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EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS
febrero de 2005
ENM 05/05
Imatinib
(Glivec )
®
Código ATC : L01XX28
DDD : sin definir
MEDICAMENTO DE UN NUEVO GRUPO FARMACOLÓGICO
Aportación Terapéutica: IMPORTANTE
La eficacia demostrada en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica no susceptible
de trasplante de progenitores hematopoyéticos y en el cáncer de estroma gástrico
metastásico o no resecable, unido a la comodidad de la administración oral, hacen de
imatinib un fármaco imprescindible en el abordaje terapéutico de estas dos patologías
Imatinib pertenece a un nuevo grupo de fármacos denominado
inhibidores de las señales de transducción. Actúa bloqueando la
actividad de las tirosinquinasas, moléculas que participan en el
crecimiento y la diferenciación celular y que se encuentran
desreguladas o sobreexpresadas en algunos procesos
neoplásicos como la leucemia mieloide crónica (LMC) y el cáncer
de estroma gástrico (GIST).1
La LMC está caracterizada por la existencia de un cromosoma
anormal en diversas líneas celulares hematológicas conocido
como cromosoma Filadelfia. Este cromosoma porta un gen
patológico (BCR-ABL) que codifica una proteína con actividad
tirosinquinasa. Si se bloquea la actividad de esta tirosinquinasa
se impide la proliferación celular y el avance de la enfermedad.1
La incidencia anual de la LMC en la población de nuestro país es
de 0,8-0,6 casos por 100.000 habitantes2. La enfermedad se
desarrolla en tres fases: fase crónica (que puede durar entre 2 y 6
años), fase acelerada y crisis blástica terminal; estas dos últimas
fases se suceden más rápidamente. El trasplante de precursores
hematopoyéticos, que incluye el trasplante de médula ósea
(TMO), es el único tratamiento curativo para la LMC, aunque se
asocia a una elevada morbimortalidad. No todos los pacientes
son candidatos a recibir un trasplante y además éste pierde
eficacia en las fases avanzadas de la enfermedad. Para los que
se encuentran en la fase crónica y no son candidatos a trasplante,
la mejor alternativa terapéutica hasta el momento es el
tratamiento con interferón-α (IFN-α), que, sin embargo, plantea
numerosos problemas de tolerancia. El tratamiento con IFN-α se
ha asociado con un aumento de la supervivencia y la adición de
citarabina (Ara-C) consigue todavía mejores resultados. En las
fases avanzadas, estos tratamientos pierden eficacia y en su
lugar se suelen administrar regímenes combinados de altas dosis
de quimioterapia, similares a los empleados en las leucemias
agudas.1,3
El GIST es un tumor no epitelial de localización intraabdominal
muy poco frecuente, ya que su incidencia en la población es de 15
casos anuales por millón, siendo la edad media de presentación
de 60 años. Las células de este tipo de tumor son portadoras de
un gen patológico que codifica un receptor para una
tirosinquinasa (C-KIT). En los primeros estadios el único
tratamiento eficaz es la extirpación quirúrgica; en los estadios
avanzados, cuando es metastásico o no resecable, el pronóstico
es fatal ya que la radioterapia y la quimioterapia no son eficaces.
La supervivencia media de los pacientes con GIST metastásico
no llega a los dos años.4
Imatinib fue autorizado por la EMEA en circunstancias
excepcionales y mediante procedimiento centralizado en
noviembre de 2001, y recibió la designación de medicamento
huérfano para las indicaciones de LMC y GIST ese mismo año.
INDICACIONES
5,6
· Terapia de 1ª línea en LMC: tratamiento de pacientes con LMC
cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) de diagnóstico reciente
para los que no se considera como tratamiento de primera línea
el TMO.
· Terapia de 2ª línea en LMC: tratamiento de pacientes con LMC
cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica tras el fallo
del tratamiento con IFN-α, o en fase acelerada o crisis blástica.
· Tratamiento de pacientes adultos con GIST malignos no
resecables y/o metastásicos KIT positivos.
FARMACOCINÉTICA 5
La absorción oral de imatinib es buena. Se elimina
fundamentalmente por biotransformación hepática a través de la
isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y se comporta como
inhibidor enzimático de las isoenzimas CYP2C9, CYP2D6 y
CYP3A4/5. Se desconoce la influencia de las insuficiencias renal
y hepática sobre la farmacocinética de imatinib.
POSOLOGÍA
5,6
· La dosis inicial en adultos con LMC en fase crónica es de 400 mg
diarios, y en fase acelerada o crisis blástica de 600 mg diarios.
En caso de que no se produzca una respuesta hematológica
adecuada después de 3 meses de tratamiento, se pierda la
respuesta alcanzada previamente o la enfermedad progrese, y
siempre en ausencia de reacciones adversas severas, se puede
considerar un aumento de dosis hasta 600 mg diarios en la fase
crónica y hasta 800 mg diarios (en dos tomas) en las fases
acelerada o de crisis blástica. Los pacientes deben ser seguidos
estrechamente tras la escalada de dosis en previsión del
aumento de la incidencia de efectos adversos.
· La dosificación en niños con LMC se debe basar en la superficie
corporal: se recomiendan dosis de 260 mg/m2 en la fase crónica
y 340 mg/m2 en las fases avanzadas, teniendo en cuenta que la
dosis diaria no debe sobrepasar la dosis de adultos.
· La dosis inicial en GIST no resecable o metastásico es de 400
mg diarios; existen datos limitados acerca del incremento de
dosis a 600 mg diarios en pacientes que muestran progresión
con la dosis inicial.
En caso de aparición de reacciones adversas severas se procederá
a reducir la dosis o suspender el tratamiento con imatinib según
proceda.
Imatinib se administra por vía oral. La dosis prescrita debe ser
ingerida con alimentos y un gran vaso de agua para minimizar el
riesgo de irritación gastrointestinal. Los pacientes incapaces de
tragar formulas sólidas orales pueden ingerirlas dispersando los
comprimidos o el contenido de las cápsulas en agua. Se deben lavar
las manos después de la manipulación de las cápsulas abiertas.
En los ensayos clínicos el tratamiento con imatinib se continuó
hasta la progresión de la enfermedad. Se desconocen las
consecuencias de interrumpir el tratamiento después de haber
alcanzado una respuesta citogenética completa (LMC) o una
respuesta objetiva (GIST).
EFICACIA CLÍNICA
Los ensayos clínicos realizados con imatinib no incluyen pacientes
con insuficiencia hepática o renal.4 En ellos se ha puesto de
manifiesto que, en algunos casos, la falta de respuesta se debe a la
existencia de resistencias al fármaco, tanto iniciales como
adquiridas, por parte de las células tumorales.
.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
La curación de la leucemia debería ser una de las variables de
valoración a medir en los estudios de LMC, sin embargo el concepto
de curación es complicado de definir y por ello se miden otras
variables intermedias. Como variable final, se debería conocer la
supervivencia de los pacientes que participaron en los ensayos
clínicos, aunque los resultados los conoceremos en unos años,
cuando haya transcurrido un tiempo suficiente desde el inicio de los
mismos. Mientras tanto, únicamente se pueden aportar datos de
supervivencia estimada.
Las variables intermedias medidas son las siguientes:
- Respuesta citogenética: consiste en la supresión o eliminación
del clon celular Ph+. La respuesta citogenética global
comprende la respuesta citogenética completa (ninguna célula
Ph+ en metafase en la médula ósea) o parcial (presencia de no
más de un 35% de células Ph+ en metafase en la médula ósea).
A pesar de que la respuesta citogenética no es una variable
final sino intermedia, estudios previos con interferón
encontraron que la respuesta citogenética se correlaciona con
una menor progresión de la enfermedad y un incremento de la
supervivencia.1
- Respuesta hematológica global: hace referencia a un recuento
normal de las células hemáticas.
Terapia de segunda línea
Tres estudios fase II, abiertos y no controlados, reclutando en
total 1.027 pacientes adultos con LMC Ph+ en diferentes fases de
la enfermedad, evalúan la eficacia de imatinib en cuanto a las
tasas globales de respuesta hematológica y citogenética. Los
resultados son muy superiores a los obtenidos en ensayos
clínicos previos con IFN-α.
532 pacientes con LMC en fase crónica, que habían fracasado
en la terapia previa con IFN-α, reciben 400 mg diarios de imatinib
durante una media de 18 meses: la respuesta citogenética global
se alcanza en el 60% de los pacientes y la respuesta
hematológica completa en el 95%. El porcentaje de pacientes que
no presentan progresión de la enfermedad a los 18 meses es de
un 88% y la supervivencia de un 94%. Los pacientes que
alcanzan respuesta citogenética en los tres primeros meses de
tratamiento presentan un tiempo libre de progresión más largo.7
235 pacientes con LMC en fase acelerada reciben 400 mg o 600
mg durante 10 meses: una respuesta hematológica de duración
superior a las 4 semanas se alcanza en el 68% de los pacientes y
la respuesta citogenética global en el 23% de los pacientes. Se
consiguen 12 meses de tiempo libre de progresión en el 60% de
los pacientes y de supervivencia en el 75% de los mismos.
Analizando separadamente los resultados de los pacientes que
reciben cada una de las dosis, se comprueba que la respuesta es
mejor en el grupo que recibe 600 mg diarios.8
260 pacientes con LMC en la fase de crisis blástica, reciben entre
400 mg o 600 mg de imatinib diarios durante aproximadamente 4
meses, la mayor parte de los pacientes reciben la dosis de 600 mg.
Un 31% de los pacientes alcanzan una respuesta hematológica de
duración superior a las 4 semanas y la respuesta citogenética
global se consigue en el 15%, de nuevo las dosis de 600 mg se
asocian con una mejor respuesta. El tiempo medio de
supervivencia estimado es de 6,9 meses.9
Terapia de primera línea
En el estudio IRIS, un ensayo clínico aleatorizado y fase III, se
ensaya imatinib a dosis de 400 mg diarios como primera línea de
tratamiento en 1.106 pacientes adultos con LMC Ph+ en fase
crónica frente a un régimen compuesto por IFN-α (5 millones
U/m2/día) más citarabina (20mg/m2/día) durante 10 días con una
periodicidad mensual. Se permite el paso de los pacientes de un
grupo a otro en caso de fallo o intolerancia al tratamiento
asignado inicialmente; la consecuencia es que una gran
proporción de pacientes (57,5%) del grupo de IFN-α + Ara-C
acaban recibiendo imatinib, en este caso como terapia de
segunda línea. En el análisis por intención de tratar y con una
media de 19 meses de seguimiento, una mayor proporción de
pacientes en el grupo tratado con imatinib con respecto al que
recibe la terapia de IFN-α + Ara-C alcanza una respuesta
hematológica completa (95,3% vs 55,5%) y citogenética global
(85,2% vs 22,1%). El porcentaje de pacientes sin progresión de la
enfermedad a los 18 meses es de 92,1% frente al 73,5%, aunque
la supervivencia estimada no presenta diferencias significativas
entre los grupos.10 En los pacientes que recibieron imatinib se
redujo en menor medida la calidad de vida (en cuanto a función
física y bienestar) durante los 12 primeros meses de tratamiento
con respecto a los que recibieron la terapia con IFN-α+ AraC.11
Terapia combinada
En la actualidad se encuentra en marcha un estudio fase IV en el
que se ensaya imatinib asociado a IFN-α o citarabina en
pacientes con LMC; sin embargo todavía no se han publicado los
primeros resultados del mismo.12
Población pediátrica
La experiencia de imatinib en niños con LMC es muy limitada ya
que únicamente se han publicado dos ensayos clínicos fase I
comprendiendo en total 34 pacientes. No existen datos con niños
menores de tres años de edad.5,6
CÁNCER DE ESTROMA GÁSTRICO
Se han publicado dos estudios abiertos, no controlados, fase II de
búsqueda de dosis, en los que el tratamiento con imatinib
consigue una respuesta muy superior a la obtenida en estudios
anteriormente realizados con los agentes quimioterápicos
convencionales.
En un estudio realizado con 147 pacientes adultos con GIST no
resecable o metastásico, se evalúa la eficacia de imatinib
administrado a dosis de 400 mg o 600 mg diarios. A los 9 meses
de tratamiento se analiza la consecución de una respuesta
objetiva mediante técnicas de imagen: ningún paciente presenta
respuesta completa (desaparición del tumor), un 53,7% de los
pacientes presentan respuesta parcial (reducción del tamaño del
tumor en un 50% y ausencia de nuevas lesiones), un 27,9% tiene
la enfermedad estabilizada y sólo un 13,6% sufre una progresión
de la enfermedad. La media de tiempo para la respuesta objetiva
es de 13 semanas. La supervivencia estimada a un año es del
88%. No hay diferencias estadísticamente significativas en la
eficacia entre ambas dosis de imatinib, aunque el estudio
tampoco estaba diseñado para permitir la comparación de
efectos entre ambos grupos. Un 5% de los pacientes presentaron
resistencia primaria al fármaco y un porcentaje mayor la
desarrolló después de varios meses de tratamiento.13
En otro estudio realizado con 946 pacientes adultos con
enfermedad metastásica se comparan dosis de imatinib de 400
mg diarios con 400 mg dos veces al día durante más de dos años,
con el objetivo de averiguar si las dosis superiores tienen un
mayor efecto sobre la progresión de la enfermedad. Una
proporción igual de pacientes (5%) alcanzaron una respuesta
completa durante el tiempo que duró el estudio en ambos grupos,
sin embargo el grupo tratado con la dosis más elevada consigue
unos resultados ligeramente mejores en cuanto a tiempo libre de
progresión: al final del estudio el 50% de los pacientes del grupo
que recibe 400 mg diarios presenta progresión de la enfermedad
frente al 56% de los tratados con 800 mg diarios. La supervivencia
estimada a los dos años en ambos grupos se sitúa en torno al
70%, valor muy superior al de controles históricos con
doxorubicina.14 En otro ensayo clínico no publicado, fase III y
realizado con 746 pacientes, se obtienen valores similares de
supervivencia estimada a los dos años (78%).15
No se han publicado ensayos clínicos aleatorizados comparando
imatinib con placebo u otro abordaje terapéutico en GIST
avanzado, aunque, teniendo en cuenta los buenos resultados
obtenidos en los estudios anteriores, probablemente no sería
ético realizarlos
REACCIONES ADVERSAS
5,6,16
Es difícil determinar para los pacientes en fases avanzadas de
LMC y GIST qué sintomatología es debida a la enfermedad y
cuáles son efectos adversos del tratamiento con imatinib. A pesar
de ello, imatinib es un fármaco bien tolerado. En los ensayos
clínicos el porcentaje de abandono debido a reacciones adversas
fue bajo: 1% en LMC en fase crónica, 2% en fase acelerada, 5%
en crisis blástica y 3% en GIST. Los efectos adversos se han
resuelto mayoritariamente sin necesidad de disminuir la dosis o
suspender el tratamiento.
Las reacciones adversas más frecuentes y comunes en los
pacientes con GIST y LMC son: cefalea, náuseas, vómitos,
diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y
erupción cutánea. También son frecuentes los edemas
superficiales, sobre todo de localización periorbital, facial o en los
miembros inferiores; sin embargo, se han detectado casos
graves de retención de líquidos (que se manifiesta como efusión
pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso) que
pueden ser potencialmente mortales. En estos casos se debe
suspender el tratamiento con imatinib y aplicar medidas
terapéuticas de soporte.
Durante el tratamiento con imatinib pueden aparecer alteraciones
del recuento de células hemáticas: neutropenia, trombopenia y
anemia. También puede producirse una elevación de las enzimas
hepáticas.
Se ha visto que algunos efectos adversos se producen con
diferente frecuencia en LMC y GIST: en LMC se observa más
mielosupresión, posiblemente debido a la enfermedad
subyacente. Son frecuentes la neutropenia y trombopenia, sobre
todo en las fases avanzadas de la enfermedad; su aparición exige
la reducción de dosis de imatinib e incluso la suspensión del
tratamiento. En GIST se producen más hemorragias
gastrointestinales o intratumorales y también una mayor
incidencia de anemias que pueden estar relacionadas con los
episodios de sangrado.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al imatinib o a alguno de los excipientes.5
PRECAUCIONES 5
· Precaución en pacientes con insuficiencia hepática o
insuficiencia renal severa. En caso de disfunción hepática
severa, situación habitual en algunos casos de GIST con
metástasis hepáticas, sólo se empleará tras una valoración
riesgo/beneficio detallada. Se recomienda monitorizar la
función hepática frecuentemente.
· Si se produce una reacción no hematológica severa durante el
tratamiento con imatinib, el tratamiento se debe interrumpir
hasta que ésta se haya resuelto. En caso de desarrollar
neutropenia o trombocitopenia severas, se recomienda la
reducción de dosis o la interrupción de la administración de
imatinib según la gravedad del cuadro. Se recomienda la
realización de recuentos sanguíneos frecuentes.
· Se debe pesar a los pacientes regularmente para detectar la
aparición de retención severa de líquidos, sobre todo en
aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca.
· Se deben vigilar aquellos signos que puedan ser indicativos de
hemorragias en pacientes con GIST.
· No emplear en mujeres embarazadas salvo que sea
estrictamente necesario. En mujeres en edad fértil se deben
emplear métodos anticonceptivos. No se permite la lactancia
materna mientras se está a tratamiento con imatinib.
· Se debe advertir al paciente sobre los medicamentos de venta
libre que contengan paracetamol ya que existe el riesgo de que
se produzca daño hepático debido a una interacción
farmacocinética entre imatinib y paracetamol.
INTERACCIONES
5
Imatinib se metaboliza a través del citocromo P450, circunstancia
que hace que pueda interaccionar farmacocinéticamente con
numerosos fármacos:
· Inhibidores de la isoenzima CYP3A4: inhiben el metabolismo
de imatinib pudiendo provocar un aumento de su concentración
plasmática. Se deberá tener por tanto precaución con fármacos
como ketoconazol, itraconazol, eritromicina y claritromicina.
· Inductores del CYP3A4: aumentan el metabolismo del imatinib
provocando que la concentración plasmática del mismo sea
infraterapéutica. Se deberá tener precaución con
dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina,
fenobarbital, o hipérico.
Imatinib también puede influir sobre las concentraciones
plasmáticas de otros fármacos debido a su capacidad inhibidora
enzimática, por lo que se recomienda precaución cuando se
administre con un sustrato del CYP3A4 como ciclosporina,
pimozida o paracetamol. Puede aumentar la concentración de
fármacos como estatinas y bloqueantes de los canales de calcio.
También puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes
orales (acenocumarol y warfarina) por lo que los pacientes a
tratamiento con imatinib que precisen estar anticoagulados deben
recibir heparinas de bajo peso molecular.
·
COSTE
Coste del tratamiento en la fase crónica de la LMC
INF- α + Ara- C*
IMATINIB
Posología
Coste anual
400 mg/ día
29.395 €
·
5 millones U/m2 + 20 mg/m2 /día
x 10 días/mes
3.113 €
* Suponiendo un paciente de 2m2 de superficie corporal en tratamiento
continuado son IFN-α + Ara-C
Fuente de los PVL: Nomenclator INTEGRA (septiembre de 2004) y
Nomenclator DIGITALIS (diciembre de 2004).
EVALUACIÓN COMPARADA
· Imatinib es más eficaz en el tratamiento de primera línea de la
LMC que la combinación de IFN-α + Ara-C. También ha
demostrado eficacia como terapia de segunda línea en la fase
crónica que no ha respondido a la terapia previa con IFN-α, y
en las fases acelerada y de crisis blástica, aunque dicha
eficacia es menor en los estadios más avanzados de la
enfermedad. De momento no se han publicado estudios de
imatinib empleado en terapia combinada con otros agentes
citostáticos. En los pacientes candidatos a trasplante de
progenitores hematopoyéticos, éste debe considerarse como
la primera opción, ya que no se han realizado estudios
comparativos de imatinib con el TMO. Tampoco hay evidencia
de la eficacia de imatinib empleado como terapia preparatoria
del trasplante.
· Imatinib es eficaz en el tratamiento del GIST metastásico o no
resecable, y obtiene resultados muy superiores a los
encontrados en estudios realizados con quimioterapia
convencional. Sin embargo, los estudios de imatinib no son
·
·
·
·
·
·
ensayos clínicos controlados y la comparativa frente a otra
alternativa terapéutica no es directa sino que se realiza frente a
controles históricos. No hay evidencia de la eficacia de imatinib
en cáncer de estroma gástrico resecable o no metastásico, de
manera que para ese tipo de pacientes el tratamiento de
elección sigue siendo la cirugía; tampoco hay evidencia de la
eficacia de imatinib como terapia adyuvante o neoadyuvante
de la cirugía. No se han realizado estudios con imatinib en GIST
empleado en combinación con otros agentes citostáticos.
Por el momento no se conocen datos de variables finales de
mortalidad para ninguna de las dos indicaciones.
En el caso de la LMC se tienen datos de la respuesta
citogenética, pero aunque la relación de esta variable con la
disminución de la mortalidad es válida para el interferón, se
desconoce si también lo es para imatinib. De momento, parece
que la respuesta citogenética con imatinib se correlaciona con
el tiempo libre de progresión, lo que hace pensar que también
se correlacione con la supervivencia.
No se conocen adecuadamente los mecanismos mediante los
cuales las células tumorales desarrollan resistencia al imatinib
y las implicaciones de la misma.
Se desconoce la duración óptima del tratamiento y las
consecuencias de suspender el mismo una vez se haya
alcanzado una respuesta completa.
Imatinib es bien tolerado y las precauciones de uso son
similares a las que exigen la mayor parte de agentes
citostáticos. Sin embargo, el novedoso mecanismo de acción
que presenta hace necesaria una estrecha vigilancia de los
efectos adversos no detectados en los ensayos clínicos y que
pueden manifestarse durante el uso habitual en clínica.
Los pacientes tratados con otros fármacos además de imatinib
deben ser vigilados estrechamente por el elevado riesgo de
desarrollo de interacciones farmacocinéticas. Debe advertirse
al paciente acerca de los riesgos del empleo de paracetamol.
Imatinib presenta una vía de administración y una posología
muy favorable en comparación con la quimioterapia
convencional.
El tratamiento con imatinib supone un coste muy elevado (entre
29.395 € y 58.791 € por paciente y año en función de la dosis) y
superior al de los tratamientos previos, y que además debe
mantenerse durante la práctica totalidad del tiempo que dure la
enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA
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