Download nuevos y viejos biomarcadores en el sca

VIII Curso de Actualidad en Urgencias.
22 de Mayo de 2012
NUEVOS Y VIEJOS
BIOMARCADORES EN EL SCA
Dr. Javier Povar Marco
Servicio de Urgencias
HOSPITAL
UNIVERSITARIO
MIGUEL SERVET !
H. U. Miguel Servet. Zaragoza
SCA en Urgencias
Rule out
Clínica ?
ECG -
Tn -
Test isquemia -
Rule in
Hamm CW et al. ESC Guidelines.. EHJ 2011.
ALTA
SCA en Urgencias
Determinaciones seriadas de Tn: intervalo hasta 2ª muestra
•  Recomendaciones de las guias de práctica clínica:
– 
ACC/AHA guidelines (2007, updapted 2011):
8-12 h
– 
ACEP (2006):
8-12 h
– 
NICE UK guidance (2010):
– 
ESC guidelines (2011):
10-12 h
6-9 h
SCA en Urgencias
Historia clínica
! % de manifestaciones clínicas atípicas
10 min
ECG
50% de los pacientes ingresan sin dolor
! % de ECG no diagnósticos
6-12 h
Troponina 4ª G
Estudios ulteriores
Ergometria
50% de troponinas negativas al ingreso
Seriación de Tn: ! estancia en el SU
!  Costos
!  Recursos
!  Estancias del paciente en SU
2-8 % de errores diagnósticos y altas inapropiadas
Marcadores bioquímicos en el SCA
CPR: Proteína C reactiva
PaPPA: Proteina A plasmática asociada al embarazo
h-FABP: proteína transportadora de ácidos grasos específica del miocardio
BNP, ANP: Péptidos natriuréticos
GDF-15: Factor de diferenciación del crecimiento 15 (Growth Differentiation Factor-15)
ST2: Proteína ST2
Chan D. BMC Medicine 2010; 8: 34.
Biomarcadores y diagnóstico del IAM
1os criterios
OMS (1959)
No biomarcadores
2os criterios
OMS (1971)
Enzimas
2os bis
OMS (1979)
Enzimas x 2
1989. PRIMER
TRABAJO QUE
MIDE
TROPONINA EN
PACIENTES
CK
AST
1950
1960
Actividad
CK MB,
Mioglobina
1970
Concentración
CK MB
1980
1990
2000
AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin
Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin
Chem 1980. Concentración CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.
2010
El “ Complejo Troponina”
TROPONINA*C*
TROPONINA*T*
TROPONINA*I*
Fibra Miocárdica
ACTINA*
TROPO*
MIOSINA*
TROPONINAS: Proteínas de los miofilaments finos, contracción muscular
Troponina C: Formas idénticas en corazón y músculos esqueléticos. Une
calcio.
Troponina I: Formas específicas en corazón. Inhibe contracción.
Troponina T: Formas específicas en corazón. Facilita contracción.
Detección de daño miocárdico
micronecrosis
troponina es un marcador precoz y tardío de daño miocárdico
Liberación de troponina a la circulación
Torrente
circulatorio
LIGADA
(5%)
micronecrosis
LIBRE
Micronecrosis: embolización distal de fragmentos de trombo
Troponina y diagnóstico del IAM
Presencia sólo en el
cardiomiocito
Absoluta cardioespecificidad
Abundante en el tejido
cardiaco
Altamente sensible
Liberación rápida tras la
necrosis
Diagnóstico precoz
Liberada en proporción
directa a la extensión de
la necrosis
Estimación del tamaño del IAM
Persiste durante varios
días en la circulación
Diagnóstico tardío del IAM
Detección daño miocárdico: CK MB ó Tn
25-30% de pacientes con SCA y CKMB - tienen troponina +
µg/L
6!
Nº de moléculas
liberadas al plasma
en daño miocárdico
poco extenso
5!
4!
3!
2!
1!
0!
CK MB
(…..= Límite superior de referencia)
Wu AHB. Clin Chem 1995.
Tnc
Detección daño miocárdico: CKMB – y Tn +
Predictor de riesgo de eventos adversos a corto plazo,
independiente de otros marcadores de riesgo (clínicos, ECG)
Morrow DA. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-1817.
Troponina: Marcador de riesgo
El riesgo de eventos adversos aumenta de forma proporcional
al incremento de los valores plasmáticos de Tn
7,5
% mortalidad (42 dias)
8
Concentración de
troponina (ng/ml)
6
6
4
2
3,4
3,7
1,7
1
0
0-0,3
0,4-0,9
1,0-1,9
2,0-4,9
5,0-8,9
>9
Antman EM. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with A
NEJM 1996; 335: 1342-9
Troponina: selección de tratamiento
Identifica pacientes que se benefician de determinados tratamientos
Efecto del Tirofibán (izda. Ref 1) y de Enoxaparina (decha. Ref 2) en pacientes con
SCASEST con troponina positiva o negativa (ensayos PRISM y TIMI 11-B)
Heeschen C. Lancet 1999;354:1757–62.
Morrow DA. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-1817.
Troponina: selección de tratamiento
Beneficio de estrategia invasiva frente a conservadora en el riesgo de muerte y/o
nuevo infarto de miocardio a 6 meses en pacientes SCASEST en el ensayo TACTICSTIMI 18
Morrow DA. JAMA 2001;286:2405–12.
Biomarcadores y diagnóstico del IAM
2001
Redefinición
IAM
1os criterios
2os criterios 2os bis
OMS (1959)
OMS (1971) OMS (1979)
No biomarcadores Enzimas Enzimas x 2
2007
Definición
universal IAM
1989. PRIMER
TRABAJO QUE
MIDE
TROPONINA EN
PACIENTES
CK
AST
1950
1960
Actividad
CK MB,
Mioglobina
1970
Concentración
CK MB
1980
1990
2000
AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin
Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin
Chem 1980. Concentración CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.
2010
Definición Universal de IAM (2007)
Elevación / Caída típica de Troponina
Tn > P99 población referencia
[ CV < 10%] (al menos un valor)
Acompañado por uno de los siguientes criterios:
• 
• 
• 
• 
• 
Sintomatología isquémica
Cambios en ECG elevación / depresión del ST, onda T, BRIHH nuevo
Ondas Q patológicas de nueva aparición
Evidencia de necrosis o isquemia por pruebas de imagen
Intervención Coronaria (APTC)
¡ Una Tn + aislada no es diagnóstica de IAM !
Thygesen K, Alpert JS,WhiteHD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the
Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur
Condiciones asociadas a una elevación de Tn
(Causas analíticas excluidas)
Cardiacas
No cardiacas
•  IAM con y sin ↑ST
•  Enfermos críticos
•  Disección de aorta
•  Quimioterapia altas dosis
•  Contusión cardíaca
•  Hipertensión pulmonar primaria
•  Cirugía cardíaca
•  Embolismo pulmonar
•  Cardioversión
•  Insuficiencia renal
•  Vasoespasmo coronario
•  Hemorragia subaracnoidea
•  Miocardiopatía dilatada
•  Mordeduras por escorpión
•  Insuficiencia cardíaca
•  Sepsis y shock séptico
•  Miocardiopatía hipertrofica
•  AVC
•  Miocarditis
•  Ejercicio extenuante (maratón)
•  Intervención percutánea
coronaria
•  Post trasplante cardíaco
•  Ablación por radiofrecuencia
•  Post arritmias
Tnc : IAM vs elevaciones crónicas*
Múltiples del límite superior de referencia
100
lesiones agudas: incremento entre dos determinaciones
(DELTA) al menos del 20% (¿50%?)
50
15
10
5
1
0
4
8
Tnc en lesiones crónicas
Tnc en lesiones agudas
12
24
36
48
72
10 días
Horas de evol.
http://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays_
Company/platform/assay
Abbott AxSYM ADV
Abbott ARCHITECT
Abbott i-STAT
Beckman Coulter Access Accu
bioMerieux Vidas Ultra
Inverness Biosite Triage
Inverness Biosite Triage (r)
Mitsubishi PATHFAST
Ortho Vitros ECi ES
Radiometer AQT90
Response Biomedical RAMP
Roche E170
Roche Elecsys 2010 4ªG
Roche Cardiac Reader
Siemens Centaur Ultra
Siemens Dimension RxL
Siemens Immulite 2500 STAT
Siemens Immulite 1000 Turbo
Siemens Stratus CS
Siemens VISTA
Tosoh AIA II
99th µg/L
%CV 99th
10% CV µg/L
0.04
0.028
0.08#
0.04
0.01
<0.05
0.056
0.029
0.034
0.023
<0.1
<0.01
<0.01
<0.05
0.04
0.07
0.2
NA
0.07
0.045
<0.06
15.0
15.0
16.5
14.0
27.7
NA
17.0
5.0
10.0
17.7
18.5
18.0
18.0
NA
10.0
20.0
NA
NA
10.0
10.0
8.5
0.16
0.032
0.10
0.06
0.11
NA
NA
0014
0.034
0.039
0.21
0.03
0.035
NA
0.03
0.14
0.42
0.64
0.06
0.04
0.09
Version updated September 12, 2009; LoD = limit of detection; 99th % = 99th percentile concentration; 10% CV =
lowest concentration that has been shown to have a 10% CV (total imprecision (r) = revised assay submitted to
FDA per Inverness
Troponina en el diagnóstico de IAM:
imprecisión analítica
Se adopta como punto de corte el valor en el que la técnica tiene una
imprecisión analítica con CV<10%
TnTc 3ª/4ª G: Punto de corte
p 99:
> 0,01 µg/l
CV 10%
> 0,035 µg/l
p99
Troponina en el diagnóstico de IAM:
imprecisión analítica
Troponina*µg/L*
Retraso diagnóstico
↓ sensibilidad diagnóstica
0,05
Concentración*con*
el*CV*<*10%*
0,04
0,035
0,03
0,025
0,02
0,015
PercenAl*99*
0.01
Concentración*con*CV*>*10%*
0,05
0
0
2
4
6
8
Horas post-inicio del IAM
Predicción de complicaciones a↓ [Tn]
Entre el P99% y el punto de corte diagnóstico (CV < 10%)
% Muerte / IAM
18
FRISC - II
P<0,001
16
14
14
P=0,004
11
12
10
8
6
4
4
2
0
516
<0,02
153
2281
0,02-0,039
>0,039
TnTc (µg/l)
TnTc: Puntos de corte diagnóstico para IAM
TnTc 1ª G (1990)
> 0,2 µ/l
TnTc 2ª G (1993)
> 0,1 µ/l
TnTc 3ª/4ª G (2000)
> 0,035 µ/l
TnTc hs ( 2011)
> 0,013 µ/l (13ng/l)
Técnicas de sensibilidad mejorada
Técnicas de alta sensibilidad o ultrasensibles1 ( hs-Tn ):
• CV < 10% a la concentración del p 99 de la población de referencia
• Detectable en > 95% de la población sana
(1) Apple FS. Clin Chem 2009;55:1303–6.
TROPONINA ULTRASENSIBLE
Viejo/Nuevo biomarcador en el SCA
Se trata de mismo biomarcador,
pero usando métodos de alta sensibilidad (ultrasensibles):
detecta niveles 10 veces menores que Tn 4ª generación
99th ng/L
%CV 99th
% sanos
detectables
Beckman Coulter Access hscTnI
8,6
10,0
75-95%
Roche Elecsys hs-cTnT
13,0
8,0
>95%
Nanosphere hs-cTnI
2,8
9,5
>95%
Singulex hs-cTnI
10,1
9,0
>95%
http://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays + Apple F. Clin Chem!2010!
TROPONINA ULTRASENSIBLE
Detectable en el >95% de la población sana
**Imprecisión*******************************************
total*
*
G*50%*
*
G*40%*
*
G*30%*
*
G*20%*
*
G*10%*
*
G**0%*
p99*hombres:*16*ng/L*
p99*mujeres:****9*ng/L*
p99*total:*******13*ng/L*
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
La mejora en la sensibilidad de los inmunoanalisis de Troponina
permite mejorar el rendimiento diagnóstico de la lesión miocárdica
Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J.
Med 2009;361:858-867
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J.
Med 2009;361:858-867
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J.
Med 2009;361:858-867
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
Keller T. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of AMI. N Engl J. Med
2009;361:868-877
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
Keller T. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of AMI. N Engl J. Med
2009;361:868-877
Troponina ultrasensible: ¿aporta alguna ventaja en
el SU respecto a Tn convencional?
•  Identifica a los pacientes con IAM de forma precoz: el punto de
corte del p 99 se alcanza en 3 horas desde la llegada al SU
– 
Tratamiento más precoz de pacientes con necrosis miocárdica
– 
Reducir el tiempo de evaluación en la estrategia rule out
– 
Reducción del tiempo de estancia del paciente en el SU
Hamm CW et al. ESC Guidelines. EHJ 2011.
Estrategias de “rule out” en pacientes con
dolor torácico de bajo riesgo en el SU
Hamm CW et al. ESC Guidelines. EHJ 2011.
Troponina ultrasensible: ¿Qué nuevos problemas
plantea al médico de urgencias?
• 
Identifica más pacientes con SCA troponina + (antes diagnosticados de Angina
Inestable): 25-30%
• 
Identifica más pacientes sin SCA con troponina +: marcador de mal pronóstico
– 
– 
Elevaciones crónicas por enfermedad estructural cardiaca (sin DELTA):
• 
Enfermedad coronaria estable
• 
IRC
• 
Insuficiencia cardiaca
• 
Hipertrofia ventricular severa
Elevaciones agudas en patologías no isquémicas
• 
TEP
• 
Sepsis
• 
Miocarditis
Nuevos biomarcadores en el SCA:
COPEPTINA
Hipotálamo
Sistema Neuroendocrino
de respuesta al estrés
ADENOHYPOPHYSIS
Vasopresina !
ACTH !
www.netterimages.com
Cortisol „hormona del estrés“
Nuevos biomarcadores en el SCA:
COPEPTINA
Parte C-terminal de la prohormona de la Vasopresina (estable)
Mediana normal (sanos) :
3.7 pmol/l
Copeptina (CT-proAVP)
Struck et al. Peptides 2005;26:2500, Morgenthaler et al. Clin Chem 2006;52:112
Nuevos biomarcadores en el SCA:
COPEPTINA
Se busca un rápido y fiable rule out de IAM:
•  en determinación única a la llegada al SU (T0)
•  sin necesidad de repetir Tn a las 6-9 h
Daño
Miocárdico
Troponinas
+
Stress endógeno
& adaptación CV
Copeptina
COPEPTINA en el SCA:
n= 487
81 IAM (17%);
30 STEMI (37%)
51 NSTEMI (63%)
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:60–8
COPEPTINA en el SCA:
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:60–8
COPEPTINA en el SCA:
AUC
Cop
0,76
Tn
0,86
Cop + Tn 0,97
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:60–8
COPEPTINA en el SCA:
AUC
Cop
0,74
Tn
0,84
Cop + Tn 0,93
Till Keller. Copeptin Improves Early Diagnosis of Acute Myocardial Infarction
(J Am Coll Cardiol 2010;55:2096–106)
Copeptina y Troponina ultrasensible en SCA
¿Puede Copeptina añadir algún valor a una estrategia
de rule out basada en el uso de Troponina Ultrasensible?
n = 503
• Una sola determinación al ingreso:
• hs-TnT (cut off: < 14ng/L)
• Copeptina (cut off: < 14pmol/L)
Giannitsis E.
Combined testing of high-sensitivity troponin T and Copeptin on presentation at prespecified
cutoffs improves Rapid rule-out of non-ST segment elevation myocardial infarction.
Clin Chem 2011; 57: 1452-1455.
Copeptina y Troponina ultrasensible en SCA
hsTnT
(STEMI + NSTEMI)
hsTnT + Cop
hsTnT + Cop
(STEMI + NSTEMI) (NSTEMI)
S
91,9%
97,8%
97,7%
VPN
95,8%
98,6%
99,03%
E
68,1%
55,9%
55,9%
VPP
51,7%
45,1%
34,4%
Giannitsis E.
Combined testing of high-sensitivity troponin T and Copeptin on presentation at prespecified
cutoffs improves Rapid rule-out of non-ST segment elevation myocardial infarction.
Clin Chem 2011; 57: 1452-1455.
Estrategias de “rule out” en pacientes con
dolor torácico de bajo riesgo en el SU
Protocolo de diagnóstico rápido (2h):
(2-hour Accelered Diagnostic Protocol -ADP-)
•  ECG normal
•  TIMI risk score = 0
•  Toponina I convencional en T0 y 2h normal
ADP negativo
n = 1975
• ADP positivo (no bajo riesgo): 1583 pacientes
• ADP negativo (bajo riesgo): 392 pacientes (20%)
Than M, Cullen L, Aldous S, et al.
2-Hour Accelerated Diagnostic Protocol to Assess Patients With Chest Pain Symptoms
Using Contemporary Troponins as the Only Biomarker: The ADAPT Trial
J Am Coll Cardiol 2012;May 9:[Epub ahead of print].
Estrategias de “rule out” en pacientes con
dolor torácico de bajo riesgo en el SU
MACE (30 días): 302 pacientes (15.3%)
ADP positivo (no bajo riesgo): 301 pacientes
ADP negativo (bajo riesgo): 1 paciente
Falsos negativos protocolo ADP (predicción de MACE a 30 días):
• 
ECG + TIMI + Tn: 1 paciente (0,25%)
Than M. The ADAPT Trial. J Am Coll Cardiol 2012;May 9:[Epub ahead of print].
SCA: Uso de Troponina por los MU
• 
1.-
Rule out
– 
Identificar pacientes con muy bajo riesgo de eventos cardiovasculares
adversos a corto plazo: ALTA DEL SU
– 
• 
2.-
En este proceso se integran:
• 
Escalas de riesgo pre-test
• 
Biomarcadores: exclusión de necrosis miocárdica
• 
Estudios adicionales (antes o después del alta): test de isquemia, CRG, TAC
Rule in
– 
Confirmación del diagnóstico de IAM
– 
Información pronóstica independiente de otros marcadores (ECG, etc.)
– 
Identifica pacientes que se benefician de uso de fármacos o manejo invasivo
SCA: Uso de Troponina por los MU
Tn elevada: El Juicio Clínico es esencial
• 
Revisar el contexto clínico
• 
Monitorizar la cinética (DELTA: diferenciar elevación aguda vs crónica)
• 
Todo paciente con elevación de Tn tiene daño miocárdico: precisa
evaluación
• 
Las elevaciones crónicas son marcadores de riesgo a largo plazo: no
deberían implicar actuación en el SU
SCA: Uso de Troponina por los MU
TnT/I↑
E. Riesgo
Guía terapéutica
C. Isquémica
Si
Si
Trauma cardíaco
Si
No
Cirugía cardíaca
Si
No
APTC
Si
No
Miocardiopatía
Si
No
Shock
Si
No
TEP
Si
Si
Si / No
No
I. Renal
Si
No
Sepsis
Si
No
Cardiotoxicidad
Si
No
AVC
Si
No
Pericarditis
NUEVOS Y VIEJOS
BIOMARCADORES EN EL SCA
•  Reto clínico:
– 
Precocidad y eficacia diagnóstica
•  Reto de gestión clínica:
– 
Protocolos eficientes
– 
Protocolos seguros para el paciente
•  Reto de investigación:
– 
Validación de nuevos protocolos (innovación)
– 
Incorporación de nuevos biomarcadores en el SU
Hospital Universitario
Miguel Servet