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The Role of Hemostatic Therapy in
Anticoagulation-Associated Intracerebral Hemorrhage
Intuition Versus Evidence
Magdy H. Selim, MD, PhD; Carlos A. Molina, MD, PhD
P
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revious studies have shown that patients with anticoagulation (warfarin)-associated intracerebral hemorrhage
(WAICH) have poor outcome and greater mortality. The
mechanisms by which warfarin worsens intracerebral hemorrhage (ICH) outcome are not clearly defined and include
larger hematoma volumes at presentation, ongoing bleeding
leading to greater hematoma expansion, and greater age and
burden of medical comorbidities among warfarin users.1 The
intuition that hematoma expansion is a consistent predictor of
poor outcome after ICH and is potentially modifiable led to
the general recommendation that correcting the international
normalized ratio (INR) as rapidly as possible to stop ongoing
bleeding in these patients should be the goal of therapy.
Warfarin reduces the availability of vitamin K and the
maturation of its dependent coagulation factors (VKDCF) II,
VII, IX, and X and is thought to exert its anticoagulant effects
mostly through reductions in factors II (prothrombin) and X
levels. Therefore, vitamin K should be given to reverse the
effects of warfarin. However, the full effect of vitamin K may
take up to 24 hours to develop. Faster reversal requires
restoration of VKDCF, in particular factors II and X. Drs
Diringer and Zazulia eloquently detail the advantages and
disadvantages of fresh-frozen plasma (FFP), protrhrombin
complex concentrate (PCC), and factor VIIa. Although FFP
contains all of the VKDCF, different PCC preparations differ
in the relative amounts of VKDCF; most contain low levels
of factor VII. Therefore, the adjunctive use of FFP with PCC
may be considered as a source of factor VII to achieve
complete reversal of the anticoagulant effect of warfarin. The
potential safety concerns regarding PCC and factor VIIa
argue against their combined use in routine circumstances.
Our experts agree on most aspects of the management of
our patient. They advocate rapid reversal of elevated INR
using vitamin K and FFP and discourage the use of factor
VIIa. They only disagree on whether PCC should be used in
addition to FFP. We should point out that the choice of any of
these approaches is largely based on clinical judgment and
intuition that rapidly reversing INR will minimize hematoma
expansion sufficiently enough to improve clinical outcomes
and that the premise of targeting hematoma expansion to
improve outcome, although appealing, has not translated into
clinical benefit in recent ICH trials.
Let us step back and analyze the available supporting
evidence, or lack of it. Indeed, accumulating data show that
the rate of INR correction is greater and the time to correction
is shorter when FFP is supplemented with PCC or even factor
VIIa, compared with FFP alone, in WAICH. However, there
are no adequate randomized controlled trials to determine if
this rapid correction of INR is associated with a reduction in
hematoma expansion or results in improved outcome and
decreased mortality. In fact, available evidence points to the
contrary. In a small randomized study of only 13 patients, no
difference in neurological outcomes was noted between
patients receiving FFP alone and those receiving FFP and
PCC despite a significant difference in INR correction favoring the latter group. More convincing are recent data from
the Canadian prospective registry of PCC use in WAICH.2
Although approximately 80% of the patients had complete
INR correction to ⬍1.5 within 1 hour of PCC therapy,
significant hematoma expansion still occurred in 47% of
patients and the in-hospital mortality rate was 44% in patients
with WAICH. In addition, several thrombotic events occurred
within 30 days of treatment, including ischemic strokes,
myocardial infarction, and venous thrombosis. These data
clearly indicate that although rapid INR correction is sensible
and achievable, it may not be sufficient to alter the poor
prognosis in WAICH. We generally agree with Dr Stapf’s
position that the use of PCC requires more study before
routinely supporting its use. The ongoing INR Normalization
in Coumadin Associated ICH (INCH) trial examining the use
of PCC and FFP in patients with anticoagulation-associated
ICH, in reducing INR to ⱕ1.2 (as the primary end point) and
Received January 13, 2012; accepted January 18, 2012.
The opinions expressed in this article are not necessarily those of the editors or of the American Heart Association.
This article is Part 3 of a 3-part article. Parts 1 and 2 appear on pages 2535 and 2537, respectively.
From the Stroke Division, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA (M.H.S.); and the Stroke Unit, Department of Neurology, Hospital Vall
d’Hebron-Barcelona, Barcelona, Spain (C.A.M.).
This article was presented in part at the International Stroke Conference 2012.
Correspondence to Magdy H. Selim, MD, PhD, Beth Israel Deaconess Medical Center, Stroke Division, 330 Brookline Avenue, Palmer 127, Boston,
MA 02215. E-mail mselim@bidmc.harvard.edu or Carlos A. Molina, MD, PhD, Vall d’Hebron Stroke Unit, Department of Neurosciences, Hospital
Universitari Vall d’Hebron, Passeig Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain. E-mail cmolina@vhebron.net
(Stroke. 2012;43:2539-2540.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.648840
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Stroke
September 2012
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their effects on ICH growth and clinical outcomes (as
secondary measures), is a welcomed start.
An alternative strategy, not considered by our experts is to
withhold warfarin for a few days and not to reverse INR in
our patient, whose INR is not significantly elevated. Patients
with prosthetic valves are at high risk for thromboembolic
complications off anticoagulation and, therefore, often require rapid resumption of anticoagulation despite ICH. This
provides a rationale to argue against using FFP, PCC, or even
vitamin K (because it could cause resistance to warfarin when
it is reinstated) in our patient. In a survey of British neuroscience intensive care unit consultants, ⬎90% supported INR
reversal in WAICH, whereas only 59% supported reversing it
in patients with mechanical heart valves.3 Published guidelines provide general recommendations that are not specifically aimed at individual patients with specific comorbidities.
Physicians need to consider these factors in their decisionmaking. Other factors to consider are the degree of anticoagulation (ie, INR) and the size of ICH at presentation. These
have been shown to influence the effect of warfarin on
outcome after ICH, but their effects on hematoma expansion
in WAICH have not been thoroughly investigated.
So, when should we consider rapid reversal of INR in
WAICH? In our view, the use of PCC is recommended when
rapid lowering of INR to ⱕ1.3 to 1.4 is required to safely
perform an urgent neurosurgical intervention and perhaps to
rapidly reverse INR in patients with significantly elevated
INR ⱖ3 to 4!
Our case highlights the need for more study and randomized data to guide the management of patients with WAICH.
Disclosures
None.
References
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KEY WORDS: ICH 䡲 intracerebral hemorrhage
concentrates 䡲 factor VIIa
䡲
prothrombin complex
The Role of Hemostatic Therapy in Anticoagulation-Associated Intracerebral
Hemorrhage: Intuition Versus Evidence
Magdy H. Selim and Carlos A. Molina
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Stroke. 2012;43:2539-2540; originally published online July 17, 2012;
doi: 10.1161/STROKEAHA.111.648840
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Papel del tratamiento hemostático en la hemorragia
intracerebral asociada a anticoagulación
Intuición frente a evidencia
Magdy H. Selim, MD, PhD; Carlos A. Molina, MD, PhD
E
studios previos han puesto de manifiesto que los pacientes con una hemorragia intracerebral asociada a la
anticoagulación (warfarina) (HICAW) presentan una mala
evolución clínica y una mayor mortalidad. Los mecanismos
a través de los cuales la warfarina empeora la evolución de
los pacientes con hemorragia intracerebral (HIC) no se han
definido claramente e incluyen los volúmenes elevados de
hematoma en el momento de la presentación clínica inicial,
la hemorragia persistente que lleva a una mayor expansión
del hematoma, y la mayor edad y carga de comorbilidades
médicas en los pacientes tratados con warfarina1. La idea
intuitiva de que la expansión del hematoma constituye un
factor predictivo consistente para la mala evolución clínica
tras la HIC y es un parámetro modificable llevó a la recomendación general de que corregir la ratio normalizada internacional (INR) con la mayor rapidez posible para detener la
hemorragia continuada en esos pacientes debía ser el objetivo
del tratamiento.
La warfarina reduce la disponibilidad de vitamina K y la
maduración de los factores de la coagulación que dependen
de ella (FCDVK) II, VII, IX y X, y se cree que ejerce sus
efectos anticoagulantes a través principalmente de reducciones de los niveles de los factores II (protrombina) y X. Por
consiguiente, debe administrarse vitamina K para revertir los
efectos de la warfarina. Sin embargo, el efecto pleno de la vitamina K puede tardar hasta 24 horas en alcanzarse. Una reversión más rápida requiere una reposición de los FCDVK, y
en particular de los factores II y X. Los Drs. Diringer y Zazulia detallan de manera elocuente las ventajas e inconvenientes del plasma fresco congelado (FFP), los concentrados de
complejos de protrombina (PCC) y el factor VIIa. Aunque el
FFP contiene todos los FCDVK, los diferentes preparados de
PCC difieren en sus cantidades relativas de FCDVK; la mayoría contienen niveles bajos de factor VII. Así pues, puede
contemplarse un uso adyuvante de FFP con los PCC, como
aporte de factor VII para alcanzar una reversión completa del
efecto anticoagulante de la warfarina. Las posibles preocupaciones relativas a la seguridad con el empleo de PCC y factor
VIIa van en contra de su uso combinado en circunstancias
habituales.
Nuestros expertos están de acuerdo en la mayor parte de
los aspectos del tratamiento de la paciente. Recomiendan una
reversión rápida de la INR elevada con el empleo de vitamina
K y FFP, y desaconsejan el uso de factor VIIa. La única discrepancia está en si debe usarse o no PCC, además del FFP.
Debemos señalar que la elección de uno de estos enfoques
se basa en gran parte en el juicio clínico y la idea intuitiva
de que la reversión rápida de la INR reducirá al mínimo la
expansión del hematoma, en un grado suficiente como para
mejorar los resultados clínicos, a la vez que indicar que la
premisa de intentar limitar la expansión del hematoma para
mejorar los resultados, aunque atractiva, no se ha traducido
en un beneficio clínico en algunos ensayos recientes en la
HIC.
Retrocedamos un paso y analicemos la evidencia existente
en su favor, o la carencia de ella. De hecho, se están acumulando datos que indican que el porcentaje de corrección
de la INR es mayor y el tiempo necesario para ello es menor cuando el FFP se complementa con PCC o incluso con
factor VIIa, en comparación con lo que ocurre con FFP solo, en la HICAW. Sin embargo, no disponemos de ensayos
controlados y aleatorizados adecuados para determinar si esta
corrección rápida de la INR se asocia a una reducción de la
expansión del hematoma o da lugar a una mejora de los resultados y una reducción de la mortalidad. De hecho, la evidencia existente apunta a lo contrario. En un pequeño estudio
aleatorizado de tan solo 13 pacientes, hubo una ausencia de
diferencias en los resultados neurológicos al comparar a los
pacientes tratados con FFP solo con los tratados con FFP y
PCC, a pesar de la diferencia significativa en la corrección
Recibido el 13 de enero de 2012; aceptado el 18 de enero de 2012.
Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de los editores o las de la American Heart Association. Este artículo es la parte 3
de un artículo que tiene 3 partes. Las partes 1 y 2 se encuentran en las páginas 2535 y 2537, respectivamente.
Stroke Division, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA (M.H.S.); y Unidad de Ictus, Departamento de Neurología, Hospital Vall
d’Hebron-Barcelona, Barcelona, España (C.A.M.).
Este artículo se presentó en parte en la International Stroke Conference 2012.
Remitir la correspondencia a Magdy H. Selim, MD, PhD, Beth Israel Deaconess Medical Center, Stroke Division, 330 Brookline Avenue, Palmer 127,
Boston, MA 02215, EEUU. Correo electrónico mselim@bidmc.harvard.edu o Carlos A. Molina, MD, PhD, Unidad de Ictus Vall d’Hebron, Departamento de Neurociencias, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Passeig Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona, España. Correo electrónico cmolina@
vhebron.net (Traducido del inglés: The Role of Hemostatic Therapy in Anticoagulation-Associated Intracerebral Hemorrhage. Intuition Versus
Evidence. Stroke, 2012;43:2539-2540.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Stroke está disponible en http://www.stroke.ahajournals.org
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de la INR favorable a los de este último grupo. Resultan más
convincentes los datos recientes del registro prospectivo de
Canadá del uso de PCC en la HICAW2. Aunque aproximadamente el 80% de los pacientes alcanzaron una corrección
completa de la INR hasta un valor < 1,5 en el plazo de 1 hora
tras el tratamiento con PCC, se produjo de todos modos una
expansión significativa del hematoma en un 47% de los casos, y la tasa de mortalidad intrahospitalaria fue 44% en los
pacientes con HICAW. Además, se produjeron varios episodios trombóticos en un plazo de 30 días, incluidos ictus
isquémicos, infartos de miocardio y trombosis venosas. Estos
datos indican claramente que, aunque la corrección rápida de
la INR es un parámetro sensible y alcanzable, puede no ser
suficiente para modificar el mal pronóstico de los pacientes
con HICAW. En general, coincidimos con la posición expresada por el Dr. Stapf en cuanto a que el uso de PCC requiere
más estudios antes de respaldar su aplicación generalizada.
El ensayo INR Normalization in Coumadin Associated ICH
(INCH) actualmente en curso examina el empleo de PCC y
FFP en pacientes con HIC asociada a anticoagulación, reduciendo la INR a ≤ 1,2 (como variable de valoración principal)
y sus efectos sobre el aumento de la HIC y los resultados clínicos (como variables de valoración secundarias) y constituye un buen comienzo.
Como estrategia alternativa, que no contemplan nuestros
expertos, cabe plantear la suspensión de la warfarina durante
unos pocos días, sin revertir la INR de nuestra paciente, en la
que el valor de INR no muestra una elevación significativa.
Los pacientes portadores de válvulas artificiales presentan un
riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas cuando
no reciben anticoagulación y, por consiguiente, a menudo necesitan una reanudación rápida de la anticoagulación a pesar
de la HIC. Esto constituye un fundamento para oponerse al
uso de FFP, PCC o incluso vitamina K (ya que podría causar una resistencia a la warfarina al reanudar el empleo de
esta) en nuestra paciente. En un estudio de encuesta realizada en especialistas hospitalarios de unidades de cuidados
intensivos de neurociencia de Gran Bretaña, más del 90% se
mostraron favorables a la reversión de la INR en la HICAW,
mientras que solamente un 59% respaldaron la reversión en
pacientes portadores de válvulas cardiacas mecánicas3. Las
guías publicadas aportan recomendaciones generales que no
tienen como objetivo específico los pacientes individuales
con comorbilidades concretas. Los médicos deben tener en
cuenta estos factores en sus tomas de decisiones. Otros factores a considerar son el grado de anticoagulación (es decir,
la INR) y el tamaño de la HIC en el momento de la presentación inicial. Se ha demostrado que ello influye en el efecto de
la warfarina sobre la evolución clínica después de una HIC,
aunque sus efectos sobre la expansión del hematoma en la
HICAW no se han investigado detalladamente.
Así pues, ¿cuándo debemos considerar una reversión rápida de la INR en la HICAW? En nuestra opinión, se recomienda el uso de PCC cuando es necesaria una reducción
rápida de la INR a ≤ 1,3 a 1,4 para poder practicar de manera
segura una intervención neuroquirúrgica de urgencia, y tal
vez para revertir rápidamente la INR en pacientes con una
elevación significativa de esta hasta un valor ≥ 3 a 4.
Nuestro caso resalta la necesidad de nuevos estudios y datos aleatorizados para orientar el tratamiento de los pacientes
con HICAW.
Ninguna.
Declaraciones de intereses
Bibliografía
1. Flaherty ML, Tao H, Haverbusch M, Sekar P, Kleindorfer D, Kissela B,
et al. Warfarin use leads to larger intracerebral hematomas. Neurology.
2008;71:1084 –1089.
2. Dowlatshahi D, Butcher KS, Asdaghi N, Nahirniak S, Bernbaum M,
Giulivi A, et al. Poor prognosis in warfarin-associated intracranial hemorrhage despite prothrombin complex concentrate therapy: the CanPro
Registry. Stroke. 2011;42:e586 – e629.
3. Appelboam R, Thomas EO. The headache over warfarin in British neurosurgical intensive care units: a national survey of current practice. Intensive
Care Med. 2007;33:1946 –1953.
Palabras Clave: ICH n intracerebral hemorrhage n prothrombin
complex n concentrates n factor VIIa