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Como prevenir el ataque
vascular cerebral en pacientes
hipertensos en riesgo:
bloqueo del receptor AT-1
como prioridad
Editor responsable Angel F. González Caamaño
Como prevenir el ataque vascular cerebral en
pacientes hipertensos en riesgo:
bloqueo del receptor AT-1 como prioridad
Introducción y epidemiología
El ataque vascular cerebral es un evento que se puede prevenir. Incluso desde tiempos re1
motos el mejor tratamiento conocido ha sido la prevención (Cuadro1).
En términos de mortalidad y discapacidad, el ataque vascular cerebral (o ictus) es más deletéreo que el infarto del miocardio. La enfermedad cardiovascular es por mucho la primera causa de muerte en todo el mundo. Hay 18 millones de nuevos ataques vasculares cerebrales cada año y la mortalidad es de 8 millones mundialmente al año. El ataque vascular cerebral produce un impacto grave en los costos totales de atención a la salud y representa un alteración significativa de la calidad de vida e independencia del paciente (OMS,
Reporte 2006).
Muchos pacientes tienen temores profundos de ataque vascular cerebral más que de
otros ataques cardiacos, la tendencia de la enfermedad cardiovascular está, en general,
aumentando, como también el ataque vascular cerebral en particular. Además, por cada
ataque vascular cerebral que se presenta hay 10 a 15 casos de demencia vascular a me-
Cuadro 1. En medicina la prevención es el mejor tratamiento
Los mejores médicos previenen la enfermedad.
Los médicos mediocres tratan la enfermedad antes
de que sea evidente. Los peores médicos tratan
la enfermedad cuando se manifiesta por completo.
Huang Di Neijing (2600 AC Primer Texto Médico Chino)
Un médico que previene es un mejor médico que uno que trata
1
nudo relacionada con eventos silenciosos. En general, estos eventos se desarrollan con
el tiempo con dos tipos de lesiones de la sustancia blanca cerebral: mayores densidades
de áreas perivasculares cerebrales, infartos lacunares y/o adelgazamiento de la sustancia blanca (términos clínicos de acuerdo a las imágenes obtenidas con resonancia magnética, IRM).
Estas lesiones de la sustancia blanca son factores pronóstico importantes de riesgo de
nuevos ataques cerebrovasculares. En el Rotterdam Scan Study que incluyó a más de
1,000 pacientes ancianos después de un ataque vascular cerebral, con predominio neto
de mujeres (52%) y de pacientes hipertensos (82%) seguidos por cuatro años después
de la RM basal, hubo una incidencia anual de 6% de recidiva (11/1,000 personas/años)
con una distribución de acuerdo con la presencia de lesiones de la sustancia blanca de
2
14.7% contra 3.2% en individuos sin lesiones.
El ataque vascular cerebral tiene muchos factores de riesgo identificados que se pueden
clasificar como modificables y no modificables:
Los factores de riesgo no modificables son:
• Edad avanzada
• Género masculino
• Etnia no caucásica
• Antecedente familiar
• Ataque vascular cerebral previo
Entre los factores de riesgo modificables están:
• Hipertensión
• Diabetes
• Fibrilación auricular
• Enfermedad de arteria carótida
• Hiperlipidemia
• Tabaquismo
• Obesidad
• Consumo elevado de alcohol
La hipertensión está fuera de estos factores de riesgo en particular de acuerdo con un reporte reciente de la OMS:
“Una vez que se ha identificado hipertensión es el factor prevenible aislado más importante de muerte prematura. En consecuencia, todos los lineamientos internacionales
han recomendado, más que nunca, estrategias agresivas para tamizaje y tratamiento”.
La hipertensión afecta a 1.5 billones de personas en todo el mundo, y se ha estimado que
en los siguientes 20 años, si continúa la tendencia actual, este panorama crecerá a 2.3 billones. Por otro lado, el riesgo de ataque vascular cerebral relacionado con la presión arterial se sabe que comienza desde valores tan bajos como 110/70 mmHg y se duplica
con cada aumento de 20 mmHg en la presión sistólica y por cada 10 mmHg en la diastólica (Figura 2).
2
De acuerdo con los resultados del Blood Pressure Lowering Trialist's Trial, el riesgo de
complicaciones cardiovasculares disminuyó con la reducción de la presión arterial, pero
la pendiente de esta relación fue más pronunciada para el ataque vascular cerebral, es decir, esta condición es muy sensible a los cambios en la presión arterial.
Sin embargo, no es sólo la cuestión de reducir la presión arterial, debido a que la selección
del medicamento también cuenta. En realidad, los agentes humorales, como los bloqueadores del SRAA, son más efectivos que los bloqueadores de los canales del calcio. Esto
se debe, en gran parte, a la importancia del SRAA en la evolución cardiorrenal y vascular
(Figura 3).
Bloqueo SRAA y prevención del ataque vascular cerebral
Por lo tanto, es lógico pensar que los beneficios se derivan de bloquear el SRAA al prevenir el ataque vascular cerebral. El SRAA se puede bloquear a diferentes niveles, p. ej., a nivel del sistema renina (una modalidad prometedora), a nivel de la enzima convertidora de
la angiotensina (ECA) o del receptor de angiotensina I.
Con respecto a los beneficios de los fármacos antihipertensores para la prevención del
ataque vascular cerebral, de acuerdo con los resultados de un meta-análisis conducido
por Staessen et al. hubo un máximo beneficio derivado de los bloqueadores de los cana3
les del calcio y ligeramente menor con los IECA. Cuando se llevó a cabo este metaanálisis había sólo dos estudios importantes disponibles con los ARA II pero había todavía una tendencia positiva.
Figura 2. Mortalidad por ataque vascular cerebral en cada década
de la vida contra presión arterial usual al inicio de esa década.
Riesgo de mortalidad por EC
PAS (mmHg)
Años
80-89 años
70-79 años
60-69 años
50-59 años
40-49 años
256
128
64
32
16
8
4
2
1
120
140
160
180
PAD (mmHg)
256
128
64
32
16
8
4
2
1
70
80
90
Años
80-89 años
70-79 años
60-69 años
50-59 años
40-49 años
100 110
3
Figura 3. Importancia de la evolución fisiopatológica
cardiovascular-renal de la activación del SRA
Aterotrombosis y
enfermedad CV
progresiva
Lesión tisular (IM,
ataque vascular
cerebral, insuficiencia
renal, insuficiencia
arterial periférica)
Disfunción
tisular temprana
Remodelación
patológica
Activación del SRA
Angiotensina II
Inflamación de
estrés oxidativo
y mecánico
Daño en órgano
blanco
Falla en órgano
terminal (ICC, ERT)
Factores de
riesgo
Muerte
Hay varios estudios con uso de los ARA II que han evaluado múltiples aspectos de la prevención del ataque vascular cerebral, como el LIFE, VALUE, SCOPE, ACCESS, MOSES
y Jikei Heart.
Cuando se considera el uso del SRAA para la prevención del ataque vascular cerebral se
tiene que tomar la decisión de usar un ARA II y/o IECA y la selección se puede definir por
las propiedades que van más allá de la reducción de la presión arterial.
·
·
·
·
Bloqueo selectivo del receptor de angiotensiona II
Bloqueo de la angiotensina II generada no dependiente de la ECA
Estimulación del receptor de la angiotensina AT-2
Menores eventos secundarios
El aspecto de los receptores AT-2 puede tener implicaciones futuras interesantes, en particular en el área del ataque vascular cerebral, debido a que en modelos experimentales,
al administrar un ARA II junto con un bloqueador específico de estos receptores la calificación de déficit neurológico fue mucho peor, lo cual indica un efecto aditivo para el beneficio obtenido por el bloqueo solo del receptor AT-1.4
Un buen ejemplo del efecto del bloqueo del receptor AT-1 en la prevención del ataque vascular cerebral es el estudio LIFE, el cual comparó a losartán con atenolol, y el punto final
principal tuvo una fuerte influencia debido a la reducción de 25% (p < 0.001) de los ataques vasculares cerebrales.
4
Esta fue una población de alto riesgo para ataque vascular cerebral, debido a que tenía
una alta proporción de hipertrofia ventricular izquierda (25%), diabetes (22%), hipertensión sistólica aislada (40%) y fibrilación auricular (45%). Además, esta diferencia también
estuvo presente con una presión arterial equivalente e independientemente del tipo de
ataque vascular cerebral en cuestión (hemorrágico o isquémico).
Otro análisis más reciente del estudio LIFE evidenció tales beneficios adicionales, la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular y, en particular, de ataque vascular
cerebral.
La estrategia con un ARA II, en comparación con el tratamiento con atenolol, demostró:
• Mayor reducción de hipertrofia ventricular.
• Mayor regresión del grosor de la íntima-media de la arteria carótida.
• Mayor reducción de la microalbuminuria.
• Menores casos de diabetes de reciente inicio.
• Menor incidencia de fibrilación auricular.
• Menor incidencia de microalbuminuria en pacientes diabéticos.
Con respecto a la menor incidencia de fibrilación auricular (30%; p < 0.001) en el grupo tratado con losartán, el diámetro auricular izquierdo tuvo una reducción significativamente
mayor que con atenolol (45%; p < 0.001), un hallazgo objetivo que podría contar para los
resultados y, además, brindar señales de mayor protección cardiaca. Sin embargo, la reducción del ataque vascular cerebral que se presentó en todos los casos de fibrilación auricular, cuando estuvo presente previamente, recién diagnosticada y también en sujetos
5
sin alteraciones del ritmo.
En el estudio MOSES, que comparó eprosartán con nifedipino, la reducción de la presión
arterial fue similar al final del seguimiento de 36 meses. Sin embargo, las reducciones del
primer ataque vascular cerebral (21%; p = 0.014) o recurrencias (25%; p = 0.02) fueron sig6
nificativamente menores con el ARA II.
El estudio ASCOT comparó una combinación de un bloqueadores de los canales del calcio con un IECA contra un betabloqueador más un diurético. Cuando se asociaron los resultados con el brazo de reducción de lípidos (ASCOT-LLA) con aquellos del brazo antihipertensor (ASCOT-BPLA), es decir, al agregar las dos estrategias más efectivas para reducir el riesgo cardiovascular, hubo una reducción significativa de 48% para el infarto del
miocardio no fatal y enfermedad coronaria y de 44% para ataque vascular cerebral fatal o
no fatal que superan el resultado de ambas estrategias por separado.7
El estudio Jikei Heart de prevención secundaria en una población japonesa de más de 3
000 pacientes con hipertensión y antecedente de enfermedad coronaria y/o insuficiencia
cardiaca estudió el efecto protector de un tratamiento con base en un ARA II (telmisartán),
contra un tratamiento no basado en un ARA II, ambos muy agresivos, enfocados en obtener valores de presión arterial de 130/80 mmHg.8
5
Un índice alto de pacientes recibió bloqueadores de los canales del calcio (43%), seguido de cerca por los IECA (32%) y estatinas en 33% de los casos. además, 33% de los pacientes recibió betabloqueadores. La edad promedio de la población fue de 61 años y cerca de 25% había sufrido un infarto agudo del miocardio (IAM). Los pacientes fueron medicados por completo para prevención secundaria, y su presión arterial basal fue de
139/90 mm Hg, es decir un control de la presión arterial aceptable. Por mucho, la reducción (131/77 mmHg) fue la mayor reducción de la presión arterial lograda hasta ahora en
un estudio aleatorio controlado.
En esta población de alto riesgo tratada intensamente, el punto final combinado de morbilidad y mortalidad cardiovascular (ataque vascular cerebral, ataque cerebral isquémico transitorio, IAM, hospitalización por insuficiencia cardiaca, angina de pecho, disección aórtica, isquemia de la extremidad inferior, niveles de creatinina sérica elevados o re9
querimiento de diálisis) se redujo 39% en el brazo de ARA II (p < 0.0021, IC: 0.47-0.79).
Si se analiza el ataque vascular cerebral solo, la reducción fue de 40% (p < 0.028; IC:
0.38-0.95). Por lo tanto, la relación entre la disminución del ataque vascular cerebral y la
reducción de la presión arterial fue lineal, y mientras mayor fuera la disminución lograda
en la presión arterial más se aminoró el ataque vascular cerebral, el efecto sería incluso
más marcado si se bloqueara el SRAA.
El uso de un ARA II mejoró el control de la presión arterial, y gracias a su mejor tolerabilidad permitió un control más sostenido de la misma y una mayor reducción de eventos, en
particular de ataque vascular cerebral. Sin embargo, esta ventaja no tiene una explicación simple cuando se analizan todos los efectos de los ARA II, lo cual contaría para sus
beneficios terapéuticos:
• Hay un beneficio específico derivado del bloqueo selectivo del receptor AT-1.
• Los receptores AT-2 son estimulados.
• Tienen un efecto antiaterosclerótico.
• Tienen un efecto antitrombótico y antifibrinolítico.
• Mejoran la hipertrofia ventricular izquierda.
• Mejoran la estructura y función vascular.
• Reducen la prevalencia de fibrilación auricular.
• Tienen un efecto atifibrinolítico.
• Mejoran el flujo cerebral y la autorregulación del cerebro.
• Tienen efectos antiinflamatorios.
• Reducen la presión arterial central.
Los ARA II tienen un efecto de clase en común, el bloqueo selectivo del receptor AT-1 y la
estimulación del receptor AT-2 que varía de acuerdo con la dosis utilizada. Pero, además, cada uno se atribuye a sus propios efectos. En realidad, losartán tiene propiedades
uricosúricas así como efectos antiinflamatorios y antiplaquetarios; telmisartán estimula
su receptor nuclear PPAR-gamma, mientras que eprosartán inhibe al sistema simpático.
6
En el caso especial de telmisartán hay ciertas características diferenciales que se deben
considerar:
• Tiene una vida media prolongada.
• Tiene mejor penetración tisular, en particular en el cerebro.
• Induce mejor control de la presión arterial durante 24 horas.
• Produce mejor control de la elevación de la presión arterial matutina.
• Tiene un volumen de distribución significativo.
• Tiene mejor control metabólico.
En modelos experimentales telmisartán evidenció mejor penetración de la barrera hematoencefálica que losartán y telmisartán.10
Por otro lado, los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda, ya sea documentada por
electrocardiografía o por ecocardiografía, tienen una mayor prevalencia de eventos cerebrovasculares.11 En este aspecto, telmisartán evidenció más eficacia para reducir la hipertrofia ventricular que amlodipino, a niveles similares de reducción de la presión arterial
(Figura 4).
El estudio LIFE evidenció que la reducción de la mortalidad y de los índices de eventos estuvo relacionada con una reducción en el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) y
que este efecto permaneció incluso después de corregir el IMVI basal con tratamiento y
con la presión arterial durante el tratamiento. La reducción de eventos alcanzó 64% en pacientes que redujeron la hipertrofia contra aquellos que no (niveles de corte: 115 g/m2 en
2
12
varones y 104 g/m en mujeres) (p < 0.001, IC: 0.23-0.50)
Figura 4. Telmisartán contra amlodipino brindó mayor regresión de
la HVI a pesar de una actividad antihipertensiva (sistólica) semejante.
Cambio en el IMVI (RM)
0
Amlodipino Telmisartán
(n=34)
(n=36)
-5
g/m
2
-10
-15
-20
-25
*
Cambio en la PAS
0
-5
-10
mmHg -15
-20
-25
-30
-35
Amlodipino Telmisartán
(n=34)
(n=36)
*p<0.0001 contra amlodipino
7
Figura 5. Efectos metabólicos de reemplazar candesartán
o valsartán por telmisartán
Insulina
plasmática
(mU/L)
NS
TG
(mg/dL)
12
10
8
6
p<0.01
(mg/dL)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
(mU/L)
(mg/dL)
Glucosa
plasmática
(mg/dL)
4
2
Candesartán Telmisartán
Valsartán
0
Candesartán Telmisartán
Valsartán
160
140
120
100
80
60
40
20
0
p<0.05
Candesartán Telmisartán
Valsartán
Otro aspecto importante entre los efectos adicionales es la modulación de los receptores
nucleares del receptor de peroxisoma proliferador activado-gamma (PPAR-gamma)
que están involucrados en la remodelación cardiovascular y en los procesos de resistencia a la insulina. Hay una gran diferencia entre actuar inespecíficamente y estimular a estos receptores y modular su actividad, como lo hace telmisartán, debido, a que además
de producir efectos favorables, se evitaron los eventos colaterales como la hipertrofia de
los adipocitos, retención de líquidos, y aumento de peso.
Esto se puede analizar al comparar los efectos metabólicos de diferentes ARA II. En un
estudio que reemplazó candesartán o valsartán por telmisartán en pacientes estables
con diabetes tipo 2, que habían estado en tratamiento por más de seis meses, hubo una
reducción significativa en la glucemia, insulinemia y niveles de triglicéridos (Figura 5).
Desde el punto de vista de la evolución cardiovascular telmisartán actúa a diferentes niveles, desde la mejoría de las condiciones metabólicas, reducción de los factores de riesgo,
reducción del daño a órgano blanco, bloqueo de los mecanismos patofisiológicos que determinan la progresión de la enfermedad hasta la reducción del impacto de las implicaciones una vez que se han establecido.
Se puede concluir que la prevención del ataque vascular cerebral es adecuada en la actualidad y se requieren medidas rápidas en este aspecto.
Éstas se deben basar principalmente en abordajes orientados a la población y enfocados al paciente en particular.
8
En este aspecto, el bloqueo selectivo de los receptores AT-1 y la reducción de la presión arterial durante 24 horas tienen un potencial dramático para la protección contra el ataque
vascular cerebral, debido a que producen:
• Reducción de la remodelación
• Reducción de la disfunción endotelial
• Reducción de la aterosclerosis
• Reducción de la hipertrofia ventricular izquierda
• Reducción de la disfunción cardiaca
• Reducción del daño renal
• Corrección del desequilibrio metabólico
• Reducción de la mortalidad
Referencias
1.- Huang Di Neijing (2600 AC Primer Texto Médico Chino)
2.- Stroke 2003;34:1125
3.- Staessen & Wong, J Hypertens June 2003
4.- Hypertension November Dzau et al. 2006
5.- Circulation JACC 2005;47:713
6.- Schraeder J et al. stroke 2005;36:1218-1226
7.- Sever P. Eur Heart J 2006 Dec; 27 (24):2982-8
8.- Lancet 2007;389:1431
9.- Lancet 2007:369:1431
10.- J Pharm Exp Ther 2001;298:60
11.- Verdecchia P. Circulation 2001;104:2036
12.- Devereux R et al. JAMA 2004;292:2250
9