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Sistemas de soporte
hepático artificial
Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
AATRM Núm. 2007/23
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Sistemas de soporte
hepático artificial
Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
AATRM Núm. 2007/23
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Sistemas de soporte hepático artificial / Maria Jesús Bertrán / Àngels Escorsell / Sarah Lafuente / Antoni
Mas / Anna Llupià / Antoni Trilla / Vicente Arroyo.-- Madrid: Plan de Calidad para el Sistema Nacional
de Salud. Ministerio de Ciencia e Innovación. Barcelona: Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca
Mèdiques de Cataluña, 2009.- 35 p; 24 cm.-- (Colección: Informes, estudios e investigación / Ministerio
de Ciencia e Innovación / Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias; AATRM 2007/23)
1. Hígado--Enfermedades 2. Sistemas extracorpóreos de soporte hepático artificial
I. España. Ministerio de Ciencia e Innovación
II. Cataluña. Departament de Salut. Generalitat de
Catalunya
III. Cataluña. Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques.
Autoría:
Maria Jesús Bertrán*
Àngels Escorsell**
Sarah Lafuente*
Antoni Mas**
Anna Llupià*
Antoni Trilla*
Vicente Arroyo**
* Unidad de Evaluación, Soporte y Prevención (UASP)
** Institut de Malalties Digestives i Metabòliques (ICMDM)
Para citar este informe: Bertrán MJ, Escorsell A, Lafuente S, Mas A, Llupià A, Trilla A, Arroyo V. Sistemas de
soporte hepático artificial. Madrid: Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Ciencia e
Innovación. Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña; 2009. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, AATRM núm. 2007/23.
Edita: Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña
Roc Boronat, 81-85
08005 Barcelona
www.aatrm.net
Corrección: Multiactiva Creación y Servicios Editoriales, S.L.
Fotocomposición: Multiactiva Creación y Servicios Editoriales, S.L.
Impresión: Migraf Digital
Nipo: 477-09-082-3
ISBN: En tramitación
Depósito Legal: B-19107-2009
© Ministerio de Ciencia e Innovación
© Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña
Este documento puede ser reproducido parcial o totalmente para su uso no comercial, siempre que se cite
explícitamente su procedencia.
Sistemas de soporte
hepático artificial
Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
AATRM Núm. 2007/23
Este documento se ha realizado en el marco de colaboración previsto en el
Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud elaborado por el Ministe­
rio de Sanidad y Consumo, al amparo del convenio de colaboración suscrito
por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autónomo del Ministerio de
Ciencia e Innovación, y la Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mè­
diques (AATRM).
Índice de autores
Maria Jesús Bertrán
Médica especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública.
Especialista senior del Servicio de Medicina Preventiva y Epi­
demiología. UASP.
Àngels Escorsell
Médica especialista en Aparato Digestivo. Especialista Senior
de la UCI-ICMDM.
Sarah Lafuente
Médica especialista del Servicio de Medicina Preventiva y Epi­
demiología. UASP.
Antoni Mas
Médico especialista en Aparato Digestivo. Consultor senior,
jefe de Sección de la UCI-ICMDM.
Anna Llupià
Médico residente del Servicio de Medicina Preventiva y Epide­
miología. UASP.
Antoni Trilla
Médico especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública.
Consultor senior, director de la Unidad de Evaluación, Soporte
y Prevención (UASP).
Vicente Arroyo
Médico especialista en Aparato Digestivo. Consultor senior,
director del Institut de Malalties Digestives i Metabòliques
(ICMDM).
Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses alguno en relación con este informe.
Agradecimientos
Los autores expresan su agradecimiento a Antoni Parada, documentalista de
la AATRM, por su asesoramiento y soporte en la búsqueda bibliográfica.
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
7
Índice
Resumen
11
Summary
13
Antecedentes
15
Objetivos
17
Metodología
19
Resultados 21
Discusión
25
Conclusión
27
Recomendaciones
29
Abreviaciones
31
Bibliografía
33
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
9
Resumen
Objetivos
Describir los instrumentos de soporte hepático artificial actualmente utiliza­
dos y evaluar su eficacia y seguridad en los síndromes: insuficiencia hepática
aguda grave (acute liver failure) y descompensación aguda de una hepatopa­
tía crónica (acute-on-chronic liver failure).
Tipo de intervención
Sistemas extracorpóreos de soporte hepático artificial basados en la diálisis
contra albúmina en pacientes con insuficiencia hepática.
Diseño del estudio
Revisión sistemática de la literatura.
Metodología
Se consultaron las bases de datos Medline, The Cochrane Library Plus, Em­
base, Isi Web of Knowledge mediante los términos clave de interés y las re­
ferencias de los artículos más destacados. Se seleccionaron los artículos con
mayor evidencia científica publicados en los últimos diez años.
Resultados
Fueron seleccionados diez ensayos clínicos de las 436 referencias identifi­
cadas. De ellos, siete evalúan el tratamiento completo de detoxificación y
tres, una sola tanda aislada del tratamiento. Ocho aplican la intervención a
población con hepatopatía crónica de base y dos a enfermos sin anteceden­
tes hepáticos. Las intervenciones estudiadas son MARS, Prometheus y Bio­
logic-DT. La eficacia sobre marcadores tóxicos presentes en la insuficiencia
hepática de estos sistemas queda probada en cuanto a la disminución del
nivel de bilirrubina, creatinina y otros elementos tóxicos tras la intervención
comparada con los controles. La eficacia clínica es valorada, en un número
menor de estudios, y en algunos de ellos se demuestra una mejoría de la
encefalopatía hepática y un aumento de la supervivencia. La seguridad de la
intervención es valorada en pocos estudios a partir de los acontecimientos
adversos y los más notificados son alteraciones en la coagulación.
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
11
Conclusiones
La evidencia revisada indica que los soportes de circulación extracorpórea
basados en la diálisis de albúmina son capaces de disminuir los niveles de
sustancias tóxicas en la sangre y mejorar parcialmente la clínica de los pa­
cientes. Sin embargo, son necesarios estudios con una mayor potencia para
evaluar los resultados sobre la supervivencia y con una metodología estan­
darizada para estudiar su seguridad. Actualmente se están llevando a cabo
dos estudios multicéntricos diseñados con este propósito y que, en los próxi­
mos años, aportarán información más sólida sobre la eficacia y seguridad
de los sistemas de soporte hepático artificial en pacientes con insuficiencia
hepática.
12
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Summary
Objectives
Description of the artificial support systems and evaluation of their efficacy
and safety in patients with acute and acute on chronic liver failure.
Type of intervention
Extracorporeal albumin dialysis systems.
Design
Systematic review.
Methodology
Trials where identified through electronic searches of the following databases:
Medline, The Cochrane Library Plus, Embase, Isi Web of Knowledge. The arti­
cles with most evidence published in the last ten years where selected.
Results
After screening 436 references, we selected 10 control trials. Seven of them eva­
luated the complete detoxification treatment, while 3 studied only focused in
one single lot. Eight included acute on chronic liver patients and 2 acute liver fa­
ilure cases. Interventions MARS, Prometheus and Biologic-DT were analysed.
Efficacy was proven by a reduction bilirrubin, creatinine and other
toxic component after intervention compared to control. Clinical efficacy
was measured in fewer studies, some of them showing an improvement in
hepatic encephalopathy and survival. Intervention safety is assessed in a
reduced number of studied, based on adverse events, being in most cases
coagulation disorders.
Conclusions
Reviewed evidence showed extracorporeal albumin dialysis based systems was
able to reduce toxic parameters in blood and improve clinical results. However,
more studies are needed to further evaluate mortality and adverse event based
on standardised notification. Currently are taking place 2 multicenter studies
aimed to consolidate the answer on safety and efficacy of these systems.
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
13
Antecedentes
La mortalidad de pacientes con insuficiencia hepática sigue siendo, a día de
hoy, muy elevada(1). El pronóstico de esta enfermedad si no se consigue
realizar un trasplante hepático es muy malo(2,3). Sin embargo, la falta de
órganos útiles para trasplantes hace que sólo un 10% de los pacientes que lo
requieren lleguen a ser trasplantados.
Existen dos síndromes diferenciados que pueden llevar a una insufi­
ciencia hepática fatal. El fracaso hepático agudo sobre un órgano hasta el
momento sano (ALF) y el llamado síndrome Acute-on-Chronic Liver Fa­
ilure (ACLF), una entidad de reciente introducción, que describe un de­
terioro agudo y grave de una hepatopatía crónica previamente conocida.
El diagnóstico de ACLF requiere las siguientes condiciones: aparece en un
paciente con cirrosis hepática conocida, se desarrolla tras un acontecimiento
precipitante agudo y comporta un elevado riesgo de muerte en los 3-6 meses
posteriores. Las principales manifestaciones de esta entidad son: el síndrome
hepatorrenal (SHR), la encefalopatía hepática (HE) y el fracaso orgánico
que se asocia a una mortalidad del 53%(4).
Durante muchos años se ha trabajado en la investigación de un sistema
extracorpóreo de detoxificación para eliminar las sustancias tóxicas acumu­
ladas durante la insuficiencia hepática, sin embargo, no ha sido hasta hace
poco más de quince años(5) que gracias a la introducción del concepto diáli­
sis contra albúmina se han obtenido resultados importantes en el desarrollo
de sistemas de soporte hepático basados en la depuración de compuestos
tóxicos fijados a la albúmina.
En la insuficiencia hepática la capacidad de fijación/unión de la albú­
mina está sensiblemente disminuida debido, principalmente, a dos razones:
una desproporción de moléculas de albúmina libre (producida por una limi­
tación en la producción hepática) y un aumento de la cantidad de toxinas
hidrofóbicas (a causa de un insuficiente metabolismo hepático). Los resul­
tados de la elevada concentración de este tipo de sustancias en el plasma y
los tejidos se asocia con la aparición de las complicaciones de la insuficiencia
hepática entre las que podemos destacar: la circulación hiperdinámica, el
fracaso renal, la insuficiencia respiratoria, la encefalopatía hepática y el fallo
multiorgánico(6).
Actualmente se utilizan, con finalidades de investigación y también te­
rapéuticas, distintos sistemas de detoxificación extracorpórea. Existen dos
grupos bien diferenciados: los bioartificiales y los artificiales. Los primeros
se han desarrollado a partir de biorreactores que contienen hepatocitos vi­
vos y funcionalmente activos (de origen humano o porcino) con el objetivo
de sustituir todas las funciones del órgano sano (7). Por otro lado, se encuen­
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
15
tran los sistemas artificiales. Entre los que han presentado mejores resulta­
dos hasta el momento podemos destacar los dos siguientes subtipos:
• MARSTM (Molecular Adsorbent Recirculating System)(8): se basa
en la detoxificación de las toxinas que están unidas a la albúmina
mediante un circuito de albúmina humana exógena al 20% al que
se unen una vez estas toxinas han sido transferidas y separadas de
la albúmina del paciente por una membrana porosa. La albúmina
exógena que queda ligada a las toxinas es constantemente reciclada
mediante una columna de carbón activado y otra de resinas de in­
tercambio aniónico de manera que las toxinas quedan adheridas a
éstas. Las hormonas, factores de crecimiento y albúmina no pasan la
membrana porosa y no son filtrados. Además, este sistema consta de
un circuito de diálisis convencional.
• PROMETHEUSTM(9) (Fractionated Plasma Separation, Adsorption
and Dialysis). Este instrumento se basa en la separación del plasma
mediante una membrana que es permeable a la albúmina, posterior­
mente el plasma filtrado pasa por una columna de resina neutral y
una de intercambio aniónico en las que la bilirrubina, los ácidos bi­
liares y otras sustancias unidas a proteínas son absorbidos. El plasma
purificado retorna al paciente previa hemodiálisis convencional.
16
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Objetivos
Los objetivos de este trabajo son describir y analizar los datos publicados
relativos a los instrumentos de soporte hepático artificial actualmente utili­
zados y evaluar su eficacia y seguridad en los síndromes ACLF y ALF.
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
17
Metodología
Para identificar la evidencia científica se han utilizado los siguientes recursos
y fuentes de información: Medline, The Cochrane Library Plus, Embase e ISI
Web of Knowledge. También se han consultado publicaciones extraídas de
las referencias bibliográficas y se ha contactado directamente con distintos
grupos de investigadores en el tema.
Los descriptores utilizados para que la búsqueda fuera lo suficientemen­
te sensible pero también razonablemente específica fueron seleccionados a
partir de un conjunto de artículos considerados clave por especialistas en la
materia, analizados en una revisión altamente citada y referenciada (10).
La consulta clave se ha hecho en la base de datos Pubmed y se ha realizado
mediante la combinación de los términos MESH: Liver Failure, Acute, Adsorption Detoxification (enterosorption, hemofiltration, hemoperfusion, plas­
mapheresis, renal dialysis), Albumins, junto con la palabra liver en texto libre,
mediante operadores lógicos.
Han sido considerados criterios de exclusión los artículos no escritos ni
en inglés ni en castellano, así como aquellos que en el título tuvieran las pala­
bras «renal» o «a case», o que fueron publicados antes del año 1999.
Revisión cualitativa de la evidencia científica
Para efectuar la revisión cualitativa de la evidencia científica, las referencias
identificadas con la búsqueda se han clasificado y analizado según la evidencia
científica que distingue diversos niveles teniendo en cuenta el diseño del estu­
dio. Se ha utilizado la escala de Oxford(11). Dos revisores independientes han
evaluado los documentos para determinar su inclusión o exclusión y las discre­
pancias han sido resueltas mediante consenso.
Extracción de los datos y resultados
De cada estudio seleccionado se han analizado los datos relacionados con la
metodología utilizada, las características de la población seleccionada, el tipo
de intervención, el tratamiento control y los resultados. En relación a los resul­
tados, y debido a la falta de una medida estándar y consensuada para valorar la
eficacia del soporte hepático, la búsqueda no se limitó a parámetros concretos
sino que los resultados fueron revisados en función de cada estudio.
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
19
Resultados
De las 436 referencias inicialmente identificadas, se excluyeron 239 artículos
que no respondían a la pregunta de interés. De las 197 restantes se seleccio­
naron aquellas con mayor evidencia científica. Los estudios descriptivos de
series de casos fueron descartados, así como los de cohortes, caso/control, edi­
toriales y revisiones. Finalmente, se incluyeron en la revisión 10 estudios que
respondían a la pregunta de estudio y que habían utilizado una metodología
tipo ensayo clínico. Los sistemas de detoxificación estudiados en estos pro­
yectos son MARS, Prometheus y Biologic DT. En la tabla adjunta se pueden
observar, a modo de resumen, las principales características de los estudios
identificados, los parámetros evaluados por éstos y las mejorías detectadas.
Características de los pacientes e intervenciones
Población
La mayoría de los pacientes a los que se les aplica el tratamiento de detoxifica­
ción son pacientes que presentan ACLF. Ocho de los artículos revisados aquí
estudian la intervención en este tipo de pacientes, en cambio los otros dos lo
hacen en pacientes sin hepatopatía de base.
Intervención
Esta revisión tiene como particularidad que se han revisado artículos que es­
tudian la intervención completa de circulación extracorpórea y otros que se
ocupan de una sola tanda de tratamiento. El soporte hepático completo cons­
ta de una serie de sesiones de circulación extracorpórea de entre 6-8 horas de
duración.
Tres estudios evalúan el funcionamiento y la respuesta a una sola tanda
de tratamiento (de 6 o 8 horas) y en el análisis se considera la tanda como su
unidad principal y evalúan MARS y/o Prometheus. Dos de ellos comparan la
eficacia de un sistema de detoxificación versus el otro sin tener grupo control.
El resto de los estudios define la intervención como una serie de sesiones
consecutivas que conforman el tratamiento completo de soporte hepático. En­
tre ellos, un estudio evalúa el sistema Biología-DT; el resto, el sistema MARS,
y uno de ellos consta de tres ramas que comparan MARS con Prometheus. La
mayoría de estos estudios confronta la intervención con el tratamiento están­
dar habitual.
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
21
Mortalidad
Seis estudios presentan resultados sobre la mortalidad. Ninguno de ellos tiene
potencia estadística suficiente para demostrar reducciones en la mortalidad
con intervalos de confianza estrechos. Mitzner(12) y Heemann(13) detectan
diferencias significativas de mortalidad al mes de la intervención en los pacien­
tes tratados con MARS. Además, dos estudios detectan(14,15) mejorías en
cuanto a la mortalidad pero sin que éstas sean estadísticamente significativas.
El resto de los estudios no encuentra diferencia entre los dos grupos(16,17).
Encefalopatía hepática
Cuatro artículos evaluados consideran entre los resultados de la intervención
la evolución de la EH, aunque cada uno de ellos utiliza una metodología dis­
tinta para su valoración. Todos(13,15-17) encuentran una mejoría significativa
en cuanto a esta característica en los pacientes sujetos a circulación extracor­
pórea. Se considera una mejoría de la EH cuando ha disminuido en uno o
más grados su valoración en el estudio de Sen y Heemann(13,17), en dos o
más grados para Hassanein(15) y una mejora en la latencia del pico N70 en el
EEG para Kramer(16). Este último estudia varias variables relacionadas con
la EH encontrando únicamente diferencias estadísticamente significativas en
el pico de latencia y no en las valoraciones clínicas de la patología.
Efectos sobre la presión arterial (PA) y otros
valores hemodinámicos
Siete artículos incluyen entre la lista de sus resultados cambios en la
PA(12,13,16-20). Entre ellos dos se basan en la tanda como unidad de análisis
y concluyen que existen mejorías estadísticamente significativas favorables
a MARS tanto en comparación con el tratamiento habitual(19) como con
Prometheus(18). Schmidt et al. detectan además mejorías en cuanto la ines­
tabilidad hemodinámica: índice de resistencia vascular, frecuencia cardiaca e
índice cardíaco en pacientes tratados con MARS.
En cuanto a los estudios de la intervención completa, sólo dos no en­
cuentran un aumento favorable de la presión en los intervenidos(16,17); uno
de ellos es el de Kramer que estudia el sistema Biologic-DT. El resto(12,13,20)
concluye que hay una mejoría de la PA en pacientes tratados con MARS, que
es considerada evidente por todos excepto por Mitzner, que no es capaz de
demostrar significación estadística(12).
22
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Efectos sobre parámetros bioquímicos:
bilirrubina, creatinina y otros
La bilirrubina es evaluada en nueve de los estudios para el sistema MARS y
sólo el estudio con Biologic-DT(16) no encuentra divergencias en este senti­
do. Seis de los trabajos demuestran que estas discrepancias alcanzan el nivel
de significación estadística (12-14,18-20). Los estudios con Prometheus detec­
tan diferencias significativas en los niveles de bilirrubina(18,20).
Asimismo, la creatinina sérica ha sido valorada en nueve estudios(1220). Tres de éstos no pudieron concluir que se redujera la creatinina(14,15,17)
después de la intervención en estudio, sin embargo, los seis estudios restantes
sí que encontraron diferencias y éstas eran remarcables en todos excepto en
unos(13,18-21).
La respuesta sobre los ácidos biliares ha sido evaluada sólo en tres es­
tudios. En el de Stadbauer et al.(22), que fue específicamente diseñado con
este fin, queda claro que tanto MARS como Prometheus eliminan de manera
similar los ácidos cólicos y quenodeoxicólico, aunque Prometheus tiene más
tendencia a eliminar más ácido cólico. Heemann(13) demuestra una mejoría
significativa de los niveles de estos aniones orgánicos así como Laleman(20)
tanto en MARS como en Prometheus.
Seguridad
La seguridad definida como presencia de acontecimientos adversos (AA) sólo
se contempla en los estudios que evalúan el tratamiento completo y no la tan­
da de tratamiento. Únicamente los estudios de Heemann y Hassanein(13,15)
evalúan la seguridad de la intervención de una manera estandarizada. El pri­
mero detecta dos AA al tratamiento: fiebre y sepsis, probablemente relacio­
nados con el catéter. En el segundo, dos pacientes se vieron forzados a aban­
donar el tratamiento debido a la inestabilidad hemodinámica, tres recibieron
más cantidad de transfusión plaquetaria que los demás y tres sufrieron he­
morragia gastrointestinal. El estudio de Laleman(20) detecta un paciente con
trombocitopenia entre los tratados con MARS y un caso de trombocitopenia,
uno de trombosis del circuito de diálisis y uno de hipotensión en los pacientes
tratados con Prometheus. El estudio de Kramer (Biologic-DT)(16) informa
sobre tres casos de coagulación intravascular diseminada, dos de ellos con un
resultado fatal, en el grupo intervención. El estudio de Mitzner detecta, entre
los pacientes tratados con MARS, uno con trombocitopenia y uno que requie­
re una derivación portosistémica percútanla intrahepática (TIPS) y que mue­
re por complicaciones relacionadas con la derivación. El artículo de Banyosi
no evalúa la seguridad de la intervención.
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
23
Discusión
Los estudios incluidos en esta revisión estudian el resultado de los sistemas de
soporte hepático artificial. Algunos de ellos lo hacen desde una perspectiva ex­
perimental, evaluando cada tanda de tratamiento por ella misma y como una
única intervención. Otros lo hacen desde un punto de vista de tratamiento en sí
mismo que consta de varias tandas, el número de las cuales no es constante.
En cuanto a las tandas, el análisis cualitativo de la evidencia más sólida
disponible hasta ahora a través de las bases de datos consultadas apunta que
estos instrumentos mejoran los niveles de creatinina (como los sistemas de
diálisis convencional), bilirrubina y ácidos biliares del paciente; además, uno
de ellos(19) demuestra claramente una mejoría de la PA entre otros valores
hemodinámicas. Es importante que estos resultados sean valorados en el con­
texto de una sola tanda y, aunque proporcionan información sobre la capaci­
dad de estas técnicas para reducir compuestos ligados a la albúmina, y sobre
su buena tolerabilidad, no se pueden extrapolar directamente a tratamientos
completos que están compuestos de varias tandas intermitentes.
En el caso de estudios sobre tratamientos completos es importante te­
ner en cuenta la heterogeneidad de la población base. Seis estudios evalúan
el sistema de soporte en pacientes con hepatopatía crónica descompensada
(ACLF); de éstos, uno se limita a pacientes con SHR(19) y el resto parte de
criterios de inclusión suficientemente dispares como para no poder asegurar
una población homogénea de partida. El séptimo estudio(14) incluye pacien­
tes diagnosticados de shock cardiovascular que hasta entonces estaban libres
de patología hepática. Este hecho limita mucho la valoración global de es­
tos estudios. Asimismo, las variables determinadas para responder al objetivo
planteado no siempre coinciden, como tampoco coincide la metodología utili­
zada para su medida y posterior análisis. Es por estas razones que una variable
resumen cuantitativa de estos resultados no ha sido posible de obtener y los
resultados han sido expuestos con formato cualitativo.
En relación a las intervenciones, un único estudio evalúa el sistema Bio­
logic-DT y sólo es capaz de demostrar una ligera mejoría de la HE medida
a partir de la latencia del pico N70. Igualmente, la seguridad del tratamiento
queda cuestionada ante la aparición de tres casos de CID.
El sistema MARS demuestra en todos los estudios su capacidad para
reducir los valores de bilirrubina y en todos ellos, excepto en un par, se mani­
fiesta además una reducción de la creatinina. Otros parámetros importantes
en la patogenia de esta enfermedad, como las interleuquinas, también se han
visto disminuidos con este tratamiento. La encefalopatía hepática, con la limi­
tación de haber sido medida de formas muy diversas y sólo en cuatro estudios,
presenta igualmente una clara mejora en todos ellos. El sistema MARS como
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
25
tratamiento completo se ha visto claramente relacionado con una mejora de
la PA en la mayoría de los estudios.
Este mismo sistema se soporte parece estar relacionado con una me­
nor mortalidad en cuatro de los seis estudios que la evalúan. En los otros dos
trabajos se observan diferencias. Es importante destacar que las poblaciones
sobre las que se analiza la mortalidad son muy pequeñas y los intervalos de
confianza del estimador son muy amplios.
Los efectos secundarios que sirven para evaluar la seguridad de esta in­
tervención han estado estandarizados a priori únicamente en dos de los estu­
dios; los demás notifican estos acontecimientos y su relación con la interven­
ción de manera poco explícita. La gran mayoría de los pacientes estudiados
se encuentran en fases avanzadas de su patología grave y no exenta de com­
plicaciones. Por tanto, los acontecimientos adversos notificados dependen, en
gran medida, de la valoración del investigador. Sorprende el bajo número de
complicaciones hemorrágicas detectadas en este tipo de pacientes. El estudio
de Hassanein es el más riguroso, en cuanto a la evaluación de los aconteci­
mientos adversos, y detecta ocho pacientes con inestabilidad hemodinámica,
en dos de ellos tan importante que fue necesario retirar el tratamiento de
soporte. Parece, por tanto, que éste es uno de los efectos más desfavorables de
estos sistemas.
26
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Conclusión
La revisión realizada apunta, por un lado, que tanto MARS como Prometheus
son eficaces en cuanto a la reducción de compuestos ligados a la albúmina, y,
por el otro que MARS mejora la estabilidad hemodinámica de pacientes con
insuficiencia hepática.
Aunque algunos estudios hayan demostrado que parece existir una re­
lación entre los sistemas de detoxificación y la supervivencia en casos de fallo
hepático, esta relación debe ser estudiada y corroborada de una manera más
robusta y con más pacientes.
Asimismo, la seguridad de estas intervenciones no ha quedado satisfac­
toriamente probada en los estudios evaluados. Es importante estandarizar la
metodología de modo que se pueda responder de una manera satisfactoria
esta pregunta. Sólo si los acontecimientos adversos son notificados de forma
estandarizada y validada los resultados obtenidos de estas intervenciones po­
drán ser comparados entre ellos y extrapolados; especialmente los eventos
relacionados con los trastornos de la coagulación deben ser rigurosamente
identificados, ya que son los que más preocupan en los pacientes de este tipo.
Apéndice: Estudios en marcha
En la actualidad existen dos estudios independientes en marcha sobre la efi­
cacia y seguridad de Prometheus y MARS en pacientes con descompensa­
ción aguda de una hepatopatía crónica. Se encuentran en fase de análisis de
los datos y reclutamiento de pacientes respectivamente. Ambos estudios son
aleatorizados, controlados y multicéntricos e incluyen pacientes de caracterís­
ticas similares: cirrosis hepática con una descompensación aguda y grave. Esta
gravedad se define por la presencia de una bilirrubina sérica  5 mg/dl junto a:
Child-Pugh  10 puntos (estudio Prometheus) o presencia de EH > grado II o
síndrome hepatorrenal (estudio MARS). Aunque estén definidos de manera
distinta, estos criterios de inclusión corresponden a pacientes comparables.
Asimismo, ambos estudios excluyen pacientes con mayor riesgo de presentar
los efectos adversos descritos en los estudios previos, a saber, coagulopatía
grave, hemorragia activa, cirugía mayor reciente, y necesidad de drogas vaso­
activas por inestabilidad hemodinámica.
El cálculo de la muestra en ambos estudios es lo suficientemente amplio
como para responder al objetivo primario de los dos estudios: aumento de la
supervivencia libre de trasplante a los 28 días. Así, se estima incluir 204 pacien­
tes en el estudio con Prometheus y 172 en el estudio con MARS.
Se espera poder disponer de resultados preliminares de ambos estudios
en el transcurso del año 2009.
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
27
Recomendaciones
A partir de los datos expuestos y a la espera de más resultados, pueden con­
siderarse las recomendaciones siguientes:
• Pacientes con descompensación aguda de una hepatopatía crónica
(Acute-on-Chronic Liver Failure): Debemos esperar los resultados
de los dos estudios aleatorizados y controlados actualmente en mar­
cha. Mientras tanto, puede considerarse la opción de emplear el so­
porte hepático artificial con sistemas de diálisis con albúmina en pa­
cientes con encefalopatía hepática refractaria al tratamiento médico
y sólo como puente al trasplante hepático.
• Pacientes con insuficiencia hepática aguda grave (Acute Liver Fa­
ilure, ALF). Dado que en nuestro medio, la espera para un injerto
hepático no supera las 24-36 horas, en la actualidad no hay margen
para estudios sobre la eficacia de estos métodos como puente al tras­
plante. No obstante, debería plantearse un estudio con estas técnicas
en pacientes con ALF e indicación de trasplante pero con contra­
indicaciones al mismo, puesto que en ellos la mortalidad supera el
90%. Dado el escaso número de pacientes con estas características, el
estudio debería ser multicéntrico e internacional.
SISTEMAS DE SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
29
Laleman,W.et Al.(20)
Sen,S. et Al.(17)
2006
2004
Stadlbauer,V.et Al.(22)
Mitzner,S.R. et Al.(12)
2000
2007
Kramer,L.et Al.(16)
2001
Schmidt,L.E. et Al.(19)
Heemann,U. et Al.(13)
2002
2003
Hassanein et Al.(15)
2007
Dethloff,T. et Al.(18)
Banayosi et Al(14)
2004
2008
Estudio
Año
AoCLF
ALF
AoCLF
AoCLF(alcohólica)
AoCLF(alcohólica)
SHR
AoCLF + HE (II/III)
AoCLF
AoCLF + HE (III/IV)
Post schock CV + ALF
Pacientes
Tabla resumen de los estudios identificados
Evaluación de la intervención
(varias tandas)
Evaluación de una
tanda de tratamiento
30
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
MARS/Prometheus6h
MARS6h
HD6h
MARS6h
Prometheus6h
MARS8h(7d)[4sessions]
Prometheus6h(3d)
MARS6h(3d)
MARS 6/8h(10d)
Biologic-DT6h
MARS 6h(3d)
MARS 6h(5d)
MARS 8h(3d)
Intervención
34
13
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N
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Mejorías
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EH
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Igual
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100vs62
Igual
50vs8,3
71vs64
50vs32
Mortalidad
Abreviaciones
ACLF: Acute on Chronic Liver Failure
ALF: Acute Liver Failure
SHR: Síndrome hepatorrenal
EH: Encefalopatía hepática
Bil: Bilirrubina
Creat: Creatinina
PAM: Presión arterial media
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