Download Anticoagulation for Cerebral Venous Sinus Thrombosis

Anticoagulation for Cerebral Venous Sinus Thrombosis
Jonathan M. Coutinho, MD; Sebastiaan F.T.M. de Bruijn, MD, PhD;
Gabrielle deVeber, MD; Jan Stam, MD, PhD
T
We searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (last searched
August 2010), MEDLINE (1950 to August 2010), EMBASE (1980 to
August 2010), and the Cochrane Central Register of Controlled
Trials (The Cochrane Library, 2011 Issue 1). In an effort to identify
further published, unpublished, and ongoing trials, we searched
ongoing trial registers and reference lists of relevant articles and
contacted the authors.
patients) examined high-dose, body weight-adjusted, subcutaneous, low-molecular-weight heparin (nadroparin).
Anticoagulant therapy was associated with a pooled relative risk of death of 0.33 (95% CI, 0.08 –1.21) and relative
risk of death or dependency of 0.46 (95% CI, 0.16 –1.31;
Figure). The absolute reduction in the risk of death or
dependency was 13% (95% CI, 30% to ⫺3%). No new
symptomatic intracerebral hemorrhages were observed.
One major gastrointestinal hemorrhage occurred after anticoagulant treatment. Two control patients (placebo) had a
diagnosis of probable pulmonary embolism (1 fatal). We
did not identify any randomized trial that included pediatric patients.
Two trials were excluded. One study has been published
only as an abstract in 1997, and another trial did not meet our
inclusion criterion of diagnostic confirmation; the diagnosis
in this study was based on CT without venography. One trial
that compared unfractionated with low-molecular-weight
heparin is awaiting assessment because the study thus far has
been published as an abstract only (2006).
Selection Criteria
Implications for Research
Selection criteria included nonconfounded randomized controlled
trials in which anticoagulant therapy was compared with placebo or
open control in patients with cerebral venous thrombosis. The
diagnosis had to be confirmed by MR venography, CT venography,
or conventional angiography.
Although the estimated pooled risk reductions did not
reach statistical significance, patients and doctors may be
reluctant to embark on a new trial in adult patients that
includes a placebo group. International guidelines recommend the use of heparin as the primary treatment of adult
patients with cerebral venous thrombosis, regardless of the
presence of baseline intracerebral hemorrhagic lesions, and
most physicians follow this recommendation. In pediatric
patients, especially neonates, a randomized trial seems warranted. Large consecutive cohort studies have helped to
identify subgroups of patients with a poor prognosis. A
randomized trial testing endovascular treatment in such patients is currently being undertaken (www.to-act-trial.org).
reatment of cerebral venous thrombosis with anticoagulants may prevent new venous infarcts, neurological
deterioration, and pulmonary embolism but may also promote
hemorrhages.
Materials and Methods
Objectives
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on July 11, 2017
The objective of the study was to assess the efficacy and safety of
anticoagulant therapy in patients with radiologically confirmed
cerebral venous thrombosis. This is an update of the 2002 version of
the Cochrane Review on this topic.1
Search Strategy
Data Collection and Analysis
Two review authors independently extracted outcomes for each of
the 2 treatment groups. The outcome data for each patient were
analyzed in the treatment group to which the patient was originally
allocated (intention-to-treat analysis). We calculated a weighted
estimate of the treatment effects across trials (relative risk, absolute
risk reduction).
Results
Conclusions
We included 2 small trials involving 79 patients. One trial
(20 patients) examined the efficacy of intravenous
adjusted-dose unfractionated heparin. The other trial (59
Based on the limited evidence available, anticoagulant treatment for cerebral venous thrombosis appears to be safe and is
Received December 14, 2011; accepted December 19, 2011.
From the Department of Neurology (J.M.C., J.S.), Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands; Department of
Neurology (S.F.T.M.d.B.), HagaHospital, The Hague, the Netherlands; Division of Neurology (G.d.V.), Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario,
Canada.
This review is published as a Cochrane Review in the Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 8. Cochrane Reviews are regularly updated
as new evidence emerges and in response to comments and criticisms, and the Cochrane Database of Systematic Reviews should be consulted for the
most recent version of the review.
Correspondence to Jan Stam, MD, PhD, Department of Neurology (room H2-226), Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Meibergdreef
9, 1105 AZ Amsterdam, the Netherlands. E-mail j.stam@amc.uva.nl
(Stroke. 2012;43:e41-e42.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.648162
e41
e42
Stroke
April 2012
Figure. Comparison of overall benefit or harm of heparin. Outcome was death or dependency. Systematic review of trials comparing
therapeutic dose of heparin with placebo for cerebral venous sinus thrombosis. Results are expressed as relative risks (RR) with 95%
confidence intervals (CI). From: Jonathan Coutinho, Sebastiaan FTM de Bruijn, Gabrielle deVeber, Jan Stam. Anticoagulation for cerebral venous sinus thrombosis (Cochrane review). Cochrane Database System Rev. 2011;8:CD002005.
associated with a potentially important reduction in the risk of
death or dependency that did not reach statistical significance.
Sources of Funding
Reference
1. Coutinho J, de Bruijn SF, Deveber G, Stam J. Anticoagulation for
cerebral venous sinus thrombosis. Cochrane Database System Rev.
2011;8:CD002005.
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on July 11, 2017
Dr Coutinho is supported by “The Netherlands Organisation for
Scientific Research” (NWO), grant number 021.001.045.
Disclosures
None.
KEY WORDS: anticoagulation
stroke
䡲
cerebral venous thrombosis
䡲
heparin
䡲
Anticoagulation for Cerebral Venous Sinus Thrombosis
Jonathan M. Coutinho, Sebastiaan F.T.M. de Bruijn, Gabrielle deVeber and Jan Stam
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on July 11, 2017
Stroke. 2012;43:e41-e42; originally published online March 15, 2012;
doi: 10.1161/STROKEAHA.111.648162
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2012 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628
The online version of this article, along with updated information and services, is located on the
World Wide Web at:
http://stroke.ahajournals.org/content/43/4/e41
Data Supplement (unedited) at:
http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2012/08/14/STROKEAHA.111.648162.DC1
http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2013/10/08/STROKEAHA.111.648162.DC2
Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published
in Stroke can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office.
Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click
Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this
process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document.
Reprints: Information about reprints can be found online at:
http://www.lww.com/reprints
Subscriptions: Information about subscribing to Stroke is online at:
http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/
Cochrane corner
Editor de la sección: Peter A. Sandercock, DM, FRCPE
Anticoagulación para la trombosis del seno venoso central
Jonathan M. Coutinho, MD; Sebastiaan F.T.M. de Bruijn, MD, PhD;
Gabrielle deVeber, MD; Jan Stam, MD, PhD
E
datos de resultados de cada paciente fueron analizados en el
grupo de tratamiento al que el paciente había sido asignado
inicialmente (análisis por intención de tratar). Calculamos una
estimación ponderada de los efectos del tratamiento en los diversos ensayos (riesgo relativo, reducción del riesgo absoluto).
l tratamiento de la trombosis venosa cerebral con anticoagulantes puede prevenir la aparición de nuevos infartos venosos, el deterioro neurológico y la embolia pulmonar,
pero también puede fomentar las hemorragias.
Material y métodos
Resultados
Objetivos
Los criterios de selección fueron los de ensayos controlados
y aleatorizados sin factores de confusión, en los que se hubiera comparado el tratamiento anticoagulante con placebo
o con un control abierto en pacientes con trombosis venosa
cerebral. El diagnóstico debía haberse confirmado con flebografía de RM, flebografía de TC o angiografía convencional.
Incluimos 2 ensayos pequeños con un total de 79 pacientes.
En uno de los ensayos (20 pacientes) se examinó la eficacia
de la heparina no fraccionada intravenosa, con ajuste de dosis. El otro ensayo (59 pacientes) examinó el empleo de una
heparina de bajo peso molecular (nadroparina) subcutánea, a
dosis altas y ajustadas según el peso corporal. El tratamiento
anticoagulante se asoció a un riesgo relativo global de muerte de 0,33 (IC del 95%, 0,08-1,21) y a un riesgo relativo de
muerte o dependencia de 0,46 (IC del 95%, 0,16-1,31; Figura). La reducción absoluta del riesgo de muerte o dependencia fue del 13% (IC del 95%, 30% a -3%). No se observaron
nuevos episodios de hemorragia intracerebral sintomática. Se
produjo una hemorragia gastrointestinal mayor después del
tratamiento anticoagulante. Dos pacientes del grupo control
(placebo) tuvieron un diagnóstico de probable embolia pulmonar (1 mortal). No identificamos ningún ensayo aleatorizado que incluyera a pacientes pediátricos.
Se excluyeron dos ensayos. Uno de estos estudios se había
publicado tan solo en forma de resumen en 1997, y el otro
ensayo no cumplía nuestro criterio de inclusión de la confirmación diagnóstica; en este estudio el diagnóstico se basó
en la TC sin flebografía. Un ensayo en el que se comparó la
heparina no fraccionada con la de bajo peso molecular está a
la espera de evaluación ya que el estudio se ha publicado por
el momento tan solo en forma de resumen (2006).
Obtención y análisis de los datos
Consecuencias para la investigación
El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad del
tratamiento anticoagulante en pacientes con trombosis venosa cerebral confirmada radiológicamente. Esta es una actualización de la versión de 2002 de la Revisión Cochrane sobre
este tema1.
Estrategia de búsqueda
Realizamos una búsqueda en el Cochrane Stroke Group
Trials Register (última búsqueda en agosto de 2010), MEDLINE (1950 a agosto de 2010), EMBASE (1980 a agosto
de 2010) y Cochrane Central Register of Controlled Trials
(The Cochrane Library, 2011 número 1). Con objeto de intentar identificar otros ensayos publicados, no publicados o
actualmente en marcha, realizamos una búsqueda en los registros de ensayos en curso y en las listas de bibliografía de
los artículos relevantes y contactamos con los autores.
Criterios de selección
Dos de los autores de la revisión extrajeron por separado los
resultados de cada uno de los 2 grupos de tratamiento. Los
Aunque la reducción de riesgo estimada con los datos combinados no alcanzó significación estadística, los pacientes y
Recibido el 14 de diciembre de 2011; aceptado el 19 de diciembre de 2011.
Department of Neurology (J.M.C., J.S.), Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, Holanda; Department of Neurology
(S.F.T.M.d.B.), HagaHospital, La Haya, Holanda; Division of Neurology (G.d.V.), Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canadá.
Esta revisión se publica como Revisión Cochrane en la Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, número 8. Las Revisiones Cochrane son actualizadas regularmente a medida que aparecen nuevas evidencias, y en respuesta a los comentarios y críticas, y deben consultarse las Cochrane Database
of Systematic Reviews más reciente para obtener la versión más reciente de la revisión.
Remitir la correspondencia a Jan Stam, MD, PhD, Department of Neurology (room H2-226), Academic Medical Centre, University of Amsterdam,
Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, Holanda. Correo electrónico j.stam@amc.uva.nl
(Traducido del inglés: Anticoagulation fot Cerebral Venous Sinus Thrombosis. Stroke. 2012;43:e41-e42.)
© 2011 American Heart Association, Inc.
Puede accederse a Stroke en http://stroke.ahajournals.org
86
DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.648162
Coutinho y cols. Anticoagulación en trombosis venosa cerebral 87
Estudio o subgrupo
Tratamiento
Eventos Total
Control
Eventos Total
Relación de riesgos
M-H, efectos fijos,
IC del 95%
Ponderación
Einhaupl 1991
0
10
3
10
36,5%
0,14 [0,01, 2,45]
CVST Group 1999
4
30
6
29
63,5%
0,64 [0,20, 2,05]
39
100,0%
0,46 [0,16, 1,31]
40
Total (IC del 95%)
4
9
Total de eventos
Heterogeneidad: x2 = 0,97, gl = 1 (P = 0,32); I2 = 0%
Prueba de efecto global: Z = 1,45 (P = 0,15)
Relación de riesgos
M-H, efectos fijos,
IC del 95%
0,001
0,1
Favorable a
tratamiento
1
10
1000
Favorable
a control
Figura. Comparación del efecto beneficioso o nocivo global de heparina. El criterio de valoración fue la muerte o la dependencia. Revisión sistemática de ensayos de comparación de la dosis terapéutica de heparina con placebo para la trombosis del seno venoso central.
Los resultados se expresan en forma de riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Tomado de: Jonathan Coutinho,
Sebastiaan FTM de Bruijn, Gabrielle deVeber, Jan Stam. Anticoagulation for cerebral venous sinus thrombosis (Cochrane review). Cochrane
Database System Rev. 2011;8:CD002005.
los médicos pueden ser reacios a participar en un nuevo ensayo en pacientes adultos que incluya un grupo placebo. Las
guías internacionales recomiendan el uso de heparina como
tratamiento principal en los pacientes adultos con trombosis venosa central, independientemente de la presencia basal
de lesiones hemorrágicas intracerebrales, y la mayor parte
de los médicos siguen esta recomendación. En los pacientes
pediátricos, sobre todo los recién nacidos, parece justificado un ensayo aleatorizado. Los estudios de cohorte consecutivos amplios han facilitado la identificación de subgrupos
de pacientes con un mal pronóstico. En la actualidad se está
llevando a cabo un ensayo aleatorizado para evaluar el tratamiento endovascular en este tipo de pacientes (www.to-actensayo.org).
Conclusiones
Teniendo en cuenta la evidencia limitada disponible, el tratamiento anticoagulante para la trombosis venosa cerebral
parece seguro y se asocia a una reducción potencialmente im-
portante del riesgo de muerte o dependencia, que no alcanzó
significación estadística.
Fuentes de financiación
El Dr. Coutinho cuenta con financiación de la “The Netherlands
Organisation for Scientific Research” (NWO), subvención número
021.001.045.
Ninguna
Declaraciones de intereses
Bibliografía
1. Coutinho J, de Bruijn SF, Deveber G, Stam J. Anticoagulation for
cerebral venous sinus thrombosis. Cochrane Database System Rev.
2011;8:CD002005.
Palabras Clave: anticoagulation n cerebral venous thrombosis
n heparin n stroke
2(26)’2012
Антикоагулянтная терапия при тромбозе венозных синусов головного мозга
Источник. J.M. Coutinho, S.F.T.M. de Bruijn, G. de Veber, J. Stam. Anticoagulation for cerebral venous sinus
thrombosis. Stroke 2012;43:4:e41–e42.
Department of Neurology, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands; Department of Neurology,
HagaHospital, The Hague, the Netherlands; Division of Neurology, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.
Ключевые слова: антикоагулянтная терапия (anticoagulation), тромбоз венозных синусов головного мозга (cerebral venous thrombosis),
гепарин (heparin), инсульт (stroke)
Лечение тромбоза вен и венозных синусов головного
мозга с помощью антикоагулянтов позволяет предотвратить развитие новых венозных инфарктов, неврологического ухудшения и эмболии легочной артерии, однако
может способствовать развитию кровоизлияний.
в которую пациент был первоначально распределен
(анализ в соответствии с исходно назначенным лече­
нием). Рассчитали взвешенные показатели эффективности лечения среди испытаний (относительный риск,
абсолютное снижение риска).
■■МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
■■РЕЗУЛЬТАТЫ
Цели
В исследование включили 2 небольших испытания с участием 79 пациентов. В одном исследовании
(20 пациентов) изучали эффективность внутривенного
применения нефракционированного гепарина с коррекцией дозы. В другом испытании (59 пациентов) изучали
эффективность подкожного введения низкомолекулярного гепарина (надропарина) с коррекцией дозы по
массе тела. При проведении антикоагулянтной терапии
обобщенный относительный риск (ОР) развития летального исхода составил 0,33 (95% доверительный интервал
[ДИ] от 0,08 до 1,21), ОР развития летального исхода
или функциональной зависимости составил 0,46 (95%
ДИ от 0,16 до 1,31; см. рисунок). Абсолютное снижение риска развития летального исхода или функциональной зависимости составило 13% (95% ДИ от 30 до
3%). Новых симптомных внутримозговых кровоизлияний не наблюдали. После проведения антикоагулянтной
терапии зарегистрировали развитие одного тяжелого
желудочно-кишечного кровотечения. У двух пациентов
контрольной группы (плацебо) была диагностирована
вероятная тромбоэмболия легочной артерии (1 случай
с летальным исходом). Не удалось выявить ни одного
рандомизированного испытания, в котором принимали
участие пациенты педиатрического профиля.
Два исследования исключили. Одно исследование
было опубликовано только как абстракт в 1997 г., а
другое испытание не соответствовало критериям включения в настоящее исследование, поскольку диагноз
в этом исследовании был основан на результатах КТ без
выполнения венографии. Ожидается оценка результатов
исследования, посвященного сравнению эффективности применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов, поскольку результаты исследования до настоящего времени были опубликованы только
в виде абстракта (2006).
Цель настоящего исследования заключалась в оценке эффективности и безопасности антикоагулянтной
терапии у пациентов с радиологически подтвержденным
тромбозом синусов головного мозга. Настоящая работа
представляет собой обновление версии Кокрейновского
обзора 2002 г. по данной теме [1].
Стратегия поиска
Выполнили поиск в реестре Cochrane Stroke Group
Trials Register (дата последнего поиска — август 2010 г.),
MEDLINE (за период с 1950 г. по август 2010 г.),
EMBASE (за период с 1980 г. по август 2010 г.) и
Кокрейновском центральном регистре контролируемых
испытаний (Кокрейновская библиотека, № 1, 2011 г.).
С целью выявления опубликованных, неопубликованных результатов и продолжающихся исследований проводили поиск в реестрах продолжающихся испытаний и
списках литературы в соответствующих статьях, а также
связывались с авторами работ.
Критерии отбора
Критериям отбора соответствовали рандомизированные контролируемые не смешанные исследования,
в которых сравнивали эффективность антикоагулянтной терапии с плацебо или испытания с открытой группой контроля у пациентов с тромбозом вен головного
мозга. Диагноз должен был быть подтвержден результатами МР-венографии, КТ-венографии или рентгеновской ангиографии.
Сбор и анализ данных
Два автора обзора независимо извлекали данные об
исходах в каждой из 2 групп лечения. Данные об исходе
у каждого пациента анализировали в группе лечения,
© American Heart Association, Inc., 2012
Адрес для корреспонденции: Jan Stam, MD, PhD, Department of Neurology
(room H2-226), Academic Medical Centre, University of Amsterdam,
Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, the Netherlands.
E-mail: j.stam@amc.uva.nl
■■ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ
Несмотря на то что обобщенные показатели снижения риска не достигли статистической значимости,
77
библиотека кокрейна
2(26)’2012
Рисунок. Сравнение общей пользы или вреда применения гепарина. Первичной конечной точкой было развитие летального
исхода или функциональной зависимости. Систематический обзор испытаний по сравнению эффективности гепарина в
терапевтических дозах и плацебо при тромбозе церебральных венозных синусов. Результаты представлены в виде относительных
рисков (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ). По данным: Jonathan Coutinho, Sebastiaan FTM de Bruijn, Gabrielle
deVeber, Jan Stam. Anticoagulation for cerebral venous sinus thrombosis (Cochrane review). Cochrane Database System Rev.
2011;8:CD002005
пациенты и врачи могут отказываться от участия в
новых испытаниях с участием взрослых пациентов, в
которых используют группу плацебо. В международных стандартах по оказанию медицинской помощи
рекомендовано назначение гепарина в качестве основного лечения взрослых лиц с церебральным венозным тромбозом, независимо от наличия исходных
внутримозговых геморрагических поражений, и большинство врачей придерживаются этих рекомендаций.
Оправдано проведение рандомизированного испытания с участием пациентов педиатрического профиля, особенно новорожденных. Крупные последовательные когортные исследования помогли определить
подгруппы пациентов с неблагоприятным прогно-
ЛИТЕРАТУРА
1. Coutinho J, de Bruijn SF, Deveber G, Stam J. Anticoagulation for
cerebral venous sinus thrombosis. Cochrane Database System Rev.
2011;8:CD002005.
78
зом. В настоящее время предпринимаются попытки провести рандомизированное испытание эффективности эндоваскулярного лечения у таких больных
(www.to-акт-trial.org).
■■ВЫВОДЫ
На основе ограниченных имеющихся фактических
данных можно сделать вывод, что лечение антикоагулянтами при церебральном венозном тромбозе без­
опасно и ассоциировано с потенциально значимым
снижением риска развития летального исхода или
развития функциональной зависимости, не достигшим
статистической значимости.