenciones terapéuticas realizadas.
Los síntomas oculares acompañan en numerosas ocasiones a la rinitis alérgica y pueden ser tanto o más molestos
para el paciente que los propios síntomas nasales. Dado que
la conjuntivitis alérgica se acompaña siempre, salvo excepciones, de síntomas nasales, el antihistamínico H1 de segunda
generación por vía oral es la vía de elección al tratar de forma
conjunta tanto los síntomas nasales como los oculares.
La urticaria crónica es una enfermedad que afecta de una
forma importante a la calidad de vida y para la que todavía
no contamos, en muchos casos, con un tratamiento eficaz
capaz de mantenerla controlada. Las guías más recientes
recomiendan emplear antihistamínicos no sedativos a dosis
elevadas como segundo escalón terapéutico antes de emplear
otros tratamientos. Según las guías está indicado el empleo de
dosis elevadas de anti-H1, no obstante esta indicación se basa
únicamente en opinión de expertos. En esta monografía se
repasan los estudios publicados hasta ahora sobre el empleo
de anti-H1 a dosis elevadas en urticaria crónica.
Se ha comprobado una magnitud elevada del efecto placebo en las enfermedades alérgicas, en las que los parámetros
de evaluación suelen ser físicos o subjetivos. El interés por
entender los mecanismos que subyacen al efecto placebo
se ha incrementado mucho en las últimas décadas. En esta
monografía queremos aportar algo de luz sobre este “magno”
efecto placebo, tema que a pesar de su importancia ha sido
poco tratado en la bibliografía médica.
En definitiva, en la presente revisión se analiza el efecto
de la bilastina –un nuevo antihistamínico H1, altamente
específico, potente, y desprovisto de efectos sedantes y de
toxicidad cardíaca– en el que se han estudiado estos aspectos que hemos considerado importantes: a) la importancia
de la obstrucción nasal en la rinitis alérgica; b) la sedación
como efecto secundario relevante; c) la necesidad de que
los antihistamínicos mejoren la calidad de vida de nuestros
pacientes con rinitis alérgica y urticaria; d) el empleo de
anti-H1 a dosis elevadas en urticaria crónica y, por último,
otro tema de importancia como; e) la elevada magnitud del
efecto placebo en las enfermedades alérgicas.
Antonio Luís Valero Santiago
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J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 0
Efecto de bilastina sobre la obstrucción nasal
ARTÍCULO ORIGINAL
Efecto de bilastina sobre la obstrucción
nasal
I Dávila1, J Sastre2, J Mullol3, J Montoro4, I Jáuregui5, M Ferrer6,
A del Cuvillo7, J Bartra8, A Valero8
1
Servicio de Inmunoalergia, Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, Salamanca
Servicio de Alergia, Fundación Jiménez Díaz, Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Respiratorias (CIBERES)
3
Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades
Respiratorias (CIBERES)
4
Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante
5
Servicio de Alergia, Hospital de Basurto, Bilbao
6
Departamento de Alergología, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona
7
Centro de ORL Astarté. Cádiz
8
Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación
2
■ Resumen
Los fármacos antihistamínicos H1 constituyen uno de los pilares del tratamiento de la rinitis alérgica. Clásicamente, se ha considerado que
resultan eficaces en el control de los estornudos, la rinorrea y el prurito, pero que no son demasiado eficaces sobre la obstrucción nasal. Los
estudios más recientes, realizados con antihistamínicos H1 de segunda generación (desloratadina, fexofenadina, levocetirizina, rupatadina),
han mostrado que estos fármacos producen un efecto significativamente superior al del placebo sobre la obstrucción nasal. En la presente
revisión se analiza el efecto de bilastina, un nuevo antihistamínico H1, altamente específico, potente y desprovisto de efectos sedantes y
de toxicidad cardiaca, sobre la obstrucción nasal. Del análisis de los datos procedentes de los distintos ensayos clínicos se concluye que,
en los pacientes con rinitis alérgica, bilastina presenta un efecto sobre la obstrucción nasal superior al placebo y similar al de los otros
antihistamínicos H1 de segunda generación y que se manifiesta desde las 24 horas del inicio del tratamiento.
Palabras clave: Bilastina. Obstrucción nasal. Antihistamínicos. Rinitis alérgica.
■ Abstract
The H1 antihistamines constitute one of the main references for the treatment of allergic rhinitis. Classically, these drugs have been considered
effective in controlling sneezing, rhinorrhea and itching, though they have not been regarded as particularly effective in application to
nasal obstruction. The most recent studies, involving second-generation H1 antihistamines (desloratadine, fexofenadine, levocetirizine,
rupatadine), have shown these drugs to offer effects upon nasal obstruction significantly superior to those of placebo. The present review
examines the effect of bilastine, a new, potent and highly specific H1 antihistamine without sedative effects or cardiac toxicity, upon nasal
obstruction. The analysis of the data from the different clinical trials indicates that in patients with allergic rhinitis, the effect of bilastine
upon nasal obstruction is superior to that of placebo and similar to that of other second-generation H1 antihistamines, manifesting within
24 hours after the start of treatment.
Key words: Bilastine. Nasal obstruction. Antihistamines. Allergic rhinitis.
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J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
000
I Dávila, y cols.
Introducción
La rinitis alérgica es una de las enfermedades crónicas más
prevalentes a nivel mundial y afecta a un porcentaje variable
de la población mundial, que se estima oscila entre un 10-25%
[1], aunque, en algunos casos, puede llegar hasta un 40%[2].
En España, diversos estudios han evaluado la prevalencia de
la rinitis alérgica, con cifras que han oscilado entre el 11,7%
y el 21,5% [3-5]. En un estudio realizado en la Comunidad
Autónoma Vasca, Aizpiri y cols. encontraron una prevalencia
de rinitis alérgica por pólenes del 10,6% [6]. En el reciente
estudio ALERGOLOGICA 2005, realizado en toda España con
una muestra de 4.991 pacientes evaluados en las consultas de
Alergia, el 55% de los pacientes fue diagnosticado de rinitis
alérgica, constituyendo, así, el diagnóstico más frecuente [7].
Los síntomas característicos de la rinitis alérgica son el
prurito nasal, los estornudos en salvas, la rinorrea y la obstrucción nasal (ON). La ON supone uno de los síntomas que más
incomodidad origina a los pacientes. Así, por ejemplo, en un
estudio realizado en adolescentes con rinitis alérgica estacional,
la ON estaba presente casi en un 93% de los pacientes y fue
considerada el síntoma más molesto [8]. Además, los pacientes con rinitis alérgica refieren una disminución en la calidad
de vida [9], tanto por los síntomas propios de la rinitis como
porque la propia fisiopatología de la rinitis puede producir
alteraciones del sueño [10,11]. A esto se puede añadir el hecho
de que algunos de los medicamentos que se emplean para el
tratamiento de la rinitis pueden tener propiedades sedantes
[12]. Estos factores pueden repercutir en el rendimiento laboral
de los adultos [13] y, en el caso de los niños, en el aprendizaje [14,15]. Por otra parte, la ON se asocia especialmente
con trastornos del sueño [16], y, en los pacientes con rinitis
alérgica, la obstrucción es tres veces superior en decúbito
que en posición supina [17]. En comparación con los sujetos
sanos sin patología nasal, los pacientes con rinitis roncan con
mayor frecuencia, presentan una mayor somnolencia diurna
y manifiestan encontrarse cansados [18]. A todo ello se añade
el hecho de que los antihistamínicos, particularmente los de
primera generación, pueden tener un efecto sedante [19].
Aunque cabría pensar que este efecto de los antihistamínicos de
primera generación podría ser beneficioso al ayudar a conciliar
el sueño a los pacientes, es preciso resaltar que estos fármacos
pueden originar somnolencia diurna y que, además, alteran la
estructura del sueño, haciendo que los pacientes sientan que
no han podido descansar [20].
Desde su introducción en el mercado, los antihistamínicos
han constituido la base del tratamiento de la rinitis alérgica.
Tradicionalmente se ha considerado que son eficaces en el alivio del prurito nasal, los estornudos y la rinorrea, pero con poco
efecto sobre la ON [21]. Sin embargo, como se comentará más
adelante, con los antihistamínicos de segunda generación se
han descrito propiedades adicionales (revisado en la referencia
[22]), que podrían tener efecto sobre la inflamación alérgica.
La obstruccion nasal en la rinitis alérgica
La respuesta nasal a la provocación con un alérgeno desencadena todos los síntomas característicos de la rinitis alérgica.
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
Se produce primero una respuesta inmediata, alrededor de los
20 minutos tras el contacto con el alérgeno, que se sigue de una
respuesta tardía, varias horas después. La respuesta inmediata
se caracteriza sobre todo por: prurito, estornudos y rinorrea y
se produce principalmente por la desgranulación de los mastocitos. Los mediadores mastocitarios, entre los que destacan
la histamina y los leucotrienos cisteinílicos, son capaces de
producir los síntomas antes descritos [23,24]. Además, los
mastocitos liberan quimiocinas y otros agentes quimiotácticos capaces de atraer células al foco inflamatorio, entre ellas
los eosinófilos. Se produce así la fase tardía de la respuesta
alérgica, que aparece a las 4-8 horas y es, fundamentalmente,
una respuesta celular. Lo más característico de esta fase tardía
de la rinitis alérgica es la ON [25].
La histamina es una amina biógena que se almacena en
los gránulos de los mastocitos y los basófilos. Es liberada a
los pocos segundos durante las respuestas de hipersensibilidad
inmediata mediadas por IgE. Así, se ha podido comprobar
que, cuando se realiza un prueba de provocación nasal con
alérgeno, las concentraciones de histamina alcanzan un pico
al minuto de la provocación nasal y caen drásticamente a los
10 minutos [26]. La histamina es capaz de producir todos los
síntomas de la rinitis alérgica, incluyendo la ON, aparte de ser
la más eficaz en producir rinorrea y prácticamente el único
mediador que origina estornudos [27]. Por otra parte, durante
la respuesta tardía se produce un segundo pico en los niveles
nasales de histamina que se acompañan de congestión e infiltrado inflamatorio celular [28]. En esta fase se han descrito
también efectos de la histamina (revisado en la referencia [29]),
que, en resumen, consisten en un aumento de la quimiotaxis
de los eosinófilos, un incremento de las citocinas IL-1ß, IL-6,
IL-4 e IL-5, un aumento de la expresión de VCAM-1 y una
activación del factor de transcripción nuclear NF-κB.
Efectos antiinflamatorios de los
antihistamínicos
Los antihistamínicos H1 pueden actuar de diversas maneras sobre la ON. Por un lado, lógicamente, contrarrestan los
efectos de la histamina sobre el receptor H1; por otro, inhiben
la liberación de mediadores de mastocitos y basófilos, que contribuyen al desarrollo de la fase tardía de la respuesta alérgica
[30]. Pero, además, como se ha mencionado anteriormente, en
el caso de los antihistamínicos de segunda generación se han
descrito una serie de efectos antiinflamatorios [22]. Así, a modo
de ejemplo, se ha descrito, para diversos antihistamínicos (cetirizina, loratadina, fexofenadina, entre otros) una regulación
en la expresión de moléculas de adhesión [31]; también se ha
descrito que la rupatadina puede disminuir la producción del
factor agregador plaquetario [32] o que la mizolastina puede
inhibir, in vitro, la síntesis de leucotrienos [22]. En definitiva,
cabe pensar que los antihistamínicos, además de su efecto sobre
el receptor H1 de la histamina, poseen propiedades antialérgicas
adicionales. Así, se ha observado que algunos antihistamínicos
pueden inhibir el NF-κB [33]. Sin embargo, parece que no
se trata de un efecto de clase, ya que estas propiedades son
distintas para cada fármaco y, en cualquier caso, su relevancia
clínica no está aún dilucidada.
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Efecto de bilastina sobre la obstrucción nasal
000
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Síntomas nasales: rinorrea, estornudos, prurito, obstrucción
Síntomas no nasales: prurito ocular, lagrimeo, enrojecimiento ocular
2 semanas
BILA
1704/RAE
Fase III
Double blind, randomised, placebo-controlled, Phase III study comparing
the efficacy and safety of bilastine 20 mg once daily and Cetirizine 10 mg
Síntomas nasales: rinorrea, estornudos, prurito, obstrucción
Síntomas no nasales: prurito ocular, lagrimeo, enrojecimiento ocular
4 semanas
BILA
1503/RAP
Fase III
A Phase III, comparative study for the efficacy and safety of Bilastine 20 mg
versus Cetirizine 10 mg and Placebo in the treatment of perennial allergic
rhinitis during 4 semanas, followed by a long-term safety extension with
Bilastine 20 mg
Síntomas nasales: rinorrea, estornudos, prurito, obstrucción
Síntomas no nasales: prurito ocular, lagrimeo, enrojecimiento ocular, prurito
ótico y/o palatino
2 semanas
BILA
1003/RAE
Fase III
Double-blind, randomized, placebo controlled, Phase III study comparing
the efficacy and safety of bilastine 20 mg once daily and desloratadine 5 mg
for the treatment of seasonal allergic rhinitis
Síntomas nasales: rinorrea, estornudos, prurito, obstrucción
Síntomas no nasales: prurito ocular, lagrimeo, enrojecimiento ocular, prurito
ótico y/o palatino
2 semanas
BILA
0802/RAE
Fase III
Double-blind, randomized, placebo controlled, Phase III study comparing
the efficacy and safety of bilastine (20 mg and 40 mg once daily) and
cetirizine 10 mg for the treatment of seasonal allergic rhinitis
Síntomas nasales: rinorrea, estornudos, prurito, obstrucción
Síntomas no nasales: prurito ocular, lagrimeo, enrojecimiento ocular, prurito
ótico y/o palatino
2 semanas
BILA
0701/RAE
Fase II
A dose-ranging placebo controlled parallel study of 2.5, 10, 20 and 40 mg
bilastine for the treatment of seasonal allergic rhinitis
Síntomas nasales: rinorrea, estornudos, prurito, obstrucción
Síntomas no nasales: prurito ocular, lagrimeo, enrojecimiento ocular, prurito
ótico y/o palatino
A double-blind, randomized, dose-ranging trial in four parallel groups of
10, 20 and 30 mg Bilastine versus placebo for the treatment of perennial
allergic rhinitis
4 semanas
BILA
0501/RAP
Fase II
Síntomas nasales: rinorrea, estornudos, prurito, obstrucción
Síntomas no nasales: prurito ocular, lagrimeo, enrojecimiento ocular, prurito
ótico y/o palatino
A double-blind, randomised, dose-ranging study in four parallel groups of
5, 10 and 20 mg Bilastine versus placebo for the treatment of seasonal allergic
rhinitis
2 semanas
BILA
0401/RAE
Fase II
Título original
Semanas
En una reciente revisión de los estudios sobre el
efecto sobre la ON de algunos de los nuevos antihistamínicos de segunda generación (levocetirizina,
fexofenadina y desloratadina), Bachert concluye que
estos fármacos presentan un efecto sobre la ON en
la rinitis alérgica, que es consistente y progresivo a
lo largo del tratamiento y, en consecuencia, constituyen un tratamiento adecuado para este síntoma [37].
También se ha observado efecto de rupatadina sobre
la ON, evaluado mediante rinometría acústica [38].
A lo largo del desarrollo clínico de bilastina, se
han realizado diversos estudios en los que se han
incluido más de 4.000 pacientes afectos de rinitis
alérgica estacional, rinitis alérgica perenne o urticaria
crónica. Algunos de ellos han evaluado el efecto de
este fármaco sobre la ON. La mayor parte de los datos
disponibles, y a los que se hará referencia más adelante,
corresponden a datos de archivo; a continuación se
comentan los estudios publicados.
Bachert y cols. [39] evaluaron la eficacia y la seguridad de 20 mg de bilastina comparados con 5 mg
de desloratadina y con placebo en pacientes con rinitis
alérgica estacional. El estudio se realizó en varios países
europeos y se reclutaron un total de 849 pacientes, de
los que finalmente se distribuyeron aleatoriamente 721
Protocolo
Estudios que han evaluado el efecto de
bilastina sobre la obstrucción nasal
Tabla 1. Principales características de diseño de los estudios clínicos con bilastina utilizados en el análisis conjunto de la obstrucción nasal
Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 que,
desde el punto de vista químico, pertenece al subgrupo
piperidín-benzimidazol y que se ha desarrollado para el
tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica (estacional y
perenne) y urticaria. Respecto a sus principales características (véanse la referencia [34, 35]), brevemente, el
fármaco presenta una moderada-alta afinidad y elevada
selectividad por los receptores H1. En clínica muestra
comienzo de acción entre 30-60 minutos y una duración
del efecto de 24 horas; bilastina una vez absorbida, no es
metabolizada y se elimina principalmente por la orina.
Bilastina no origina alteraciones significativas en el
ECG a las dosis estudiadas, ni aún en caso de interacción
con fármacos que aumentan sus niveles plasmáticos,
como el ketoconazol. A dosis terapéuticas carece de
efectos sedantes, no afecta al rendimiento psicomotor,
no afecta a la conducción de vehículos ni interacciona
con el alcohol ni lorazepan.
Al igual que otros antihistamínicos de segunda
generación, bilastina presenta efectos antiinflamatorios
más allá de su acción antihistamínica. Así, en estudios
realizados in vitro con una línea celular mastocitaria
humana (HMC-1) y con granulocitos de sangre periférica, se ha podido comprobar que bilastina es capaz
de inhibir la liberación espontánea de histamina, de
IL-4 y de TNF-α y la inducida por distintos estímulos, lo que podría suponer un mecanismo de acción
complementario [36].
Resumen de síntomas evaluados
Propiedades de bilastina
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
I Dávila, y cols.
000
Tabla 2. Datos demográficos y características clínicas basales de los pacientes utilizados en el análisis conjunto.
Bilastina
20 mg
(n=1.114)
Comparadores
activos
(n=923)
Placebo
(n=1.109)
Sexo, n (%)
Femenino
Masculino
606 (54,4)
508 (45,6)
522 (56,6)
401 (43,4)
628 (56,6)
481 (43,4)
Raza, n (%)
Blanca
Negra
Asiática
Otra
No especificada
997 (89,7)
18 (1,6)
49 (4,4)
48 (4,3)
2
841 (91,3)
11 (1,2)
26 (2,8)
43 (4,7)
2
1.002 (90,5)
17 (1,5)
40 (3,6)
48 (4,3)
2
< 5 años
5-15 años
> 15 años
358 (32,1)
520 (46,7)
236 (21,2)
305 (33,0)
415 (45,0)
203 (22,0)
373 (33,6)
503 (45,4)
233 (21,0)
Edad (años)
Media (DE)
31,60 (11,9)
31,69 (11,8)
31,14 (11,6)
EVA
Media (DE)
71,1 (15,1)
72,3 (14,7)
71,6 (15,1)
Años de diagnóstico, n (%)
Abreviaturas: DE, Desviación estándar; EVA, Escala visual analógica.
Media del cambio respecto a basal
0
Bilastina 20 mg
Comparadores activos
Placebo
-0,5
-0,57
-0,66
***
-0,67
***
-1
Figura 1. Media del cambio respecto al valor basal de la puntuación del síntoma obstrucción nasal
(media±EEM), a lo largo del periodo de observación, en pacientes con rinitis alérgica estacional tratados
durante 14 días con bilastina 20 mg, placebo u otro comparador activo (desloratadina 5 mg y cetirizina
10 mg).
*** p<0,001 frente al placebo.
sujetos. En este estudio se observó una disminución significativa en la puntuación de los síntomas nasales en ambos grupos
activos con respecto al placebo (p <0,001), que se produjo
desde el primer día y se mantuvo a lo largo de todo el periodo
de tratamiento. No se observaron diferencias estadísticamente
significativas entre bilastina y desloratadina.
En el estudio de Kuna y cols. [40] se analizaron 681 pacien-
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
tes con rinitis alérgica estacional, a los que se administraron,
de modo aleatorio, 20 mg de bilastina, 10 mg de cetirizina o
placebo. Se observó también una mejoría estadísticamente
significativa en la puntuación de los síntomas nasales en ambos grupos activos comparados con el placebo (p<0,001). En
el caso concreto de la puntuación de la ON, se observó una
reducción estadísticamente significativa respecto al placebo
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Efecto de bilastina sobre la obstrucción nasal
-0,2
demostraron un cierto efecto sobre el síntoma ON, valorado
por los pacientes con una puntuación entre 0 y 3, aunque no
sobre el flujo nasal determinado mediante rinomanometría.
-0,3
Análisis conjunto de los datos sobre obstrucción
nasal
-0,4
Cambio de la puntuación respecto a basal
000
Placebo
Bilastina 20 mg
-0,5
-0,6
-0,7
-0,8
-0,9
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Día de tratamiento
Figura 2. Efecto de bilastina sobre la obstrucción nasal, a lo largo del
periodo de observación, en el conjunto de pacientes con rinitis alérgica
estacional. Se observa una diferencia significativa respecto a placebo
(p<0,05) ya desde el primer día, que se mantiene durante los 14 días
de tratamiento.
(p <0,001) tanto en el grupo tratado con bilastina (-43,8%
a los 7 días y -48,5% a los 14 días) como en el tratado con
cetirizina (-40,2% a los 7 días y -50,6% a los 14 días). No se
observaron diferencias estadísticamente significativas entre
ambos fármacos.
Estudios en cámara de provocación
Horak y cols. [41] en un estudio en la cámara de provocación de Viena con 75 pacientes con rinitis alérgica, observaron
que bilastina, a dosis de 20 mg, cetirizina a dosis de 10 mg y
fexofenadina, a dosis de 120 mg disminuyeron los síntomas de
forma más eficaz que el placebo (p<0,001) y sin que se observaran diferencias significativas entre ellos. Bilastina demostró
un rápido comienzo de acción, una hora tras la administración
y, al igual que cetirizina y fexofenadina, mantuvo eficacia
significativa durante un período de 26 horas. En el período 22
a 26 horas, la eficacia de bilastina y cetirizina fue significativamente superior a la de fexofenadina. Los tres antihistamínicos
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El conjunto de los 7 ensayos clínicos de fase II y fase
III en pacientes con RAE y RAP engloba un total de 3.846
pacientes, de los cuales 1.814 recibieron bilastina (a distintas
dosis), 1.109 placebo, 681 cetirizina (10 mg) y 242 desloratadina (5 mg). En la Tabla 1 se describen las características de
los estudios analizados.
El hecho de analizar conjuntamente ensayos de fase II y
III, en pacientes con RAE y RAP, distintas dosis de bilastina y
dos fármacos comparadores distintos implica, lógicamente, una
cierta heterogeneidad, por lo que para el análisis estadístico de
los datos conjuntos se tuvieron en cuenta las siguientes premisas: (i) se utilizaron únicamente los datos correspondientes a la
dosis de 20 mg de bilastina (n=1.114), que es la que se eligió
como dosis terapéutica; (ii) los datos de los dos comparadores
activos se analizaron conjuntamente (n=923); y (iii) dada la
diferente duración de los estudios, siguiendo las recomendaciones del documento Clinical Development Programs for
Drug Products de la FDA [42], se utilizó como variable para
el análisis estadístico el cambio de la media respecto al valor
basal a lo largo del periodo observacional.
Teniendo en cuenta las anteriores premisas, la población
resultante presentó unas características demográficas homogéneas en los tres grupos, con un predominio de mujeres en
todos los grupos y una gran mayoría de individuos de raza
blanca (Tabla 2).
Del análisis conjunto de los datos sobre el síntoma ON
evaluado por los pacientes, se observa que el placebo produjo
una reducción media respecto a la basal de -0,57 puntos, mientras que bilastina a la dosis de 20 mg produjo una reducción
de -0,66 (p<0,001, respecto a placebo) y los comparadores
activos de -0,67 (p<0,001, respecto a placebo), sin que hubiera
diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos
activos (Figura 1).
También se analizó, separadamente, el efecto de bilastina
sobre la ON en los ensayos clínicos realizados en pacientes con
rinitis alérgica estacional. En este sentido, se pudo observar
que la puntuación obtenida para la ON fue significativamente
inferior en el grupo tratado con bilastina respecto al grupo
placebo ya desde el primer día de tratamiento (p<0,05) y que,
en líneas generales, se mantenía a lo largo de todo el periodo
observacional (Figura 2).
Conclusión
Los antihistamínicos H1 constituyen la primera línea de tratamiento en la rinitis alérgica. Clásicamente se ha considerado
que estos fármacos son capaces de actuar sobre el prurito, los
estornudos y la rinorrea. Cada vez se están aportando más datos
que indican que los antihistamínicos H1 sí que tienen eficacia
sobre la ON y en este sentido, también bilastina, según los
ensayos aquí analizados. Este efecto podría estar ligado a pro-
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
000
I Dávila, y cols.
piedades antialérgicas y antiinflamatorias más allá de la acción
de estos fármacos sobre los receptores H1, si bien estos efectos
varían con las distintas moléculas y su relevancia clínica aún
no está del todo dilucidada. En este sentido, bilastina, un nuevo
antihistamínico H1 potente, de toma única diaria y desprovisto
de efectos cardíacos y sobre el SNC, se ha revelado eficaz en
la rinitis alérgica y con efecto significativo sobre la ON.
7.
8.
Agradecimientos
A.V, J.B y M.F. pertenecen a la Red de Investigación de
Reacciones Adversas a Alérgenos y Fármacos (RIRAAF)
RD07/0064 del Instituto de Salud Carlos III.
Conflicto de intereses
Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK,
Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal
Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach,
MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall,
Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma,
ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD,
Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta
Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES,
Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi,
GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES,
Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes,
Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, ScheringPlough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington
Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK,
Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes,
FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr.
Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.
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Research (CDER). Doc. No.: ucm071293 April 2000. Ultimo
acceso 20/12/2010.
Ignacio Dávila
Servicio de Inmunoalergia
Hospital Materno Infantil, Planta Baja
Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
idg@usal.es
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
Bilastina y sistema nervioso central
ARTÍCULO ORIGINAL
Bilastina y sistema nervioso central
J Montoro1, J Mullol2, I Dávila3, M Ferrer4, J Sastre5, J Bartra6, I Jáuregui7,
A del Cuvillo8, A Valero6
1
Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante
Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades
Respiratorias (CIBERES)
3
Servicio de Inmunoalergia. Hospital Clínico. Salamanca
4
Departamento de Alergología, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona
5
Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Respiratorias (CIBERES)
6
Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades
Respiratorias (CIBERES)
7
Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao
8
Centro de ORL Astarté. Cádiz
2
■ Resumen
Los antihistamínicos han sido clasificados en primera y segunda generación atendiendo a sus propiedades farmacocinéticas, estructura
química y efectos adversos.
Los efectos adversos de los antihistamínicos sobre el sistema nervioso central (SNC) dependen de su capacidad de atravesar la barrera
hematoencefálica (BHE) y fijarse a los receptores H1 centrales (RH1), y esto depende a su vez, de la lipofilia de la molécula, de su peso
molecular (Pm) y de su afinidad por la glucoproteína P (P-gp) (proteína extractora de sustancias xenobióticas del SNC).
Los antihistamínicos de primera generación presentan escasa afinidad por la P-gp, al contrario que los de segunda que se consideran
sustratos de esta proteína.
La histamina a nivel cerebral está implicada en múltiples funciones (ciclo vigilia-sueño, atención, memoria-aprendizaje, regulación del
apetito), con interacciones numerosas y complejas con diferentes tipos de receptores en distintas áreas cerebrales.
Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 eficaz en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica (estacional y perenne) y de la urticaria.
Tanto las pruebas de imagen realizadas, como las psicomotoras objetivas, y la valoración subjetiva de la somnolencia, demuestran una
ausencia de acción de la bilastina sobre el SNC; y junto con la falta de interacción con lorazepam y el alcohol, la convierten en un fármaco
clínicamente prometedor y con un buen perfil de seguridad en cuanto a sus efectos adversos sobre el SNC.
Palabras clave: Antihistamínicos H1. Bilastina. Efectos adversos. Histamina. Receptores de histamina. SNC. Sistema histaminérgico.
■ Abstract
The antihistamines have been divided into first and second generation drugs according to their pharmacokinetic properties, chemical
structure and adverse effects.
The adverse effects of the antihistamines upon the central nervous system (CNS) are dependent upon their capacity to cross the bloodbrain barrier (BBB) and bind to the central H1 receptors (RH1). This in turn depends on the lipophilia of the drug molecule, its molecular
weight (MW), and affinity for P-glycoprotein (P-gp) (CNS xenobiotic substances extractor protein).
The first generation antihistamines show scant affinity for P-gp, unlike the second generation molecules which are regarded as P-gp substrates.
Histamine in the brain is implicated in many functions (waking-sleep cycle, attention, memory and learning, and the regulation of appetite),
with numerous and complex interactions with different types of receptors in different brain areas.
Bilastine is a new H1 antihistamine that proves effective in treating allergic rhinoconjunctivitis (seasonal and perennial) and urticaria. The
imaging studies made, as well as the objective psychomotor tests and subjective assessment of drowsiness, indicate the absence of bilastine
action upon the CNS. This fact, and the lack of interaction with benzodiazepines and alcohol, define bilastine as a clinically promising drug
with a good safety profile as regards adverse effects upon the CNS.
Key words: H1 antihistamines. Bilastine. Adverse effects. Histamine. Histamine Receptors. CNS. Histaminergic system.
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J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
000
J Montoro, y cols.
Introducción
El sistema histaminérgico cerebral
Los antihistamínicos han sido clasificados en primera y
segunda generación atendiendo a sus propiedades farmacocinéticas, características estructurales y efectos adversos.
Los efectos ejercidos sobre el sistema nervioso central
(SNC) vienen determinados fundamentalmente por su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y fijarse
a los receptores H1 centrales (RH1). La capacidad de atravesar
la BHE depende a su vez de la lipofilia de la molécula y de su
afinidad por la glicoproteína P (P-gp).
La P-gp es una proteína que regula activamente el transporte a través de la membrana celular de moléculas importantes desde el punto de vista biológico como hormonas,
nutrientes y sustancias xenobióticas, tanto en los procesos de
entrada como de salida de la célula, independientemente de
su gradiente de concentración a ambos lados de la membrana
celular. La extracción de sustancias se lleva a cabo mediante
la energía producida por la hidrólisis de una molécula de
adenosín trifosfato (ATP) [1]. La P-gp se encuentra situada
en la superficie luminal de las células tubulares renales,
hepatocitos, enterocitos y en la superficie endotelial de los
vasos testiculares y cerebrales [2]. Los capilares cerebrales
poseen unas uniones intercelulares herméticas y una ausencia
relativa de conductos transendoteliales para que sólo difundan
pasivamente moléculas solubles. También forman parte de la
BHE la microglía, los astrocitos, los pericitos (esenciales para
mantener la estructura de las uniones intercelulares herméticas)
y las propias neuronas. Al conjunto de todas las estructuras se
le denomina unidad neurovascular, esencial para la correcta
función e integridad del SNC [3].
Los antihistamínicos de primera generación son lipofílicos y presentan una escasa afinidad por la P-gp, a diferencia
de los de segunda generación considerados sustratos de la
P-gp y lipofóbicos. La distinción basada en el diferente peso
molecular (a menos peso molecular mayor facilidad teórica
para atravesar la BHE) es menos importante; por ejemplo,
desloratadina tiene un peso molecular similar (310,8) a la
hidroxizina (374,9) pero su permanencia en tejido cerebral es
distinta tras su administración.
La valoración a realizar para clasificar a un antihistamínico
como no sedativo se basa en la presencia de tres requisitos que
deben cumplirse de acuerdo con un mínimo aceptable:
a) Incidencia subjetiva de sueño (valora la presencia de
sueño tras la administración del antihistamínico).
b) Estudios objetivos que valoren las posibles alteraciones
en las funciones cognitiva y psicomotora.
c) Estudios de ocupación de receptores H1 centrales mediante tomografía de emisión de positrones (PET), que
se ha convertido en la técnica electiva para estudiar la
penetración de los antihistamínicos en tejido cerebral.
Esta técnica permite correlacionar la ocupación de los
receptores H1 centrales con estudios psicométricos y
funcionales [4].
Si bien los dos últimos son particularmente importantes, los
tres deben estar presentes para obtener dicha categoría [5-6].
Chen C y colaboradores demostraron que la penetración
en tejido cerebral de un antihistamínico de primera generación
era unas 5,5 veces mayor que uno de segunda generación [7].
La histamina es un neurotransmisor endógeno sintetizado
exclusivamente en neuronas situadas en los tubérculos mamilares del hipotálamo posterior proyectándose desde ahí al
resto del cerebro [8].
Las características morfológicas del sistema histaminérgico se asemejan a otros sistemas de aminas biógenas
(norepinefrina, serotonina); es decir, un núcleo neuronal
compacto del que parten numerosas fibras en todas direcciones. La histamina interacciona en el SNC con sus receptores
específicos H1-H2-H3-H4, distribuidos por todo el SNC, para
ejercer las distintas actividades. La distribución de los receptores H1 en el cerebro humano es muy amplia, encontrándose
principalmente en la corteza frontal, temporal y occipital,
el cíngulo, el núcleo caudado, el putamen y el tálamo [9].
Esta distribución es diferente según el sexo, siendo mayor
la densidad de los receptores H1, en todas las áreas, en las
mujeres [10].
La histamina a nivel cerebral está implicada en muchas funciones, como son el ciclo vigilia-sueño, la atención, la memoria
y el aprendizaje, o la regulación del apetito [4]. Actúa como un
centro regulador de la actividad cerebral global. Recientemente
se le ha otorgado un papel neuroprotector en casos de isquemia
cerebral y trastornos neurodegenerativos [11].
El sistema histaminérgico interacciona con otros sistemas
y con otros neuropéptidos para realizar las siguientes acciones:
a) Modula la liberación de acetilcolina actuando sobre el
núcleo basal magnocelular que provee al córtex de la
mayoría de su inervación colinérgica. La aplicación
local de histamina reduce el tono colinérgico vía
receptores H3 lo que podría provocar dificultad en el
aprendizaje y empeoramiento cognitivo.
b) Modula la adquisición de memoria emocional actuando
sobre la amígdala basolateral.
c) Modula el estado de alerta; las neuronas histaminérgicas
se encuentran activadas a bajo nivel durante el sueño y
a alto nivel durante la atención y vigilia. La histamina
interacciona con neuronas secretoras de orexina (neurotransmisor peptidérgico que afecta al estado de alerta, y
cuyo déficit produce narcolepsia). Interacciona, a su vez,
con el principal núcleo noradrenérgico cerebral (el locus
ceruleus). Se ha comprobado que la administración de
histamina en este núcleo incrementa la excitación de
sus neuronas [12].
Por último, interacciona excitando las neuronas serotoninérgicas del núcleo dorsal del rafe [13].
d) Regula la ingesta alimentaria; la histamina es uno de los
neurotransmisores supresores del apetito. La noradrenalina, presente en el núcleo paraventricular hipotalámico,
estimula la ingesta de alimento. La histamina inhibe
la liberación de noradrenalina en las terminaciones
nerviosas del núcleo paraventricular suprimiendo así
el apetito [14].
e) Controla la secreción de oxitocina en diferentes situaciones fisiológicas, incluyendo el parto y la lactancia.
La histamina actúa sobre el núcleo paraventricular
hipotalámico, incrementando la liberación intranuclear
y sistémica de oxitocina [15].
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Bilastina y sistema nervioso central
Antihistamínicos y SNC
Tagawa y colaboradores demostraron, en un estudio realizado mediante PET comparando ebastina con clorfeniramina, que
la mayor ocupación de receptores H1 cerebrales se correlacionó
con los mayores niveles plasmáticos de clorfeniramina, y a su
vez con el empeoramiento de la función cognitiva, no sucediendo
lo mismo con ebastina (con su metabolito activo, carebastina).
Ebastina 10 mg ocupó aproximadamente un 10% de receptores
H1, mientras que clorfeniramina 2 mg superó el 50% [16]. Esta
mayor penetración en tejido de los antihistamínicos de primera
generación ha sido posteriormente demostrada también con
los de segunda generación, concretamente con cetirizina, que
presenta una ocupación de un 13% con dosis de 10 mg y de un
25% con dosis de 20 mg , aunque no se pudo correlacionar con
sensación subjetiva de sueño en este caso [17].
Dosis terapéuticas de los antihistamínicos de segunda
generación o no sedativos ocupan entre un 10 y un 30% de
los RH1 cerebrales, con la posible excepción de la fexofenadina,
cuya ocupación se ha descrito como prácticamente nula [18].
Para considerar a un antihistamínico como no sedativos,
su ocupación de receptores centrales no debe ser superior al
20% cuando se administra a la dosis máxima recomendada [5].
Los efectos centrales se manifiestan tras la ocupación de más
del 50% de RH1 cerebrales [16], aunque algunos autores refieren
que se precisan ocupaciones del 60 o incluso del 70% [19].
En la Tabla se recoge la incidencia de somnolencia con
diferentes antihistamínicos de segunda generación en estudios
de rinitis alérgica y urticaria crónica.
Bilastina
Bilastina, ácido 2- [4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil]-2-metilpropiónico, es un
nuevo antihistamínico de segunda generación indicado para
Tabla. Incidencia de somnolencia producida por distintos antihistamínicos de segunda generación en el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria
crónica idiopática
Fármaco
Dosis
(mg)
Tiempo
(sem.)
SAR
PER
IAR
PAR
UCI
Bilastina
20
20
2
4
1,8%[20], 3,9%[21]
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
5,8%[22]
Cetirizina
10
10
10
2
4
12
6%[23], 7,5%[20], 8,5%[24]
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
8%[27]
6,7%[25]
7,7%[26]
ND
Desloratadina
5
5
5
2
4
12
3,7%[21]
ND
ND
ND
<2%[29]
ND
1,1%[28]
ND
ND
ND
ND
2,2%[31]
ND
2,9%[30]
ND
Ebastina
10
10
20
4
12
12
1,6%[32], 2,7%[32]
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
<2%[33]
<2%[33]
ND
1,4%[34]
ND
Ebastina 10–20 mg.
Pool data RA y UCI
Pac. >12 años 3%, <12 años 1,25% [35]
120
180
120
180
2
4
4
1,7%[36]
3%[23]
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
<2%[37]
4,5%[26]
5
5
2
4
0,7%[38], 4%[39]
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
5
5
8
26
ND
ND
6%[40]
ND
ND
ND
ND
3,3%[41]
ND
5,9%[30], 6,7% [22],
10%[43]
ND
ND
Loratadina
10
10
10
1
2
4
5%[42]
2,2%[36]
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
6,6%[43], 2,8%[44]
Mizolastina
10
10
2
4
7%[45]
ND
ND
3,8%[46]
ND
ND
ND
ND
ND
3,8%[44]
Rupatadina
10
10
10
10
10
20
2
4
12
26
52
4
9,6%[24]
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
10%[27]
7,7%[47]
5,8%[47]
ND
ND
2,7%[48]
ND
ND
ND
8,3%[48]
Fexofenadina
Levocetirizina
SAR: Rinitis alérgica estacional. PER: Rinitis alérgica perenne. IAR: Rinitis alérgica intermitente. PAR: Rinitis alérgica persistente. UCI: Urticaria crónica
idiopática. ND: Dato no disponible.
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J Montoro, y cols.
el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica (perenne y estacional) y la urticaria [49].
Los estudios realizados in vitro han demostrado que bilastina
tiene una elevada especificidad por el receptor H1, y muy escasa
frente a otros receptores, lo que reduce la posibilidad de efectos
adversos [50]. Los estudios in vivo de la actividad antihistamínica
y antialérgica, muestran un comportamiento de bilastina similar
a cetirizina y superior al de fexofenadina [51].
Su peso molecular es de 463,61 g/mol, es decir, es una molécula de mayor tamaño que los antihistamínicos de primera generación, lo que en teoría dificultaría su paso a través de la BHE.
Bilastina, en estudios realizados con modelos múridos, ha
demostrado ser sustrato de la P-gp [52], característica común
a los nuevos antihistamínicos de segunda generación, lo que
impide en mayor medida su penetración en tejido cerebral, con
la consecuente reducción de los efectos adversos sobre el SNC.
Los estudios de fase II con bilastina, en los que se distribuyeron aleatoriamente un total de 1.111 pacientes, concluyeron
que la dosis óptima desde el punto de vista de eficacia clínica
y seguridad es la de 20 mg al día tanto para el tratamiento
de la rinoconjuntivitis alérgica como para la urticaria [53].
Bilastina y SNC
La ausencia o la mínima presencia de efectos adversos
sobre el SNC es una de las premisas necesarias de un nuevo
antihistamínico desde el punto de vista de la seguridad farmacológica [54-56].
La mayoría de los estudios realizados relativos a los efectos
sobre el SNC de los antihistamínicos, cuando son administrados a dosis terapéuticas, son comparativos entre moléculas
de segunda y primera generación; comparan los trastornos
producidos por los antihistamínicos de primera generación en
la capacidad de reacción, de aprendizaje, de mantenimiento de
la atención o en su efecto sedativo con los de segunda. Con el
fin de conseguir la máxima precisión en los resultados de estos
estudios, actualmente se trabaja con mediciones objetivas de
estos diferentes efectos, puesto que las mediciones subjetivas
de sueño o de cansancio no se correlacionan de forma adecuada
con los resultados objetivos de pruebas funcionales, como las
cuantificaciones del tiempo de reacción o de la exactitud en una
respuesta determinada [19]. En este sentido, un estudio cruzado,
doble ciego, controlado con placebo comparó el efecto sobre el
SNC de la administración de 3 dosis distintas de bilastina (20,
40 y 80 mg), usando como control positivo hidroxizina y manteniendo el tratamiento durante 7 días seguidos. Se evaluaron,
por un lado, la actividad motora, la percepción, la atención y
la integración asociativa, y por otro, los cambios subjetivos en
el estado de ánimo mediante una escala analógica visual y un
cuestionario específico. Bilastina a dosis de 20 mg no mostró
ninguna diferencia significativa con placebo. La dosis de 40
mg produjo sensación subjetiva de sueño, pero no alteración
objetiva en los tests psicomotores, y tan sólo la dosis de 80 mg,
es decir, el cuádruple de la dosis recomendada, provocó un
discreto empeoramiento en las pruebas psicomotoras. Por tanto,
la dosis de 20 mg resultó completamente segura desde el punto
de vista de los efectos adversos sobre el SNC [57].
Aunque si bien, como se ha dicho anteriormente, el PET es
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la técnica de imagen electiva para evaluar la ocupación de los
RH1 del SNC, existen técnicas indirectas utilizadas en estudios
preclínicos que permiten una visualización de la molécula en los
tejidos, como la autorradiografía de cuerpo entero. Este método
permite estudiar la farmacocinética a nivel tisular, las vías de
eliminación, las interacciones entre fármacos, la distribución en
los tejidos, los lugares donde se localiza y se retiene el fármaco
tras su administración, la participación enzimática en su metabolismo, su penetración en determinados tejidos (p. ej: tumores),
o la cinética entre diferentes especies [58]. Para estos estudios
se utilizan modelos animales, habitualmente múridos. Se ha
estudiado la distribución tisular de bilastina con este método
en tres tipos de ratones no objetivándose niveles detectables de
fármaco a nivel del SNC en ninguno de ellos en los diferentes
tiempos medidos que oscilaban desde los 15 minutos hasta las
336 horas tras la administración de 20 mg/kg de bilastina [59].
Los estudios realizados en fase II y III, algunos de ellos
publicados [20-22], en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica
perenne y estacional, así como con urticaria crónica idiopática
han incluido más de 4.650 pacientes, de los cuales a 2.186 se
les administró bilastina y de ellos a 1.358 la dosis de 20 mg/
día. El tratamiento se mantuvo, según los estudios, durante 14
o 28 días, salvo en 513 pacientes en los que se llegó a completar un año. Se concluyó tras la valoración de los mismos
que bilastina 20 mg/día no presenta diferencias significativas
con el placebo en cuanto a la aparición de efectos adversos en
general, ni sobre el SNC en particular [53].
Los estudios preclínicos y clínicos en todas las fases, llevados a cabo con un amplio rango de dosis de bilastina, permiten
afirmar que se trata de un antihistamínico no sedativo [53],
carente de efectos sobre el SNC a dosis terapéuticas, como
corresponde a los nuevos antihistamínicos (segunda generación).
Situaciones especiales
Pacientes adolescentes
En el desarrollo clínico de bilastina, un total de 198 adolescentes (entre 12 y 18 años) participaron en 4 ensayos clínicos
de fase III (rinoconjuntivitis alérgica perenne y estacional,
urticaria), de los cuales 81 recibieron bilastina 20 mg y, de
estos, 68 recibieron la dosis diariamente durante 12 meses,
concluyéndose que esta dosis fue clínicamente eficaz y segura
desde el punto de vista de efectos adversos (incluidos los posibles sobre el SNC) en pacientes pertenecientes a este grupo
de edad [datos no publicados].
Interacción con alcohol
Es bien conocido que el alcohol potencia el efecto de los
antihistamínicos de primera generación sobre las sensaciones
subjetivas de sueño y las habilidades psicomotoras [60-63].
En la mayoría de ocasiones estos efectos no se han observado
con los antihistamínicos de segunda generación [61, 63-64].
En el caso de bilastina se realizó un estudio doble ciego,
cruzado, controlado con placebo para evaluar la interacción de
dos dosis diferentes de bilastina (20 y 80 mg) con el alcohol
(0,8 g/kg), junto a dos comparadores (cetirizina 10 mg e hidroxizina 25 mg). Todos los grupos que recibieron alcohol mos-
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Bilastina y sistema nervioso central
traron un empeoramiento en las pruebas psicomotoras, aunque
el producido tras la administración de bilastina 20 mg junto
al alcohol fue equivalente al obtenido con la administración
de alcohol junto a placebo. Cetirizina 10 mg, bilastina 80 mg
e hidroxizina 25 mg potenciaron los efectos del alcohol [65].
Interacción con benzodiacepinas
Los antihistamínicos de primera generación interaccionan
con las benzodiacepinas incrementado los efectos sedativos
de estas, circunstancia que no ocurre con los antihistamínicos
de segunda generación [61, 66-67].
Bilastina 20 mg, en un estudio doble ciego controlado
con placebo y cruzado, demostró no incrementar los efectos
depresores sobre el SNC de una dosis de 3 mg de lorazepam,
ni en administración única, ni en administración a lo largo de
8 días consecutivos [53].
Test de conducción real
Se ha realizado un estudio reciente, doble ciego controlado
con placebo y cruzado, para demostrar si bilastina afecta a la
capacidad de conducción de vehículos. Se compararon dos
dosis de bilastina (20 y 40 mg) con hidroxizina 50 mg como
control positivo, en administración única y tras administración
repetida durante 8 días seguidos. Se tomó como variable principal la desviación estándar de la posición lateral que es una
medida del zigzagueo del automóvil. Bilastina, a diferencia de
la hidroxizina, no produjo ninguna alteración en la conducción,
resultando seguras las dosis de 20 y 40 mg en administración
única y repetida [68].
Conclusiones
Bilastina es un nuevo antihistamínico de segunda generación
con un perfil farmacológico que indica que es clínicamente
eficaz a la dosis de 20 mg en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica (perenne y estacional) y de la urticaria, así como
seguro desde el punto de vista de efectos adversos sobre el SNC,
no objetivándose en los estudios de imagen penetración en el
SNC, ni diferencias significativas en relación con el placebo
en las pruebas objetivas psicomotoras, ni en las valoraciones
subjetivas de la somnolencia. Tampoco presenta interacción con
el alcohol, ni potencia el efecto depresor sobre el SNC de lorazepam. Con respecto a la capacidad de conducción de vehículos
se ha demostrado que una dosis de hasta 40 mg resulta segura
para los pacientes, es decir, se tolera sin afectación objetiva
de la conducción una dosis doble a la estándar aconsejada en
ficha técnica. Estas características sitúan a la bilastina como
un fármaco prometedor desde el punto de vista terapéutico y
extremadamente seguro en relación a sus efectos centrales.
Agradecimientos
A.V, J.B y M.F. pertenecen a la Red de Investigación de
Reacciones Adversas a Alérgenos y Fármacos (RIRAAF)
RD07/0064 del Instituto de Salud Carlos III.
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Conflicto de intereses
Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK,
Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal
Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach,
MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall,
Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma,
ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD,
Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta
Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES,
Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi,
GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES,
Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes,
Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, ScheringPlough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington
Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK,
Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes,
FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr.
Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.
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J Montoro
Sección de Alergia
Hospital General de la Salud
Elda, Alicante
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
Bilastina y calidad de vida
ARTÍCULO ORIGINAL
Bilastina y calidad de vida
I Jáuregui1, J Bartra2, A del Cuvillo3, I Dávila4, M Ferrer5, J Montoro6,
J Mullol7, J Sastre8, A Valero2
1
Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao
Unitat d’Al·lèrgia. Servei de Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. Hospital Clínic (ICT), CIBERES. Barcelona
3
Centro de ORL Astarté. Cádiz
4
Servicio de Inmunoalergia. Hospital Clínico. Salamanca
5
Servicio de Alergia. Clínica Universitaria. Pamplona
6
Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante
7
Unitat de Rinologia i Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia, Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERES
Barcelona
8
Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid
2
■ Resumen
La valoración de la calidad de vida (CdV) y de su modificación por medio de intervenciones terapéuticas se ha convertido en los últimos
años en un objetivo primario y en una exigencia de las agencias reguladoras para la aprobación de nuevos medicamentos. En los estudios
clínicos de trastornos alérgicos, y en particular de la rinitis alérgica y la urticaria, se han venido empleando distintos tipos de cuestionarios
genéricos, y sobre todo instrumentos específicos de enfermedad, como el Rhinoconjuntivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) o específicos
de enfermedad cutánea, como el Dermatology Life Quality Index (DLQI). A lo largo de todo su desarrollo clínico, bilastina ha demostrado ser
un fármaco más eficaz que el placebo y al menos tan eficaz como cetirizina, levocetirizina, fexofenadina o desloratadina en el control de
los síntomas de la rinitis alérgica estacional y la urticaria crónica; la variable CdV se ha estudiado como objetivo secundario en tres ensayos
clínicos en rinitis alérgica, por medio del instrumento RQLQ, en un total de 2.335 pacientes; asimismo, en urticaria crónica la CdV se ha
estudiado por medio del instrumento DLQI en un total de 525 pacientes, frente a levocetirizina y placebo. La mejoría en los parámetros de
CdV en estos estudios (dominios RQLQ o DLQI) ha sido en todo momento proporcional a la mejoría sintomática. En general, los datos de
cambio en la CdV obtenidos son concordantes con las medias globales de escalas analógicas visuales (EVA) en mm y sus cambios entre
el principio y el final del tratamiento para el conjunto de los ensayos con bilastina y todos sus comparadores.
Palabras clave: Antihistamínicos H1. Bilastina. Calidad de vida. Escala analógica visual. Rhinoconjuntivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ).
Dermatology Life Quality Índex (DLQI). Rinitis alérgica. Urticaria crónica.
■ Abstract
The evaluation of quality of life (QoL) and its modification through therapeutic interventions has become a priority concern in recent years
and a requirement on the part of the regulatory agencies for authorizing new drugs. In clinical studies of allergic disorders, particularly
allergic rhinitis and urticaria, different types of generic questionnaires have been used – especially disease specific instruments such as
the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) or skin disease specific tools such as the Dermatology Life Quality Index (DLQI).
Throughout its clinical development, bilastine has been shown to be more effective than placebo and at least as effective as cetirizine,
levocetirizine, fexofenadine or desloratadine in controlling the symptoms of seasonal allergic rhinitis and chronic urticaria. QoL has been
studied as a secondary objective in three allergic rhinitis clinical trials based on the RQLQ, in a total of 2335 patients. Likewise, in chronic
urticaria, QoL has been evaluated using the DLQI in a total of 525 patients, versus levocetirizine and placebo. The improvement in QoL
parameters in these studies (RQLQ or DLQI domains) at all times proved proportional to the improvement in symptoms. In general the
data obtained relating to changes in QoL are concordant with the mean global visual analog scale (VAS in mm) values and their changes
between the start and end of treatment for the global trials with bilastine and all its comparators.
Key words: H1 antihistamines. Bilastine. Quality of life. Visual analog scale. Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ). Dermatology
Life Quality Index (DLQI). Allergic rhinitis. Chronic urticaria.
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J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
000
I Jáuregui, y cols.
Introducción
La calidad de vida relacionada con la salud (CdV) mide los
efectos funcionales de una enfermedad y su tratamiento desde
la perspectiva particular del paciente. Es pues un concepto
subjetivo, que a lo largo de la última década ha demostrado
tener trascendencia clínica y económica, hasta convertirse en
un indicador básico en todas las patologías crónicas y en la
eficacia comparada de distintos tratamientos, farmacológicos o
no. La CdV cobra especial importancia en muchos trastornos
alérgicos, y en particular de la rinitis alérgica y la urticaria, al
ser patologías crónicas asociadas con una baja mortalidad, pero
con una alta prevalencia e impacto en la vida diaria del paciente
afectado, y por tanto un alto coste económico y social. La CdV
forma ya parte, pues, del seguimiento clínico de estos pacientes,
y se utiliza de forma generalizada en distintos ámbitos, desde los
ensayos clínicos (en los que su utilización es una exigencia de
las agencias reguladoras de acuerdo con la legislación vigente)
hasta los estudios farmacoeconómicos.
La evaluación de la CdV es particularmente importante en
el desarrollo de los antihistamínicos, al ser los medicamentos
de mayor uso en el tratamiento de los trastornos alérgicos más
prevalentes; cabe preguntarse también si el concepto calidad de
vida es intercambiable en la alergia respiratoria y en la urticaria
crónica, y si podemos esperar lo mismo de un antihistamínico
en uno u otro caso. En diversos estudios, la correlación entre
la puntuación de síntomas y las puntuaciones obtenidas en los
cuestionarios de CdV ha demostrado ser solo moderada, tanto
en la rinitis perenne (r=0,59) [1], como en la urticaria crónica
(r=0,64-0,69) [2], lo que subraya la diferencia neta entre la
intensidad sintomática y la percepción subjetiva del impacto de
los síntomas en la vida real. No obstante, las escasas comparaciones que se han llevado a cabo en estos términos indican que
los pacientes con urticaria crónica se ven más afectados en su
vida diaria que los pacientes con rinitis y/o asma en aspectos
como el sueño, la conducta alimentaria, la actividad laboral y
el funcionamiento general físico y psicológico [3].
Calidad de vida relacionada con la salud:
conceptos y evaluación en rinitis y
urticaria
La definición clásica de la CdV es la de “los efectos
funcionales de una enfermedad y su consecuente tratamiento
sobre un paciente, percibidos desde el propio paciente” [4].
Los instrumentos para medir estos efectos en los trastornos
alérgicos son los numerosos cuestionarios de CdV existentes
(Tabla 1 [5]). Como es sabido y universalmente aceptado,
todo cuestionario de CdV debe reunir unas condiciones psicométricas básicas de viabilidad (extensión razonable y de
fácil explicación para los pacientes), validez (medir lo que se
pretende y discriminar la gravedad respecto a las puntuaciones
de síntomas), fiabilidad (ser reproducible y tener consistencia
interna o falta de contradicciones en las respuestas) y sensibilidad al cambio (capaz de reflejar variaciones sintomáticas
tras un determinado tratamiento) [6] (Tabla 2).
Existen dos tipos básicos de cuestionarios de CdV: los ge-
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
Tabla 1. Cuestionarios de CdV más utilizados en rinitis y urticaria
(Modificado de ref. 5, Colás C y cols.)
Indices genéricos
Visual Analogue Scale for Quality of Life (VAS-QoL)
Feeling Thermometer, Quality of Well-Being, Standard
Gamble
Perfiles genéricos
Medical Outcomes Survey Short Form-36 (SF-36)
Medical Outcomes Survey Short Form-12 (SF-12)
Euro-QoL
Munich Life Dimension List (MLDL)
Satisfaction Profile (SAT-P)
Work Productivity and Activity Impairment (WPAI-AS)
Cuestionarios específicos en rinitis
Rhinoconjunctivitis and Rhinitis Quality of Life
Questionnaire (RQLQ) y variantes
– Mini-RQLQ
– RQLQ-niños
– RQLQ-adolescentes
– Nocturnal Rhinitis Quality of Life Questionnaire
(NRQLQ)
Cuestionario ESPRINT y mini-ESPRINT
Rhinasthma
Pediatric Allergic Disease Quality of Life Questionnaire
(PADQLQ)
Rhinitis Outcome Questionnaire
Instrumentos específicos utilizados en patología
dermatológica
Dermatology Life Quality Index (DLQI)
Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI)
Dermatology Quality Of Life Scales (DQOLS)
Dermatology- Specific Quality of Life (DSQL)
Skindex-29
Skindex-16
Questionnaire on Experience with Skin Complaints (QES)
VQ- Dermato
Instrumentos específicos de urticaria crónica
Chronic Urticaria and Quality of Life Questionnaire (CUQ2oL)
néricos, que evalúan aspectos generales de la CdV en distintas
poblaciones y son aplicables en distintas enfermedades e intervenciones terapéuticas, permitiendo comparar los resultados; y
los específicos, que detallan los factores importantes asociados
a una enfermedad en una población. Estos últimos resultan útiles para las comparaciones de fármacos en una misma patología
y aportan una mayor sensibilidad y especificidad, aunque no
permiten la comparación entre distintas enfermedades [5, 6].
En los trastornos alérgicos se han empleado ambos tipos de
cuestionarios, genéricos y específicos. El cuestionario genérico
más empleado ha sido el SF-36 (Medical Outcome Study 36Item Short Form Health Survey) [7], que ha sido validado en
enfermedad alérgica respiratoria [8] y se ha empleado también
en la comparación de ésta con la urticaria crónica en términos
de CdV [3]. Sin embargo, en el estudio de las enfermedades
alérgicas y de los fármacos empleados en su manejo, los cuestionarios más útiles son los específicos de enfermedad o de
patología cutánea, que aportan mayor sensibilidad al cambio y
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Bilastina y calidad de vida
Tabla 2. Características psicométricas de los cuestionarios de CdV
(Modificado de ref. 6, Contreras Porta y cols.)
1. Viabilidad
Extensión razonable y comprensible para los pacientes
Estudio de la viabilidad:
Análisis de las respuestas ausentes
Efectos techo y suelo
2. Validez
Medir exactamente lo que se pretende
Estudio de la validez:
Capacidad de discriminación frente a gravedad según
síntomas
Convergencia y divergencia con otros instrumentos
que miden lo mismo
3. Fiabilidad
Reproducible y sin contradicciones en las respuestas
Estudio de la fiabilidad:
Consistencia interna (Coeficiente α de Cronbach > 0,70)
Fiabilidad test-retest – Coeficiente Correlación
Intraclase 0,7 – 0,9
4. Sensibilidad a los cambios
Capaz de reflejar variaciones pre- y post- intervenciones
terapéuticas
Estudio de la sensibilidad a los cambios:
Tamaño del efecto: Media post – Media pre/
Desviación típica preMID o DMS (diferencia mínima clínica importante o
significativa)
especificidad. Los considerados más útiles en los ensayos clínicos y estudios epidemiológicos de rinoconjuntivitis en nuestro
medio son el Rhinoconjuntivitis Quality of Life Questionnaire
(RQLQ) de Juniper [9], validado en castellano [10], y el
cuestionario específico ESPRINT [11], así como sus formas
abreviadas Mini-RQLQ y ESPRINT-15 [12]. Para la urticaria
crónica se han empleado distintos cuestionarios específicos de
enfermedad cutánea y, más recientemente, se ha diseñado un
cuestionario específico de urticaria crónica, el llamado Chronic
Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL) [13], cuya
versión española ha sido últimamente validada por nuestro
grupo [14]. Con todo, el cuestionario más empleado en la
mayoría de los ensayos clínicos es el Dermatology Life Quality
Index (DLQI) [15], que ha demostrado ser útil en la valoración
de las patologías cutáneas crónicas más prevalentes, y ha sido
también validado específicamente para urticaria crónica [16].
Las escalas visuales analógicas (EVA) se han validado
como instrumento para valorar la gravedad en la rinitis [17],
en urticaria [18] y en otros trastornos alérgicos, particularmente
en edades pediátricas [19]. En la práctica, se consideran una
herramienta complementaria en la medición de la CdV.
Bilastina y CdV en rinitis alérgica
La rinitis alérgica no es una enfermedad grave, pero constituye un problema de salud global, por su enorme y ascendente
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prevalencia [20]. Es el principal motivo de consulta en el 55,5
% de las consultas de alergología en España [21], y como es
sabido, altera la vida social de los pacientes y puede afectar
además a su descanso nocturno, provocando somnolencia
diurna [22] y alteración secundaria del aprendizaje escolar
[23] y la productividad laboral [24]. Además, se asocia a una
serie de enfermedades con un alto impacto socioeconómico
global, como asma, rinosinusitis, otitis media, poliposis nasal,
infecciones del aparato respiratorio inferior, síndrome de apnea
obstructiva, dermatitis atópica o alergia alimentaria [25], con
el consiguiente impacto añadido en la CdV.
El documento ARIA, del inglés Allergic Rhinitis and its
Impact on Asthma, recientemente actualizado y adaptado
a la clasificación GRADE (Grading of Recommendations
Assessment, Development and Evaluation) de pruebas científicas [26], ha generalizado una clasificación de la rinitis basada
en la duración --intermitente vs. persistente-- y gravedad de
los síntomas: leve y moderada/severa, dependiendo de la
importancia de los síntomas y el impacto sobre la vida diaria
medido en cuatro ítems o cuestiones (sueño, trabajo/estudios,
actividades, síntomas molestos). Una modificación reciente de
esta clasificación introduce un nuevo criterio, discriminando
entre tres categorías en vez de dos: leve (ningún ítem afectado),
moderada (uno a tres ítems afectados) y grave (todos los ítems
afectados) [27]. Estudios epidemiológicos previos llevados a
cabo por nuestro grupo sugieren que, en nuestro medio, más
de un tercio de las rinitis alérgicas en adultos [28] y casi el
90% en niños [29] se consideran como moderadas-graves por
los propios pacientes.
Los antihistamínicos (AH) de segunda generación no sedantes que no interaccionen con el citocromo P450 se mantienen como medicamentos de primera elección en el tratamiento
de la rinitis alérgica [26]. Los AH han demostrado también su
eficacia en la mejoría de la CdV cuando ésta se ha estudiado
como objetivo primario [30,31]. Como ya se ha comentado,
la correlación obtenida entre los cuestionarios de CdV y las
escalas de puntuación de síntomas es solo moderada, así como
la correlación obtenida por la medición de la reactividad nasal
inespecífica [1], pero en general es positiva y proporcional a la
mejoría sintomática. Los estudios que comparan distintos AH
en términos de eficacia y/o de efecto sobre la CdV en rinitis
alérgica no sugieren diferencias significativas entre sí, y en
muchos estudios clínicos llama la atención la elevada respuesta
al placebo, quizá reflejando el curso natural de la enfermedad,
fluctuaciones sintomáticas o sesgos de otra naturaleza [32].
Bilastina en dosis única diaria de 20 mg ha demostrado
ser un fármaco más eficaz que el placebo y tan eficaz como
cetirizina [33], fexofenadina [34] y desloratadina [35] en el
control de los síntomas de la rinitis alérgica estacional.
La mejoría en los parámetros de CdV se observó como objetivo secundario en rinitis alérgica por medio del cuestionario
RQLQ en ensayos clínicos sobre un total de 2.335 pacientes. El
RQLQ consta de 28 ítems o preguntas, agrupadas en 7 dominios
(limitación de actividades, sueño, síntomas nasales, síntomas
oculares, síntomas no oculonasales, problemas prácticos y función emocional). Hay tres preguntas “específicas de paciente”
en el dominio de actividades, que permiten al paciente escoger
las tres actividades diarias en las que se ve más limitado por
la rinoconjuntivitis. Los pacientes recuerdan cuán molestos se
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
000
I Jáuregui, y cols.
han sentido la semana anterior por sus síntomas, y responden a
cada pregunta en una escala de 0 a 6 (0= “no me ha molestado
nada” y 6= “me ha molestado muchísimo”). La puntuación
del RQLQ es la media de las 28 preguntas, y se hacen también
medias de cada dominio. La diferencia mínima significativa es
de 0,5 puntos. Por otra parte, en todos los estudios llevados a
cabo con bilastina se estimaron y se analizaron las EVA de la
incomodidad asociada a la rinitis.
Bilastina y CdV en rinitis alérgica estacional
Al comparar bilastina 20 mg/día con desloratadina 5 mg/
día y placebo en 720 pacientes distribuidos aleatoriamente en
tres grupos homogéneos a lo largo de 14 días [35], se observó
una disminución significativa en las escalas de síntomas en
ambos grupos activos con respecto al placebo (p<0,001) a
lo largo de todo el periodo de tratamiento, y sin diferencias
significativas en el patrón de eficacia entre los grupos bilastina y desloratadina. La evaluación de la CdV se llevó a cabo
mediante el cuestionario RQLQ en un subgrupo de 511 pacientes distribuidos de forma homogénea entre los tres grupos
de tratamiento. Como se observa en la Tabla 3, la puntuación
obtenida en el RQLQ en el día 14 mostró mejoras significativas entre placebo y bilastina, y entre placebo y desloratadina,
para la puntuación total y para la mayoría de los dominios por
separado. Como cabía esperar, la correlación entre los cambios
en las escalas de síntomas y los cambios en los cuestionarios de
CdV fue moderada (r=0,59), sin diferencias significativas entre
Tabla 3. Bilastina vs desloratadina en rinitis alérgica estacional. Mejoría en el cuestionario específico RQLQ tras
dos semanas de tratamiento.
Dominios RQLQ
Placebo
n=245
Bilastina
n=233
Desloratadina
n=242
Valor p
(Kruskall-Wallis)
Actividades
Sueño
Síntomas no oculonasales
Problemas prácticos
Síntomas nasales
Síntomas oculares
Emociones
-1,5 (1,6)
-1,0 (1,6)
-1,0 (1,4)
-1,7 (1,9)
-1,6 (1,7)
-1,2 (1,6)
-1,1 (1,4)
-2,0 (1,6)
-1,1 (1,5)
-1,3 (1,3)
-2,2 (1,8)
-1,9 (1,6)
-1,6 (1,6)
-1,4 (1,5)
-1,9 (1,6)
-1,3 (1,6)
-1,3 (1,3)
-2,1 (1,8)
-1,9 (1,6)
-1,6 (1,4)
-1,2 (1,3)
p=0,008
p=0,020
p=0,020
p=0,023
P=0,095
p=0,011
p=0,075
Total RQLQ
-1,3 (1,3)
-1,6 (1,2)
-1,6 (1,2)
p=0,005
80
Placebo
Bilastina 20 mg
Cetirizina 10 mg
70
Puntuación Escala Visual Analógica (mm)
60
50
***
40
+++
30
***
+++
20
10
0
Día 0
Día 7
Dí 14
Días de tratamiento
Figura 1. Disminución global de las molestias, valoradas mediante escala visual analógica (mm), en pacientes con rinitis alérgica estacional tratados
con placebo, bilastina 20 mg o cetirizina 10 mg.
*** p<0,001 (bilastina vs placebo)
+++ p<0,001 (cetirizina vs placebo).
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
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000
Bilastina y calidad de vida
los tres grupos. En cuanto a las EVA, hubo un descenso claro de
los valores a lo largo del tratamiento en los dos grupos activos
con respecto a placebo, con un perfil casi idéntico (40% al día 7
y 49% al día 14 de tratamiento).
En otro estudio, al comparar bilastina 20 mg/día con
cetirizina 10 mg/día y placebo en 681 pacientes aleatorios en
tres grupos homogéneos a lo largo de 14 días [33], de nuevo
se observó una disminución significativa de las puntuaciones
de síntomas en ambos grupos activos con respecto al placebo
(p<0,001) sin diferencias significativas en el patrón de eficacia entre los grupos bilastina y cetirizina. En este estudio,
la variable CdV no se valoró como tal, pero se observó una
disminución global de las molestias a lo largo del estudio
(estimadas a través de una EVA) idéntica en ambos grupos
activos (54,6%), con diferencia significativa frente a placebo
(35,5%, ANOVA p<0,001) (Figura 1).
Cambios en la CdV en los análisis de datos
acumulados en rinitis alérgica
Finalmente, tomando los datos acumulados con bilastina en
los que se determinó la CdV mediante el cuestionario RQLQ
[36], se observa una mejoría significativa en la puntuación
total RQLQ de bilastina 20 mg con respecto a placebo, y que
afecta tanto a las puntuaciones globales como a los distintos
dominios del RQLQ por separado (Tabla 4). Cabe concluir, por
lo tanto, que el antihistamínico bilastina contribuye a mejorar
la CdV de los sujetos afectos de rinitis, al menos en el entorno
de los ensayos clínicos.
Bilastina y CdV en urticaria crónica
La urticaria y el angioedema son también causa frecuente
de presión asistencial en dermatología, alergología y servicios
de urgencia. Un estudio poblacional en España estimó la incidencia acumulada de urticaria aguda en el 18,72%, y la de
urticaria crónica (UC) en el 0,65% de la población general [37].
Los AH no sedantes se consideran el tratamiento sintomático
de primera línea, con un nivel de prueba científica de 1 y un
grado de recomendación A [38,39]. En los ensayos compara-
tivos entre AH para el tratamiento de la UC no se encuentran,
en general, diferencias significativas en el control de síntomas
ni en los parámetros de CdV entre unos y otros fármacos [40].
Como comentábamos al principio, cabe preguntarse si el
concepto CdV es intercambiable entre la alergia respiratoria
y la urticaria crónica, y si podemos esperar lo mismo de un
antihistamínico en una u otra patología. Las comparaciones
entre pacientes con UC y pacientes con patología alérgica
respiratoria (mediante cuestionarios genéricos como el SF36 y el SAT-P) indican que los sujetos con UC se ven más
afectados en su vida diaria que los pacientes con rinitis y/o
asma en aspectos como el sueño, la conducta alimentaria, la
actividad laboral y el funcionamiento general físico y psicológico [3]. Este notable grado de afectación se mantiene
también al realizar comparaciones de CdV en pacientes con
UC frente a otras enfermedades de la piel. Cuando se utiliza
el mencionado DLQI [15], la UC causa empeoramientos de
la CdV similares a la dermatitis atópica, y mayores que las de
otras enfermedades cutáneas como psoriasis, acné, vitíligo o
enfermedad de Behçet [8]. Otro cuestionario específico de
enfermedad cutánea como el Skindex-29 demuestra mayores puntuaciones (peor CdV) en la UC determinadas por la
coexistencia de procesos psiquiátricos (ansiedad, depresión
o trastornos de somatización) [41], y cuando se utilizan cuestionarios genéricos para compararla con otras enfermedades, la
UC ha demostrado limitaciones subjetivas al menos similares
a las de la cardiopatía isquémica grave pendiente de cirugía
aortocoronaria [42]. Los habones y el angioedema afectan a
la apariencia física, y la UC se asocia con dolor, incomodidad
e interferencia con el sueño [43], lo que puede llevar a una
disminución de la productividad laboral/escolar de hasta un
30%, evaluadas mediante instrumentos como DQLI o Work
Productivity and Activity Impairment (WPAI) [44 ].
Para la urticaria crónica se han empleado distintos cuestionarios específicos de enfermedad cutánea pero, como ya se
ha dicho, el cuestionario más empleado en la mayoría de los
ensayos clínicos es el DLQI [15], que consta de 10 preguntas
en 6 dominios (síntomas y sentimientos, actividades diarias,
ocio, trabajo/escuela, relaciones personales y tratamiento). En
general, las preguntas se puntúan en una escala de 0 a 3 (0= no
Tabla 4. CdV y bilastina en rinitis alérgica: datos acumulados. Cambio en puntuación CdV al final del estudio (Día 14 o 28) respecto a
puntuación basal. Resultados expresados como medias (DS)
Placebo
n=622
Bilastina
20 mg
n=605
Bilastina
40 mg
n=239
Cetirizina
10 mg
n=432
Actividades
Sueño
Síntomas no oculonasales
Problemas prácticos
Síntomas nasales
Síntomas oculares
Emociones
-1,73 (1,56)
-1,47 (1,76)
-1,33 (1,46)
-1,94 (1,84)
-1,77 (1,63)
-1,31 (1,51)
-1,38 (1,49)
-1,98 (1,60)**
-1,50 (1,64)
-1,47 (1,41)*
-2,17 (1,79)*
-1,93 (1,64)*
-1,56 (1,60)**
-1,53 (1,55)
-2,15 (1,57)***
-1,77 (1,83)*º
-1,65 (1,52)**
-2,41 (1,78)***
-2,11 (1,59)**
-1,56 (1,60)**
-1,74 (1,5)**
-1,99 (1,67)**
-1,64 (1,84)
-1,52 (1,49)
-2,36 (1,92)***
-2,08 (1,70)**
-1,52 (1,55)**
-1,65 (1,76)
-1,87 (1,59)
-1,29 (1,63)
-1,32 (1,27)
-2,13 (1,81)
-1,94 (1,55)
-1,62 (1,43)
-1,19 (1,26)
Total
-1,56 (1,32)
-1,74 (1,31)*
-1,92 (1,34)**
-1,82 (1,43)**
-1,63 (1,16)
Dominios
RQLQ
Desloratadina
5 mg
n=185
*, **, ***
º
valor p <0,05, <0,01, <0,001 medicamento vs. placebo
= p<0,05 vs. bilastina 20 mg
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000
I Jáuregui, y cols.
Tabla 5. Bilastina y CdV según DQLI en urticaria crónica. Cambio en puntuación CdV al final del estudio (Día
28) respecto a puntuación basal. Resultados expresados como mejorías medias (DS) desde el día 0 al día 28 de
tratamiento
Variable
[media (d.s.)]
CdV por DQLI global
Síntomas y sentimientos
Actividades diarias
Ocio
Trabajo y estudio
Relaciones personales
Tratamiento
Bilastina
20 mg
n=172
-9,45 (6,98)***
-2,68 (1,87)***
-1,98 (1,7)**
-1,62 (1,6)**
-1,16 (1,37)
-1,52 (1,89)**
-0,48 (0,91)*
Levocetirizina
5 mg
n=163
-8,94 (6,53)***
-2,67 (1,86)***
-1,84 (1,7)*
-1,43 (1,46)
-1,35 (1,3)**
-1,29 (1,38)
-0,36 (0,73)
Placebo
n=181
Test
ANOVA
-5,93 (7,67)
-1,64 (2,04)
-1,29 (1,85)
-1.01 (1,76)
-0,86 (1,4)
-0,92 (1,71)
-0,23 (0,73)
p<0,001
p<0,001
p<0,001
p=0,002
p=0,008
p=0,005
p=0,018
*, **, ***
valor p <0,05, <0,01, <0,001 medicamento vs. placebo
me afecta nada, 3= me afecta muchísimo); el DLQI se calcula
sumando la puntuación de cada pregunta, con un máximo de
30 y un mínimo de 0: Las puntuaciones más altas significan
peor CdV. El DLQI ha demostrado su utilidad en la valoración
de las patologías cutáneas crónicas más prevalentes, y como
se comentó antes, ha sido también validado específicamente
para urticaria crónica [16].
La eficacia de bilastina en la CdV en urticaria crónica se
ha evaluado frente a levocetirizina, donde se ha mostrado
más eficaz que el placebo y al menos tan eficaz como su
comparador activo en el control del prurito y el número y
tamaño de los habones. El ensayo frente a levocetirizina
se llevó a cabo en un total de 525 pacientes e incluyó el
estudio de la CdV mediante DLQI. Se observó una mejoría
en la puntuación global del DLQI así como en casi todos
dominios del mismo (p<0,001), sin diferencias entre los dos
grupos activos (Tabla 5). La incomodidad general medida
a través de la EVA mostró un comportamiento similar [45].
Se puede concluir, pues, que el antihistamínico bilastina
también contribuye a mejorar la CdV de los sujetos afectos
de urticaria crónica, siempre refiriéndonos al contexto del
ensayo clínico analizado.
Conclusión
La valoración de la CdV y de su modificación por medio
de intervenciones terapéuticas se ha convertido en los últimos
años en un objetivo primario y en una exigencia de las agencias
reguladoras en los ensayos clínicos con nuevos medicamentos,
en particular de la rinitis alérgica y la urticaria. En éstos, se ha
empleado distintos tipos de cuestionarios genéricos como el
SF-36, y sobre todo instrumentos específicos de rinitis alérgica
como el RQLQ, o de patología cutánea como el DLQI.
A lo largo de todo su desarrollo clínico, bilastina en dosis
única diaria de 20 mg ha demostrado ser más eficaz que el
placebo y al menos tan eficaz como cetirizina, fexofenadina o
desloratadina en el control de los síntomas de la rinitis alérgica
estacional. La variable CdV se ha estudiado como objetivo
secundario en tres ensayos clínicos en rinitis alérgica, por
medio del instrumento RQLQ, en un total de 2.335 pacientes;
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
la mejoría en los parámetros de CdV en estos estudios ha
sido en todo momento proporcional a la mejoría sintomática.
Asimismo, la variable CdV se ha estudiado por medio del
cuestionario DLQI en el ensayo clínico más importante llevado
a cabo en urticaria crónica, frente a levocetirizina y placebo, en
un total de 525 pacientes, con mejoría en todos los dominios
del DLQI para los dos grupos activos, de forma paralela a la
disminución del prurito y el número y tamaño de los habones.
En general, los datos de cambio en la CdV obtenidos con
estos cuestionarios específicos son concordantes con las medias
globales de la EVA, y sus cambios entre el principio y el final
del tratamiento para el conjunto de los ensayos con bilastina
y todos sus comparadores, en aquellos estudios en los que se
empleó la EVA como índice único o complementario de las
mediciones de CdV.
Por todo ello, puede concluirse que el antihistamínico
bilastina, en el entorno de los ensayos clínicos, contribuye a
mejorar la CdV de los sujetos afectos tanto de rinitis alérgica
como de urticaria crónica. Si este dato puede extrapolarse a los
pacientes en su vida real, contaremos en el futuro inmediato
con un fármaco de indudable interés en el arsenal terapéutico
disponible de antihistamínicos H1 no sedantes y que no interrreaccionan con el sistema del citocromo P450.
Agradecimientos
A.V, J.B y M.F. pertenecen a la Red de Investigación de
Reacciones Adversas a Alérgenos y Fármacos (RIRAAF)
RD07/0064 del Instituto de Salud Carlos III.
Conflicto de intereses
Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK,
Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal
Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach,
MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall,
Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma,
ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD,
Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta
Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES,
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Bilastina y calidad de vida
Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi,
GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES,
Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes,
Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, ScheringPlough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington
Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK,
Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes,
FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr.
Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.
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Zuberbier T, Oanta A, Bogacka E, Medina I, Wesel F, Uhl P, Antepara
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mg vs levocetirizine 5 mg for the treatment of chronic idiopathic
urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized, placebocontrolled study. Allergy. 2010; 65: 516–528.
Ignacio Jáuregui Presa
Servicio de Alergia.
Hospital de Basurto
Avda. Montevideo, 18
48013 Bilbao
ignacio.jaureguipresa@osakidetza.net
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Efecto de bilastina en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica
ARTÍCULO ORIGINAL
Efecto de bilastina en los síntomas oculares
de la rinoconjuntivitis alérgica
J Bartra1,2, J Mullol2,3, J Montoro4, I Jáuregui5, A del Cuvillo6, I Dávila7,
M Ferrer8, J Sastre2,9, A Valero1,2
1
Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona
2
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES)
3
Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona
4
Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante
5
Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao
6
Clínica Dr. Lobatón. Cádiz
7
Servicio de Inmunoalergia. Hospital Universitario, Salamanca
8
Departamento de Alergología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
9
Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid
■ Resumen
Los síntomas oculares acompañan en numerosas ocasiones a la rinitis alérgica y pueden ser tanto o más molestos para el paciente que los
propios síntomas nasales. Los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica pueden ser secundarios tanto por la estimulación directa
de los mastocitos de la superficie ocular por parte del alérgeno como por un reflejo nasoocular, siendo la histamina uno de los mediadores
protagonistas de la aparición de síntomas. Un tratamiento con antihistamínico H1 sería el tratamiento de primera línea para la conjuntivitis
alérgica. Dado que la conjuntivitis alérgica se acompaña siempre, salvo excepciones, de síntomas nasales, el antihistamínico H1 de segunda
generación por vía oral es la vía de elección al tratar de forma conjunta tanto los síntomas nasales como los oculares, minimizando el
impacto de los efectos secundarios propios de los antihistamínicos H1 de primera generación entre los que destaca la somnolencia. Bilastina
es un nuevo antihistamínico H1 con un excelente perfil de seguridad, desarrollado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la
urticaria con una potencia similar a la cetirizina y la desloratadina y superior a la fexofenadina, que ha demostrado ser un tratamiento
eficaz para el control de los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica.
Palabras clave: Antihistamínicos H1. Bilastina. Conjuntivitis alérgica. Rinoconjuntivitis alérgica.
■ Abstract
Ocular symptoms often accompany allergic rhinitis and can be as or even more bothersome for the patient than the actual nasal symptoms.
The ocular manifestations of allergic rhinoconjunctivitis may result from both direct allergen-mediated mast cell stimulation on the surface
of the eye and naso-ocular reflexes – histamine being one of the mediators of symptoms onset. An H1 antihistamine would be the first line
treatment for allergic conjunctivitis. Since allergic conjunctivitis is always (or almost always) accompanied by nasal symptoms, a secondgeneration H1 antihistamine administered via the oral route is the drug of choice for jointly managing both the nasal and the ocular
symptoms – minimizing the impact of the effects inherent to first-generation H1 antihistamine, including particularly drowsiness. Bilastine
is a new H1 antihistamine with an excellent safety profile, developed for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria, with
potency similar to that of cetirizine and desloratadine, and superior to that of fexofenadine. This new drug has been shown to be effective
in controlling the ocular symptoms of allergic rhinoconjunctivitis.
Key words: H1 antihistamines. Bilastine. Allergic conjunctivitis. Allergic rhinoconjunctivitis.
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J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
000
J Bartra, y cols.
Introducción
La conjuntivitis alérgica constituye la forma más frecuente
de presentación clínica de la alergia ocular representando hasta
el 98% de todos los pacientes [1]. La alergia ocular incluye un
grupo de enfermedades (queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis atópica, conjuntivitis gigantopapilar, dermatoconjuntivitis de contacto y conjuntivitis alérgica) que afectan a las
superficies oculares (mucosa conjuntival o piel palpebral) y que
habitualmente se asocian a reacciones inflamatorias mediadas
por el sistema inmunológico sobre estas estructuras [2]. En la
conjuntivitis alérgica la reacción inmunológica que subyace en
su patogenia está mediada por IgE. En el informe del comité de
nomenclatura de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
se especifica que la conjuntivitis alérgica acompaña, salvo
excepciones, a la rinitis alérgica por lo que se considera más
correcto denominarla rinoconjuntivitis alérgica [3].
De igual modo, la rinitis alérgica se acompaña en muchas
ocasiones de síntomas oculares, por lo que es frecuente emplear
de forma indistinta los términos “rinitis” o “rinoconjuntivitis”.
En los últimos años se han comunicado incrementos
importantes en la prevalencia de la rinoconjuntivitis alérgica,
sobre todo en los países occidentales. Se estima que entre el
10% y el 25% de la población general presenta esta enfermedad, si bien las cifras pueden ser diferentes según la edad
de la muestra estudiada y su distribución geográfica [4-6]. El
síntoma principal que identifica a la conjuntivitis alérgica es
el prurito, en ausencia del cual debe dudarse del diagnóstico.
Otros síntomas como el lagrimeo y el eritema conjuntival son
también muy frecuentes. Algunos datos que ponen de manifiesto la importancia de la propia conjuntivitis en pacientes con
rinoconjuntivitis alérgica son los expuestos a continuación.
Datos de una encuesta realizada en 2.500 pacientes con
rinitis alérgica en EEUU, indican que más del 50% de los
encuestados refiere síntomas oculares, consistentes en la gran
mayoría de casos como prurito ocular y lagrimeo [7]. De 509
pacientes sintomáticos con rinitis alérgica polínica que no
recibían tratamiento, según los datos evaluados en un estudio
europeo, el 70% presentaban una conjuntivitis puntuada por
el paciente al menos tan molesta como la rinitis [8]. Otro estudio europeo en 1.482 pacientes con rinitis alérgica el 60%
referían síntomas oculares y el 19,7% refería el prurito ocular
y el lagrimeo como los síntomas más molestos entre todos los
15 síntomas evaluados en relación a la rinoconjuntivititis y
comorbilidades [9]. Esta misma encuesta destacaba que solo
el 46,9% de los pacientes presentaban una conjuntivitis muy
bien controlada frente al 51,3% de la rinitis mientras que en
el 12,1% de los pacientes, la conjuntivitis estaba muy mal
controlada frente al 13% de la rinitis, a pesar del tratamiento
que realizaban. En el mismo estudio realizado en EEUU con
447 pacientes el 54% presentaba prurito ocular y/o eritema
conjuntival; 13,6% refería que el prurito ocular y lagrimeo eran
los síntomas más molestos de todos los evaluados; 54,3% de los
pacientes presentaban una conjuntivitis muy bien controlada
frente al 49,7% de la rinitis mientras que en el 5,8% de los
pacientes la conjuntivitis estaba muy mal controlada frente al
14,8% de la rinitis, a pesar del tratamiento que realizaban [10].
Por lo que se refiere al ámbito de las consultas de alergología
en España, la rinoconjuntivitis se consideró como el primer
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
motivo de consulta en el estudio Alergológica 2005 con un
55,5% de los casos (2.771 pacientes, de un total de 4.991). El
60,3% de los pacientes refirieron los síntomas oculares como
un motivo principal de consulta [11].
La clasificación de la gravedad de la rinoconjuntivitis
alérgica según la guía ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact
on Asthma) de la Organización Mundial de la Salud, se basa
en el impacto que tiene la rinitis en la calidad de vida [12].
Se han desarrollado varios cuestionarios de calidad de vida
relacionados con la salud específicos para la rinitis como el
RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) [13]
o los cuestionarios ESPRINT-28 recientemente validados para
España [14] en los que existe una dimensión específica para
los síntomas oculares con varios ítems, poniendo de relevancia el peso que tiene la conjuntivitis per se en los pacientes
afectos de rinoconjutivitis alérgica. Del mismo modo, se han
desarrollado cuestionarios de calidad de vida relacionados
con la salud específicos para la alergia ocular como el EAPIQ
(Eye Allergy Patient Impact Questionnaire) [15] que permiten evaluar la gravedad de la conjuntivitis alérgica según su
impacto en la calidad de vida. Un estudio en 201 pacientes
con conjuntivitis alérgica estacional en 200 pacientes control,
realizado por oftalmólogos en el que se evaluó el impacto en
la calidad de vida de la enfermedad mediante el RQLQ [13],
el EQ-5D (Heatlh questionnaire) [16], el VFQ-25 (Visual
Functioning Questionnaire 25) [17] y el HEDQ (Health
Economic and Demographic Questionnaire) [18], concluyó
que la conjuntivitis alérgica estacional afectaba de forma
significativa la percepción del estado de salud en general y la
calidad de vida de los pacientes e incluso afectaba de forma
significativa algunos aspectos de la visión [19].
Mecanismos fisopatológicos
El mecanismo que subyace a los síntomas oculares asociados a la rinitis es motivo de investigación en la actualidad. El
contacto directo del alérgeno en la conjuntiva induciendo una
respuesta alérgica a nivel conjuntival en paralelo a la respuesta
nasal y el reflejo naso-ocular, parecen ser los principales mecanismos involucrados.
Respuesta IgE local. Al igual que ocurre con la rinitis
alérgica, la respuesta alérgica ocular asociada resulta de la
exposición de la conjuntiva a aeroalérgenos y la unión a las
IgE específicas de los mastocitos a nivel conjuntival. La activación de los mastocitos induce la liberación de mediadores
inflamatorios preformados como es la histamina y la triptasa
y de mediadores fomados de novo como es el caso de los
leucotrienos así como la secreción de quimiocinas, citocinas
y eicosanoides [20]. En los últimos años se han realizado importantes avances en el conocimiento de la fisiopatología de
la conjuntivitis alérgica. Se sabe que los mastocitos oculares
son 100% triptasa y quimasa positivos (mastocitos conectivos).
En el proceso de activación y degranulación del mastocito se
ha descrito el importante papel de las quimiocinas ß y de la
eotaxina-1 [21]. Los mastocitos conjuntivales expresan IL-4,
la cual ayuda a la polarización de la respuesta Th2, induce
una producción de IgE por linfocitos B, induce la expresión
de moléculas de adhesión [22] y junto al factor de necrosis
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Efecto de bilastina en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica
tumoral (TNF-α) es un promotor de la expresión de eotaxina
de los queratinocitos corneales o fibroblastos conjuntivales
[23]. La mayor o menor presencia de IL-10 local determinaría
una mayor propensión de los mastocitos conjuntivales para
ser activados por los alérgenos [24]. Las células dendríticas
conjuntivales también juegan un papel importante en la patogenia de la enfermedad, por lo que la inmunomodulación de
éstas puede tener un papel en su abordaje terapéutico [25-26].
Reflejo naso-ocular. Diferentes estructuras oculares están
densamente inervadas por fibras del sistema nervioso parasimpático que entran en la órbita ocular después de viajar conjuntamente con las fibras parasimpáticas que se dirigen hacia la
cavidad nasal. Se ha descrito que la rinitis alérgica conlleva
una respuesta eferente parasimpática a nivel nasal (reflejo
naso-nasal) [27] y también ocular (reflejo naso-ocular) [28]: una
provocación nasal unilateral con alérgeno es capaz de inducir
inflamación en la fosa nasal contralateral de igual modo que una
estimulación a nivel nasal con alérgeno induce una respuesta
a nivel ocular. La respuesta en la fosa contralateral es inhibida
con anticolinérgicos tópicos administrados en la propia fosa
contralateral, por lo que se concluye que el arco eferente del
sistema parasimpático es el responsable de este reflejo [29]. Del
mismo modo un antihistamínico por vía oral es capaz de inhibir
este reflejo, concluyendo que la histamina sería el estímulo (o
uno de los estímulos) aferente del arco eferente constituido
por las fibras parasimpáticas, iniciando este reflejo naso-nasal
y naso-ocular [30]. Los corticoesteroides nasales también han
demostrado ser eficaces en el tratamiento de los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica atribuyéndose parte de esta
eficacia a la inhibición del reflejo naso-ocular [31-32].
El efecto priming que ocurre en la rinitis alérgica (a medida
que aumenta la exposición polínica, el umbral de la respuesta
al alérgeno disminuye y se incrementa la respuesta inflamatoria
nasal) [33-34] influye en la potenciación del reflejo nasoocular, especulándose que este reflejo es el primer mecanismo
por el que aparecen síntomas oculares y que a medida que
aumenta la carga alergénica a nivel conjuntival, los síntomas
oculares se intensifican por la repuesta local secundaria a la
activación de los mastocitos conjuntivales [31].
Independientemente de los diferentes mecanismos fisiopatológicos involucrados en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica, la histamina es uno de los principales
mediadores. Sus acciones no sólo se limitan al desencadenamiento de los signos y síntomas de la fase precoz de esta
reacción alérgica sino que se ha demostrado que interviene en
la liberación de múltiples interleucinas proinflamatorias y tiene
un efecto vasoactivo que favorece la llegada a la conjuntiva de
múltiples elementos celulares que caracterizan a la inflamación
alérgica. Dada su importancia es lógico pensar que uno de los
abordajes ideales en el tratamiento de las conjuntivitis alérgicas
es la administración de antihistamínicos.
Los antihistamínicos tópicos han demostrado ser eficaces
en la conjuntivitis alérgica; sin embargo, los antihistamínicos
orales también son una opción terapéutica a tener en cuenta
[35], si no la preferente, dado que es excepcional la presentación aislada de conjuntivitis alérgica sin rinitis. Por otro lado,
el tratamiento de la conjuntivitis alérgica con antihistamínicos
tópicos ha demostrado mejorar los síntomas nasales aunque
con menor eficacia que los antihistamínicos orales [36-38].
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Antihistamínicos orales en la
conjuntivitis alérgica
Los antihistamínicos orales de 2ª generación han demostrado eficacia en el alivio sintomático y control de la conjuntivitis
alérgica, aunque hay pocos estudios que hayan documentado
esta eficacia como objetivo principal. La mayoría de los estudios clínicos se han realizado en la valoración de los antihistamínicos en el tratamiento de la rinoconjuntivitis, y de forma
añadida siempre se ha documentado el efecto del tratamiento
sobre los síntomas oculares dentro de las puntuaciones de
síntomas analizadas [38].
Los antihistamínicos de primera generación, por su desfavorable índice terapéutico, no se recomiendan como primera
opción terapéutica en la mayoría de los casos de rinoconjuntivitis alérgica [38].
Levocetirizina ha demostrado su eficacia en los síntomas
oculares de la rinoconjuntivitis alérgica en múltiples estudios,
tanto en la rinoconjuntivitis alérgica estacional como en la
perenne, mejorando significativamente frente a placebo el
prurito y el enrojecimiento ocular, tanto en niños [39,40] como
en adultos [41,42].
Desloratadina ha demostrado también mejorar los síntomas
oculares en rinoconjuntivitis alérgica estacional [43] y perenne [44] en adultos. No se han publicado datos de eficacia en
niños, salvo un estudio no controlado ni aleatorio [45] en el
que se afirma que los síntomas oculares desaparecieron con
el tratamiento con desloratadina.
Rupatadina ha demostrado ser tan eficaz como cetirizina
[46] y loratadina [47] en el alivio de los síntomas oculares de
la rinoconjuntivitis alérgica estacional en adultos.
Ebastina también ha demostrado ser más eficaz que placebo
y que loratadina en el tratamiento de los síntomas oculares según
un metanálisis realizado para pacientes diagnosticados de rinoconjuntivitis alérgica estacional [48], pero en rinoconjuntivitis
alérgica perenne solo logró mejorar el lagrimeo y no la irritación
conjuntival, en un estudio de 12 semanas de duración [49]. En
niños no se han publicado estudios que informen de la eficacia
del tratamiento sobre los síntomas oculares.
Cetirizina ha demostrado en multitud de estudios clínicos
mejorar la puntuación de síntomas oculares frente a placebo,
como tratamiento de adultos con rinoconjuntivitis alérgica
estacional [50] y rinoconjuntivitis alérgica perenne [51] y en
niños [52,53].
Se han publicado numerosos estudios en los que se demuestra la eficacia de loratadina en el tratamiento de los síntomas
oculares de la rinoconjuntivitis alérgica estacional tanto en
adultos [54] como en niños [55]. También ha demostrado eficacia en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica
perenne en adultos [56] y en niños [57].
Fexofenadina ha demostrado ser eficaz en la mejoría de
los síntomas oculares de pacientes adultos con rinoconjuntivitis alérgica estacional [58] y niños diagnosticados de rinitis
alérgica [59].
También con mizolastina se ha podido demostrar mejoría
en los síntomas oculares en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica perenne y rinoconjuntivitis alérgica estacional en
adultos [60, 61]. No se han publicado datos en niños.
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
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J Bartra, y cols.
Bilastina en la conjuntivitis alérgica
La seguridad y eficacia de bilastina han sido bien establecidas
en varios estudios fase I con más de 600 voluntarios sanos así
como en diferentes estudios fase II y fase III que engloban
cerca de 4.000 pacientes con rinitis alérgica tanto estacional
como perenne o con urticaria crónica idiopática [66].
Referente a la eficacia de bilastina en el tratamiento de los
síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica se han publicado 3 ensayos clínicos: 2 de ellos son estudios multicéntricos,
aleatorios, comparados con placebo y con otro comparador
activo en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica estacional
[68, 69] y otro estudio realizado en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica polínica utilizando la cámara de exposición
de Viena donde se comparaba la eficacia de bilastina frente
a placebo y también frente a 2 comparadores activos [70]. A
Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 desarrollado para
el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria.
Estudios farmacológicos han demostrado que bilastina es un
fármaco altamente selectivo de los receptores H1 [62] con
actividad antihistamínica y antiinflamatoria [62, 63], con una
potencia similar a la de cetirizina y superior a la de fexofenadina [63]. Bilastina tiene un rápido comienzo de acción (30
a 60 min) así como un efecto de acción duradero (24 h) [64].
No presenta metabolismo hepático [65] y, una vez absorbida
es escretada principalmente por vía renal [66]. A dosis terapéuticas (20 mg) no altera la actividad del sistema nervioso
central y no potencia los efectos depresores del alcohol [67].
Tabla 1. Efecto del tratamiento sobre la puntuación de los síntomas no-nasales (NNSS) en pacientes con Rinitis
Alérgica Estacional
Parámetro
Placebo
(n=245)
Bilastina 20 mg Desloratadina 5 mg
(n=233)
(n=242)
p-valor
(ANOVA)
media (SD)
media (SD)
Puntuación de síntomas no-nasales
AUCNNSS
media (SD)
47,2 (35,6)
36,5 (29,8)**
37,2 (30,8)**
p<0,001
% de cambio respecto a basal de
la puntuación de síntomas al día 7
-24,2 (78,4)
-39,6 (47,9)**
-36,8 (54,5)*
p=0,019
% de cambio respecto a basal de la
puntuación de síntomas al día 14
-29,6 (69,2)
-47,1 (56,7)**
-43,7 (49,0)*
p=0,003
AUC= Área Bajo la Curva de la puntuación de síntomas lo largo del tratamiento.
Pairwise comparisons: *p<0,05 vs. placebo; **p<0,01 vs. placebo.
continuación se comentarán los aspectos más destacables de
los trabajos mencionados.
En el estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, realizado
con 721 pacientes con rinoconjuntinvitis alérgica estacional
con una edad comprendida entre 12 y 70 años que fueron
tratados con bilastina 20 mg, desloratadina 5 mg o placebo
publicado por Bachert y cols. [68], una de las variables evaluadas para medir la eficacia de bilastina fue la valoración
de síntomas no nasales entre los que destacaban los oculares
(prurito, escozor, enrojecimento, sensación de cuerpo extraño
y lagrimeo) y el cuestionario de calidad de vida específico para
rinitis (RQLQ) que contiene un dominio específico para sínto-
Tabla 2. Área Bajo la Curva de puntuación de los síntomas oculares individuales a lo largo del tratamiento, en pacientes con Rinitis
Alérgica Estacional
Síntoma
Parámetro
Placebo
(n=245)
Bilastina 20 mg
(n=233)
Desloratadina 5 mg
(n=242)
Media (SD)
Media (SD)
Media (SD)
p-valor
(ANOVA)
Prurito ocular
AUC
AUCadj
14,2 (10,8)
-10,1 (10,5)
11,6 (9,6)*
-12,4 (10,2)**
12,0 (9,7)*
-13,6 (11,1)**
p=0,0116
p=0,0012
Lagrimeo
AUC
AUCadj
10,5 (9,8)
-9,2 (10,4)
8,0 (8,1)**
-11,0 (9,6)
8,6 (8,4)*
-11,8 (11,5)*
p=0,0048
p=0,0277
Eritema conjuntival
AUC
AUCadj
10,7 (10,2)
-8,5 (10,5)
9,0 (8,7)**
-11,2 (10,2)*
8,6 (9,2)**
-10,7 (10,3)*
p=0,0349
p=0,0081
AUC= Área Bajo la Curva de la puntuación del síntoma a lo largo del tratamiento.
AUCadj= Área Bajo la Curva del cambio respecto a basal de la puntuación de cada síntoma.
Pairwise comparisons: *p<0,05 vs. placebo; **p<0,01 vs. placebo.
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
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000
Efecto de bilastina en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica
Tabla 3. Porcentaje de cambio respecto a basal, de la puntuación de los síntomas oculares individuales al día 7 y
14 de tratamiento, en pacientes con Rinitis Alérgica Estacional
Parámetro
Placebo
(n=225)
Bilastina 20 mg Cetirizina 10 mg
(n=226)
(n=227)
p-valor
(ANOVA)
media (SD)
media (SD)
media (SD)
% de cambio en prurito ocular
Día 7
Día 14
-24,4 (63,1)
-41,2 (57,8)
-49,6 (51,2)***
-64,4 (46,6)***
-48,5 (57,5)***
-59,1 (54,1)***
p<0,001
p<0,001
% de cambio en lagrimeo
Día 7
Día 14
47,2 (35,6)
-24,2 (78,4)
36,5 (29,8)***
-39,6 (47,9)***
37,2 (30,8)***
-36,8 (54,5)***
p<0,001
p=0,002
% de cambio en eritema conjuntival
Día 7
Día 14
-33,6 (61,1)
-56,3 (51,2)
-60,0 (51,4)***
-65,2 (50,8)
-53,4 (53,4)***
-65,3 (50,9)
p<0,001
NS
Pairwise comparisons: ***p<0,001 vs. Placebo
mas oculares. Los pacientes tratados tanto con bilastina como
con desloratadina presentaron una mejoría estadísticamente
significativa de los síntomas no nasales respecto al placebo,
según la variable de eficacia definida como área bajo la curva
de la puntuación de síntomas y el porcentaje de cambio de la
puntuación de síntomas no nasales al día 7 y 14 de tratamiento
respecto a la visita basal (Tabla 1). Si se analizan los datos
referentes a los síntomas oculares de los síntomas no nasales
se sigue observando que bilastina y desloratadina son más eficaces que placebo (datos no publicados obtenidos del archivo
del fabricante; Tabla 2). Así mismo bilastina fue más efectiva
que el placebo (p = 0.011) en la mejoría de la puntuación del
dominio correspondiente a los síntomas oculares del RQLQ
(Bilastina -1.6 (1.6); placebo -1.2 (1.6)).
En el estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, realizado
con 683 pacientes con rinoconjuntinvitis alérgica estacional
con una edad comprendida entre 12 y 70 años tratados con
bilastina 20 mg, cetirizina 10 mg o placebo publicado por
Kuna y cols. [69] una de las variables evaluadas para medir
la eficacia fue la valoración de síntomas no nasales en los que
se evaluaba el prurito ocular, enrojecimiento conjuntival y el
lagrimeo. En el análisis de resultados sobre los síntomas oculares, el efecto del tratamiento medido como el porcentaje de
cambio de puntuación de síntomas individuales en el día 7 y
en el día 14 de tratamiento respecto a la visita basal, bilastina y
cetirizina fueron más efectivas que el placebo en la disminución
de prurito, eritema conjuntival y lagrimeo (exceptuando el
eritema conjuntival al día 14 de tratamiento en el que a pesar
de que tanto bilastina como cetirizina mostraron ser más eficaces que placebo, este efecto no llegó a ser estadísticamente
significativo) (Tabla 3). Al evaluar como variable de eficacia el
área bajo la curva de los 14 días de tratamiento de los síntomas
oculares por puntuación de síntomas instantáneos y reflexivos,
bilastina y cetirizina fueron más eficaces que el placebo de
forma estadísticamente significativa tanto evaluados de forma
conjunta (Tabla 4) como los síntomas individuales (datos no
publicados obtenidos del archivo del fabricante; Tabla 5).
Utilizando un modelo estandarizado de test de provocación
por exposición a polen, como es el de la cámara de Viena,
en 75 pacientes con rinoconjuntivitis alérgica polínica con
Tabla 4. Efecto, de 2 semanas de tratamiento, sobre la puntuación de los síntomas no-nasales (NNSS), valorados
por el paciente con Rinitis Alérgica Estacional
Parámetro
Placebo
(n=225)
Bilastina 20 mg
(n=226)
Cetirizina 10 mg
(n=227)
media (SD)
media (SD)
media (SD)
AUCNNSS
Síntomas reflexivos
Síntomas instantáneos
31,02 (24,7)
32,89 (25,9)
Cambio respecto a basal en NNSS
95% IC
-0,91 (1,90)
-1,16; -0,66
21,79 (21,8)***
23,46 (21,7)***
-1,65 (1,89)***
-1,89; -1,40
22,19 (22,5)***
23,73 (22,8)***
-1,76 (2,03)***
-2,02; -1,49
p-valor
(ANOVA)
p<0,001
p<0,001
p<0,001
AUC= Área bajo la curva de la puntuación de síntomas a lo largo del tratamiento.
Pairwise comparisons: ***p<0,001 vs. placebo
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J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
000
J Bartra, y cols.
Tabla 5. Efecto, de 2 semanas de tratamiento, sobre la puntuación de cada uno de los síntomas oculares (reflexivos e instantáneos)
en pacientes con Rinitis Alérgica Estacional
Placebo
(n=225)
Bilastina 20 mg
(n=226)
Cetirizina 10 mg
(n=227)
Media (SD)
Media (SD)
Media SD
Parámetro
p-valor
(ANOVA)
Síntomas reflexivos
Prurito Ocular
AUC
AUCadj
12,0 (8,7)
-4,8 (8,7)
8,7 (7,8)**
-8,7 (8,8)**
8,7 (8,3)**
-8,7 (9,3)**
p<0,001
p<0,001
Lagrimeo
AUC
AUCadj
9,1 (8,6)
-4,4 (8,9)
6,3 (7,7)**
-7,1 (8,9)**
6,2 (7,8)**
-7,8 (9,4)**
p<0,001
p<0,001
Eritema conjuntival
AUC
AUCadj
9,9 (9,3)
-3,9 (8,7)
6,8 (7,8)**
-7,1 (9,2)**
7,3 (8,3)**
-7,6 (8,8)**
p<0,001
p<0,001
AUC
AUCadj
12,7 (9,0)
-5,2 (9,1)
9,5 (7,8)**
-8,9 (9,5)**
9,3 (8,5)**
-8,9 (9,4)**
p<0,001
p<0,001
Lagrimeo
AUC
AUCadj
9,7 (9,0)
-4,6 (9,0)
6,8 (7,7)**
-7,2 (9,2)**
6,7 (7,9)**
-8,0 (9,4)**
p<0,001
p<0,001
Eritema conjuntival
AUC
AUCadj
10,6 (9,7)
-4,2 (9,1)
7,2 (8,0)**
-7,7 (9,5)**
8,0 (9,4)**
-7,7 (9,2)**
p<0,001
p<0,001
Síntomas instantáneos
Prurito Ocular
AUC= Área Bajo la Curva de la puntuación del síntoma a lo largo del tratamiento.
AUCadj= Área Bajo la Curva del cambio respecto a basal de la puntuación de cada síntoma.
Pairwise comparisons: **p<0,01 vs. placebo.
Bilastina 20 mg
Comparadores activos
Placebo
Media del cambio respecto al valor basal
0
-0,6
-1,2
***
***
-1,8
Figura 1. Media del cambio respecto al valor basal de la puntuación de los síntomas oculares (media±EEM), a lo largo del periodo de observación, en
pacientes con rinitis alérgica estacional tratados durante 14 días con bilastina 20 mg, placebo u otro comparador activo.
**
p<0,001 vs. placebo.
una edad comprendida entre 18 y 55 años, Horak y cols. [70]
demostraron que bilastina, fexofenadina y cetirizina fueron
más eficaces que el placebo (p < 0,03) en la mejoría de los
síntomas oculares evaluados (prurito, eritema y lagrimeo) una
hora después de la toma del antihistamínico: la puntuación de
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
síntomas oculares (media ± error estándar de la media) para
placebo y bilastina fueron 0,95±0,11 y 0,74±0,09 respectivamente. Además, bilastina demostró tener un efecto protector
duradero en los síntomas oculares siendo estadísticamente
significativo (p<0,03) a las 26 h de su administración: la pun-
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000
Efecto de bilastina en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica
Prurito ocular
Eritema ocular
Lagrimeo
0
Media del cambio respecto al valor basal
-0,2
-0,4
***
***
***
-0,6
***
***
***
-0,8
Bilastina 20mg
Comparadores activos
Placebo
Figura 2. Efecto del tratamiento durante 2 semanas sobre la media del cambio respecto al valor basal de la puntuación de los síntomas oculares
individuales (media±EEM), a lo largo del periodo de observación, en pacientes con rinitis alérgica estacional.
***
p<0,001 vs. placebo.
tuación de síntomas oculares del placebo y bilastina fueron
1,05±0,11 y 0,80±0,11 respectivamente. Cetirizina también
demostró tener este efecto protector a las 26 horas, efecto no
observado fexofenadina [70].
En el momento actual se han realizado 7 estudios en fase
II y III con bilastina en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica
estacional o perenne englobando un total de 3.846 pacientes,
de los que 1.114 pacientes fueron tratados con bilastina, 1.109
con placebo y 923 con un comparador activo (242 pacientes
con desloratadina 5 mg y 681 con cetirizina 10 mg) [66].
El análisis del conjunto de datos de estos 7 estudios debe
ser interpretado de acuerdo con las limitaciones que supone
incluir datos de estudios de diferentes fases (II y III), con una
indicación de tratamiento diferente (rinoconjuntivitis alérgica
estacional y perenne), que utilizan diferentes comparadores
activos (cetirizina y desloratadina), y con diferente duración
(14 y 28 días). El análisis del conjunto de datos del efecto
del tratamiento en el global de los síntomas oculares (prurito,
eritema y lagrimeo) demuestra que bilastina y el resto de comparadores activos fueron más eficaces que placebo en cuanto a
la media del cambio, respecto al valor basal, de la puntuación
de los síntomas oculares (datos no publicados obtenidos del
archivo del fabricante; Figura 1). Si se analizan los síntomas
oculares de forma individual, bilastina y sus comparadores
activos mostraron ser más eficaces que placebo en cualquiera
de los 3 síntomas evaluados (datos no publicados obtenidos
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del archivo del fabricante; Figura 2), sin diferencia entre la
bilastina y los comparadores activos.
En conclusión, bilastina es un nuevo antihistamínico H1 con
un excelente perfil de seguridad, con indicación para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y que ha demostrado ser
un tratamiento eficaz para el control de los síntomas oculares.
Agradecimientos
A.V, J.B y M.F. pertenecen a la Red de Investigación de
Reacciones Adversas a Alérgenos y Fármacos (RIRAAF)
RD07/0064 del Instituto de Salud Carlos III.
Conflicto de intereses
Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK,
Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal
Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach,
MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall,
Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma,
ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD,
Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta
Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES,
Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi,
GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES,
Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes,
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
000
J Bartra, y cols.
Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, ScheringPlough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington
Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK,
Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes,
FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr.
Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.
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Joan Bartra Tomàs
Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia
Respiratòria. ICT. Hospital Clínic
Universitat de Barcelona.
C/ Villarroel 170
08036 Barcelona
e-mail: jbartra@clinic.ub.es
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Efecto del aumento de dosis de los antihistamínicos en urticaria crónica
ARTÍCULO ORIGINAL
Efecto del aumento de dosis de los
antihistamínicos en urticaria crónica
M Ferrer1, J Sastre2, I Jáuregui3, I Dávila4, J Montoro5, A del Cuvillo6,
J Mullol7, J Bartra8, A Valero8
1
Departamento de Alergología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid, Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Respiratorias (CIBERES)
3
Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao
4
Servicio de Inmunoalergia. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, Salamanca
5
Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante
6
Centro de ORL Astarté. Cádiz
7
Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades
Respiratorias (CIBERES)
8
Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades
Respiratorias (CIBERES)
2
■ Resumen
La urticaria crónica es una enfermedad que afecta de una forma importante a la calidad de vida, para la que todavía no contamos con
un tratamiento eficaz capaz de controlarla. Las guías más recientes recomiendan emplear antihistamínicos no sedantes a dosis elevadas
como segundo escalón terapéutico antes de emplear otros tratamientos.
En esta revisión repasamos los estudios publicados hasta ahora sobre el empleo de antihistamínicos-H1 a dosis superiores a las indicadas
como terapéuticas en urticaria crónica. La mayoría de estudios no encuentran diferencias significativas entre las dosis estudiadas, únicamente una tendencia a incrementar la respuesta al incrementar la dosis. No existen estudios clínicamente bien diseñados y distribuidos
aleatoriamente a doble ciego que comparen la eficacia entre dosis terapéuticas con dosis superiores a la indicada en la ficha técnica.
Tampoco hay datos suficientes para realizar un meta-análisis y poder clasificar el grado de evidencia de los escasos estudios –con resultados contradictorios- de que se dispone. Por el momento, la prescripción de antihistamínicos H1 a dosis elevadas se basa únicamente
en opinión de los expertos, si bien, por el elevado perfil de seguridad de estos fármacos, será una buena opción, antes de pasar a otros
escalones terapéuticos, ensayar la eficacia de dosis altas de antihistamínicos.
Palabras clave: Urticaria crónica. Antihistamínicos. Tratamiento urticaria crónica.
■ Abstract
Chronic urticaria has an important impact upon patient quality of life, and no treatment has yet been developed capable of effectively
controlling the disease. The most recent guides recommend the use of non-sedating antihistamines at high doses as second-step therapy
before resorting to other treatments.
The present review examines the studies published to date on the use of H1 antihistamines at doses higher than those indicated as therapeutic
doses in chronic urticaria. Most of the studies report no significant differences among the studied doses – only a tendency towards increased
response on elevating the dose. There are no clinically well designed, randomized double-blind trials comparing efficacy between therapeutic
doses and doses higher than those indicated in the corresponding Summary of Product Characteristics. Likewise, there are insufficient data
to conduct a metaanalysis and thus classify the degree of evidence of the few available studies, which moreover present contradictory
results. At present, the prescription of high-dose H1 antihistamines is based only on expert opinion. However, considering the high safety
profile of these drugs, it would be a good option to evaluate their efficacy at high doses, before moving on to other therapeutic steps.
Key words: Chronic urticaria. Antihistamines. Chronic urticaria treatment.
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J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
000
M Ferrer, y cols.
Introducción
Dosis altas en urticarias físicas
Los antihistamínicos-H1 [1] son agonistas inversos que
se unen a los receptores H1 estabilizando el receptor en
la conformación inactiva, interfiriendo, por tanto, con la
acción de la histamina en estos receptores. Se dividen en
antihistamínicos de primera generación y de segunda generación. Los de primera vienen empleándose desde los años
40 y 50 [2], y son derivados de antagonistas muscarínicos,
tranquilizantes, antipsicóticos y agentes antihipertensivos.
Esta primera generación de antihistamínicos se caracteriza
por una baja selectividad por el receptor H1 por lo que causan
efectos antimuscarínicos, anti-alfaadrenérgicos y antiserotoninérgicos. Su inconveniente principal es que atraviesan
la barrera hematoencefálica. Desde los años 80 se dispone
de los denominados antihistamínicos de segunda generación
[3,4], con un mínimo efecto sedante debido a una limitada
capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y con
una alta afinidad y selectividad por el receptor H1.
La urticaria crónica es una entidad caracterizada por
episodios de lesiones eritemato-habonosa pruriginosas,
los habones deben durar menos de 24 horas y presentarse
durante un período mínimo de 6 semanas, en el que los
episodios ocurren diariamente o están presentes más de dos
veces/semana. En un 50% de los casos la urticaria se asocia
con angioedema [5].
La prevalencia calculada [6] para la población española
es de 0,65 (95% IC: 0,4-0,8). Un 80% de los pacientes queda sin diagnóstico etiológico, clasificados como urticaria
crónica idiopática. Del otro 20%, un 15% corresponde a
urticarias físicas y un 5% a otro tipo de urticaria.
En un estudio nacional realizado en España [7] sobre
los factores epidemiológicos, clínicos y socioeconómicos
de las enfermedades alérgicas, se pudo constatar que esta
enfermedad ejerce un impacto muy importante sobre la
calidad de vida autopercibida por el paciente que la sufre,
ocasiona muchas visitas a urgencias y bajas laborales o
afectación del rendimiento escolar. Así, en la subescala
de puntuación de calidad de vida “física” del cuestionario SF-12, el promedio de los pacientes con urticaria/
angioedema se sitúa en el percentil 25 de la distribución
de puntuaciones de calidad de vida de la población general
española y el promedio de calidad de vida “psíquica” por
debajo del percentil 20.
A pesar de la morbilidad que posee y la afectación de la
calidad de vida que supone [8,9], no existe un tratamiento
que controle completamente esta enfermedad. Los últimos
consensos y guías [10,11] recomiendan iniciar el tratamiento
con antihistamínicos a las dosis terapéuticas, pero si no hay
respuesta suficiente proponen duplicar, triplicar o incluso
cuadruplicar las dosis paulatinamente. Si la prescripción de
dosis superiores a las terapéuticas tampoco ofrece respuestas
óptimas en los pacientes, se recomienda el uso de corticoides
en pautas cortas y si no responde el único fármaco que ha
demostrado eficacia en un tercio de los casos en estudios
clínicos aleatorizados y controlados con placebo ha sido
la ciclosporina [12,13]. Asimismo, se están publicando
resultados muy prometedores con omalizumab [14-16] a
pesar de su alto coste [17].
Todos los trabajos publicados hasta el momento reflejan
una respuesta superior con dosis supraterapéuticas antihistamínicos que con dosis habituales. Cabe resaltar el trabajo de
Siebenhaar y cols. [18] quienes en un estudio prospectivo,
aleatorio, doble ciego y cruzado en tres vías, demostraron que
la administración de 5 y 20 mg de desloratadina aumentaban
significativamente el umbral de tolerancia a la prueba de exposición al frío. En este trabajo no se observó un aumento de
la somnolencia o de eventos adversos con la dosis de 20 mg
de desloratadina.
Previamente, en pacientes con urticaria colinérgica, se
habían demostrado resultados similares con cetirizina a dosis
supraterapéuticas [19].
Pero todos estos trabajos se refieren a urticarias físicas, y
el mediador de este tipo de urticarias es la histamina y, por lo
tanto, es lógico que se obtenga una mejor respuesta con altas
dosis de antihistamínicos.
J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000
Urticaria crónica
En el caso de la urticaria crónica, se ha acordado incluir en
las guías de manejo [11], la posibilidad de aumentar incluso
hasta cuatro veces la dosis de antihistamínicos recomendada
en sus fichas técnicas, caso de no obtener un buen control con
las dosis terapéuticas.
Esta recomendación está basada en la opinión de expertos y aún no ha sido clínicamente consensuada, pues se han
publicado resultados contradictorios en varios estudios. Los
dos primeros se refieren a estudios de seguridad y eficacia de
la fexofenadina. El primero, un estudio a doble ciego, con
grupo control, fue publicado por Kaplan y cols. en 1999 [20],
estudiaron a 439 pacientes con urticaria crónica a los que tratan
con fexofenadina. Los autores no encuentran un incremento
en la respuesta con dosis progresivamente más elevadas, ya
que, aunque hubo diferencia entre las tres dosis más altas y
la dosis baja, no pudieron encontrar diferencias significativas
entre las propias dosis más altas. Únicamente observan que
las tres últimas dosis fueron superiores a la de 20 mg. En el
segundo estudio, de cuatro semanas de tratamiento, a doble
ciego, aleatorio y controlado con placebo, que incluyó a 418
pacientes, encontraron una mejoría en todos los parámetros
con las dosis de 20, 60, 120 y 240 mg de fexofenadina. Hubo
diferencias entre las dosis mayores respecto a la de 20 mg,
pero no entre el resto de dosis. No obstante existía una clara
tendencia a la mejoría de los síntomas con el incremento de
dosis [21].
Un tercer trabajo es el publicado por Asero y cols. [22],
en el que 22 pacientes con urticaria crónica refractaria, que
no respondían con dosis terapéuticas de antihistamínicos,
son tratados con dosis crecientes de 10 a 30 mg de cetirizina,
obteniendo respuesta únicamente en un paciente de los 22
incluidos en el estudio.
Bilastina se ha estudiado, a distintas dosis, en un estudio en
fase II de búsqueda de dosis, en el que se trataron 222 pacientes con urticaria crónica [23]. En este ensayo, se compararon
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Efecto del aumento de dosis de los antihistamínicos en urticaria crónica
000
Puntuación total de síntomas (media ± EE)
dosis de 10, 20 y 30 mg de bilastina,
Placebo
Bilastina 10 mg Bilastina 20 mg Bilastina 30 mg
en cuatro grupos paralelos, con grupo
placebo control, basando la eficacia
9.0
en el número de habones y prurito.
8.0
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas de las tres dosis
7.0
con el placebo, sin que se apreciaran
diferencias entre las dosis, si bien se
6.0
observó un efecto creciente conforme
5.0
se aumentaban la dosis. (Figura).
Posteriormente se obtuvieron idénti4.0
cos resultados en los estudios de fase
III incluyendo pacientes [24].
3.0
Finalmente, hay un estudio más
2.0
reciente [25] aleatorio, cruzado y
doble ciego que compara la eficacia
1.0
de la levocetirizina y la desloratadina
en 80 pacientes con urticaria crónica
0.0
de difícil control tratados con dosis
Día 28
Día 0
Día 7
Día 14
ascendentes de 5, 10, 15 y 20 mg de
ambos antihistamínicos, si el control
Figura. Estudio de búsqueda de dosis (fase II). Evolución de la puntuación total de síntomas en pacientes
de los síntomas no era completo. Este
con urticaria crónica tradados con bilastina a dosis de 10, 20 y 30 mg/día.
trabajo, a diferencia de los anteriores,
*** p<0,001 vs. placebo.
parece demostrar que la respuesta es
significativamente mayor al incrementar la dosis de antihistaSin observar diferencias en cuanto al número de habones o en
mínico. En el mismo, se observa que 13 pacientes responden a
la escala de síntomas entre las dosis de 10 y 20 mg, aunque
una dosis de 5 mg (9 en el grupo levocetirizina y 4 en el grupo
existe una clara dosis respuesta a favor de la dosis de 20 mg.
desloratadina), 15 más responden a la dosis de 10 mg (8 y 7 en
En el segundo estudio [29] se compararon las dosis de 10 y
cada grupo, respectivamente) y 6 más a la dosis de 20 mg (5 y
20 mg sin encontrar diferencias significativas, entre ambas,
1, respectivamente). Sin embargo, todavía quedaron 18 pacienen ninguno de los parámetros estudiados: prurito, número de
tes en el grupo levocetirizina y 25 en el grupo desloratadina
habones o escala de síntomas.
que no respondieron a las dosis más altas del antihistamínico,
Resumimos los resultados de los estudios en la Tabla.
20 mg. Levocetirizina se comportó significativamente mejor
Los resultados comentados, permiten indicar que predomique desloratadina en todas las dosis, también en el aspecto
nan los que no encuentran diferencias significativas entre dosis,
de la mejoría de calidad de vida. Este trabajo ofrece un dato
aunque todos describen un cierto efecto dosis-respuesta, tanto
secundario que es de gran interés, y es que los pacientes no
para el prurito como para el número de habones, conforme se
solo no aprecian un empeoramiento de la somnolencia con el
incrementa la dosis. La razones de la discrepancia entre los
incremento de dosis sino que, en el caso de la levocetirizina,
estudios puede deberse al antihistamínico empleado. Aunque
refieren una mejoría de la somnolencia. Este dato parece apose debe tomar esto con prudencia, ya que hay dos estudios que
yar la hipótesis de que la somnolencia de los pacientes con
incluyen 22 y 80 pacientes respectivamente, frente a los 857
urticaria se debe a la interferencia con el sueño que produce
pacientes incluidos en los estudios con fexofenadina, o los 222
esta enfermedad y no al empleo de antihistamínicos. Además,
pacientes con bilastina.
estos resultados prueban que con los antihistamínicos de seEn definitiva, hay estudios cuyos resultados pueden
gunda generación se puede obtener un buen control del prurito
sugerir la posibilidad de utilizar dosis supraterapéuticas de
y del descanso nocturno, siendo mejor opción que asociar
antihistamínicos para el control de la urticaria crónica, y así
un antihistamínico de primera generación en toma nocturna,
lo acuerdan los expertos. Se carece de estudios aleatorios a
que sí aumentará la somnolencia, especialmente teniendo en
doble ciego que comparen eficacia entre dosis terapéuticas con
cuenta lo que refieren las recientes guías sobre el empleo de
dosis superiores a la indicada en la ficha técnica. Tampoco hay
antihistamínicos de primera generación [26].
datos suficientes para realizar un metanálisis y poder clasificar
Existe un estudio más, si bien se trata del análisis de
el grado de evidencia de los escasos estudios –con resultados
datos acumulados de dos estudios aleatorios frente a placebo
contradictorios- de que se dispone.
realizados con rupatadina [27]. Concluye que tanto la dosis
Por otra parte, se debe considerar que el factor clave para
de 10 mg como la de 20 mg producen una respuesta signifila actividad antihistamínica en el tratamiento de enfermedades
cativamente superior a la del placebo, si bien con la dosis de
cutáneas, es la distribución del antihistamínico en la piel. En
20 mg un número mayor de pacientes obtiene una respuesta
este sentido, el estudio de Simons [30], que comparaba tres
del 75% de mejoría. Al estudiar los trabajos por separado, el
antihistamínicos (fexofenadina, loratadina y clorfeniramina)
primero de ellos [28] es un estudio de fase II del fármaco en
administrados en dosis terapéuticas, de forma aleatoria, en
el que se comparan las dosis de 5, 10 y 20 mg, observándose
paralelo y con grupo placebo control, es muy ilustrativo. En
que no existen diferencias entre el placebo y la dosis de 5 mg.
él se demuestra que las concentraciones cutáneas de los tres
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M Ferrer, y cols.
Tabla. Comparación de los estudios incluidos
Trabajo
Estudio
Finn AF20
Duración
Antihistamínico
Nº Pacientes
Dosis (mg)
Diferencia con
altas dosis
Placebo-control,
aleatorizado, doble ciego
4 semanas
Fexofenadina
439
20, 60, 120, 240
No
Placebo-control,
aleatorizado, doble ciego
4 semanas
Fexofenadina
418
20, 60, 120, 240
No
Abierto, observacional
2 semanas
Levocetirizina
22
10, 30
No
Fase II, dosis respuesta,
aleatorizado, doble ciego,
placebo-control, paralelo
4 semanas
Bilastina
222
10, 20, 30
No
Fase II, dosis respuesta,
aleatorizado, doble ciego,
placebo- control, paralelo
4 semanas
Rupatadina
277
5, 10, 20
Sí entre 5 y 10/20,
no entre 10 y 20
GimenezArnau AM28
Aleatorizado, doble ciego,
placebo control, paralelo
4 semanas
Rupatadina
283
10, 20
No
Staevska M26
Doble ciego,
aleatorizado, paralelo
Levocetirizina y
Desloratadina
88
5, 10, 20
Mejoría en 2/3 de
los pacientes
Nelson HS
Asero R
21
22
24
Audicana M
29
Dubertret L
antihistamínicos difieren significativamente, alcanzando los de
segunda generación mayores concentraciones que el de primera. Asimismo, fexofenadina era el antihistamínico más potente
que alcanzaba mayor concentración cutánea y mayor rapidez
de acción. Con el antihistamínico de primera generación –
clorfeniramina- no se encontraban concentraciones cutáneas
detectables y la potencia para inhibir el habón inducido por
histamina era significativamente menor. Este trabajo estudiaba
cada antihistamínico administrado a dosis terapéuticas, pero
sería muy interesante analizar la distribución cutánea de la misma forma que ha sido realizada en este trabajo, con diferentes
dosis de antihistamínico comparando en paralelo la potencia
para inhibir el habón inducido por histamina.
Es importante constatar asimismo que en la realidad de
la práctica diaria no se suelen aumentar la dosis de antihistamínico para tratar a los pacientes con urticaria crónica. Este
hecho se constató en un estudio que incluyó a 695 pacientes
[3] sobre la implementación de las guías terapéuticas y el modo
de tratar la urticaria crónica basado en encuestas realizadas a
alergólogos y dermatólogos. En este estudio no se encuentran
para ningún antihistamínico una media o mediana de dosis por
encima de la dosis recomendada en ficha técnica. La tendencia
consistía en añadir un segundo fármaco en lugar de aumentar
la dosis de antihistamínico.
Finalmente, no hay que olvidar que en la urticaria crónica
intervienen otros mediadores, citocinas y quimiocinas, además
de la histamina. Así por ejemplo, se ha demostrado que al
incubar mastocitos y basófilos sanos con sueros de pacientes
con urticaria crónica, estos producían IL-4 y leucotrienos [32].
Estos mediadores podrían explicar el infiltrado perivascular
que caracteriza a la urticaria crónica [33], ya que serían estas
citocinas y quimiocinas las que atraerían a estas células a la
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piel. Este infiltrado se diferencia claramente de la lesión histopatológica de la urticaria aguda o de las urticarias físicas, por
lo que puede ser lógico, por tanto, que la urticaria crónica no
responda únicamente a los antihistamínicos.
Como conclusión se puede decir que, así como en las
urticarias físicas mediadas por histamina parece lógico que
se obtenga un control de los síntomas aumentando la dosis de
antihistamínico, en el caso de la urticaria crónica este punto no
está claro y es muy necesario que se lleve a cabo algún estudio
que lo clarifique. Mientras tanto, será simplemente una opinión
de los expertos, si bien, el notable perfil de seguridad de algunos antihistamínicos de segunda generación permite emplear
dosis superiores a las indicadas en la ficha técnica. Además, los
efectos secundarios de los tratamientos alternativos son más
negativos. Por lo tanto, siempre parece una buena opción, antes
de proceder a otros escalones terapéuticos, ensayar, aunque
sea de forma empírica, la eficacia de los antihistamínicos de
segunda generación a dosis supraterapéuticas [34].
Conflicto de intereses
Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK,
Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal
Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach,
MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall,
Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma,
ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD,
Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta
Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES,
Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi,
GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES,
Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes,
Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, Schering-
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Efecto del aumento de dosis de los antihistamínicos en urticaria crónica
Plough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington
Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK,
Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes,
FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr.
Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.
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Marta Ferrer
Departamento de Alergología
Clínica Universidad de Navarra
Avda. Pio XII, 36
31008, Pamplona, Spain
mferrerp@unav.es
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Efecto placebo en ensayos clínicos de pacientes con rinitis alérgica
ARTÍCULO ORIGINAL
Efecto placebo en ensayos clínicos de
pacientes con rinitis alérgica.
A del Cuvillo1, J Sastre2, J Bartra3, J Mullol4, I Dávila5, J Montoro6,
M Ferrer7, I Jáuregui8, A Valero3
1
Centro de ORL Astarté. Cádiz
Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Respiratorias (CIBERES)
3
Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Respiratorias (CIBERES)
4
Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Respiratorias (CIBERES)
5
Servicio de Inmunoalergia. Hospital Universitario de Salamanca
6
Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante
7
Departamento de Alergología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
8
Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao
2
■ Resumen
El interés por entender los mecanismos que subyacen al efecto placebo se ha incrementado mucho en las últimas décadas. Las investigaciones realizadas para comprender como actúa han llevado a un cambio en la concepción de este peculiar fenómeno y hoy se considera
que se trata de un acontecimiento psicobiológico, resultante de la interacción entre factores individuales del paciente, del médico y del
entorno terapéutico. La investigación del efecto placebo en condiciones patológicas como el dolor o la enfermedad de Parkinson han
permitido conocer mejor los mecanismos psicológicos y neurobiológicos que lo explican. Los estudios clínicos dirigidos específicamente
a investigar el efecto placebo han demostrado que los placebos tienen una acción más beneficiosa sobre las enfermedades evaluadas
con parámetros físicos o subjetivos frente a las evaluadas con parámetros bioquímicos. Se ha comprobado una magnitud elevada del
efecto placebo en las enfermedades alérgicas, en las que los parámetros de evaluación suelen ser físicos o subjetivos. La investigación
biomédica y el desarrollo de nuevos fármacos supone la inversión de una gran cantidad de recursos humanos y económicos para llevar
a cabo los ensayos clínicos que permiten evaluar la eficacia y seguridad de los nuevos fármacos. El conocimiento de los mecanismos del
efecto placebo y cómo este puede influir sobre los resultados de las diferentes variables de eficacia en estos estudios de investigación,
parece esencial para optimizar los recursos disponibles en el desarrollo de nuevos fármacos.
Palabras clave: Efecto placebo. Ensayo clínico. Rinitis alérgica. Alergia. Rinoconjuntivitis alérgica.
■ Abstract
Interest in understanding the mechanisms underlying the placebo effect has grown considerably in the last few decades. The studies
made in this sense have led to a change in the conception of this peculiar phenomenon, and at present the placebo effect is viewed as
a psychobiological event resulting from the interaction between individual patient factors and factors relating to the physician and the
therapeutic environment. Investigation of the placebo effect in disease conditions such as pain or Parkinson’s disease has improved our
understanding of its underlying psychological and neurobiological mechanisms. Clinical studies directly designed to investigate the placebo
effect have shown placebo to have a more beneficial effect upon diseases evaluated by means of physical or subjective parameters than
by means of biochemical parameters. A strong placebo effect has been observed in allergic diseases, where the evaluating parameters
tend to be physical or subjective. Biomedical research and the development of new drugs implies the investment of important human and
economical resources for conducting clinical trials designed to evaluate the efficacy and safety of the new medications. Knowledge of the
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A del Cuvillo, y cols.
mechanisms of the placebo effect and how the latter can influence the results of the different efficacy variables in these research studies
appears essential in order to optimize the available resources in application to the development of new drugs.
Key words: Placebo effect. Clinical trial. Allergic rhinitis. Allergy. Allergic rhinoconjunctivitis.
Introducción
A pesar de que se tienen indicios de que el efecto placebo
se comenzó a utilizar en experimentos médicos en el siglo
XVIII [1], no existen actualmente definiciones consensuadas
para el término placebo y para su efecto. En general, podría
admitirse que en medicina el placebo es una intervención sobre
el paciente que no tiene efectos sobre la condición patológica,
pero esto en sí mismo es una paradoja, al aceptarse que exista
un efecto debido al placebo.
El interés real por este efecto placebo comienza a partir del
uso generalizado en investigación médica del diseño de ensayo
clínico aleatorizado y controlado, en tiempos de la Segunda
Guerra Mundial, a raíz de la observación de que los pacientes
incluidos en los grupos a los que se les administraba el placebo
mejoraban su condición patológica, en ocasiones de forma
espectacular. Este hecho dio pie a la famosa publicación “el
poderoso placebo” [2] que inició un interés cada vez mayor en
el estudio de este peculiar efecto psicobiológico. Este interés
no ha decaído en nuestros días; basta comprobar que el número
de publicaciones que tratan este tema se ha multiplicado por
cinco en los últimos 20 años, y hoy existen múltiples estudios
que utilizan rigurosos métodos con la finalidad de entender
los mecanismos que subyacen al efecto placebo, no sólo en el
ámbito de los ensayos clínicos.
El resultado de estas investigaciones ha permitido reconsiderar la concepción del placebo como una intervención sin
efecto hacia un enfoque más complejo, entendiéndolo como
un procedimiento de simulación de tratamiento que está
rodeado de un contexto clínico que provoca una respuesta
en el paciente [3]. Esta respuesta no es exclusivamente de
tipo psicosocial y puede reflejar otros aspectos como el curso
natural de la enfermedad, el fenómeno denominado regresión a
la media, las fluctuaciones en los síntomas, los sesgos debidos
a cómo el paciente informa de sus síntomas subjetivos o la
influencia de otros tratamientos concurrentes.
La Real Academia Española, en su Diccionario de la
Lengua Española (vigésima segunda edición), define el término
placebo “como una sustancia que, careciendo por sí misma de
acción terapéutica, produce algún efecto curativo en el enfermo, si este la recibe convencido de que esa sustancia posee
realmente tal acción”.
Mecanismos del efecto placebo
Los estudios realizados en la última década respaldan
que el efecto placebo es un acontecimiento psicobiológico
auténtico que resulta de la interacción de factores individuales
del paciente, del médico y del entorno terapéutico, incluidas
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la naturaleza de la intervención, su forma de administración
y las características propias de la relación médico-paciente
(Figura) [3].
Los mecanismos por los cuales actúa una intervención de
tipo placebo están aún en discusión y se podrían resumir en
dos grupos: de tipo psicológico y de tipo neurobiológico. Esta
variedad de mecanismos conlleva a que no exista un único
efecto placebo sino múltiples.
Los mecanismos de tipo psicológico incluyen las expectativas, el condicionamiento, el aprendizaje, la motivación, la
somatización, la recompensa, la reducción de la ansiedad y
el significado. De todos estos, los dos primeros son los mejor
investigados:
• Se ha demostrado que favorecer las expectativas de
mejoría en el paciente puede mejorar el resultado de una intervención terapéutica que es inactiva desde el punto de vista
conceptual [4].
• También se ha comprobado que la asociación repetida
entre un estímulo neutral (placebo) y un estímulo no condicionado (tratamiento médico) puede resultar en la habilidad
del estímulo neutro de provocar la respuesta del estímulo no
condicionado, siendo mayor la magnitud de esta respuesta a
la que se obtiene cuando un mecanismo de expectativas está
presente. Este mecanismo podría mediar los cambios que
induce el placebo en procesos fisiológicos como la secreción
hormonal o la respuesta inmune [5].
Los mecanismos de tipo neurobiológico se han estudiado
fundamentalmente en la acción del placebo en el dolor. Se
ha demostrado que el efecto analgésico de los placebos
puede ser revertido parcial o totalmente mediante antagonistas opioides o colecistoquinina, lo que implica que existe
algún mecanismo de modulación de opioides endógenos
en el efecto placebo [3]. También se ha comprobado la
mediación de otros neurotransmisores y neuromoduladores en el mecanismo de acción del efecto analgésico del
placebo, en función del tipo de medicamento con el que se
realiza el procedimiento de condicionamiento [3]. Se han
demostrado otros cambios neurobiológicos relacionados
con el efecto placebo en enfermedades como el Parkinson,
la depresión o la adicción a drogas, pero aún no se entiende
por completo el mecanismo por el cual el placebo provoca
estos resultados [3].
Otro aspecto interesante relacionado con los mecanismos
por los cuales actúa el placebo es la demostración en varios
ensayos clínicos de que diferentes formas de administrar la
intervención tipo placebo pueden determinar diferentes tipos
y magnitudes de su efecto [6], lo cual lleva a pensar que la
forma de administración puede modular el efecto terapéutico
independientemente de las características intrínsecas de la
intervención terapéutica.
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000
Efecto placebo en ensayos clínicos de pacientes con rinitis alérgica
Respuesta
Contexto psicosocial que rodea al paciente
Factores individuales de paciente y del
clínico
Ejemplo: opiniones y creencias del médico y del
paciente, expectativas, esperanzas de cambio de los
síntomas, experiencias previas.
Interacción entre el paciente, el clínico y
el entorno terapéutico
Ejemplo: factores que constituyen la relación
médico-paciente (tales como la comunicación,
empatía, actitud de consuelo, trato al paciente,
entusiasmo) y los factores que constituyen
el entorno terapéutico (localización, tipo y
naturaleza del tratamiento –es decir, métodos de
administración del fármaco, uso de dispositivos,
procedimientos terapéuticos–)
Administración
de un tratamiento
específico
(ejemplo: un
fármaco)
La respuesta depende
de ambos: el
tratamiento específico
y el contexto
psicosocial en el que
fue administrado
Administración de
un placebo (un
procedimiento
fingido, una
cápsula de azúcar
–una simulación
de tratamiento–)
La respuesta depende
del contexto psicosocial
que rodea al paciente.
La administración de
un placebo sólo sirve
para simular el contexto
psicosocial.
El placebo es inerte
pero el contexto no.
Figura. Contexto psicosocial que rodea al paciente.
Consideraciones en el estudio del efecto
placebo
El estudio del efecto placebo tiene múltiples implicaciones:
• Desde el punto de vista de la práctica clínica, por todo
lo que se puede deducir del contexto terapéutico de las intervenciones médicas y también por las implicaciones éticas que
puede tener el uso del placebo.
• Desde el punto de vista de la investigación médica, entender mejor el efecto placebo podría permitir una evaluación
más exacta de la eficacia real de las intervenciones terapéuticas
activas, es decir, el efecto sobre el paciente y su condición
patológica debido a las características intrínsecas de la intervención, evitando la interferencia sobre este efecto terapéutico
de los factores implicados en el contexto terapéutico, que
colaboran también al efecto placebo.
La investigación del efecto placebo se ha realizado
mediante estudios de laboratorio en sujetos sanos, ensayos
clínicos aleatorizados controlados con placebo o bien, más
recientemente, en ensayos clínicos aleatorizados o estudios
con diseños específicos para evaluar aspectos relacionados con
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el efecto placebo, como son los estudios “abierto/oculto”. La
mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados están diseñados
para evaluar la eficacia de la intervención terapéutica activa
y no incluyen un grupo control de pacientes que no reciban
ninguna intervención, que permita evaluar aspectos como la
evolución natural de la enfermedad, los mecanismos de regresión a la media o los aspectos relacionados con el contexto
terapéutico, ya comentado.
Los ensayos clínicos aleatorios para evaluar el efecto placebo se han diseñado especialmente para ocultar la naturaleza del
placebo (añadiendo o no información de la acción positiva del
placebo, por ejemplo), o utilizando diferentes tipos de placebo.
El diseño abierto/oculto consiste en comparar tres formas
de intervención: a un grupo de pacientes se le administra el
tratamiento activo en su correspondiente contexto terapéutico
(la práctica clínica habitual), a otro grupo se le administra el
placebo con un contexto terapéutico normal, y por último a
otro grupo se le administra el tratamiento activo intentando
anular el contexto terapéutico (de forma oculta). Estos estudios
permiten evaluar el efecto terapéutico intrínseco del tratamiento activo, comparando la diferencia de efecto entre el grupo
abierto y el oculto.
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A del Cuvillo, y cols.
Se han realizado estudios con este diseño abierto/oculto
comprobándose que el mismo tratamiento en el grupo oculto
era marcadamente menos eficaz que en el grupo abierto, en la
reducción de diferentes tipos de dolor, síntomas de ansiedad
o en la enfermedad de Parkinson [7].
En las dos últimas décadas se han realizado algunos metanálisis que han incluido ensayos clínicos con grupos control sin
tratamiento activo ni placebo [8]. Estos metanálisis han concluido que la intervención terapéutica con placebos no tiene efectos
clínicos importantes en general, aunque en algunos escenarios
el placebo puede mejorar los síntomas subjetivos del paciente
(especialmente el dolor y las náuseas) aunque es difícil distinguir
este efecto de un sesgo de respuesta. Es importante subrayar que
la mayoría de los ensayos clínicos incluidos en el metanálisis
tenían como objetivo evaluar la eficacia del tratamiento activo
y no el efecto placebo en sí. Se ha comprobado que la magnitud
del efecto placebo es mucho mayor en los estudios diseñados
específicamente para esta finalidad [9].
En un estudio reciente se realizó una revisión de ensayos
clínicos para evaluar el efecto placebo en diferentes condiciones
patológicas, diferenciando los que incluyeron grupo control sin
tratamiento de los que no [10]. La conclusión principal del estudio fue que las intervenciones terapéuticas con placebo pueden
mejorar procesos físicos más fácil y eficazmente que procesos
bioquímicos. Los autores encontraron una mejoría significativa
de enfermedades evaluadas con parámetros físicos como el
asma, la hipertensión, la bronquitis crónica, mientras que no se
obtenía una respuesta significativa de mejoría con el placebo
cuando el parámetro de valoración era bioquímico, como en la
artritis reumatoide, la hepatitis crónica, la insuficiencia cardíaca
crónica, la hipercolesterolemia o la enfermedad coronaria.
El efecto placebo en enfermedades
alérgicas respiratorias
En un metanálisis realizado específicamente para evaluar
el efecto placebo en ensayos clínicos de tratamientos para el
asma, se comprobó que los pacientes que recibieron el placebo
mejoraron su volumen espiratorio máximo durante el primer
segundo (FEV1) un 4,8% y aunque el cambio en los pacientes
que recibieron el tratamiento activo fue mayor en magnitud,
la diferencia no llegó a alcanzar significación estadística.
En este estudio se concluyó que en un importante grupo de
ensayos clínicos de larga duración, en pacientes con asma
estable, con un diseño y metodologías correctas, se informó
de mejoras superiores al 10% de los parámetros FEV1 y pico
de flujo espiratorio en los pacientes que recibieron placebo y
que la respuesta al placebo era muy variable entre los diferentes
ensayos incluidos en el metanálisis [11].
En la rinitis alérgica no se ha realizado esta evaluación
de la magnitud del efecto placebo. Los ensayos clínicos para
evaluar la eficacia terapéutica de los diferentes tratamientos en
la rinitis alérgica utilizan como variable principal de resultado
la diferencia en la puntuación total de síntomas entre el final
y el inicio del tratamiento, en la mayor parte de los casos. La
puntuación total de síntomas se calcula como la media de las
puntuaciones de los diferentes síntomas nasales y no nasales,
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y como tal se considera una variable física subjetiva, en principio más susceptible de mejorar por acción del placebo que
las variables bioquímicas, en función de los datos científicos
disponibles mencionados anteriormente [10].
En un estudio recientemente publicado se realiza un metanálisis para evaluar la eficacia de los diferentes tratamientos
aprobados en los Estados Unidos para la rinitis alérgica, obteniéndose magnitudes de respuesta al placebo muy elevadas:
mejoría del 15% de la puntuación total de síntomas en la rinitis
alérgica estacional y del 24,8% en la rinitis alérgica perenne
[12]. Si comparamos esta magnitud con la obtenida para los
tratamientos activos resulta que los antihistamínicos producen
una mejoría 1,56 veces superior al placebo; los antileucotrienos
1,13; y los corticoides 2,71. Aunque la diferencia es estadísticamente significativa a favor de los tratamientos activos, la
magnitud de esta diferencia parece pequeña.
En un estudio en el que se evaluó la eficacia de los antihistamínicos para mejorar la calidad de vida de los pacientes
con rinitis alérgica [13] se comprobó que el placebo producía
una mejoría de la calidad de vida estadísticamente significativa
y clínicamente relevante con respecto a la puntuación basal
al inicio del estudio. Los grupos de pacientes que recibieron
tratamiento activo mejoraron su calidad de vida también de
forma estadísticamente significativa, pero la diferencia apreciada frente al placebo no llegó a ser clínicamente relevante.
Consideraciones respecto al efecto
placebo en ensayos clínicos de pacientes
con rinitis alérgica
El uso del grupo placebo en el diseño de los ensayos clínicos para demostrar la eficacia de las intervenciones médicas se
considera hoy necesario para poder evitar muchos de los sesgos
habituales en investigación biomédica. Cuando la Asociación
Médica Mundial (World Medical Association, WMA) propuso
restringir el uso de los placebos en investigación exclusivamente a los estudios para intervenciones que no tuvieran
grupo comparador de demostrada eficacia, ante la presión de
los grupos de investigadores, rápidamente tuvo que emitir una
corrección a la declaración de Helsinki en la que aceptara el
uso de placebo, siempre que no suponga un riesgo importante
para los sujetos participantes en el estudio. Admitió así que el
grupo comparador con placebo permite evaluar mucho mejor
la eficacia y seguridad reales de cualquier intervención médica.
Hay que tener en cuenta, sin embargo, que, de las investigaciones más recientes se deduce que el efecto placebo puede
ser muy variable, incluso impredecible, sobre todo cuando la
valoración de las enfermedades se realiza mediante parámetros
físicos o que implican la subjetividad del paciente, y que la
magnitud de este efecto placebo puede llegar a ser tan grande
que requiera de una potencia del ensayo clínico muy elevada
para detectar cambios estadísticamente significativos entre el
grupo placebo y la intervención activa.
La investigación biomédica para el desarrollo de fármacos supone una incalculable inversión de recursos humanos,
materiales y sobre todo económicos, por lo que en la mayor
parte de las ocasiones la potencia del ensayo clínico para de-
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Efecto placebo en ensayos clínicos de pacientes con rinitis alérgica
tectar la diferencia entre la intervención médica y el placebo
está limitada por los costes, ya que en esencia depende del
tamaño muestral.
Por otro lado, hay que tener en consideración que, si no
incluimos en el ensayo clínico un grupo comparador de pacientes al que no se le practica ninguna intervención, es imposible
evaluar cual sería la diferencia entre la intervención a estudiar
y la situación real en la práctica clínica, ya que en esta no se
usa la intervención tipo placebo (reservada en la actualidad
para la investigación biomédica por cuestiones éticas que actualmente están en discusión). Por esto la WMA, en su última
revisión de la Declaración de Helsinki, recomienda que, en la
investigación de nuevas opciones de tratamientos médicos,
debe incluirse un grupo comparador con la opción más eficaz
de tratamiento de la enfermedad a estudiar, para analizar las
ventajas e inconvenientes de la nueva propuesta.
En la rinitis alérgica la evaluación clínica se basa fundamentalmente en la apreciación por parte del paciente de sus
síntomas. Las variables de resultado habituales en los ensayos
clínicos de pacientes con rinitis alérgica son la puntuación
de síntomas obtenidos de forma reflexiva, que se obtiene de
realizar la media de la puntuación obtenida (normalmente
puntuada de 0 a 3) al preguntar al paciente como valora la
gravedad de sus síntomas: obstrucción nasal, mucosidad, picor
nasal y estornudos, y síntomas no nasales como el lagrimeo, el
picor y el enrojecimiento de los ojos. Recientemente también
se está incluyendo como variable de resultado la puntuación
de cuestionarios de calidad de vida específicos para la rinitis
alérgica. En ambos casos se pueden considerar variables muy
influenciadas por la subjetividad del paciente y, por lo tanto,
muy influenciables por el efecto placebo.
En los ensayos clínicos para evaluar la eficacia de las vacunas terapéuticas con extractos alergénicos en rinitis alérgica
se determinó que el uso de medicación de rescate (permitido
por cuestiones éticas) provocaba errores en la valoración de
la eficacia de la intervención activa (la inmunoterapia) por lo
que se recomienda actualmente el uso de índices combinados
(cuya puntuación se obtiene de combinar la puntuación total
de síntomas con la puntuación obtenida al medir el uso de
medicación de rescate) como variable principal de eficacia en
estos ensayo clínicos [14].
Parece necesario encontrar variables de resultado más
eficientes para evaluar la eficacia de una nueva opción terapéutica en rinitis alérgica, quizás combinando las puntuaciones de síntomas con parámetros menos influenciables por
la subjetividad y, por tanto, por el efecto placebo, y que se
correlacionen relativamente bien con la definición y gravedad
de la enfermedad, como podrían ser las mediciones rinomanométricas, del flujo plasmático en la mucosa nasal, de la
exocitosis glandular, la citología, o las medidas del ámbito de
la proteómica o la genómica.
En una reciente revisión de Baraniuk [15] se señalan algunas de las claves de futuro para este reto, proponiéndose síndromes como el dolor nasal crónico o la disfunción autonómica
nasal como nuevos modelos de investigación que permitan un
enfoque novedoso y más eficiente para el desarrollo de nuevas
intervenciones terapéuticas para la rinitis.
En conclusión, parece necesario adentrarse en el conocimiento del efecto placebo para mejorar el diseño de los ensayos
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000
clínicos en pacientes con rinitis alérgica, proponiendo nuevos
modelos de investigación y describiendo nuevas variables de
resultado que permitan tener una valoración de la eficacia
intrínseca de las opciones terapéuticas estudiadas, de forma
independiente del propio efecto placebo.
Agradecimientos
A.V, J.B y M.F. pertenecen a la Red de Investigación de
Reacciones Adversas a Alérgenos y Fármacos (RIRAAF)
RD07/0064 del Instituto de Salud Carlos III.
Conflicto de intereses
Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK,
Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal
Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach,
MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall,
Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma,
ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD,
Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta
Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES,
Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi,
GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES,
Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes,
Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, ScheringPlough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington
Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK,
Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes,
FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr.
Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.
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Alfonso del Cuvillo
Avenida de la Ilustración 6, 1ª planta, local 1.
E-11011 Cádiz
Tel & Fax: +34 956 286 640
e-mail: dr.cuvillo@comcadiz.es
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