Download Should Newer Oral Anticoagulants Be Used as First

CONTROVERSIES IN
CARDIOVASCULAR MEDICINE
Should Newer Oral Anticoagulants Be Used as
First-Line Agents to Prevent Thromboembolism
in Patients With Atrial Fibrillation and Risk
Factors for Stroke or Thromboembolism?
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New Oral Anticoagulants Should Not Be Used as First-Line
Agents to Prevent Thromboembolism in Patients With
Atrial Fibrillation
Jack Ansell, MD
W
hen Karl Paul Link, in 1939, isolated the substance
derived from spoiled sweet clover that was the causative agent of hemorrhagic disease of cattle,1 it is unlikely
that he would have imagined that the vitamin K antagonists
(VKA) would be around 70 years later and would be used to
prevent arterial and venous thromboembolism in 1% to 2% of
the world population of developed countries. The longevity of
a drug, even one with as many perceived drawbacks as
warfarin, the primary vitamin K antagonist, says something
about this agent. How many drugs can be listed as consistently reducing by two thirds the incidence of a devastating
consequence of a pathological cardiac rhythm? Yet, great
fanfare has attended the introduction of the new oral anticoagulants as agents to replace warfarin. Entire pages of The
New York Times are devoted to direct-to-consumer advertisements, multiple satellite symposia are conducted at professional meetings, and frequent reviews appear in medical
journals singing their praises. But just how good are these
agents, and should they be used as first-line therapy for stroke
prevention in atrial fibrillation (AF)? Let us briefly examine
the data.
Response by Granger and Armaganijan
on p 170
Dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor,
when dosed at 150 mg twice daily in the Randomized
Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY)
trial, produced a significant reduction in stroke or systemic
embolism compared with warfarin in selected patients with
nonvalvular AF (1.11% versus 1.69%; relative risk, 0.66;
95% confidence interval [CI], 0.53– 0.82; P⬍0.001 for superiority) with a similar incidence of major bleeding (3.11%
versus 3.36%; relative risk, 0.93; 95% CI, 0.81–1.07;
P⫽0.31).2 The efficacy of a lower dose of dabigatran etexilate (110 mg twice daily) proved to be noninferior to warfarin
(1.53% versus 1.69%; relative risk, 0.91; 95% CI, 0.74 –1.11;
P⬍0.001 for noninferiority), whereas the rate of major
bleeding was significantly reduced (2.71% versus 3.36%;
relative risk, 0.80; 95% CI, 0.69 – 0.93; P⫽0.003 for superiority). Rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor, was
shown to be noninferior to warfarin for the prevention of
stroke or systemic embolism in patients with nonvalvular AF
in the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa
The opinions expressed in this article are not necessarily those of the editors or of the American Heart Association.
This article is Part II of a 2-part article. Part I appears on p 159.
From the Department of Medicine, Lenox Hill Hospital, New York, NY.
Correspondence to Jack Ansell, MD, Department of Medicine, Lenox Hill Hospital, 100 East 77th St, New York, NY 10075. E-mail
jansell@lenoxhill.net
(Circulation. 2012;125:165-170.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.031153
165
166
Circulation
January 3/10, 2012
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Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation
(ROCKET-AF) trial (2.12% versus 2.42%; hazard ratio, 0.88;
95% CI, 0.74 –1.03; P⫽0.117) and was similarly noninferior
with respect to major bleeding (3.6% versus 3.45%; hazard
ratio, 1.04; 95% CI, 0.90 –1.20; P⫽0.576).3 These apparently
beneficial results were predicted several years earlier by the
oral direct thrombin inhibitor ximelagatran, which proved to
be noninferior to warfarin for stroke prevention in AF and for
major bleeding.4,5 However, the hepatic toxicity of this drug,
which initially was believed to be a minor and controllable
side effect of long-term therapy, proved to occur even with
short-term therapy, the drug was removed from the market,
and further development ceased.6
These are the top-line results from the recent trials, and,
without knowing more, it is understandable that physicians
would be eager to change the paradigm of AF therapy from a
VKA to a direct factor inhibitor, especially because these agents
are touted as requiring no coagulation monitoring and thus may
be more convenient. However, it is important to delve further
into the results of these trials to see what else the data tell us.
Both the RE-LY and ROCKET-AF trials had important inclusion/exclusion criteria that limit their ability to be generalized or
at least raise questions in regard to how well they will perform
in the real world of nonselected AF patients. In the RE-LY trial,
warfarin was given and managed in an open-label format,
introducing the potential for biased management. The RE-LY
trial had a 21% dropout rate in the dabigatran group versus 17%
in the warfarin group; a significant increase in dyspepsia in the
dabigatran group versus warfarin (⬇12% versus 6%); an unexplained increase in acute myocardial infarction in the dabigatran
group versus warfarin7; a significant increase in major gastrointestinal bleeding compared with warfarin, although within the
context of a noninferior or lower overall major bleed rate; and,
most importantly, a vanishing difference in relative efficacy as
the management of warfarin improved, as determined by the
time in therapeutic range8 (Table 1). Many of the details of the
ROCKET-AF trial are unknown because the results have not
been fully published, but from the initial presentation, we learn
that the management of warfarin (median time in therapeutic
range 57.8%, with 20% of time below an international normalized ratio [INR] of 2) was less than ideal (Table 2).
The last of the published phase III AF trials, the Apixaban
Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES)
trial, compared apixaban, another oral direct factor Xa inhibitor,
with aspirin in patients whose physicians thought they were not
candidates for warfarin or for other reasons did not want to use
warfarin.9 Apixaban showed a significant reduction in stroke or
systemic embolism compared with aspirin without causing an
increase in major bleeding, and the trial was stopped prematurely. However, the trial has been criticized on many fronts,
most importantly for the casual and unsystematic criteria applied
by physicians for not using warfarin in these patients.10 AVERROES essentially recapitulated the much earlier trials of warfarin versus aspirin, in which warfarin showed a further 37%
Table 1. Rates of Stroke and Systemic Embolism of Dabigatran
Compared With Different Levels of Warfarin Therapeutic Control as
Determined by Time in Therapeutic INR Range. RE-LY Rates of
Stroke and Systemic Embolism per 100 Person-Years (Hazard
Ratio, 95% Confidence Interval vs Warfarin)8
INR Time in
Therapeutic
Range, %
⬍57.1
57.1–65.5
65.5–72.6
⬎72.6
Dabigatran 110 mg
Twice a Day
Dabigatran 150 mg
Twice a Day
Warfarin
1.92
1.91
1.10
1.00 (0.68–1.45)
0.57 (0.37–0.88)
1.67
1.04
0.81 (0.56–1.17)
0.50 (0.33–0.77)
1.34
1.04
0.89 (0.58–1.36)
0.69 (0.44–1.09)
1.23
1.27
0.92 (0.59–1.45)
0.95 (0.61–1.48)
2.06
1.51
1.34
INR indicates international normalized ratio; RE-LY, Randomized Evaluation
of Long-Term Anticoagulant Therapy.
reduction in stroke or systemic embolism compared with aspirin.11 How well apixaban will compare with warfarin will soon
be available with the results of the Apixaban for Reduction in
Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation
(ARISTOTLE) trial.12
Even if these new agents prove to be no better than
warfarin in the long run, they are still touted as favorable
agents because of their predictable anticoagulant response,
absence of food interactions, and limited drug interactions
compared with warfarin. As a result, monitoring of anticoagulant effect is said not to be needed, making drug management potentially easier than with warfarin. The half-life
periods of these agents are also shorter than that of warfarin,
in the range of 8 to 17 hours for the various agents, allowing
for a rapid decline of drug level and anticoagulant effect
compared with warfarin, a potential benefit if major bleeding
Table 2 . Rates of Stroke and Systemic Embolism of Rivaroxaban
Compared With Different Levels of Warfarin Therapeutic Control as
Determined by Time in Therapeutic INR Range. ROCKET-AF Rates of
Stroke and Systemic Embolism per 100 Person-Years (Hazard Ratio,
95% Confidence Interval vs Warfarin)3
INR Time in Therapeutic Range, %
0 –50.6
Rivaroxaban
Warfarin
1.8
2.5
0.71 (0.48–1.03)
50.7–58.5
1.9
2.2
0.83 (0.62–1.29)
58.6–65.7
1.9
2.1
0.92 (0.62–1.28)
65.7–100
1.3
1.8
0.77 (0.49–1.12)
INR indicates international normalized ratio; ROCKET-AF, Rivaroxaban Once
Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for
Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation.
Ansell
Table 3.
Disadvantages of New Oral Anticoagulants
Short half-life
Potential for increased risk of stroke or systemic embolism with poor
drug adherence
No routine coagulation monitoring required
Potential for increased risk of stroke or systemic embolism with poor
drug adherence
No coagulation assay easily available to precisely measure anticoagulation
effect
Cannot titrate dose
Cannot assess cause for failure of therapy (poor adherence vs failure)
Cannot easily assess degree of coagulation inhibition in emergent
situations such as need for urgent surgery or in the setting of
life-threatening bleeding
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No antidote or well-established procedure for reversing anticoagulation in
emergent situations
Cost
was to occur. Finally, depending on the agent, the new agents
have either renal or mixed renal/liver elimination/metabolism, allowing a clinician to choose a particular drug to meet
the patients’ comorbid conditions.13 Embedded in these
pharmacokinetic attributes, however, are some of the sources
of major problems for these new agents.
Table 3 highlights many of the drawbacks of the new oral
anticoagulants.14 How much of an impact these shortcomings
will have on real-world outcomes remains to be seen, and that
question is a major reason for clinicians to be restrained in
their immediate use of these agents as front-line therapy for
AF. The principal concern most often verbalized pertains to
drug compliance or adherence.14,15 Because of their short
half-life periods in combination with the fact that they do not
require routine coagulation monitoring, the issue of medication adherence becomes extremely important. Given the
regimentation and follow-up that occur in clinical trials,
adherence is seldom a problem, but medication adherence is
a real concern in everyday medical treatment, leading to
increased rates of morbidity, mortality, and, in turn, overall
healthcare costs.16 –18 The degree of adherence is influenced
by many factors. Approximately 50% of patients across
varying genders, ages, ethnicities, and medical disorders fail
to follow their prescribed medication regimens.19,20 Cost,
especially out-of-pocket costs, is a major factor affecting
adherence.20 A recent survey questioned 700 physicians and
found that their biggest concern was that patients were not
filling their prescriptions or were skipping their pills because
of financial stresses in order to make the prescriptions last
longer.21 The estimated cost of one of the new agents already
on the market is ⬇$3000 per year versus ⬇$50 per year for
warfarin.22
Choudhry et al23 showed that therapeutic complexity also
has an important impact on adherence to cardiovascular
medications; in their study, subjects filled 11.4 prescriptions,
for 6.3 different medications, written by 2 prescribers and
New Anticoagulants as First Line for AF
167
made 5 visits to a pharmacy over a 3-month period. Their
study population with cardiovascular disease was elderly and
not different from those who might be on an anticoagulant for
AF. Median medical adherence in their study group was
⬇67%.
Dose regimens also influence the degree of adherence.
Claxton et al24 showed an ⬇10% drop in adherence (starting
from a baseline of 79%) for medications that are taken once
daily versus twice daily. One of the new agents is taken twice
daily for stroke prevention in AF,2 as is another currently
under study.12
Nuisance bleeding has also been shown to reduce adherence in patients taking aspirin alone versus clopidogrel.25
Only 1% of patients reported nonadherence in an aspirin
group,26 rising to ⬎11% for those taking clopidogrel in
another study.27 Certainly, such nuisance bleeding occurs
with both VKAs and new anticoagulants, but the short
half-life of new agents makes nonadherence more likely to be
dangerous.
Warfarin users are not immune to the problem of nonadherence. Waterman et al28 found that 36% of out-of-range
INRs were due to nonadherence in a cohort of 347 patients
studied over a year. In a prospective cohort study of 111
patients initiating warfarin, Platt et al29 found that warfarin
nonadherence occurred on 21% of the patient days observed.
Adherence was measured by “bottle openings”; 92% of
patients missed at least 1 bottle opening, and 36% missed
⬎20% of their bottle openings. Independent risk factors for
nonadherence included education level, employment status,
mental health functioning, and cognitive impairment. Investigators found a significant association between nonadherence and subtherapeutic INRs. These studies reflect the same
patients who would be treated with a new short-acting
anticoagulant. Although the studies of Platt et al and Waterman et al were underpowered to detect adverse events, given
the short half-life periods of the new anticoagulants compared
with warfarin, the potential for more sustained periods of
subtherapeutic anticoagulation exists and may have a significant impact on efficacy. Warfarin has an average half-life of
⬇36 hours, which is dependent on an individual’s CYP 2C9
genetic phenotype, as well as other factors such as other
medications and liver disease.30 Because of the long offset of
action, missing an occasional dose may not be a problem even
if the INR falls transiently below therapeutic range.
The absence of significant symptoms until a stroke occurs
in many patients with AF can also be a factor influencing
drug compliance because patients may not fully understand
the importance of their medication, as demonstrated in a
recent survey.31 Anticoagulation management clinics are
useful in monitoring and managing adherence, and they
achieve high rates of time in therapeutic range.32 Such clinics
are not likely to be involved in the management of patients on
new oral anticoagulants.
The lack of a simple coagulation assay to accurately
measure the biological effect of new agents is another
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Circulation
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concern.14 No need for routine monitoring may be a beneficial consequence of the predictable pharmacology of new
agents, but the ability to accurately measure a drug effect
when needed would be highly desirable. This becomes
important in a variety of situations: Is the patient taking the
drug if a stroke occurs? Is the patient excessively anticoagulated if a major bleed occurs? Is it safe to take a patient to
emergent surgery if an accurate degree of anticoagulation
cannot be measured? Although a variety of routine coagulation assays are recommended to assess drug effect, the
correlation of drug effect and assay is poor, and the sensitivity
of different reagent/instrument combinations is not at all
established.33,34
Although the new agents have limited drug interactions
compared with the vitamin K antagonists, they are not totally
free of such interactions. The serum concentration of several
of the new agents is influenced by potent P-glycoprotein
inhibitors or inducers, and some of the drugs are metabolized,
in part, by the P450 cytochrome system in the liver (particularly CYP 3A4).35 Not knowing the full spectrum of such
interactions and not having a monitoring assay to assess their
impact further support the admonition that these agents
should not be used as front-line therapy.
Because at least 1 of the new drugs is predominantly
eliminated unchanged by the kidney and others have greater
or lesser degrees of renal elimination, fluctuating renal
function is another variable that must be considered carefully.
Renal function declines with age but, more importantly, can
fluctuate widely with comorbidities. Such volatility of renal
function in the elderly can lead to varying drug levels and
unknown consequences, leaving the physician unaware, especially without a readily available monitoring assay.
The ability to titrate and monitor drug effect is also desired
by clinicians. The VKAs have a well-established range in
balancing benefit versus risk, and extensive data exist to
determine risk at the boundaries of that range as well as below
and above the range.30,36,37 On the basis of an individual’s risk
of thromboembolism and risk of bleeding, a clinician can
target therapy with a VKA (personalized medicine) that will
most benefit the individual. Perhaps it is better to have a
monitored drug than an unmonitored drug.
Although a reduction in intracranial bleeding has been a
consistent finding with at least 2 of the new agents, both are
associated with an increase in gastrointestinal bleeding, a
more common event in the elderly. How to specifically
manage such bleeding with these agents is still unknown.
Using an anticoagulant without a well-established means of
reversal in the case of major or life-threatening hemorrhage or
in preparation for emergent major surgery should make the
clinician think twice about what he or she would do in this
setting. The VKAs have several possible reversal agents that
can be used for various degrees of urgency. Vitamin K will
substantially reverse the level of anticoagulation over 12 to
24 hours.30 For more urgent situations, fresh frozen plasma, at
appropriate doses, will reverse the degree of anticoagulation
and bleeding risk in the short term (⬍12 hours), and for
life-threatening bleeding, 3- or 4-factor prothrombin complex
concentrates (vitamin K– dependent factors) will reverse the
level of anticoagulation and bleeding within minutes.30,38 – 40
Presently, there are no specific antidotes for these new agents.
Their short half-life periods are favorable attributes in nonurgent situations. In the setting of major or life-threatening
bleeding, there are no established therapeutic procedures.
Hemodialysis will reduce the concentration of 1 of the new
agents41 but is not very practical in the setting of an acute
intracerebral hemorrhage. Prothrombin complex concentrates
and recombinant factor VIIa have been used anecdotally,34,42
but the physiological rationale in regard to why they should
be effective is lacking, and the clinical evidence just does not
exist. Until we better understand the means to reverse the
anticoagulant effect or develop a specific antidote, we should
use these agents with caution and restraint.
Drug cost is another factor that must be taken into
consideration. Out-of pocket expense for these new agents
will be considerably more than for warfarin, and we have
already commented on the manner in which this might affect
drug adherence if patients are unwilling to make the copayment that might be required.22 Societal costs must also be
taken into consideration whenever a new therapy is introduced. In a Markov decision model, Freeman et al43 computed quality-adjusted life-years, costs, and incremental costeffectiveness ratios for dabigatran versus dose-adjusted
warfarin therapy in patients with AF. They estimated total
costs of $143 193 for warfarin versus $164 675 for low-dose
dabigatran and $168 398 for high-dose dabigatran. The incremental cost-effectiveness ratios for low-dose and high-dose
dabigatran compared with warfarin were $51 229 and
$45 372, respectively. These borderline favorable ratios were
all predicated on the outcomes achieved with 1 randomized
trial, which, as we have already discussed, may not translate
into real-world outcomes. With different outcomes, a similar
analysis might result in dramatically different costeffectiveness ratios. In another Markov analysis recently
published, Shah and Gage,44 once again using outcomes
achieved in the RE-LY trial, found that cost-effectiveness
ratios depended on an individual patient’s risk of stroke and
hemorrhage on warfarin. For those at the low end of the risk
scale for both, aspirin was most cost-effective. For those with
the highest risk of hemorrhage or stroke, dabigatran, 150 mg
twice daily, was most cost-effective. The take-home message
from these studies indicates that cost-effectiveness is highly
dependent on patient characteristics as well as the outcomes
attributed to each treatment modality, which, at the present
time, we can only derive from 1 randomized controlled trial.
For at least 1 new agent, out-of-bottle capsule stability may
also be a factor with an impact on outcomes when used in the
general population.45 The impact of this capsule characteristic
should make clinicians cautious in their selection of patients,
especially the elderly with multiple other medications that
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must be identified and partitioned over the usual week’s
course of therapy.
Finally, given all of these unknowns, do we know which
patients will do best on these new drugs? What are the
characteristics that make someone the optimal patient to start
or transition to a new oral anticoagulant? Can these new
agents replace the VKAs for all indications? They cannot if
many of the indications have yet to be studied, such as
patients with mechanical heart valves. Is the VKA patient
with an unstable INR the ideal candidate to take a drug that
does not require monitoring? That patient is not if the INR
instability is due to poor compliance. Is the highly stable,
uncomplicated VKA patient the ideal candidate? Why switch
and risk a complication with a new drug in such a stable
patient? Is the geographically isolated patient without access
to laboratory INR monitoring the ideal candidate? Perhaps,
but such an individual now has the opportunity to perform
point-of-care INR monitoring at home. As recommended by
the American College of Cardiology Foundation/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines, these
factors and more need to be considered before patients are
started on or switched to 1 of these new agents.46
In summary, it cannot be denied that the new oral direct
factor inhibitor anticoagulants offer pharmacokinetic characteristics of interest to patients and clinicians. However, there
are enough unknowns at the present time to caution healthcare providers against the use of these agents as first-line
therapy for patients with AF. Until we understand the impacts
that various levels of drug nonadherence have on outcome,
the appropriate assays to measure anticoagulant effect when
needed, the means to manage major bleeding or drug overdose or drug reversal, and the characteristics of the appropriate patient candidate, these new agents should not automatically replace warfarin in patients with AF and should not be
used as first-line therapy in patients with AF.
Disclosures
The author is a consultant for Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Janssen, and Daiichi and serves on the Data Safety
Monitoring Board of Bristol-Myers Squibb.
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Response to Ansell
Christopher B. Granger, MD; Luciana V. Armaganijan, MD
Dr Ansell has provided a thoughtful and useful perspective that focuses on many of the practical challenges with implementation
of the new oral anticoagulants, including cost. However, rather than use these as reasons not to use the new agents, we believe
that his concerns can and must be addressed and that doing so will enable an enormous benefit to patients.
His single largest concern regards adherence, about which he provides an excellent discussion. As he acknowledges, adherence
to warfarin is poor, and thus there is an opportunity to improve adherence to oral anticoagulation with the new agents but only
if the challenge is recognized and addressed. It is notable that adherence to apixaban was better than to aspirin, at least as reflected
by permanent discontinuation, in the Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES) trial.
Although the level of anticoagulation with new agents can be assessed with available laboratory tests, more work needs
to be done to guide clinicians on their use. Given the lack of specific antidotes, more data are needed on practical ways
to manage bleeding with the new agents. However, this is not a reason to avoid their use, and, in fact, the best way to deal
with bleeding is to avoid it, which is achieved with all of the new agents with regard to the most serious bleeding,
intracranial hemorrhage. In the end, on the basis of several large trials, the new agents have important advantages over
warfarin, including lower rates of stroke and much lower rates of intracranial hemorrhage, convenience, and lower
mortality, and thus they should be first-line agents over warfarin.
New Oral Anticoagulants Should Not Be Used as First-Line Agents to Prevent
Thromboembolism in Patients With Atrial Fibrillation
Jack Ansell
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Circulation. 2012;125:165-170
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.031153
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Controversias en
Medicina Cardiovascular
¿Deben usarse los nuevos anticoagulantes orales como
medicación de primera línea para prevenir
el tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular
y factores de riesgo para ictus o tromboembolismo?
Los nuevos anticoagulantes orales no deben usarse como medicación
de primera línea para prevenir el tromboembolismo en los pacientes
con fibrilación auricular
Jack Ansell, MD
C
uando Karl Paul Link, en 1939, aisló la sustancia derivada del trébol dulce que era el agente causal de la enfermedad hemorrágica del ganado vacuno1, probablemente no
imaginaba lo que los antagonistas de la vitamina K (AVK)
serían al cabo de unos 70 años ni que se utilizarían para prevenir el tromboembolismo arterial y venoso en el 1% a 2% de
la población de los países desarrollados. La longevidad de un
fármaco, incluso cuando se aprecian en él muchos inconvenientes, como ocurre con la warfarina, el principal antagonista
de la vitamina K, nos dice algo sobre él. ¿Cuántos fármacos
pueden enumerarse que reduzcan de manera consistente dos
terceras partes de la incidencia de una complicación devastadora relacionada con un ritmo cardiaco patológico? Y sin
embargo, ha habido mucha fanfarria con la introducción de
los nuevos anticoagulantes como medicamentos para sustituir a la warfarina. Se han dedicado páginas enteras del New
York Times a anuncios dirigidos al consumidor, se realizan
múltiples simposios satélites en los congresos profesionales,
y en las revistas médicas aparecen frecuentes revisiones que
loan sus virtudes. Pero, ¿hasta qué punto son buenos estos fármacos? y ¿deben utilizarse como tratamiento de primera línea
para la prevención del ictus en la fibrilación auricular (FA)?
Examinemos brevemente los datos.
Respuesta de Granger y Armaganijan en la página 75
En pacientes seleccionados con FA no valvular, el etexilato de dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina por vía
oral, en el ensayo Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) cuando se administró a dosis
de 150 mg dos veces al día, produjo una reducción significativa de los ictus o embolias sistémicas, en comparación con
la warfarina (1,11% frente a 1,69%; riesgo relativo 0,66; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,53–0,82; p < 0,001 para
la superioridad) con una incidencia de hemorragias mayores
similar (3,11% frente a 3,36%; riesgo relativo 0,93; IC del
95%, 0,81–1,07; p = 0,31)2. La eficacia de una dosis inferior
de etexilato de dabigatrán (110 mg dos veces al día) resultó
no inferior a la de warfarina (1,53% frente a 1,69%; riesgo
relativo 0,91; IC del 95%, 0,74–1,11; p < 0,001 para la no
inferioridad), mientras que la tasa de hemorragias mayores
se redujo significativamente (2,71% frente a 3,36%; riesgo
Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de los editores o las de la American Heart Association.
Este artículo es la Parte II de un artículo con 2 partes. La Parte I se publica en la página 159.
Department of Medicine, Lenox Hill Hospital, New York, NY.
Remitir la correspondencia a Jack Ansell, MD, Department of Medicine, Lenox Hill Hospital, 100 East 77th St, New York, NY 10075. E-mail jansell@
lenoxhill.net
(Traducido del inglés: Should Newer Oral Anticoagulants Be Used as First-Line Agents to Prevent Thromboembolism in Patients With Atrial
Fibrillation and Risk Factors for Stroke or Thromboembolism? Circulation. 2012;125:165-170.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
proof prueba Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org prova
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.031153
69
70 Circulation Abril, 2012
relativo 0,80; IC del 95%, 0,69–0,93; p = 0,003 para la superioridad). En el ensayo Rivaroxaban Once Daily Oral Direct
Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism
for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF), Rivaroxabán, un inhibidor directo
del factor Xa, de administración oral, fue no inferior a warfarina en la prevención de los ictus o embolias sistémicas en
pacientes con FA no valvular (2,12% frente a 2,42%; razón
de riesgos, 0,88; IC del 95%, 0,74–1,03; p = 0,117) y mostró
igualmente una no inferioridad en cuanto a las hemorragias
mayores (3,6% frente a 3,45%; razón de riesgos, 1,04; IC del
95%, 0,90–1,20; p = 0,576)3. Estos resultados aparentemente
favorables se habían predicho también varios años antes para
el inhibidor directo de trombina, de administración oral, ximelagatrán, que fue no inferior a warfarina en la prevención
del ictus en la FA, así como en cuanto a las hemorragias mayores4,5. Sin embargo, se demostró que la toxicidad hepática
de este fármaco, que inicialmente se pensó que constituía un
efecto secundario menor y controlable del tratamiento a largo
plazo, se producía también con el tratamiento a corto plazo,
con lo que el fármaco fue retirado del mercado y se abandonó
su ulterior desarrollo6.
Lo que conocemos son los resultados de primera línea de
los ensayos recientes y, sin saber más, es comprensible que
los médicos estén deseosos de cambiar el paradigma del tratamiento de la FA para pasar de un AVK a un inhibidor directo de factores de la coagulación, sobre todo porque estos
fármacos tienen la ventaja de no requerir una monitorización
de la coagulación y, por tanto, de ser de un uso más cómodo.
Sin embargo, es importante profundizar más en los resultados de estos ensayos para determinar qué más nos dicen los
datos obtenidos. Tanto el ensayo RE-LY como el ROCKETAF utilizaron criterios de inclusión/exclusión importantes que
limitaban su capacidad de generalización o que cuando menos
planteaban dudas respecto a los resultados que obtendrían en
la práctica clínica real en pacientes con FA no seleccionados.
En el ensayo RE-LY, se administró y manejó la warfarina en
un diseño abierto, lo cual introducía la posibilidad de un sesgo
en el tratamiento. El ensayo RE-LY tuvo una tasa de abandonos del 21% en el grupo de dabigatrán en comparación con el
17% en el grupo de warfarina; hubo un aumento significativo
de la dispepsia en el grupo de dabigatrán en comparación con
el de warfarina (~ 12% frente a 6%); se observó un aumento
inexplicado de los infartos agudos de miocardio en el grupo de
dabigatrán en comparación con el de warfarina7; se produjo un
aumento significativo de las hemorragias digestivas mayores
en comparación con warfarina, aunque en el contexto de una
tasa global de hemorragias mayores no inferior o más baja; y
lo que es más importante, la diferencia de eficacia relativa se
desvanecía a medida que mejoraba el tratamiento con warfarina, según lo determinado con el tiempo de permanencia en
el rango terapéutico8 (Tabla 1). Muchos de los detalles del ensayo ROCKET-AF no se conocen porque los resultados no se
han publicado todavía por completo, pero por lo indicado en
la presentación inicial, sabemos que el manejo de la warfarina
proof Tabla 1. Tasas de ictus y embolia sistémica con dabigatrán en comparación con diferentes niveles de control terapéutico con warfarina,
según lo determinado por el tiempo de permanencia dentro del rango
terapéutico de la INR. Tasas de ictus y embolia sistémica por 100
años-persona en el RE-LY (razón de riesgos, intervalo de confianza
del 95% frente a warfarina)8
Tiempo de
permanencia
de la INR en
el rango
terapéutico, %
Dabigatrán 110 mg
dos veces al día
57,1
Dabigatrán 150 mg
dos veces al día
1,91
1,10
1,00 (0,68–1,45)
0,57 (0,37–0,88)
57,1–65,5
1,67
1,04
0,81 (0,56–1,17)
0,50 (0,33–0,77)
65,5–72,6
1,34
1,04
0,89 (0,58–1,36)
0,69 (0,44–1,09)
72,6
1,23
1,27
0,92 (0,59–1,45)
0,95 (0,61–1,48)
Warfarina
1,92
2,06
1,51
1,34
INR indica ratio normalizada internacional; RE-LY Randomized Evaluation of
Long-Term Anticoagulant Therapy.
(mediana de tiempo de permanencia en el rango terapéutico
57,8%, con un 20% del tiempo por debajo de una ratio normalizada internacional [INR] de 2) fue inferior al ideal (Tabla 2).
El último de los ensayos de fase III en la FA publicados,
el Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes
(AVERROES), comparó apixabán, otro inhibidor oral directo del factor Xa, con ácido acetilsalicílico en pacientes cuyos
médicos pensaban que no eran candidatos adecuados para un
tratamiento con warfarina o que, por otras razones, no desea-
Tabla 2. Tasas de ictus y embolia sistémica con rivaroxabán en
comparación con diferentes niveles de control terapéutico con warfarina, según lo determinado por el tiempo de permanencia dentro
del rango terapéutico de la INR. Tasas de ictus y embolia sistémica
por 100 años-persona en el ROCKET-AF (razón de riesgos, intervalo
de confianza del 95% frente a warfarina)3
Tiempo de permanencia de la
INR en el rango terapéutico, %
0 –50,6
Rivaroxabán
1,8
Warfarina
2,5
0,71 (0,48–1,03)
50,7–58,5
1,9
2,2
0,83 (0,62–1,29)
58,6–65,7
1,9
2,1
0,92 (0,62–1,28)
65,7–100
1,3
1,8
0,77 (0,49–1,12)
INR indica ratio normalizada internacional; ROCKET-AF, Rivaroxaban Once
Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for
Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation.
prueba prova
Ansell Nuevos anticoagulantes como primera línea en la FA 71
Tabla 3. Inconvenientes de los nuevos anticoagulantes orales
Semivida corta
Potencial de aumento del riesgo de ictus o embolia sistémica con la mala
adherencia a la medicación
No requiere monitorización habitual de la coagulación
Potencial de aumento del riesgo de ictus o embolia sistémica con la mala
adherencia a la medicación
No disponemos de un ensayo analítico de la coagulación de fácil acceso para
medir con precisión el efecto de anticoagulación
No es posible realizar una titulación de la dosis
No puede evaluarse la causa del fracaso terapéutico (mala adherencia
frente a fallo de la medicación)
No es posible determinar con facilidad el grado de inhibición de la coagulación
en situaciones de urgencia, como la necesidad de cirugía urgente o en el
contexto de una hemorragia con peligro para la vida
No disponemos de un antídoto o de una intervención bien establecida para
revertir la anticoagulación en situaciones de urgencia
Coste
ban utilizar este fármaco9. Apixabán mostró una reducción
significativa de los casos de ictus o embolia sistémica en
comparación con ácido acetilsalicílico, sin causar un aumento de las hemorragias mayores, y el ensayo fue interrumpido
prematuramente. Sin embargo, el ensayo ha sido criticado en
muchos frentes, sobre todo por los criterios diversos y no sistemáticos aplicados por los médicos para no utilizar warfarina
en estos pacientes10. El AVERROES recordaba los ensayos
muy anteriores de comparación de warfarina con ácido acetilsalicílico, en los que warfarina mostró una reducción adicional de un 37% en los casos de ictus o embolia sistémica en
comparación con ácido acetilsalicílico11. Pronto se dispondrá
de una comparación de los resultados de apixabán con los de
warfarina con la presentación de los resultados del ensayo
Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic
Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE)12.
Aun en el caso de que estos nuevos fármacos resulten no
ser superiores a warfarina a largo plazo, se les continúa considerando favorables dada su respuesta anticoagulante predecible, la ausencia de interacciones con los alimentos y las
interacciones limitadas con otros fármacos, en comparación
con warfarina. En consecuencia, se afirma que no es necesaria una monitorización del efecto anticoagulante, lo cual
hace que el manejo del fármaco pueda ser más fácil que el
de warfarina. Además, la semivida de estos fármacos es más
corta que la de warfarina, del orden de 8 a 17 horas para los
diversos productos, lo cual permite una disminución rápida
del nivel del fármaco y del efecto anticoagulante, en comparación con warfarina; esto podría ser una ventaja en caso de que
se produzca una hemorragia mayor. Por último, dependiendo
del fármaco, estos nuevos medicamentos tienen una eliminación renal o una eliminación/metabolismo mixto renal/hepático, lo cual permite al clínico elegir un determinado fármaco
que sea adecuado para la comorbilidad de cada paciente13. Sin
proof embargo, inmersos en estos atributos farmacocinéticos, están
también los orígenes de los principales problemas de estos
nuevos fármacos.
En la Tabla 3 se ponen de relieve muchos de los inconvenientes de los nuevos anticoagulantes orales14. Está por ver
todavía el grado de influencia que tienen estos inconvenientes
en los resultados obtenidos en la práctica clínica real, y esta
cuestión constituye un motivo importante que limita a los clínicos en el uso inmediato de estos fármacos como tratamiento
de primera línea en la FA. La principal preocupación que se
verbaliza la mayoría de las veces se refiere al cumplimiento
y la adherencia a la medicación14,15. Dada la semivida corta,
combinada con el hecho de que no requieren una monitorización regular de la coagulación, la cuestión de la adherencia a
la medicación adquiere una importancia extrema. Teniendo
en cuenta la protocolización y el seguimiento que se usan en
los ensayos clínicos, la adherencia a la medicación rara vez
constituye un problema, pero sí es en cambio una preocupación real en el tratamiento médico cotidiano, en el que hace
que aumenten las tasas de morbilidad, mortalidad y, a su vez,
los costes totales de la asistencia sanitaria16–18. El grado de
adherencia se ve influido por muchos factores. Aproximadamente el 50% de los pacientes de distintos sexos, edades,
orígenes étnicos y con distintos trastornos médicos no siguen
las indicaciones prescritas para la toma de la medicación19,20.
El coste, en especial el asumido por el propio paciente, es un
factor importante que afecta a la adherencia20. En una reciente
encuesta de 700 médicos se observó que su mayor preocupación era la de que los pacientes no obtuvieran la medicación
prescrita o que se saltaran algunas de las dosis del fármaco a
causa de problemas económicos, con objetivo de que las prescripciones les duraran más tiempo21. El coste estimado de uno
de los nuevos fármacos ya comercializado es de ~ $3.000 por
año frente al coste de ~ $50 por año de warfarina22.
Choudhry y cols.23 observaron que la complejidad terapéutica tiene también una influencia importante en la adherencia
a las medicaciones cardiovasculares; en su estudio, a los pacientes se les dispensaron 11,4 prescripciones, para 6,3 medicamentos diferentes, procedentes de 2 prescriptores; y acudieron 5 veces a una farmacia en un periodo de 3 meses. La
población que estudiaron estaba formada por pacientes con
enfermedad cardiovascular, ancianos y no difería de lo que
podría ser la población tratada con un anticoagulante para la
FA. La mediana de adherencia médica en su grupo de estudio
fue de ~ 67%.
La pauta de administración influye también en el grado de
adherencia. Claxton y cols.24 observaron una reducción de la adherencia de ~ 10% (partiendo de un valor basal del 79%) para
las medicaciones tomadas una vez al día en comparación con las
tomadas dos veces al día. Uno de los nuevos fármacos se toma
dos veces al día para la prevención del ictus en la FA2, al igual
que sucede con otro medicamento actualmente en estudio12.
Se ha demostrado que las hemorragias molestas reducen
también la adherencia en los pacientes tratados con ácido acetilsalicílico solo en comparación con clopidogrel25. Tan solo un
prueba prova
72 Circulation Abril, 2012
1% de los pacientes refirieron una falta de adherencia en un
grupo tratado con ácido acetilsalicílico26, y este porcentaje aumentó a > 11% en los tratados con clopidogrel en otro estudio27.
Ciertamente, estas hemorragias molestas se producen tanto con
los AVK como con los nuevos anticoagulantes, pero la semivida breve de los nuevos fármacos hace que la falta de adherencia
resulte probablemente más peligrosa.
Los pacientes tratados con warfarina no son inmunes al
problema de la falta de adherencia. Waterman y cols.28 observaron que el 36% de los valores de INR situados fuera del
rango deseado se debían a la falta de adherencia en una cohorte de 347 pacientes estudiados a lo largo de un año. En un
estudio prospectivo de cohorte realizado en 111 pacientes que
iniciaron un tratamiento con warfarina, Platt y cols.29 comprobaron que la falta de adherencia a warfarina se producía
en un 21% de los días-paciente observados. La adherencia se
evaluó mediante las “aperturas del recipiente”; en el 92% de
los pacientes faltó al menos una apertura del recipiente, y en
el 36% faltó > 20% de las aperturas previstas. Los factores
de riesgo independientes para la falta de adherencia fueron
el nivel de estudios del paciente, el empleo, la salud mental
y el deterioro cognitivo. Los investigadores observaron una
asociación significativa entre la falta de adherencia y los valores de INR subterapéuticos. Los pacientes incluidos en estos
estudios son del mismo tipo de los que serían tratados con un
nuevo anticoagulante de acción corta. Aunque los estudios de
Platt y cols. y Waterman y cols. no tenían la potencia estadística suficiente para detectar acontecimientos adversos, dada
la semivida breve de los nuevos anticoagulantes en comparación con la de warfarina, existe la posibilidad de periodos más
prolongados de anticoagulación subterapéutica y ello puede
tener repercusiones significativas en la eficacia. Warfarina
tiene una semivida media de ~ 36 horas, que depende del fenotipo genético de CYP 2C9 del individuo, así como de otros
factores como la presencia de hepatopatía o el empleo de otras
medicaciones30. Dado el periodo de tiempo prolongado que
transcurre hasta la desaparición de sus efectos, el hecho de
dejar de tomar una dosis ocasionalmente puede no ser un problema, aun en el caso de que el INR se sitúe transitoriamente
por debajo del rango terapéutico.
La ausencia de síntomas significativos hasta el momento
en el que se produce un ictus en muchos pacientes con FA
puede ser también un factor que influya en el cumplimiento de
la medicación, ya que los pacientes pueden no comprender del
todo la importancia de su medicación, tal como ha revelado
una reciente encuesta31. Las unidades de anticoagulación son
útiles para la monitorización y el manejo de la adherencia, y
alcanzan unos porcentajes elevados de tiempo de permanencia
en el rango terapéutico32. No es probable que estas unidades
participen en el manejo de los pacientes tratados con los nuevos anticoagulantes orales.
La inexistencia de un ensayo sencillo para valorar el estado
de la coagulación y medir con precisión el efecto biológico de
los nuevos fármacos es otro motivo de preocupación14. El hecho de que no sea necesaria una monitorización regular puede
proof ser una consecuencia favorable de la farmacología predecible de los nuevos fármacos, pero la posibilidad de medir con
exactitud el efecto del fármaco cuando ello sea necesario sería
una característica muy deseable. Esto adquiere importancia
en diversas situaciones como las siguientes: ¿Está tomando el
paciente el fármaco si se produce un ictus? ¿Está el paciente
excesivamente anticoagulado si se produce una hemorragia
mayor? ¿Es seguro practicar al paciente una intervención quirúrgica de urgencia si no puede medirse el grado exacto de
anticoagulación? Aunque existen diversos ensayos de evaluación ordinaria de la coagulación cuyo uso se recomienda para
evaluar el efecto del fármaco, la correlación entre dicho efecto
y el resultado del ensayo no es buena, y la sensibilidad de diferentes combinaciones de reactivos/instrumentos no está en
modo alguno establecida33,34.
Aunque los nuevos fármacos tienen unas interacciones farmacológicas limitadas en comparación con las de los antagonistas de la vitamina K, no están exentos por completo de tales
interacciones. La concentración sérica de varios de los nuevos
fármacos se ve influida por los inhibidores o inductores potentes de la glucoproteína P, y algunos de los fármacos son
metabolizados, en parte, por el sistema del citocromo P450
del hígado (en especial el CYP 3A4)35. El hecho de no conocer el espectro completo de estas interacciones y no disponer
de un ensayo de monitorización para evaluar su repercusión
respalda también la recomendación de que estos fármacos no
debieran utilizarse como tratamiento de primera línea.
Dado que al menos 1 de los nuevos fármacos es eliminado predominantemente de manera inalterada a través de los
riñones, y los otros son eliminados en mayor o menor grado
también por vía renal, hace que la fluctuación de la función
renal sea otra variable que es preciso tener muy en cuenta. La
función renal disminuye con la edad y, lo que es más importante, puede fluctuar ampliamente en relación con las posibles
comorbilidades. Esta volatilidad de la función renal en los ancianos puede llevar a variaciones en los niveles del fármaco
y a consecuencias no conocidas, de las que el médico no es
consciente, sobre todo sin disponer con facilidad de un ensayo
para la monitorización.
La posibilidad de realizar ajustes de dosis y monitorizar el
efecto del fármaco es también una característica deseable para
los clínicos. Los AVK tienen un rango bien establecido de
equilibrio entre beneficio y riesgo, y existen datos abundantes
para poder determinar el riesgo en los límites de ese rango, así
como por debajo y por encima del mismo30,36,37. En función del
riesgo de tromboembolismo y el riesgo de hemorragia de un
individuo, el clínico puede elegir el tratamiento con un AVK
(medicina personalizada) que mayor beneficio aportará a ese
paciente. Tal vez sea mejor tener un fármaco monitorizado
que un fármaco sin monitorización.
Aunque la reducción de la hemorragia intracraneal ha sido
una observación uniforme con al menos 2 de los nuevos fármacos, ambos se asocian a un aumento de las hemorragias
digestivas, que es una complicación más frecuente en los ancianos. No se conoce todavía la forma de abordar específica-
prueba prova
Ansell Nuevos anticoagulantes como primera línea en la FA 73
mente este tipo de hemorragia con esos fármacos. El uso de un
anticoagulante sin disponer de un medio bien establecido de
reversión de su efecto en caso de hemorragia mayor o con peligro para la vida, o como preparación para una intervención
de cirugía mayor urgente, debe llevar al clínico a pensarlo dos
veces y reflexionar sobre lo que haría si se diera esa situación.
Para los AVK disponemos de varios posibles productos para
la reversión del efecto, que pueden usarse para diversos grados de urgencia. La vitamina K revertirá de manera sustancial
el nivel de anticoagulación a lo largo de 12 a 24 horas30. En
situaciones de mayor urgencia, el plasma fresco congelado,
en dosis apropiadas, revertirá el grado de anticoagulación y
el riesgo de hemorragia en poco tiempo (< 12 horas); y para
las hemorragias con peligro para la vida, los concentrados
de complejo de protrombina con 3 o 4 factores (factores dependientes de la vitamina K) revertirán el nivel de anticoagulación y la hemorragia en cuestión de minutos30,38–40. En la
actualidad no disponemos de ningún antídoto específico para
estos nuevos fármacos. Su semivida corta es una característica
favorable en situaciones no urgentes. En el contexto de una
hemorragia mayor o con peligro para la vida, no disponemos
de procedimientos terapéuticos establecidos. La hemodiálisis
reducirá la concentración de 1 de los nuevos fármacos41 pero
no es muy práctica a la hora de aplicarla en el contexto de una
hemorragia intracerebral aguda. Los concentrados de complejo de protrombina y factor VIIa recombinante se han utilizado
de manera testimonial34,42, pero carecemos de un fundamento
fisiológico respecto a por qué debieran ser eficaces, y simplemente no existe evidencia clínica al respecto. Mientras no conozcamos mejor la forma de revertir el efecto anticoagulante
o no hayamos desarrollado un antídoto específico, deberemos
usar estos fármacos con precaución y de manera restringida.
El coste de los medicamentos es otro factor que es preciso
tener en cuenta. Los gastos que generan estos nuevos fármacos
y que deben ser asumidos por el propio paciente serán considerablemente superiores a los de warfarina, y hemos comentado ya la forma en la que esto podría afectar a la adherencia a la
medicación si los pacientes son reacios al copago que podría
ser necesario22. Los costes que supone para la sociedad deben
tenerse también en cuenta siempre que se introduce un nuevo
tratamiento. En un modelo de decisión de Markov, Freeman
y cols.43 calcularon los años de vida ajustados por calidad, los
costes y los cocientes de coste-efectividad incrementales para
dabigatrán frente a warfarina con ajuste de dosis en el tratamiento de pacientes con FA. Estimaron los costes totales en
$143.193 para warfarina frente a $164.675 para la dosis baja
de dabigatrán y $168.398 para la dosis alta de dabigatrán. Los
cocientes de coste-efectividad incremental para la dosis baja y
la dosis alta de dabigatrán en comparación con warfarina fueron de $51.229 y $45.372, respectivamente. Estos cocientes
favorables limítrofes se basaron todos ellos en los resultados
obtenidos en 1 ensayo aleatorizado que, tal como ya hemos
comentado, pueden no ser extrapolables a los resultados en
la práctica clínica real. Con unos resultados diferentes, un
análisis similar produce unos cocientes de coste-efectividad
proof drásticamente distintos. En otro análisis de Markov recientemente publicado, Shah y Gage44, utilizando nuevamente los
resultados obtenidos en el ensayo RE-LY, observaron que
los cocientes de coste-efectividad dependían del riesgo de
ictus y de hemorragia con warfarina del paciente individual.
En los pacientes que se encontraban en el extremo inferior de
la escala de riesgo para ambas complicaciones, el empleo de
ácido acetilsalicílico era el que tenía una relación coste-efectividad más favorable. En los pacientes con un mayor riesgo
de hemorragia o ictus, dabigatrán, en dosis de 150 mg dos
veces al día, era el que tenía mejor relación coste-efectividad.
La enseñanza que hay que extraer de estos estudios es que
la relación coste-efectividad depende en gran manera de las
características de los pacientes así como de los resultados atribuidos a cada modalidad de tratamiento, que, en la actualidad,
sólo podemos obtener de 1 ensayo controlado aleatorizado.
Cuando menos para 1 de los nuevos fármacos, la estabilidad de la cápsula fuera del recipiente puede ser también un
factor que influya en los resultados cuando se emplee la medicación en la población general45. Las repercusiones de esta
característica de la cápsula deben hacer también que los médicos sean cautelosos en la selección de los pacientes, sobre
todo en ancianos que toman otras medicaciones que deben ser
identificadas y repartidas a lo largo de una semana de tratamiento regular.
Por último, a la vista de todas estas incertidumbres, ¿sabemos qué pacientes evolucionarán mejor con estos nuevos
fármacos? ¿Cuáles son las características que hacen que un
individuo sea el paciente óptimo para iniciar la transición a
un nuevo anticoagulante oral? ¿Pueden sustituir estos fármacos a los AVK en todas las indicaciones? No podrán hacerlo
si muchas de las indicaciones no han sido estudiadas todavía,
como ocurre en el caso de los pacientes portadores de válvulas cardiacas mecánicas. ¿Es el paciente tratado con AVK
y que tiene una INR inestable el candidato ideal para tomar
un fármaco que no requiere monitorización? No será así si
la inestabilidad de la INR se debe a un mal cumplimiento.
¿Es el paciente tratado con AVK sin complicaciones y muy
estable el candidato ideal? ¿Por qué cambiar la medicación y
arriesgarse a que se produzca una complicación con un nuevo
fármaco en un paciente estable de este tipo? ¿Es el paciente
en una ubicación geográfica aislada, que no tiene acceso a la
monitorización de laboratorio del INR, el candidato ideal? Tal
vez, pero en un paciente de este tipo existe actualmente la
posibilidad de realizar una monitorización del INR de aplicación inmediata en su propio domicilio. Tal como recomienda
la guía de American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines,
estos y otros factores deben ser tenidos en cuenta antes de
iniciar un tratamiento con estos nuevos fármacos o cambiar de
medicación para pasar a utilizarlos46.
En resumen, es innegable que los nuevos anticoagulantes orales inhibidores directos de factores aportan unas características farmacocinéticas de interés para los pacientes
y los clínicos. Sin embargo, en la actualidad existen todavía
prueba prova
74 Circulation Abril, 2012
9.
incertidumbres suficientes sobre su empleo como para advertir a los prestadores de atención médica para que no utilicen
estos fármacos como tratamiento de primera línea en los pacientes con FA. Mientras no conozcamos las repercusiones de
los diversos niveles de falta de adherencia a la medicación sobre los resultados clínicos, los ensayos analíticos apropiados
para medir el efecto anticoagulante en caso necesario, la forma de tratar la hemorragia mayor o la sobredosis del fármaco
o de revertir su efecto, y las características del candidato ideal
para este tratamiento, no debe sustituirse sistemáticamente
warfarina por estos nuevos fármacos en los pacientes con FA
y no deben usarse estos productos como medicación de primera línea en pacientes con FA.
Declaraciones
El autor es consultor de Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Janssen y Daiichi, y forma parte del Consejo de Vigilancia
de Datos y Seguridad de Bristol-Myers Squibb.
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Dr. Ansell
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compared
withcentrada en muchos de los retos prácticos que plantea la aplicación
for stroke
prevention in atrial
fibrillation.
dewarfarin
los nuevos
anticoagulantes
orales,
incluidoAnn
su Intern
coste.Med.
Sin embargo, en vez de utilizar estas consideraciones como razones
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para
no usar los nuevos fármacos, nosotros pensamos que estas preocupaciones pueden y deben abordarse y que haciéndolo
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un enorme beneficio a los pacientes.
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Su
preocupación
más importante
es lastorage
de la adherencia,
45. FDA drug safety communication:
special
and handlingrespecto a la cual presenta un excelente análisis. Tal como reconorequirements
must abe
followed es
forbaja
Pradaxa
(dabigatran
etexilate
ce,
la adherencia
warfarina
y, por
tanto, existe
la posibilidad de mejorar la adherencia a la anticoagulación oral con
mesylate)
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los
nuevoscapsules.
fármacos,
aunque tan solo si se identifican y abordan las dificultades existentes. Es de destacar que, en el ensayo
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Acetylsalicylic
Prevent
StrokesMD,
(AVERROES), la adherencia a apixabán fue mejor que la adherencia
46.Apixaban
Wann LS, Versus
Curtis AB,
Ellenbogen KA,Acid
EstestoNA
III, Ezekowitz
alJackman
ácido acetilsalicílico,
al menos
según
lo indicado
por los abandonos definitivos del tratamiento.
WM, January CT, Lowe
JE, Page
RL, Slotwiner
DJ, Stevenson
WG,
Tracy CM,
Fusterde
V, anticoagulación
Rydén LE, Cannom DS,
HJ, Curtis
AB,
Aunque
el nivel
conCrijns
los nuevos
fármacos
puede evaluarse con los análisis de laboratorio existentes, seEllenbogen
KA,
Halperin
JL,
Kay
GN,
Le
Heuzey
JY,
Lowe
JE,
Olsson
rán necesarios nuevos estudios para orientar a los clínicos sobre su uso. Dada la falta de antídotos específicos, son necesarios
SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann LS, Jacobs AK, Anderson JL,
más
datos
sobreMA,
la forma
de RA,
manejar
laJL,
hemorragia
Albert
N, Creager
Ettingerpráctica
SM, Guyton
Halperin
Hochman con estos nuevos fármacos. Sin embargo, esta no es una razón
para
evitar
su
uso
y,
de
hecho,
la
mejor
forma
de
abordar
la hemorragia es evitarla, lo cual se consigue con todos los nuevos
JS, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Yancy CW. 2011 ACCF/
AHA/HRSen
focused
updateaon
management
patientslawith
atrial
fármacos
lo relativo
la the
de carácter
másof grave,
hemorragia
intracraneal. En última instancia, según lo indicado por varios
fibrillation (update on dabigatran): a report of the American College of
ensayos
grandes, los nuevos fármacos tienen importantes ventajas respecto a warfarina, como son la menor tasa de ictus y la
Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on
tasa
muyGuidelines.
inferior de
hemorragia
intracraneal,
Practice
Circulation.
2011;123:1144
–1150. la comodidad de uso, y más baja mortalidad, por lo que deben ser los fármacos
Respuesta a Ansell
de primera línea por delante de warfarina.
proof prueba prova