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Nefropatía diabética (ND)
Basada en la transcripción del 2014 para seguir un hilo conductor, pues el Dr es tan disperso como se puede ser.
Incluye la mayoría del material presente en la presentación.
De las patologías más comúnmente atendidas en nefrología.
Fisiopatología en breve
La hiperglicemia junto a la glicosilación no enzimática de las proteínas que ocurren en la diabetes, contribuyen al
daño vascular debido a factores inflamatorios que causan estrés oxidativo. La insulina es un factor vascular importante, que
estimula factores de crecimiento y aumenta la presión intraglomerular porque causa vasodilatación de la arteriola aferente.
La hiperglicemia e hiperinsulinemia, aunadas a la susceptibilidad genética, producen daño a nivel vascular renal, sin
embargo, el daño vascular no es único de los riñones.
A nivel renal, se produce gloméruloesclerosis difusa a causa del depósito de material nodular dentro del
glomérulo, que altera la filtración y permeabilidad.
La hiperglicemia condiciona hiperfiltración. El diagnóstico de DM generalmente se hace 8-10 años después de que
el paciente haya iniciado con hiperinsulinemia. Los pacientes diabéticos con una función renal normal o hiperfiltración a
futuro llegarán a desarrollar insuficiencia renal crónica; debido a esto deben ser tratados para detener su progresión.
Lo anterior se explica porque existe un estímulo hemodinámico y mecánico de hiperfunción intraglomerular que
llega a lesionar y produce finalmente proteinuria. La proteinuria en el túbulo proximal estimula el complemento, que a su
vez favorece la aparición de fibrosis y esclerosis sobre el capilar glomerular y el túbulo. El daño glomerular también aparece
como resultado de una lesión a nivel de membrana basal (en el poro de hendidura) que produce una separación de esta. El
tratamiento más adecuado para tratar esta lesión es el verapamilo. Los cambios hemodinámicos y glicosilación de proteínas
favorecen vasodilatación de la arteriola aferente y aumento de la presión intraglomerular, estos condicionan a su vez
aumento de la filtración glomerular (de ahí que se pueda predecir que los pacientes que presentan hiperfiltración llegarán a
tener IRC).
El tratamiento consistirá en disminuir la presión arterial sistémica y disminuir la resistencia de la arteriola eferente
con la finalidad de disminuir la presión intraglemerular. Para lograr lo anterior se utilizan IECAs y ARAII. Si se documenta
hiperfiltración glomerular, ya sea en una persona obesa o en una diabética de reciente diagnóstico, aun sin que ninguna
presente hipertensión, se deben administrar IECAs y ARAII.
Historia
•
1500 AC, Egipto: Papiro de Ebers describe un trastorno con poliuria y pérdida de peso.
•
Hipócrates: Cuando burbujas aparecen en la superficie de la orina, indican enfermedad de los riñones.
•
Siglo XVIII: Demostrada desde proteinuria demostrada.
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•
1836: Richard Bright (padre de la nefrología clínica) describe pacientes que mueren en anasarca con riñones
pequeños (posiblermente a causa de IRC). Él asoció albuminuria con enfermedad renal específica para diabetes.
Describe dos grandes enfermedades, la nefropatía diabética y la insuficiencia renal crónica.
1936: Kimmelstiel y Wilson describen la retinopatía diabética y la glomeruloesclerosis nodular diabética.
•
1970: Lundbaek describe la microangiopatía.
•
196:, Keen (en Inglaterra) y Parving (en Dinamarca): Tasas de excreción de albúmina elevadas > 300 mg/ 24 horas.
•
1982: Farbre: Pronóstico renal es más benigno en Tipo 1 que DM Tipo 2.
•
1996: Ritz y Stefanski: Tipo 2 progresa más a IRC.
•
Epidemiología
La nefropatía diabética causa la morbimortalidad más importante del diabético y genera un costo en atención de
$20 billones directos e indirectos. A partir de los años 80, la cantidad de personas que padecen de nefropatía diabética se
ha duplicado aproximadamente cada 10 años. Actualmente, entre los países con mayor incidencia de obesidad y ND se
encuentran: México, EEUU, Canadá, Malasia, Singapur.
La incidencia de ND varía según las etnias. Se cree que estos se deben principalmente los factores ambientales,
socioeconómicos y genéticos. Por ejemplo, los latinos presentan 6 veces más nefropatía diabética que los sajones. Los
africanos presentan 4 veces más nefropatía diabética que los sajones. Según el Dr. Herra, las personas afrodescendientes, a
causa de las condiciones a las que estuvieron expuestas sus ancestros hace miles de años (escasez de agua y nomadismo),
tienden a tener una mayor capacidad de retener agua y almacenar energía en reservas. Junto a sus hábitos alimenticios,
esta predisposición genética hace de esta población proclive a la obesidad y la hipertensión severa.
La nefropatía diabética es la principal causa de insuficiencia renal crónica terminal. En el 2004 se estimó que el
45.6% de pacientes con insuficiencia renal crónica terminal eran diabéticos, actualmente casi el 60% de los diabéticos
progresan a insuficiencia renal crónica, según los datos estadunidenses.
De entre los pacientes diabéticos, desarrollarán ND:
•
•
DM1: 30-40%
DM2: 10-40%
Lo anterior no depende exclusivamente del control metabólico, ya que puede desarrollarse ND en pacientes bien
controlados. Existen otros factores que también son influyentes: ambientales, raciales, hereditarios y número de nefronas.
Cerca de la mitad de pacientes en hemodiálisis son diabéticos. Las diferentes causas por las que los pacientes
necesitan de diálisis son:
•
Diabetes: 50,1%
•
Hipertensión: 27%
•
Glomerulonefritis: 13%
•
Otros: 10%
Existe un número de pacientes que sin ser diabéticos originalmente, terminan siéndolo de forma secundaria a la
terapia renal. Un 5% de pacientes no diabéticos desarrollan DM posterior al inicio de hemodiálisis y un 18 -20% que
desarrollan diabetes pos tratamiento. Por ejemplo, un paciente que por cualquier razón se le realizó un trasplante renal
(digamos que por una glomerulonefritis) termina utilizando tratamientos diabetogénicos (esteroides, ciclosporina,
tacrólimus, etc) que lo llevan a desarrollar una diabetes.
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Sobrevida y morbilidad
La aparición de ND en los diabéticos aumenta su mortalidad de 20 a 200 veces.
Los diabéticos tienen mayor riesgo de hipoglicemias. Además de complicaciones macrovasculares y
microvasculares, retinopatía, polineuropatía, complicaciones cardiacas.
Existe un mal manejo de los fármacos en DM, que lleva a un control errático de la glicemia. Por ejemplo, la
glibenclamida puede hacer varios episodios de hipoglicemia o el uso de metformina en personas con aclaramiento menos a
2,5 tiende a producir cetoacidosis láctica.
Los pacientes con DM1 tienen 5 veces más riesgo de hipoglicemias si además tiene alteraciones de la función
renal. El 30% de la insulina se metaboliza en el riñón. En insuficiencia renal, ese metabolismo no es tan activo y puede
causar hiperinsulinismo; este a su vez puede hacer parecer que ha mejorado el control glicémico del paciente diabético,
cuando en realidad es que está cayendo en insuficiencia renal.
Otra razón por la que pacientes con ND tienden a hacer más hipoglicemias es que el paciente con IRC pierde el
apetito fácilmente y la comida les sabe a “cartón”, por lo que tienden a comer menos.
Aunado a lo anterior, las manifestaciones de las hipoglicemias pueden ser enmascaradas. En pacientes con ND e
IRC aparece neuropatía, que condicionan alteraciones en la activación de contrareguladores (como secreción de glucagón) y
alterar las manifestaciones ante hipoglicemias (como: sudoración, taquicardia, etc), estás podrían tardar más en aparecer o
ser incompletas. Muchos diabéticos son hipertensos y están bajo tratamiento con betabloqueadores, los cuales también
pueden enmascarar las manifestaciones. A nivel hepático también hay alteraciones que pueden enmascarar las
hipoglicemais (como acidosis).
Estadíos y evolución
En los diabéticos se ven tempranamente riñones grandes debido a la hiperfiltración. A las personas diabéticas se
les deben de hacer orinas de 24 horas, cuando menos una vez al año (ojala cada 6 meses) y deben estar bien tomadas para
(se le debe explicar al paciente como realizarla). Si alguno de los datos de la orina a 24h no calza, en vez de referirlo, se
debería volver a tomar.
En donde más se escribe sobre ND es Dinamarca. La clasificación de ND fue escrita allí por Carl Morrisen en 1983.
Estadíos
I
II
Descripción
Hiperfunción e hipertrofia (FG > 140 ml/min). Es todavía reversible. Si
se supera este estadio es irreversible, lo único que se puede hacer es
enlentecer su evolución. Se presentan riñones grandes, deben ser una
alerta. Lo que sucede es un aumento de la presión intraglomerular,
este “golpeteo” sobre el riñón hace que estos se vayan fibrosando,
esclerosando. El lapso entre el estadio I y II es variable, depende de
muchos factores, entre ellos el control metabólico. Está hiperfiltrando,
uno felicita al paciente porque cree que está muy bien, cuando en
realidad significa daño renal temprano.
Alteraciones del glomérulo, engrosamiento de membranas basales.
Lesiones glomerulares sin enfermedad clínica. Riñones grandes.
Características clínicas claves en cada
estadío
Hiperfiltración.
Clínicamente normal. Pero ya la
hiperfiltración ha lesionado algunos
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III
IV
V
Presencia de microalbuminuria, expansión mesangial y de membranas
basales. De aquí en adelante los riñones empiezan a perder tamaño.
Proteinuria, disminución del GFR, Síndrome nefrótico,
glomeruloesclerosis. Nefropatía diabética manifiesta.
Proteinuria y elevación de la creatinina
Glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial., atrofia tubular. Uremia.
Nefropatía terminal.
glomérulos, llevando la función renal a
niveles aparentemente normales.
Microproteinuria. Nefropatía incipiente
(Proteinuria + ↓FG).
Macroproteinuria
Insuficiencia renal.
Cuando se realiza el diagnóstico de DM2, en promedio los pacientes ya han pasado con 8 años de hiperinsulinismo.
Debido al largo tiempo que transcurre entre el inicio del trastorno y el diagnóstico, al diagnosticar a un diabético se debe
valorar la condición renal del paciente, ya que no se sabe con certeza cuánto tiempo ha pasado desde el inicio de la
enfermedad y cuál es el grado de afectación renal que tenga el paciente. No necesariamente lo encontraremos en un grado
1 o 2, aunque es posible y se debe descartar, ya que como vimos puede aparentar ser normal.
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La gráfica nos ilustra la filtración glomerular (línea verde/ superior al
inicio) y la proteinuria (línea azul/ inferior al inicio). Como podemos ver
inicialmente la función renal aumenta, después aparenta ser normal y hasta
el final es que ya continúa cayendo. La proteinuria no es importante en los
estadios iniciales es hasta después que aumenta. Hay que tener todo esto en
cuenta para poder sospechar y detectar a los pacientes en sus estadios
iniciales.
¿Cómo se puede prevenir la progresión de un paciente que está
hiperfiltrando o que aparenta tener una función renal adecuada?
Siempre se debe buscar un adecuado control de la glucosa y buenos
hábitos de vida. Pero estos no son suficientes. Es necesario agregar un IECA
y/o ARAII. Estos vasodilatan la arteriola eferente, disminuyendo la presión
intraglomerular, aliviando así la etapa de hiperfiltración. Los fármacos
recomendados no disminuyen la presión más allá de lo normal y están
absolutamente indicados en pacientes diabéticos aunque no sean
hipertensos. Su utilización nos pueden revertir el daño cuando el paciente se
encuentre hiperfiltrando, y si el paciente ya se encuentra más avanzado
entonces nos disminuye la progresión de la enfermedad.
Con los diabéticos es muy importante tener en
cuenta el FENÓMENO DEL ALBA. Este consiste
en que el paciente diabético hace
hipoglicemias en la madrugada como resultado
de la última insulina aplicada, y después
compensatoriamente
aumentan
las
catecolaminas y la glicemia sube. En la mañana
cuando el paciente se hace la glicemia esta sale
aumentada. Si el Dr. que analiza las glicemias
de este paciente no pregunta y se deja llevar
solo por el listado de glicemias en ayunas le
aumenta la dosis de insulina en la noche y
produce más fenómeno de alba. Lo cual es
sinónimo de un aumento en el daño renal y
vascular. Hay que preguntarle al paciente o al
acompañante si el paciente se pone pálido, frío
o sudoroso en la madrugada.
Diabético
Normal
IECA
y/o
ARA II
Si un paciente solo tiene hiperfiltración, se inicia tratamiento con dosis bajas de enalapril o iversartán,
manteniendo en vigilancia la función renal.
Patología Renal
NO se realizan usualmente biopsias renales de los pacientes con ND, sin embardo estos son los hallazgos patológicos de
la ND en el riñón:
•
•
•
•
Los riñones aumentan de peso un 15%. Hay riñones grandes producto de la glomeruloesclerosis focal y
segmentaria y la glomeruloesclerosis nodular del diabético. El tamaño renal va a aumentar hasta el inicio de la
nefropatía abierta.
Hay un engrosamiento de membrana basal glomerular hasta 3 veces (DM > 10 años).
Las lesiones nodulares intercapilares fueron descritas en 1936 Kimmelstiel-Wilson. Sin embargo, la lesión difusa es
más frecuente que la nodular.
Lesión arteriolar: Arteriola Aferente y Arteriola Eferente.
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•
Daño túbulo intersticial.
Glomerulosclerosis difusa. Presencia de material PASpositivo difuso mesangial y bajo la pared de la
arteriola.Microaneurisma (flecha) PAS 350x
Glomerulosclerosis nodular. Nódulo Grueso de material
amorfo. Asa aneurismatica en la periferia. PAS 250x
Lesion exudativa (fibrin cap) en un capilar (flecha). PAS
600x
Mecanismos de daño renal
La enfermedad diabética es fundamentalmente una enfermedad inflamatoria en donde hay compromiso vascular y
secreción de factores de necrosis y adherencia.
La hiperfiltración es el resultado de muchos mecanismos y lleva al glomérulo expuesto a desarrollar esclerosis
focal, expansión matriz mesangial y engrosamiento de membrana basal.
Hay un estímulo mecánico y hemodinámico que son al final los causantes del daño. Ya que la hipertensión
glomerular produce ↑ pasaje de macromoléculas por glomérulo que al final generan fibrosis y esclerosis. La proteinuria es
secundaria a la lesión del podocito. La lesión incluye cambios en la señal de transducción, cambios en el citoesqueleto,
alteraciones en la membrana del slit pore (poro de hendidura), separación de la membrana basal glomerular y apoptosis.
Probablemente todo esto es inducido por el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona. La angiotensina 2 no solo
condiciona aumento de las resistencias vasculares si no también provoca daño directo. La aldosterona condiciona riesgo de
esclerosis, fibrosis túbulo intersticial y daño glomerular.
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Hipertrofia renal.
Hiperfiltración se
asocia con
glomerulomegalia y
órganomegalia. Los
riñones pueden
aumentar varios
cm.
Altos niveles de
glucemia
estimulan
factores de
crecimiento
(IGF-1, EGF, TGFB).
Expansión
mesangial y
formación de
nódulos
(Angiotensina II,
TGF-B).
Lesion
mesangial
temprana:
aumento de
células
mesangiales y
componentes de
matriz mesangial
Lesión
mesangial tardía:
pérdida de
células, nódulos
acelulares de
colágeno tipo VI.
Factores mediadores de la hiperfiltración presentes en la diabetes melitus
Hormonales
-Hiperglicemia
-Insulinopenia
-↑ de los niveles de glucagón y GH.
-↑ de prostanglandinas renales.
-↑ del péptido natriurético arterial.
Metabólicos
-Alteraciones en el funcionamiento de
diversas vías metabólicas (poliol, clacio,
quininas).
-Presencia
de
productos
de
glicosilación avanzada.
-↑ de los niveles de ácidos orgánicos
(aminoácidos, lactato, cetoácidos).
Otros
-Ingesta proteica elevada.
-Expanción del volumen extracelular.
-Pérdida
del
mecanismo
de
retroalimentación tuberointersticial.
-Disminución de la respuesta de las
arteriolas renales a hormonas
presoras.
La HIPERGLICEMIA lleva a:
•
Glicosilación avanzada de productos finales de las células glomerulares.
•
Generación de especies libres de oxígeno.
•
Acumulación de sorbitol celular.
•
Activación de plaquetas.
•
Hipertensión glomerular asociada a estímulo de hiperglicemia.
El control de la DM debe ser estricto, con una glicemia y hemoglobina glicosilada en los rangos normales. El
proceso inflamatorio asociado a la diabetes es mediado por citoquinas. Otro factor altamente influyente en el daño vascular
por hiperglicemia es la alteración en el metabolismo del oxígeno.
Todos los siguientes factores en el paciente descompensado terminan desencadenando nefropatía diabética:
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La influencia que ejercen los factores de crecimiento se explica en la siguiente tabla.
ACCIONES BIOLÓGICAS DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO INVOLUCRADOS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA
NEFROPATÍA DIABÉTICA
FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE-Β:
-Estimula la transformación de genes y la producción de colágeno, fibronectina, tensoina, osteonectina, osteoporina,
trombospondina y glicosaminoglicanos de la matriz.
-Provoca el ensamblaje de fibras, fibronectina y proteoglicanos para producir el estroma intersticial.
-Inhibe la transcripción de colagenasa y de estromalina.
-Estimula la síntesis de metaloproteinasas.
-Acción inmunosupresora local (disminuye la actividd de los linfocitos T y la producción de inmunoglobulinas por los
linfocitos B, salvo la IgA).
-Induce la síntesis de endotelina.
FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR:
-Mitogénesis de células endoteliales.
-Favorece la permeabilidad vascular.
-Favorece la expansión de colagenasas y de serina proteasas.
-Producción de óxido nítrico y vasodilatación.
-Estimula el transporte de las hexosas.
FACTOR DE CRECIMIENTO DEL TEJIDO CONECTIVO:
-Efecto supresor sobre vías protectoras:
+WNT: facilita la regeneración y la supervivencia celular
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+BMP (Proteína Morfogénica Ósea): inhibe el depósito de matriz extracelulr y bloquea el efecto del TFG-β
-Efecto estimulador sobre vías dañinas:
+Factor de crecimiento transformante β.
+Receptores de neurotrofina.
+Receptores tipo integrina.
Además, como ya habías mencionado, todo esto es mediado por la angiotensina, como se explica en el siguiente esquema:
(El Dr. no lo llegó a leer)
El daño vascular generado por la diabetes es el resultado de la interacción de múltiples mecanismos. El Dr. se
conforma con que recordemos que al paciente diabético hay que darle IECAS y/o ARA II!! Nos resume los efectos del SRAA
en el siguiente esquema:
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Complicaciones extrarenales asociadas a ND
El pobre control glicémico y la duración de enfermedad son los 2 mayores factores de riesgo para ND.
Un estudio realizado en el Reino Unido demostró que la reducción
de 0,9% de HbA1c reduce riesgo de complicaciones
microvasculares. Es muy importante solicitarle a los pacientes la
hemoglobina glicosilada, ya que los pacientes pueden hacer
trampa con la dieta para que no se vean alteraciones en la
medición de glicemia en ayunas.
Las complicaciones microvasculares incluyen:
-Polineuropatía: sensitivo, motora y autonómica. A los pacientes
se les duermen las plantas de los pies, se vuelven intolerantes al
frío (es más evidente en la noche), tienen que aumentar la base
de sustentación porque no perciben adecuadamente el piso.
-Retinopatía
Complicaciones macrovasculares: AVC, EAC, EAP, son 5 veces
más frecuentes en pacientes con ND que en los DM sin ND. En
la tabla podemos observar como el aumento de la
microalbuminuria está directamente relacionada con el
aumento de eventos cardiovasculares, y esto es proporcional a
la tasa de mortalidad.
La falta de un control adecuado se relaciona con un aumento
en las complicaciones y la mortalidad.
Al paciente diabético SIEMPRE hay que pedirle que enseñe los pies.
Tratamiento
Para el control de la ND se establecieron los siguientes objetivos:
Manejo de la nefropatía diabética
Parámetro a controlar:
Presión arterial
Meta o método para lograrlo:
Menor a 130/80 mmHg
Glicemia
Colesterol LDL
Hemoglobina glicosilada menor a 6.5%
Menor a 100 (70) mg/dl. Estatina+otro.
Anemia
Inflamación endotelial
Hemoglobina 11-12 g/dl (EPO)
Aspirina
Proteinuria
Menor a 1g/24h.
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Las gráficas a continuación
comparan el desempeño del Enalapril
(IECA) vs el Metopronol (β-bloqueador)
en el control del paciente diabético.
En la tercera gráfica se observa
que estos fármacos tienen el mismo
efecto sobre el control de la presión
arterial (tanto la sistólica como la
distólica). Sin embargo, se comportan
muy diferentes en el control de la
filtración glomerular y la proteinuria. En
la primera gráfica se ilustra como el
enalapril hace que la filtración
glomerular caiga más lentamente y en la
segunda gráfica como el enalapril hace que la proteinuria descienda de una forma más dramática.
Entonces se le da enalapril NO porque esté hipertenso, sino porque se desea controlar la proteinuria y preservar la
filtración glomerular. Hay que usarlo sin miedo, aunque el paciente esté normotenso.
En el cuadro de al lado se ejemplifica
como los diferentes ARA II e IECAS
colaboran en la ND. El captopril se dejó
de utilizar (prácticamente se tiene
fuera) porque aumenta la proteinuria.
CONCLUSIÓN: LA NEFROPATÍA
DIABÉTICA ES UNA ENFERMEDAD
INFLAMATORIA Y A TODO PACIENTE
DIABÉTICO HAY QUE DARLES ARAII E
IECAS.
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