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FOSAMPRENAVIR:
Aspectos diferenciadores en
la insuficiencia hepática
Dra. Ángeles Castro Iglesias
Servicio de Medicina Interna B
Hospital Universitario de A Coruña
COINFECCIÓN VIH-VHC Y TERAPIA CON IPs
•El tratamiento antirretroviral, basado en
inhibidores de la proteasa, cuando mantiene la
carga viral indetectable e incrementa el recuento
de CD4, es beneficioso en la evolución de la
fibrosis.
IMPACTO DE LA CARGA VIRAL, CD4 O AMBOS EN LA
PROGRESIÓN DE LA FIBROSIS HEPÁTICA
Brau N, et al. J Hepatol 2006; 44:47-55
COINFECCIÓN VIH-VHC Y TERAPIA CON IPs
•Los pacientes coinfectados tienen un riesgo
significativamente mayor de desarrollar
hepatotoxicidad por el tratamiento antirretroviral.
Este riesgo disminuye en los pacientes que
eliminan la infección por VHC.
TOXICIDAD HEPÁTICA RELACIONADA CON LA
UTILIZACIÓN DE IP
Toxicidad grado 3 / 4 significativamente mayor en coinfectados. Datos de
1161 pacientes sin tratamiento previo con I.P
La asociación de ritonavir
a dosis de potenciación
de otro IP no aumenta el
riesgo de hepatotoxicidad
severa
IR 1.9 (IC95%: 1.36-2.72) p<0.0001
Sulkowski M. AIDS 2004; 18: 2277-84 Wit FW. JID 2002
CIRROSIS Y TAR.
z
La cirrosis hepática tiene mal pronóstico
a corto plazo en el paciente coinfectado,
especialmente si ya se ha
descompensado.
CURSO NATURAL DE LA CIRROSIS EN
LA CONFECCIÓN POR VIH/VHC
Pineda JA, et al. Hepatology 2005; 41: 779-789
CIRROSIS Y TAR.
z
El TAR es beneficioso para el cirrótico
coinfectado en términos de
supervivencia.
ESTUDIOS CON
FOSAMPRENAVIR
Seguridad hepática
TOXICIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES
COINFECTADOS: ESTUDIO KLEAN
Pacientes sin tratamiento
previo, randomizados a
recibir FPVr o LPVr dos
veces al día. Todos con
ABC y 3TC durante 48
sem.
Eron J. Lancet 2006
Programa de Acceso Expandido Español con FPV/r
z Se
analizan todos los pacientes
incluidos en el Programa Español de
Acceso Expandido (678 pacientes) con
determinaciones basales de ALT.
z 341 (54%) hepatitis C, y 38 (5.6%)
AgHBs
z 7 meses de media de seguimiento.
Pineda. HIV Clinical Trials 2008
Programa de Acceso Expandido Español con FPV/r
z
4 pacientes (0.62%) todos coinfectados desarrollaron
descompensación hepática.
z
1 paciente murió por insuficiencia hepática.
z
Interrupción de FPV/r en 56 pacientes (1.62%) por
acontecimientos adversos.
z
Hipertransaminasemia de grado 3: 0.58% en
coinfección VHC y 2.68% en coinfección VHB
Pineda. HIV Clinical Trials 2008
Estudio GW 433908/r
Toxicidad hepática del TARGA basado en las asociaciones
FPV/r ó DRV/r en coinfectados, con o sin cirrosis.
z
Estudio observacional retrospectivo. Evaluación en 6
meses de tratamiento, la elevación de enzimas
hepáticas
z
Dos grupos:
z
Tratados con FPV/r
z
132 pacientes
z
z
z
53% elevación de enzimas (70).
38% cirrosis (51)
Tratados con DRV/r
z
19 pacientes
z
z
78% elevación de enzimas (15),
36% cirróticos (7).
P. Nasta, et al. 4th International Workshop on HIV& Hepatitis coinfection. Junio 2008. Madrid
Toxicidad hepática del TARGA basado en las
asociaciones FPV/r y DRV/r en coinfectados.
z
Resultados:
z
z
z
No diferencias entre los dos grupos respecto a la elevación
de enzimas entre los pacientes con o sin cirrosis.
El riesgo de aumento de enzimas hepáticas grado 3-4 fue
semejante en ambos grupos con o sin cirrosis.
Conclusión:
z
z
Ambos tratamientos son seguros en los pacientes cirróticos.
FPV/r se podría recomendar en los pacientes con
concentraciones anormales de AST Y ALT.
P. Nasta, et al. 4th International Workshop on HIV& Hepatitis coinfection. Junio 2008. Madrid
ESTUDIOS CON
FOSAMPRENAVIR
Seguridad en insuficiencia
hepática
0
1
No Fibrosis
2
Septos periportales ó porto-portal
Fibrosis Portal
3
Numerosos septos
4
Cirrosis
„
– “ Cirrosis compensada”
– Supervivencia a 5 años: 90%
„
– Indicada evaluación de transplante
„
– Expectativa vida: 1 a 3 años
Antiretroviral Therapy:
Pharmacokinetic Considerations
in patients with Renal or Hepatic
Impairment
McCabe S, Ma Q, Slish JC, Catanzaro LM, Sheth N,
DiCenzo R, Morse GD.
Clin Pharmacokinet 2008; 47 (3): 153-172
Manejo de ARV en hepatopatías
McCabe. Clin Pharmacokinet 2008
Factores que alteran la concentración de
los antivirales en su lugar de acción
Absorción
Administración Disolución
CYPs
P-gp
MUCOSA GI
Oral
Fármaco
CIRCULACION
SiSTEMICA
Fármaco
ligado
Proteinas
Fármaco
libre
Metabolismo
HIGADO
IPs
CYP3A4/5
CYP2B6
CYP2C19
P-gp
ITINNs
Distribución
TEJIDOS
Excreción
Fármaco ligado
CELULA DIANA
• ITINs
• (Intracellular Phosphorylation)
ORINA
Fármaco libre
ITINs
• IPs
• ITINNs
3.- HIV-1 protease Inhibitors
z
La enfermedad hepática afecta de forma más
importante a los IPs debido a:
•
•
z
Importante metabolismo hepático
Elevada unión a proteinas plasmáticas
• Albúmina
• α1-glicoproteina
La enfermedad renal no afecta a la dosis a
utilizar de los IPs debido a:
•
Mínima eliminación por via renal (excepto Indinavir)
PK IP e insuficiencia hepática
McCabe. Clin NIH
Pharmacokinet
2008 2008
PK IP e insuficiencia hepática *
Atazanavir Darunavir
Fosamprenavir
Sin r/ *
Dosis
Leve o
habituales * moderada:
Leve o
Dosis habitual moderada:
Dosis habitual
Grave: Evitar Grave: Evitar
su uso
su uso por
falta de datos Con r/ *
Leve: 700 bid
Moderada:
450 bid
Grave: Evitar
Lopinavir
GESIDA 2009
Saquinavir
Dosis
Leve: dosis
habituales * habituales
* Monitorizar niveles siempre que sea posible
Moderada:
Dosis
habituales *
Grave:
Evitar sus
uso por
falta de
datos
Tipranavir
Alto riesgo
de toxicidad
Leve: Dosis
habituales
Moderada y
grave:
Contraindica
do
Ajuste de dosis de Fosamprenavir/r
en Pacientes con Insuficiencia
Hepática
Leve y Moderada
(Estudio APV10017)
J Mallolas et al. International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy 2007
Brazos de tratamiento
Los pacientes VIH recibieron tratamiento con FPV/RTV durante 14 días:
Grupo A
FPV 700 mg BID
+
RTV 100 mg QD
IH Leve
(Child Pugh: 5-6)
Grupo B
FPV 300 mg BID
IH Moderada
(Child-Pugh: 7-9)
Aleatorizado 1:1
(suspensión oral )
+
RTV 100 mg QD
Grupo C
FPV 700 mg QD
+
RTV 100 mg QD
Controles
(Función hepática normal;
pareados con Grupo B)
Grupo D
FPV 700 mg BID
+
RTV 100 mg BID
Población de estudio
•
Enfermos de VIH clínicamente estables 3 meses antes de su entrada en el
estudio
•
Pacientes naive ó Pacientes previamente tratados con ARV (ITIAN,IP) y
susceptibles de cambiar el IP por FPV/r durante 2 semanas
•
Pacientes con insuficiencia hepática (IH) con:
– fibrosis hepática confirmada por biopsia o laparoscopia, TC, resonancia
magnética o ultrasonografía
– Puntuación Child-Pugh 5-6 (IH leve) y 7-9 (IH moderada)
•
Criterios de exclusión
– Evidencia de hepatitis aguda o exacerbada
– Fluctuación o rápido deterioro de la función hepática
– Abuso de drogas o alcohol
– ALT y/o AST de Grado 3 en la selección de pacientes
Características demográficas y
basales
Grupo D
Grupo B
Grupo C
N = 13
IH MODERADA
N = 10
IH MODERADA
N = 10
FUNCION
HEPATICA
NORMAL
N = 10
12 (92)
8 (80)
8 (80)
8 (80)
Mediana de edad,
años (intervalo)
43 (34, 50)
43,5 (39-49)
42,5 (38- 54)
45 (34-49)
Raza blanca, n (%)
13 (100)
10 (100)
9 (90)
9 (90)
Peso en Kg (DE)
71 (14)
69 (13)
72 (11)
71 (12)
Hep B/C ve +, n (%)
13 (100)
10 (100)
10 (100)
1 (10)
Tratados
previamente con
ARV
13 (100)
10 (100)
10 (100)
10 (100)
Tratados con IP *
8 (62)
8 (80)
8 (80)
7 (70)
36 (29-47)
34 (29-44)
35 (26-47)
45 (40-49)
0,5 (0,3-0,9)
0,4 (0,3-0,6)
0,4 (0,3-0,8)
0,9 (0,7-2,0)
Grupo A
IH LEVE
Hombres, n (%)
Albúmina basal g/L
(intervalo)
Glico Alfa-1 basal
mg/dL (intervalo)
* ~ 50% de los pacientes con IH tratados con Kaletra, solo 2 con FPV/RTV basal
DOSIFICACIÓN EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA
HEPÁTICA. ESTUDIO APV10017
Comparación con FPV 700/100 cada 12 h con función hepática normal
Child A
Child B
FPV 700/12 FPV 300/12
RTV 100/24 RTV 100/24
Child B
FPV 700/24
RTV 100/24
Cmax
+17%
-27%
AUC(0-12)
+22%
-27%
-24%
C12
Similar
-57%
-65%
C12 libre
+117%
+25%
-42%
FPV 450 / 12h + RTV 100/24 en Child B:
Cmax
similar C12:
-35%
AUC (0-12) similar C12 libre +8
J Mallolas et al. International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy
TAR Y CIRROSIS: NIVELES DE FÁRMACOS
FOSAMPRENAVIR
z
CPT A: Reducir la dosis de ritonavir a 100 mg/día (con
fosamprenavir 700 mg/12h).
z
CTP B: no se recomienda reducir la dosis de fosamprenavir.
Mallolas J, et al. 8th Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Budapest 2007. Abstract 1. Telzir, ficha técnica
Fosamprenavir no potenciado
Comparación del perfil farmacocinético de FPV 700 bid en
coinfección con FPV/r dosis estandar en monoinfección.
z 19 pacientes recogidos
z
z
z
z
z
Perfiles PK:
z
z
z
8 coinfección VIH/VHC sin cirrosis
5 coinfección VIH/VHC con cirrosis
6 monoinfección VIH.
Grupo VIH/VHC Con cirrosis: reducción Cmin 86%, AUC 54 %, t1/2
58% se redujo
El 60% de los cirróticos y el 14% de los no cirróticos tenían una C
mín inferior a 400 ng/ml
Conclusión: parece razonable potenciar FPV con RTV ,incluso en
pacientes cirróticos.
Gatti F, Nasta P. JAC 2009
19 FEBRERO 2009