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Tratamiento del paciente descompensado y en el
entorno del trasplante.
F.Gea
Hospital U. Ramón y Cajal
EVOLUCIÓN DE LA CIRROSIS
CIRROSIS COMPENSADA
Estadio 1
• Sin
Varices
1%
Estadio 2
CIRROSIS DESCOMPENSADA
Estadio3
• Varices
Esofágicas
3-4%
• Ascitis
20%
Estadio 4
• Hemorragia
digestiva
57%
Estadio 5
• Infección
• Insuficiencia
renal
67%
INDICE DE MORTALIDAD A 1 AÑO
2
Tsochatzis E. Bosch J.Burroughs Lancet 2014;383:1749-1761
La descompensacion de la cirrosis
acorta la supervivencia.
100
Probability of Survival
80
Todos los
cirróticos
60
Supervivencia media
~ 9 años
40
Cirróticos descompensados
20
Supervivencia
media 1.6 años
0
0
20
40
60
Ginés P, et al. Hepatology. 1987;7:122-128.
80
100
Mos
120
140 160
180
Ginés P, et al. Hepatology. 1987;7:122-128
GUIA EASL: ¿Qué pacientes deben de ser
tratados ?
4
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL
•
•
•
•
Erradicación del virus C
Mejoría en la función hepática.
Reversión de las descompensaciones clínicas.
En pacientes en lista de espera:
– Conseguir una mejoría que permita retirarle de lista
de espera.
– Llegar al trasplante sin viremia detectable
5
La RVS mejora el pronóstico de los pacientes con
fibrosis avanzada por VHC
Van der Meer A, et al, JAMA 2012
Cirrosis descompensada
•Eficacia
•Seguridad
– Los tratamiento con interferon /ribavirina se
asocian a:
– Mayor riesgo de infecciones.
– Riesgo de deterioro de la función hepática.
– Alta incidencia de efectos adversos
(anemia,leucopenia, insuficiencia hepática)
Carrión et al J.Hepatology 2009
Saxena et al AP&T2014
7
Tratamiento Hepatitis C en Lista de Espera
22
36
380
39
32
Carrion et al. J Hepatol 2009, Everson et al. Hepatology 2013
Fontaine et al. EASL 2013; Hezode et al. J Hepatol 2013;
CONSIDERACIONES DEL TRATAMIENTO
Modificado 2015
Modificado
9
Tratamiento Hepatitis C en pacientes cirróticos descompensados
• Algunos fármacos presentan una farmacocinética alterada en
pacientes con disfunción hepática severa (Child C) y no se
recomienda su uso por aumentar el área bajo la curva
alcanzando niveles tóxicos
- Simeprevir (↑ x5.2)
- Paritaprevir/r (↑ x18)
- Asunaprevir
(↑ x32)
EASL RECOMMENDATIONS 2015
TREATMENT RECOMMENDATIONS FOR HCV MONO-INFECTED
OR HCV/HIV CO-INFECTED WITH CHRONIC HEPATITIS
WITH COMPENSATED CIRRHOSIS C-P A
OPCIONES DE TRATAMIENTO CIRROSIS
DESCOMPENSADA
Pautas sin Interferon
Genotipos
Sofosbuvir+Ribavirina
2-3
Sofosbuvir/Ledipasvir (+/- Ribavirina)
1,4,5,6
Ombitasvir/Patiraprevir/Ritonavir+Dasabuvir (+/-Ribavirina)
1
Sofosbuvir+Simeprevir (+/-Ribavirina)
1-4
Sofosfuvir+Daclatasvir (+/-Ribavirina)
Todos
Ombitasvir/Patiraprevir/Ritonavir (+/-Ribavirina
4
Pautas con Interferon
Genotipo
Peg Interferon +Rib+Sofosfuvir
Todos
Peg Interferon +Rib+Simeprevir
1,4
OPCIONES DE TRATAMIENTO EN
DESCOMPENSADA
CIRROSIS
Pautas sin Interferon
Genotipos
Duración
Sofosbuvir+Ribavirina
2
16
Sofosbuvir/Ledipasvir (+/- Ribavirina)
1,4,5,6
12-24
Sofosfuvir+Daclatasvir (+/-Ribavirina)
Todos
12-24
Pautas con Interferon
Genotipo
GUIA EASL: Tratamiento de los pacientes
con cirrosis descompensada
Journal of Hepatology 2015 63, 199-236DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025)
HCV Guidance: Recommendations for
treating Hepatitis C descompesated cirrhosis
GENOTYPE 1 or 4
• Patients with HCV genotype 1 or 4 infection with decompensated
cirrhosis (moderate or severe hepatic impairment; Child Turcotte Pugh
[CTP] class B or C) should be referred to a medical practitioner with
expertise in that condition (ideally in a liver transplant center).
• Rating: Class I, Level C
• Recommended regimens for patients with genotype 1 or 4 HCV infection
with decompensated cirrhosis (moderate or severe hepatic impairment;
CTP class B or C) who may or may not be candidates for liver
transplantation, including those with hepatocellular carcinoma.
• Daily daclatasvir (60 mg), sofosbuvir (400 mg), and low initial dose of
RBV (600 mg, increased as tolerated) for 12 weeks.
• Rating: Class II, Level A
HCV Guidance: Regimens not recommended for
patiens with decompensated cirrhosis C-P class B or C
TRATAMIENTO PRETASPLANTE VS
POSTRASPLANTE
TRATAMIENTO PRETRASPLANTE
TRATAMIENTO POSTRASPLANTE
Prevención de la recurrencia en el injerto
Alta tasa de respuesta en enfermedad
hepática compensada (F3 C-P A) similar a
pacientes no trasplantados
Indicado en donante vivo y en cirrosis
compensada
Varias opciones de tratamiento en función
del genotipo y estadio de la enfermedad
Simplifica el manejo tras el trasplante
Efectos secundarios e interacciones
manejables
Cambios pueden ser permanentes
Los cambios son permanentes
Tiempo de tratamiento en pacientes
descompensados
Es importante el tratamiento precoz
Tiempo en lista de espera impredecible
en donantes de cadaver
Descompensaciones pos trasplante
( insuficiencia renal)
Mans M.
• TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
EN PACIENTES CON CIRROSIS
DESCOMPENSADA.
TERAPIAS ACTUALES
SOF+RBV in compensated cirrhotics (HCC) awaiting LT
Results: Post-Transplant Virologic Response (<LLOD) in patients reaching LT
Viral Response Rate (%)
100
No Recurrence (n=28)
Recurrence (n=10)
93
80
64
>30 days TND
60
40
20
0
41/44*
Transplant
25/39*†
pTVR 12
*3 subjects were >LLOQ at transplant.
†1 subject has not reached pTVR12, 1 subject LTFU at Week 8 post transplant.
Curry et al Gastroenterology 2014
ALLY-1: estudio de fase 3, multicéntrico
abierto DCV+SOF+RBV 12 semanas
Cirrosis avanzada
N = 60
DCV 60 mg QD +
SOF 400 mg QD + RBV
Seguimiento
Post-trasplante
Hepático
DCV 60 mg QD +
SOF 400 mg QD + RBV
N = 53
Semana
0
Semana
12
Semana 24
RVS12a
Semana
36
• RBV inicialmente 600 mg/día, ajustado a 1000 mg/día de acuerdo con los
niveles de Hgb y aclaramiento de creatinina
SOF
– Los pacientes con cirrosis avanzada con interrupción del tratamiento
por
SOFnucleotide
SOF
trasplante hepático pudieron recibir 12 semanas de tratamiento
adicionales
nucleotide
polymerase
nucleotide
polymerase
inmediatamente después del trasplante
inhibitor
polymerase
inhibitor
inhibitor
Poordad F. et al. Oral L08. EASL 2015
ALLY-1: estudio de fase 3, multicéntrico
abierto DCV+SOF+RBV 12 semanas
Adultos sin tratamiento previo o con experiencia de tratamiento con cualquier
genotipo de VHC
Se permitieron fracasos previos a AAD excepto NS5A
SOF
SOFnucleotide
SOF
nucleotide
polymerase
nucleotide
polymerase
inhibitor
polymerase
inhibitor
inhibitor
Poordad F. et al. Oral L08. EASL 2015
ALLY-1: RVS12 por cohorte
GT 1 (criterio de valoración principal
RVS12, %a
Todos los pacientes
Cirrosis
avanzada
Post-trasplante
Cirrosis
avanzada
Post-trasplante
En un análisis de regresión, no hubo diferencia por sexo, edad,
IL28B, o ARN del VHC en la cohorte de cirrosis avanzada con GT 1
RVS12, %
ALLY-1: RVS12 por clase de Child-Pugh
Cohorte de cirrosis avanzada, todos los genotipos
A
B
C
Clase de Child-Pugh
No Sí
Ascitis
No Sí
EH
>3,5 2,8 <2,8 <1,7 1,7 >2,3 <2,0 2,0 >3,0
a
a
a
3,5
2,3
3,0
Albúmina,
g/dl
INR
Bili T, mg/dl
ALLY-1: RVS12 global y por genotipo
ALLY-1: Conclusiones
 RVS12 :
 92% en la clase A de C-P
 94% en la clase B,
 56% en la clase C
•Altas tasas de RVS en pacientes con GT-3:
•83% cirrosis avanzada,
•91% post-trasplante
Los pacientes en los que se interrumpió el tratamiento por la
realización del trasplante hepático alcanzaron RVS12 después de la
extensión del tratamiento post-trasplante durante 12 semanas
 RVS12 en el 94% de los receptores de trasplante hepático con
recurrencia del VHC, Perfil de interacciones medicamentosas
favorable que no precisó modificación de la dosis de los medicamentos
pretrasplante o inmunosupresores.
No hubo rechazos del injerto
Ledipasvir/Sofosbuvir With Ribavirina for the Treatment
of HCV in Patients With Decompensated Cirrhosis .SOLAR 1
GT 1 and 4, CPT Class B and C
Wk 0
•
•
•
•
Wk 12
n=53
LDV/SOF + RBV
n=55
LDV/SOF + RBV
Wk 24
Wk 36
SVR12
SVR12
108 patients randomized 1:1 to 12 or 24 weeks of treatment
GT 1 or 4 treatment-naïve or -experienced patients with decompensated
cirrhosis (CPT class B [score 7-9] or C [score 10–12]*)
Broad inclusion criteria
– No history of major organ transplant, including liver
– No hepatocellular carcinoma (HCC)
– Total bilirubin ≤10 mg/dL, hemoglobin ≥ 10 g/dL
– CLcr ≥40 mL/min, platelets >30,000 x 103/μL
Stratified by CPT class B or C
*Patients with CPT scores 13-15 excluded.
Ledipasvir/Sofosbuvir With Ribavirina for the Treatment
of HCV in Patients With Decompensated Cirrhosis .SOLAR 1
GT 1 and 4, CPT Class B and C
LDV/SOF + RBV 12 Weeks
LDV/SOF + RBV 24 Weeks
SVR12 (%)
RVS!2
45/52
42/47
Overall
26/30
24/27
19/22
CPT B
6 subjects (2 CPT B/24 Wk, 1 CPT C/12 Wk and 3 CPT C/24 Wk) excluded (transplant on study);
3 subjects CPT C/24 Wk have not reached SVR12.
Error bars represent 90% confidence intervals.
18/20
CPT C
Laboratory Results: MELD Score
Change From Baseline to Follow-Up Week 4
CPT B
12 wk (n=30)*
CPT C
24 wk (n=29)*
12 wk (n=23)*
24 wk (n=26)*
(+10)
n=5
n=2
n=5
(-8)
*Missing FU-4: n=2 CPT B 12 wk; n=4 CPT B 24 wk; n=2 CPT C 12 wk; n=7 CPT C 24 wk.
n=3
33
Conclusiones
GT 1 y 4, CPT Clase B y C
• LDV/SOF + RBV durante 12 semanas consigue altas tasas
de RVS12 en pacientes con infección por VHC con
genotipo 1 y 4 y enfermedad hepática avanzada.
• La extensión del tratamiento a 24 semanas no
incrementa las tasas de respuesta.
• La respuesta Virológica se asocia con una mejoria en los
valores de bilirrubina, albúmina, MELD e indices CPT en
pacientes clase B y C.
• LDV/SOF + RBV durantes 12-24 semanas fueron
generalmente seguros y bien tolerados en pacientes con
CPT clase B y C
35
Grazoprevir y Elbasvir en cirróticos descompensados.
Estudio C-SALT
• 30 pacientes CPB
• 10 pacientes no cirróticos.
• Dosis reducida de grazoprevir y elbasvir en
pacientes cirróticos
+36
Opciones de tratamiento en Cirrosis
descompensada
• La opciónes aprobada son sofosbuvir +
ledipasvir +/- RBV , daclatasvir+ sofosbubir +/RBV , sofosbuvir + ribavirina
• Los ensayos validan que 12 semanas son igual de
eficaces que 24.
• Si hay contraindicaciones para ribavirina alargar
el tratamiento a 24 semanas
• Los tratamientos con AAD, que no incluyen IP son
seguros y eficaces en este grupo de pacientes
+37
Conclusiones (2)
• Los datos de eficacia y seguridad son limitados
en pacientes con Child-Pugh > 12 o MELD > de 20
• El tratamiento de estos pacientes debe de
realizarse preferentemente en centros con
trasplante hepático.
• En la elección del tratamiento deben de
considerarse factores como la función renal y la
reserva funcional hepática.
• Individualizar el tratamiento antes o después del
trasplante en función de los valores de MELD y
del tiempo de espera en lista de trasplante
+38
• TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
EN PACIENTES CON RECIDIVA TRAS
TRASPLANTE HEPÁTICO.
Consideraciones en el post trasplante
• La recurrencia de la infección en el injerto es universal si la
viremia en el momento del trasplante es detectable.
• La progresión de la fibrosis sigue un curso rápido, lo que
frecuentemente conduce al desarrollo de hipertensión portal
y al deterioro o a la pérdida del
• La evaluación precoz del injerto tras 12 meses del trasplante
nos permite identificar a los pacientes de riesgo ( fibrosis igual
o mayor a F2, gradiente de presión mayor de 6 mms de Hg o
fibroscan mayor de 8,7 Kp
SUPERVIVENCIA DEL INJERTO EN CASO DE
RECIDIVA DEL VIRUS C
Pacientes con recidiva tras el
trasplante
Journal of Hepatology 2014 60, 392-420DOI: (10.1016/j.jhep.2013.11.003)
Copyright © 2013 European Association for the Study of the
TRASPLANTE HEPATICO:CIRROTICOS COMPENSADOS
CHILD A ó NO CIRRÓTICOS
GENOTIPO
SOFOS+
RIB
1
2
SOF+LED
RIB
SOF+DAC
RIB
3D +
RIB**
12 SEM
12 SEM
12 SEM
24 SEM 1A
12 SEM.
2D
+RIB
SOF+SIM
RIB *
12
12 SEM
12 SEM
3
4
12 SEM
12 SEM
5
12 SEM
12 SEM
6
12 SEM
12 SEM
12 /24
SEM
12
* Ciclosporina No utilizar con simeprevir dado que incrementa los niveles
** Tacrolimus 0 ,5 a la semana o 0,2 mgs cada 3 días, prednisona < de 5 mgs día
Inhibidores mTOR no indicados
TRASPLANTE HEPATICO .CIRROTICOS
DESCOMPENSADOS CHILD B o C
GENOTIPO
SOFOS+
RIB
1
2
SOF+LED
RIB
SOF+DAC
RIB (600 mgs)
12 SEM
12 SEM
12 SEM.
12 SEM
12 SEM
3
4
12 SEM
12 SEM
5
12 SEM
12 SEM
6
12 SEM
12 SEM
* Ciclosporina No utilizar con simeprevir dado que incrementa los niveles
** Tacrolimus 0,5 a la semana o 0,2 mgs cada 3 días, prednisona < de 5 mgs día
Inhibidores mTOR no indicados
Resultados en la vida real :SOFOS+SIME+/- RIB en
el post-TH genotipo 1: HVC TARGET
Ledipasvir/Sofosbuvir With Ribavirin is Safe and Efficacious in
Decompensated and Post-Liver Transplantation Patients
With HCV Infection. SOLAR 2
Wk 0
Pre-Transplant
Wk 12
Wk 24
Wk 36
CPT B/C (7-12)
SVR12
Fibrosis (F0-F3)
LDV/SOF + RBV
CPT A (5-6)
Post-Transplant
CPT B/C (7-12)
SVR12
LDV/SOF + RBV
FCH
•
GT 1 or 4 treatment-naïve or -experienced patients
•
Main inclusion criteria: CLcr ≥40 mL/min, platelets >30,000 x 103/μL
•
•
Main exclusion criteria: CPT >12
RBV dosing
– Metavir F0–F3 and CPT A cirrhosis: weight-based (1000 or 1200 mg/day)
– CPT B and C cirrhosis: 600 mg/day; subsequent dose escalation
Manns, EASL, 2015
LED+SOF+RIB en pacientes
descompensados o con TH. SOLAR 2
LDV/SOF + RBV
12 Weeks
24 Weeks
SVR12 (%)
RVS 12
82/86
64/65
F0-F3 & CPT A
Post-Transplant
27 subjects in the 24 week arm have not reached SVR12
7 subjects who were transplanted and 3 subjects did not meet inclusion criteria are excluded.
Error bars represent 2-sided exact 90% confidence intervals.
61/72
60/68
CPT B & C
Pre and Post
49
49
Results: Overall Safety Summary
GT 1 and 4, CPT Class B and C
CPT B
12 Weeks
n=30
24 Weeks
n=29
12 Weeks
n=23
24 Weeks
n=26
29 (97)
27 (93)
23 (100)
26 (100)
Grade 3‒4 AE
2 (7)
8 (28)
6 (26)
11 (42)
Serious AE
3 (10)
10 (34)
6 (26)
11 (42)
Treatment-related SAEs
2 (7)
0
0
2 (8)
Treatment DC due to AE
0
1 (3)
0
2 (8)
1 (3)
2 (7)
2 (9)
1 (4)
Patients, n (%)
AE
Overall
Safety
CPT C
Death
Related SAEs: Anemia (2), hepatic encephalopathy, peritoneal hemorrhage
Early discontinuations: Sepsis, hepatic encephalopathy, peritoneal hemorrhage
Deaths: septic shock (2), multi-organ failure and septic shock (2), oliguric renal failure,
cardiac arrest
51
MELD Score Change From Baseline to
Follow-up Week 4
Pre/Post-Transplant (CPT B and C, n=136*)
(8)
Change in MELD Score
n=18
(-11)
(-17)
Median Total Bilirubin and Albumin
Change From Baseline to Follow-Up Week 4
Median Total Albumin
(g/dL)
F0-F3 + CPT A
CPT B + CPT C
Normal range (3.3-4.9)
Normal range (3.3-4.9)
p <0.001
p <0.001
(19.1)
(11.2)
Median Total Bilirubin
(mg/dL)
(13.7)
p <0.001
p <0.001
Normal range (0.2-1.2)
Normal range (0.2-1.2)
Conclusiones
• LDV / SOF + RBV resultó en altas tasas RVS12 en pacientes con VHC
con enfermedad hepática avanzada, independientemente del estado
del trasplante.
• Para pacientes con genotipo 1, no hay diferencia en las tasas de
RVS12 entre12 y 24 semanas
• Entre los pacientes con cirrosis, la respuesta virológica se asoció con
mejoras en MELD y en la puntuación CPT debido en gran parte a la
disminución de la bilirrubina y la mejora de la función de síntesis
( albúmina)
• LDV / SOF + RBV durante 12-24 semanas fue en general seguro y bien
tolerado en pacientes con enfermedad hepática avanzada, pre y post
trasplante de hígado
54
CORAL-1 , 3D EN PACIENTES TRASPLANTADOS
Estudio abierto, de fase 2, para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación
de Ombitasvir/Paritaprevir/r y Dasabuvir con ribavirina en adultos receptores de
trasplantes infectados por el VHC con genotipo 1.
a dosis de ribavirina a criterio del médico
KWO et al NEJM 2014
CORAL-1 ,3D EN PACIENTES TRASPLANTADOS
CORAL-1 ,3D EN PACIENTES TRASPLANTADOS
Conclusiones
• EL tratamiento de la recidiva del virus C tras el trasplante
hepático , es eficaz y generalmente segura y debe de
realizarse en etapas precoces.
• Requiere una monitorización estrecha del paciente por las
interacciones con inmunosupresores en algunos regímenes .
Evaluar función renal e interacciones medicamentosas
• Monitorización de niveles de medicación inmunosupresora
Cuestiones y conclusiones
• ¿Tratamiento pre o postrasplante?
• Punto de retorno no definido