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Volumen I - Número 4
MONOGRÁFICO
REVISIÓN
Enero de 2007
REVISTA ESPAÑOLA DE
TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
3
Reunión
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
Oviedo, 8 y 9 de septiembre de 2006
1
Grupo de Estudio de Trastornos del Mov i m i e n t o
Sociedad Española de Neurología
REVISTA ESPAÑOLA DE
TRASTORNOS
DEL MOVIMIENTO
Director
Luis Javier López del Val
Hospital Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
Comité editorial
Miquel Aguilar Barberà
Juan Andrés Burguera Hernández
Alfonso Castro García
Víctor Campos Arillo
José Chacón Peña
Carmen Durán Herrera
Rosario Luquin Puidó
Gurutz Linazasoro Cristóbal
Luis Menéndez Guisasola
Carlos Salvador Aguiar
Hospital Mútua de Tarrasa
Hospital La Fe
Hospital Universitario
Hospital Universitario
Hospital Universitario Virgen Macarena
Hospital Infanta Cristina
Clínica Universitaria de Navarra
Policlínica Guipúzcoa
Hospital Central de Asturias
Hospital Central de Asturias
Barcelona
Valencia
Santiago de Compostela (La Coruña)
Málaga
Sevilla
Badajoz
Pamplona
San Sebastián
Oviedo
Oviedo
Hospital Universitario
Hospital Universitario Miguel Servet
Hospital Universitario
Hospital Universitario
Hospital General de Cataluña
Hospital Bidasoa
Hospital de Bellbitge
Hospital de Barbastro
Hospital Aránzazu
Fundación Jiménez Díaz
Hospital Universitario
Hospital Gregorio Marañón
Hospital Xeral
Hospital San Pau
Hospital Gregorio Marañón
Hospital San Pablo
Hospital General
Hospital de Cruces
Hospital Clínico Universitario
Hospital Universitario Lozano Blesa
Hospital Gregorio Marañón
Hospital Nuestra Señora de Aránzazu
Hospital de Tortosa
Clínica Universitaria de Navarra
Hospital de Cruces
Hospital Universitario Miguel Servet
Hospital Álvarez Buylla
Hospital Universitario
Hospital Clínico
Fundación Hospital Alcorcón
Hospital Clínico
Hospital Cristal-Piñor
Cádiz
Zaragoza
Santiago de Compostela (La Coruña)
Las Palmas de Gran Canaria
Barcelona
Hondarribia (Guipúzcoa)
Barcelona
Huesca
San Sebastián
Madrid
Granada
Madrid
Vigo (Pontevedra)
Barcelona
Madrid
Barcelona
Alicante
Bilbao
Madrid
Zaragoza
Madrid
San Sebastián
Tarragona
Pamplona
Bilbao
Zaragoza
Mieres (Asturias)
Santiago de Compostela (La Coruña)
Ciudad Real
Madrid
Barcelona
Orense
EDITA
C/ Concha Espina, 8 - 1º Dcha. 28036 Madrid. Teléfono: 91 411 00 32 - Fax: 91 411 01 46
E-mail: informacion@lineadecomunicacion.com
Depósito Legal: M-13448-2006 - ISSN: 1886-2268
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Jesús Acosta Varo
José Ramón Ara Callizo
Manuel Arias Gómez
José Matías Arbelo González
Ernest Balaguer Martínez
Alberto Bergareche Yarza
Matilde Calopa Garriga
José María Errea Abad
Ignacio Fernández Manchola
Pedro García Ruiz Espiga
Rafael González Maldonado
Santiago Giménez Roldán
Juan Gómez Alonso
José María Grau Veciana
Francisco Grandas Pérez
Jaime Kulisevsky Bojarski
Carlos Leiva Santana
Elena Lezcano García
Hugo Liaño Martínez
Elena López García
Mª Dolores Mateo González
José Félix Martí Massó
Elena Muñoz Farjas
José Obeso Inchausti
José María Prats Viñas
Isabel Pérez López-Fraile
René Ribacoba Montero
Ángel Sesar Ignacio
Julia Vaamonde Gamo
Lydia Vela Desojo
Francesc Valldeoriola Serra
Rosa Yáñez Baña
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Comité asesor
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
REVISTA ESPAÑOLA DE
O
Ponencias
Genética y enfermedad de Parkinson
I. Ampuero1, E. García Galloway2, R. Ros1, I. Rubio1, C. San Román2, J. G. Yébenes1, 3
Banco de Tejidos para Investigaciones Neurológicas, Facultad de Medicina,Universidad Complutense
de Madrid. 2Servicio de Genética. 3Servicio de Neurología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
1
6
Genética de la enfermedad de Parkinson en Asturias
Ignacio F. Mata
I
Geriatric Research Education and Clinical Center S-182. VA Puget Sound Health
Care System. Seattle. EE.UU.
16
Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson
Pedro J. García Ruiz
22
R
Alteraciones conductuales y emocionales
en la enfermedad de Parkinson
Javier Pagonabarraga Mora, Jaime Kulisevsky Bojarski
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
27
Organización funcional del núcleo subtalámico
M. C. Rodríguez-Oroz
Departamento de Neurología. Clínica Universitaria de Navarra. Neurociencias. CIMA. Pamplona.
32
A
Estimulación cerebral profunda: 10 años de experiencia
Francesc Valldeoriola
Servei de Neurologia. Institut de Neurociències. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.
38
Revisión crítica de los estudios con terapia celular
en la enfermedad de Parkinson
Gurutz Linazasoro1, Rosario Luquín2
Centro de Investigación Parkinson. Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián.
Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.
1
M
2
43
Trasplante de agregados celulares del cuerpo carotídeo
José López-Barneo1, Adolfo Mínguez-Castellanos2
1
Laboratorio de Investigaciones Biomédicas. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Universidad
de Sevilla. Sevilla. 2Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada.
50
MESAS REDONDAS
Tratamiento farmacológico en la enfermedad de Parkinson
U
Coordinador: Luis Javier López del Val.
Participantes: Alberto Bergareche Yarza, Lydia Vela Deshojo, Francesc Miquel,
J. C. Martínez Castrillo, Carmen Durán Herrera, Mª José Catalán.
53
¿Qué esperar de los nuevos fármacos?
Coordinador: Francisco Grandas.
Participantes: Rosa Yáñez, Víctor Campos, Antonio Koukoulis, Mikel Aguilar,
Ernesto Cebrián, Ernest Balaguer.
59
Cirugía de la enfermedad de Parkinson
Coordinador: Alfonso Castro.
Participantes: José Matías Arbelo, Fernando Fernández, Miguel Gelabert, Adolfo Mínguez,
Luis Relova, Ángel Sesar.
S
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Unidad de Movimientos Anormales. Servicio de Neurología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
61
EDITORIAL
L
Luis Javier López del Val
Carlos Salvador Aguiar y Luis Menéndez Guisasola
Director de Revista Española de Trastornos
del Movimiento
Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología.
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.
or tercera vez, y ante la convocatoria realizada por dos de los más representativos miembros del Grupo de
Estudio de Trastornos del Movimiento
en nuestro país, los doctores Carlos Salvador Aguiar y Luis Menéndez Guisasola, ha tenido lugar en Oviedo los días 8
y 9 de septiembre de 2006 una nueva
edición de la Reunión Asturiana sobre
Enfermedad de Parkinson. Una reunión
que, a pesar de su juventud, ya ha conseguido situarse en los primeros puestos del ranking nacional por su contenido científico y por la calidad de sus
ponentes.
Y en esta ocasión el programa ha
incluido temas tan interesantes y de actualidad como la genética y los biomarcadores en EP o la demencia y las alteraciones conductuales y emocionales en
la EP; mesas redondas, como tratamiento farmacológico actual, qué esperar de
los nuevos fármacos o tratamiento quirúrgico en la EP; y opciones de futuro:
futuras nuevas terapias, terapia celular,
células de cuerpo carotideo y tratamientos regenerativos.
Como podéis observar, se trata de
dos duras pero superatractivas jornadas
para las que acudieron a Asturias los
más experimentados ponentes del panorama nacional e internacional.
Con el apoyo del Servicio de Neurología del Hospital Central de Asturias,
del Grupo de Estudio de Trastornos del
Movimiento de la SEN y la inestimableimprescindible (una vez más) colaboración de la Industria Farmacéutica, se
ha podido realizar esta Tercera Reunión
Asturiana. Y dada la importancia de su
contenido hemos querido llevarla a
toda la neurología española a través de
las páginas de este número extraordinario de la Revista Española de Trastornos
del Movimiento.
Gracias a Luis Menéndez Guisasola
y a Carlos Salvador por su trabajo e interés por los Trastornos del Movimiento y por su esfuerzo adicional final para
que esta publicación pueda llegar a todos los neurólogos españoles. Gracias.
a enfermedad de Parkinson, o mejor, el paciente parkinsoniano que
conocemos hoy, poco se parece al paciente de los años 80, y menos
aún al de los años 60 y anteriores (época pre L-Dopa). La introducción de
este fármaco, y posteriormente de los agonistas dopaminérgicos, cambió
radicalmente la expresión motora de la enfermedad, mejoró la calidad de
vida de los pacientes y aproximó la mortalidad a las cifras esperadas para la
edad. Sin embargo, su uso crónico puso en evidencia la asociación con la
aparición de complicaciones motoras (fluctuaciones motoras y discinesias)
y no motoras (alteraciones conductuales, emocionales, psiquiátricas, etc.),
en ocasiones de aparición precoz, que pueden llegar a incapacitar aún más
al paciente y sobrecargar la tarea del cuidador.
El mejor manejo de los fármacos, el resurgir del tratamiento quirúrgico
y el propio conocimiento de estas complicaciones han conseguido mitigar
sus efectos a niveles razonables. Cuando parecía que la enfermedad estaba mejor controlada o en vías de conseguirlo, surgen nuevos síntomas de
deficiente control que se expresan siguiendo los criterios de Bräck, es decir,
por extensión del proceso degenerativo a otras áreas del cerebro habitualmente no dopaminérgicas, con manifestaciones clínicas siempre tardías e
incapacitantes (demencia, congelación de la marcha, etc.).
La etiopatogenia de la enfermedad también ha sido fuente de controversia a partir del descubrimiento, tantas veces soslayado, de que un
10 ó un 15% de los pacientes, con o sin antecedentes familiares de la enfermedad, presentan mutaciones genéticas que se trasmiten siguiendo
patrones mendelianos. Esta circunstancia abre una nueva línea de investigación farmacológica, y, a su vez, plantea algunos problemas deontológicos todavía no resueltos.
Pese a todos los conocimientos adquiridos, el diagnóstico de la
enfermedad sigue siendo fundamentalmente clínico, apoyado en la
respuesta farmacológica, lo que conlleva un error próximo al 5% en los
cinco primeros de la evolución de la enfermedad. En los últimos tiempos, los hospitales de referencia y las unidades específicas incorporan al
diagnóstico otras técnicas que, si bien, en determinadas situaciones son
resolutivas (por ejemplo temblor esencial versus enfermedad de Parkinson), en otras son de difícil interpretación, prolongando la incertidumbre e incrementando el coste sanitario. El papel de los fármacos y la
aportación de los procedimientos quirúrgicos al tratamiento de la enfermedad constituye otro de los temas controvetidos cuando se plantean
las distintas opciones (qué fármaco, en qué momento, cuándo operar,
qué esperar de este procedimento, existe efecto neuroprotector, etc.).
Todos estos temas, y algunos más, han sido desarrollados en la III Reunión Asturiana sobre Enfermedad de Parkinson que tuvo lugar en Oviedo los días 8 y 9 de septiembre de 2006, cuyos resúmenes se incluyen a
continuación. Los temas fueron expuestos, en unos casos como ponencias, y en otros como mesas redondas, por expertos, muchos de ellos
pertenecientes al Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento de la
Sociedad Española de Neurología (GETM de la SEN), a los cuales agradecemos su participación en la reunión y la publicación como autores de
los artículos mencionados.
Agradecemos también a los editores de la Revista Española de Trastornos del Movimiento su excelente disposición y facilidad para que esto
haya sido posible.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
P
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
III Reunión Asturiana sobre Enfermedad de Parkinson
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
Genética y enfermedad
de Parkinson
I. Ampuero1, E. García Galloway2, R. Ros1,
I. Rubio1, C. San Román2, J. G. Yébenes1, 3
Banco de Tejidos para Investigaciones Neurológicas,
Facultad de Medicina, Universidad Complutense
de Madrid.
2
Servicio de Genética. 3Servicio de Neurología.
Hospital Ramón y Cajal.
Madrid.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
1
RESUMEN. El problema de la genética de la
enfermedad de Parkinson (EP) incluye los
siguientes cuatro apartados: a) enfermedades
neurodegenerativas hereditarias que pueden
presentarse en algunos miembros de familias
afectas con fenotipos indistinguibles de la EP;
b) EP atribuible a trastornos genéticos de
carácter mendeliano; c) EP atribuible a mutación
de múltiples genes o a combinación de mutaciones
y polimorfismos; y d) factores genéticos que alteran el riesgo de los elementos ambientales, la
agresividad o el fenotipo de la enfermedad.
Palabras clave: enfermedad de Parkinson, genes,
recesivo, dominante, polimorfismos, sinucleína,
dardarina, parkina, PINK-1, DJ-1.
ABSTRACT. The issue of genetics in Parkinson´s
Disease (PD) could be subdivided in 4 items:
a) hereditary neurodegenerative diseases which
could present in some members of the involved
families with clinical phenotypes typical of PD;
b) PD caused by genetic disorders of mendelian
pattern of inheritance; c) PD related to mutation
of multiples genes or combination of mutations
and polymorphisms; y d) genetic factors that
modify the risk of environmental factors, and
the speed of progression or the phenoptype
of the disease.
Key words: Parkinson´s disease, genes, recessive,
dominant, polimorphisms, sinuclein, dardarin,
parkin, PINK-1, DJ-1.
Correspondencia
Justo García de Yébenes
Servicio de Neurología – Hospital Ramón y Cajal
Ctra. de Colmenar, km. 9,1 – 28034 Madrid
E-mail: jgyebenes@yahoo.com
L
os filósofos de la ciencia dicen que los
científicos no nos apuntamos a la defensa
de las ideas en función de una serie de datos
objetivos sino en base a nuestras convicciones
preliminares, es decir, en función de pura ideología. Que somos unos manipuladores, que de
una multitud enorme de datos disponibles seleccionamos y supervaloramos aquellos que
coinciden con nuestras ideas y criticamos y despreciamos aquellos que se oponen a nuestros
prejuicios.
Es posible que eso también ocurra en el
tema de la patogénesis de las enfermedades
en general y de la de Parkinson (EP) en particular. Si no fuera así ¿cómo se explicaría el hecho de que hace dos décadas, después de la
epidemia californiana del MPTP, no hubiera
neurólogo que se preciara, indígena o forastero, que no estudiara la relación existente entre
la prevalencia de la EP y el consumo de agua
de pozo y no dedujera de ella que la asociación
existente suponía una prueba irrebatible a favor
de la hipótesis patogénica ambiental de esta
enfermedad?
¡Como si los que bebían agua de pozo en el
mundo occidental hubieran nacido en las grandes megalópolis del mundo que suponen un crisol de razas y naciones, como si los expuestos a
esos líquidos presumiblemente cargados de pesticidas y fertilizantes no fueran fruto de progenitores residentes en las mismas pequeñas aldeas
durante múltiples generaciones, que llevaban siglos procreando, cruzándose entre sí docenas de
veces a lo largo de la historia! Los defensores de
la patogénesis ambiental de la EP interpretaban
un dato en el contexto de sus convicciones cuando el mismo dato hubiera podido servirles para
probar justo lo contrario.
Pues bien, si el prejuicio es inevitable, queremos advertir a nuestros lectores de que nuestros prejuicios son los opuestos. Opinamos que
existen casos raros de EP atribuibles en exclusiva a algún agente ambiental, pero que esos
casos son infrecuentes y por lo general diferenciables de lo que llamamos EP idiopático. Y que
el resto de los pacientes tiene una enfermedad
que se debe a un gran componente genético o
conductual, conducta a su vez condicionada en
buena medida por los genes. Esto es lo que intentaremos probar a continuación en las cuatro
tesis que siguen.
TABLA I
Criterios diagnósticos de la enfermedad de Parkinson
Enfermedades hereditarias que pueden
confundirse con la enfermedad de
Parkinson familiar
■ Síndrome acinético rígido (SAR), con o sin temblor, trastorno postural,
Para discutir el tema de que algunas enfermedades hereditarias pueden confundirse con la EP es
preciso definir ésta. Con todos nuestros respetos hacia los criterios archicitados del Banco de
Tejidos de Londres vamos a proponer otros más
sencillos que se resumen en la Tabla I. Son más
sencillos y tienen la ventaja de que son sólo clínicos. Pero, además, no caen en la trampa de unir
EP con cuerpos de Lewy. El cuerpo de Lewy, que
tan útil ha sido a los patólogos, no ocurre sólo
en la EP ni ocurre en todos los casos de EP. Más
aún, existen subtipos de EP atribuibles a la misma causa en las que un trastorno molecular más
grave no se asocia a cuerpos de Lewy y otro más
leve sí. Por ejemplo, en las mutaciones de parkin
que ocurren en pacientes homocigotos o heterocigotos combinados, con una anulación completa de esta proteína, no hay cuerpos de Lewy. Sin
embargo, en los raros casos de mutación de parkin autosómico dominante por transmisión vertical de una mutación única en heterocigosis sí hay
cuerpos de Lewy. Y lo mismo ocurre en las mutaciones de dardarina, sin que sepamos la causa:
en unos casos hay cuerpos de Lewy y no en otros
(Tabla I).
Pues bien, no es infrecuente que algunos pacientes con otras patologías hereditarias distintas
de la EP, que se transmiten según un patrón de
herencia mendeliano, sean confundidos con pacientes con EP idiopático. Y esa confusión ocurre
hasta en las mejores familias de neurólogos. En
general, lo que sucede es que la gran variabilidad fenotípica de las enfermedades neurológicas produce cuadros de distinto espectro clínico
incluso en la misma familia y atribuible a la mutación. Por ejemplo, uno de nosotros (JGY), al
estudiar la primera familia del mundo occidental
con enfermedad de Segawa1-4, encontró varios
miembros de esa familia con fenomenología clínica de EP idiopático. Como en el primer estudio
habíamos explorado a 140 miembros de esa familia, y en el último a más de 500, pensamos que
los casos de “EP” nada tenían que ver con los
de distonía y eran un mero resultado accidental
de examinar a un gran número de sujetos. El Dr.
Segawa no había descrito la existencia de EP en
la familia que lleva su nombre5, 6, probablemente
porque él es neuropediatra y no ve adultos, pero
aunque lo hubiera descrito, a nosotros nos hubiera dado igual porque su primera publicación5
la había realizado en japonés y ninguno de nosotros, dos años más tarde, había oído hablar de la
enfermedad.
Algo parecido nos ha sucedido con la parálisis supranuclear progresiva familiar (PSP)7-9. Es sabido que casi la mitad de los pacientes con esta
enfermedad, confirmada por estudio anatomopatológico, no cumplen los criterios clínicos de la
misma, pero lo sorprendente es comprobar que
en una misma familia hemos visto pacientes que
al año del inicio de los síntomas tienen un cuadro
clínico que cumple los criterios internacionales
de diagnóstico clínico y otros familiares que a los
15 años del inicio parece que tengan una EP típica con respuesta conservada a la L-DOPA. Por
fortuna hemos salido de la perplejidad gracias al
estudio histopatológico de cerebros de ambos
subgrupos de pacientes, estudio que confirma el
diagnóstico de PSP en ambos casos. Pero aún así
el estudio histopatológico presenta patrones con
discreto grado de variabilidad.
Los casos de PSP “fulminante” tienen atrofia
neuronal en corteza, diencéfalo, tronco y cerebelo de carácter moderado con gran intensidad de
depósitos neurofibrilares intraneuronales, mientras que en los familiares con evolución lenta el
aspecto histológico es más “soso”, la pérdida
de neuronas tiene lugar en las mismas regiones,
es de mucha mayor magnitud y se acompaña de
mucho menor acúmulo de depósitos neurofibrilares (lógico, si hay menos neuronas tiene que
haber menos depósitos intraneuronales).
También han sido descritos casos típicos de
EP en muchas otras enfermedades, pero quizás
las más frecuentes sean las atrofias espinocerebelosas dominantes10-14 y la enfermedad de
Hallervorden-Spatz de inicio tardío, incluso con
cuerpos de Lewy15, 16.
A mediados de los años 80 la presión intelectual
de los epidemiólogos era tan fuerte que cuando
cualquiera de nosotros encontraba una agru-
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Trastornos genéticos que producen
enfermedad de Parkinson con
transmisión según un patrón
de herencia mendeliano
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
disfunción autosómica y trastorno cognitivo, perceptivo o sensitivo.
No otros déficits (demencia al inicio, parálisis oculomotora, diplopia, ataxia,
lesión corticoespinal o de segunda motoneurona, alteración sensitiva,
disfunción autonómica grave inicial).
■ Inicio asimétrico, buena respuesta inicial a dosis suficientes de L-DOPA
o agonistas dopaminomiméticos.
■ Atrofia y depigmentación de la sustancia nigra, con o sin cuerpos de Lewy
en la propia nigra o en otras estructuras corticales o subcorticales pero sin
evidencia de atrofia o lesión grosera de otras estructuras (córtex, estriado,
tronco, cerebelo o médula).
3
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
pación elevada de pacientes en el seno de una
familia o en el de una determinada población lo
primero que nos poníamos a buscar era un agente ambiental, tóxico, infeccioso, o de otro origen,
que lo explicara.
Así, recuerdo que algunas personas, cuando
se descubrió una excesiva concentración de pacientes en Blacos, un pequeño pueblo de Soria,
mucho más elevada que la prevalencia de esta
enfermedad en los pueblos vecinos, se pusieron a buscar elementos diferenciadores entre
los distintos pueblos. La búsqueda fue de lo más
infructuosa pues las únicas diferencias que pudieron encontrarse es que uno de aquellos pueblos tenía una gasolinera más cerca que el otro,
mientras que el segundo tenía más cerca el río.
Y nadie pudo explicar que un mejor o peor acceso a la gasolina o a los cangrejos aumentara o
disminuyera el riesgo de EP. Hasta que a uno de
nosotros se le ocurrió mirar los apellidos de los
vecinos de ambos pueblos. No coincidían. Dos
pueblos de poco más de 100 habitantes cada
uno, situados a 800 metros de distancia, llevaban
coexistiendo medio milenio sin mezclarse.
Por aquellos años, un neurólogo de Nueva
Jersey, Larry Golbe, encontró una familia americana con un número importante de pacientes
con EP. La familia procedía de Italia y el neurólogo tuvo la paciencia de trazar la genealogía,
descubrir el lugar de procedencia en Contursi,
un pueblo italiano de la Campania, y con ayuda
de los colegas italianos, encontrar que entre los
miembros de la familia que habían quedado en
Italia también había una buena colección de parkinsonianos. Puesto que la emigración a los Estados Unidos se había realizado en el siglo XVIII
las dos ramas, italiana y americana, llevaban más
de doscientos años sin compartir el medio ambiente y no había manera humana de justificar
la presencia de esa agrupación de pacientes por
un agente ambiental. Debía haber, por tanto, al
menos un gen responsable de la enfermedad de
Parkinson17.
Encontrar ese gen costó varios años18. Se
trataba de una proteína que había sido descrita
en los depósitos de amiloide del cerebro de los
pacientes con enfermedad de Alzheimer y que
se llamaba el componente no beta del amiloide.
Se vio que esa proteína se acumulaba especialmente en las sinapsis y en el núcleo de las neuronas y se le dio el poco imaginativo nombre de
sinucleína. La primera mutación descrita, A53P,
se encontró en unas pocas familias procedentes
de Italia y Grecia. Poco después se encontró otra
mutación, A30T, en una familia alemana. Ambas
mutaciones se transmitían con un patrón autosómico dominante. Pero durante muchos años
no se descubrieron nuevas alteraciones de la sinucleína y esta proteína llegó a ser considerada
como una explicación de tan rarísimos casos de
EP que casi podrían considerarse formas atípicas.
Tenía que haber otros genes responsables.
Desde mediados de los años 60 se conocía
en Japón una forma rara de EP de aparición juvenil, buena respuesta a la L-DOPA y frecuente
desarrollo de fluctuaciones, que se transmitía con
un patrón de herencia recesivo, al que muchos
de los líderes prominentes de la neurología occidental consideraban como una “rareza asiática”,
limitada al Japón e inexistente fuera de ese país.
En 1998 un grupo de investigadores japoneses19
encontró que esa enfermedad estaba ligada a un
locus del cromosoma 6. En esa zona se ubicaba
el gen de un importante enzima mitocondrial, la
superóxido dismutasa II, ligada a manganeso, y,
como en la patogenia de la EP se consideraba
que jugaba un papel importante un trastorno de
función mitocondrial y, por otra parte, se sabía
que el manganeso producía parkinsonismo en
personas expuestas, se pensó que este gen era
el responsable del parkinsonismo recesivo. Más
aún, se identificó una mutación responsable de
EP en Japón lo que luego resultó ser un “inocente” polimorfismo.
Pero estudios moleculares más refinados permitieron descubrir que el verdadero gen responsable era un vecino a cuyo producto proteico, en
un exceso de imaginación literaria, los biólogos
moleculares llamaron parkina. Y cuando se empezó a secuenciar con carácter habitual ese gen
se encontró la sorpresa de que había mutaciones, deleciones e inserciones en pacientes de
todo el mundo. De modo que las mutaciones
de parkina dejaron de ser un exotismo oriental y
se convirtieron en la primera causa de EP familiar en el mundo. Se demostró que la parkina era
una proteína con actividad ubicuitina ligasa que
intervenía en el etiquetado y procesamiento de
proteínas defectuosas, aunque después se descubrió que tenía otras funciones fundamentales,
de las que hablaremos más abajo, como regular
la liberación de neurotransmisores o ligar otras
proteínas.
A la conclusión de que las mutaciones de
parkina constituían la causa más frecuente de EP
familiar en el mundo no se llegó sin discusiones.
Los pacientes japoneses con mutaciones de parkina no tenían cuerpos de Lewy en las neuronas
dopaminérgicas de la sustancia negra ni en otras
estructuras afectas en la EP y los cuerpos de Lewy
eran considerados como un requisito indispensable para el diagnóstico patológico de la EP a
pesar que se sabía que podían aparecer en otras
enfermedades. La solución del enigma vino con
TABLA II Genes y loci identificados como responsables de EP familiar
■ Autosómicos dominantes:
- Park-1. Cr. 4, α-sinucleína, tres mutaciones, multiplicaciones.
- Park-3. 2p13, gen anónimo. Alemania.
- Park-4. 4p, gen anónimo. Iowa, temblor.
- Park-5. UCH-L, 4p15. Por confirmar.
- Park-8. 12p11.2-q13.1, dardarina, múltiples mutaciones (G2019S)22, 23.
- Park-10? Tau, cromosoma 17, precoz, más de 100 familias.
- Park-11? NR42A.
■ Autósomicos recesivos
:
24
- Park-2. Cr 6, parkina, inicio precoz, múltiples mutaciones.
- Park-6. Cr 1p35, PINK-1, inicio precoz, múltiples mutaciones25, 26.
- Park-7. Cr. 1p36, DJ-1, comienzo precoz27.
- Park 9?. Proteína M de los neurofilamentos.
■ Polimorfismos de las glucocerebrosidasas.
Park-1
Sinucleína
Park-2
Parkina
Park-6
PINK-1
Park-7
DJ-1
Park-8
Dardarina
Proteínas involucradas en la enfermedad de
Parkinson familiar y sus mecanismos de acción
Fibrilogénesis, liberación de neuro-transmisores, toxicidad
por dopamina.
Aumento de radicales libres, déficit de ubicuitinización,
redistribución de tau.
Función mitocondrial, fosforilación por kinasas en
serina/treonina29, 30.
Chaperona, protege a la sinucleína, antioxidante, regula
la síntesis de GSH31-34.
Aumento de función, se pega a la parkina e impide su papel
fisiológico35.
sis especial de cada grupo de pacientes y que
pensar que un determinado tratamiento neuroprotector pueda ser útil para todos, de forma indiscriminada, es una ingenuidad no apoyada en
datos científicos.
El descubrimiento de los mecanismos de acción de estas proteínas ha sido un proceso laborioso. Los primeros animales transgénicos con la
mutación A53T36 presentaban escasos cambios.
Pero esa mutación es relativamente conservadora, igual que la A30P. Todas las mutaciones de la
sinucleína hasta ahora conocidas están localizadas en la porción amino terminal y la A53T y la
A30P están entre una serie de endecapéptidos
que repiten un hexapéptido conservado, KTKEGV, a través del cual la molécula se une a las proteínas de las vesículas sinápticas (Figura 1).
Cuando se descubrió por casualidad en
nuestro laboratorio la mutación E46K pensamos
que esto podría darnos ideas muy importantes
sobre la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Desde el punto de vista clínico, lo que
Juanjo Zarranz y sus colaboradores habían visto
era una enfermedad de Parkinson muy agresiva
en la que aparecían signos clínicos de afectación
de muchas estructuras del sistema nervioso, más
allá de los puros trastornos motores atribuibles
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
TABLA III
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
el descubrimiento de algunas familias con mutaciones únicas de parkina en heterocigosis, con
transmisión autosómica dominante en las que sí
había cuerpos de Lewy20, 21.
La disminución parcial de parkina puede producir EP con cuerpos de Lewy, la ausencia total
de esa proteína impide la formación de esa inclusión citoplasmática, la parkina es necesaria para
que se forme el cuerpo de Lewy porque fija a la
sinucleína, proteína que forma la corona. Esto
supuso la puntilla a la exigencia del cuerpo de
Lewy en la EP. Mutaciones del mismo gen, con
mayor o menor actividad residual de la proteína,
podían cursar con o sin cuerpos de Lewy. El corpúsculo pasó de ser un elemento necesario a un
marcador útil.
Durante los años siguientes se identificaron
nuevos genes y se localizaron algunos loci en
los que todavía no se han identificado genes.
En negrita se representan los más importantes
(Tabla II).
En los cinco genes identificados en negrita,
que son los mejor estudiados, se han descrito
mutaciones en familias españolas. En realidad,
nuestro país es posiblemente el país del mundo
que mayores aportaciones ha hecho a la genética de la EP pues la contribución de los pacientes y de los neurólogos ha sido fundamental para
encontrar mutaciones y aclarar el papel de sinucleína, parkina, PINK-1 y dardarina28. Sin embargo, hay que reconocer que la mayoría de estos
importantísimos hallazgos se han realizado en
laboratorios de biología molecular de centros
de investigación independientes de los departamentos de Neurología que aportan los pacientes
y que incluso, en muchos casos, están localizados
fuera de nuestro país. Esta evidencia prueba tres
cosas:
1ª) Que España tiene una diversidad genética extraordinaria, resultado del hecho de que
todo bicho viviente que ha pasado durante milenios de África a Europa y viceversa nos ha dejado
sus genes.
2ª) Que tenemos unos neurólogos clínicos
estupendos.
3ª) Que la mayoría de nuestros departamentos de Neurología carecen de la infraestructura
científica necesaria para competir con éxito con
nuestros colegas europeos y americanos.
La función de las proteínas expresadas por
los genes arriba mencionados se resume en la
Tabla III.
Como puede verse, la función de estas proteínas es muy variable y por tanto la patogénesis
de la enfermedad de Parkinson hereditaria también lo es. De esto se deduce que los intentos de
neuroprotección deben adaptarse a la patogéne-
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
FIGURA 1
001
031
061
091
121
MDVFMKGLSK AKEGVVAAAE KTKQGVAEAP
GKTKEGVLYV GSKTKKGVVH GVTTVAEKTK
EQVTNVGGAV VTGVTAVAQK TVEGAGSIAA
ATGFVKKDQL GKNEEGAPQE GILEDMPVDP
DNEAYEMPSE EGYQDYEPEA
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Secuencia de la α-sinucleína. En negrita aparecen las mutaciones descritas A30P, E46K y A53T. Subrayados, los hexapéptidos repetidos que constituyen el sitio de unión a vesículas
sinápticas.
10
a la lesión dopaminérgica. Los pacientes tenían
EP pero desarrollaban pronto trastornos del sueño y demencia. Y desde el punto de vista patológico todo el cerebro estaba lleno de cuerpos
de Lewy.
Y lo que nosotros veíamos es que esa mutación debería ser mucho más agresiva que las
previamente descritas porque ocurría en un he­
xapéptido de gran importancia funcional y porque el cambio era muy radical, de una amino
ácido ácido, con dos grupos carboxilo, como el
ácido glutámico, a un amino ácido básico, como
la lisina, con dos grupos NH4. Nada que ver con
las mutaciones descritas que caían cerca de los
hexapéptidos críticos pero no dentro de ellos y
nada que ver con el conservadurismo de las mutaciones en las que no se producía una alteración
de la polaridad.
Al poco tiempo se demostró que la sinucleína con la mutación E46K tenía una capacidad
mucho mayor que la natural o que las mutadas
en las otras posiciones para producir agregados
familiares y para alterar la unión de la proteína
a vesículas sinápticas. De modo que existe una
gradualidad cualitativa en la patogénesis de la
enfermedad. Mutaciones más radicales, que perturban de manera más decisiva el funcionamiento normal de la proteína, producen cuadros clínicos más devastadores en los que la transición
de los primeros signos clínicos del parkinsonismo
inicial, atribuibles a disfunción aislada del sistema
dopaminérgico, a los estadios finales de la enfermedad con afectación difusa del cerebro que se
manifiesta en demencia son más rápidos.
También por las mismas fechas se supo que
la disfunción de la sinucleína puede tener una
gradualidad cuantitativa. Desde hace tiempo se
sabe que la dopamina puede ser tóxica para determinadas neuronas in vitro. Hace algunos años
se supo que este fenómeno tóxico podría incrementarse aumentando los niveles de sinucleína37.
También sabíamos que los ratones nulos de sinucleína son viables y pueden desarrollarse normalmente. De modo que había datos para pensar
que un exceso de función o un aumento de dosis de sinucleína pueda ser tóxico. Esta hipótesis
se demostró cuando se halló que pacientes con
multiplicaciones del gen de sinucleína, que expresaban dosis mayores de esta proteína, tenían
EP. Más aún, los pacientes con triplicación del
gen (cuatro copias de gen, una del cromosoma
normal y tres del triplicado)38, tenían un cuadro
clínico más grave que los que presentaban duplicaciones (tres copias, dos del duplicado y una del
normal)39, 40.
Tampoco fue fácil desentrañar el papel fisiológico de la parkina ni el patogénico de la anulación de su función. Los primeros datos existentes
sobre la proteína apuntaban a una función de
ubicuitinación, pero si eso era así ¿por qué se
lesionaban de forma selectiva las neuronas dopaminérgicas? ¿Qué tenían de especial esas neuronas que las hiciera especialmente susceptibles
a un trastorno de la ubicuitinización? Además,
los ratones nulos de parkina se criaban bien y se
desarrollaban normalmente. Y, sobre todo, esos
animales tenían unos niveles normales, incluso
elevados, de dopamina intracerebral.
La clave para la explicación de estas discrepancias surgió también por casualidad en nuestro
laboratorio. Nosotros siempre medimos no sólo
los niveles de dopamina sino los de sus metabolitos. Cuando analizamos los cerebros de los ratones nulos de parkina de pocos meses de edad
vimos que efectivamente tenían unos niveles normales o incluso altos de dopamina pero unos niveles muy altos de ácido di-hidroxi-fenil acético
(DOPAC), el metabolito de la dopamina vía MAO,
y unos niveles relativamente bajos de 3-metoxi-tiramina, (3-MT), el metabolito de la COMT.
Puesto que la MAO es un enzima preferente intracelular y la COMT extracelular supusimos
que la anulación de parkina interfería con la liberación del neurotransmisor. Efectivamente, lo
hacía, no sólo en el sistema dopaminérgico sino
también en otras estructuras, por ejemplo en el
hipocampo. Dentro del sistema dopaminérgico
la liberación vesicular de dopamina, la habitual,
mediada por ClK, estaba preservada, pero la liberación citoplasmática, la mediada por anfetamina, la que se necesita para responder a estímulos excepcionales, estaba muy alterada41.
Nosotros llegamos a la conclusión de que los
ratones nulos de parkina no eran un buen modelo de EP avanzada pero sí de la fase presintomática de la enfermedad, esa fase en la que el paciente se mueve normal y no tiembla pero en la
que tiene una personalidad premórbida, plana,
carente de grandes convulsiones vitales, que ha
sido descrita tantas veces.
El aumento del DOPAC y del cociente DO-
TABLA V
Manipulaciones experimentales de los
ratones nulos de parkin
Agente
Mecanismo
L-DOPA: protección
Aumento de GSH
NO: protección
Aumento de GSH
MPTP+: protección
Disminución de DAT
Rotenona: toxicidad
Aumento de ROS
BSO: toxicidad
Más dependencia de GSH
Tabla V se detallan los problemas técnicos de estos estudios.
A continuación presentamos el esquema
de trabajo del Banco de Tejidos para Investigaciones Neurológicas de Madrid (www.bancodetejidos.com) que se basa en los datos incluidos
en la tabla:
A) Familias con claro patrón autosómico dominante:
1.- Secuenciar la mutación G2019S de dardarina, y si se trata de una familia vasca la R1396G.
2.- Secuenciar las tres mutaciones conocidas
de sinucleína.
3.- Medir la dosis de sinucleína.
B) Familias con claro patrón autosómico recesivo. Si es posible utilizar técnicas de ligamiento para excluir genes candidatos. Con los no excluidos actuar de esta manera:
1.- Analizar el gen de parkina mediante SSCP
y posterior secuenciación en los casos con patrón
aberrante.
2.- Secuenciar sólo las mutaciones conocidas
de PINK-1.
3.- Secuenciar las mutaciones conocidas de DJ-1.
C) Familias de patrón hereditario dudoso con
múltiples casos disponibles.
1.- Análisis de ligamiento para excluir genes
candidatos.
Aproximaciones de diagnóstico molecular a los distintos genes descritos
Park-1
Sinucleína
Las tres mutaciones descritas en EPAD son fáciles de estudiar. Si no se secuencia todo el gen no se puede
descartar que haya nuevas mutaciones pero la probabilidad debe ser muy baja. Si se dispone de PCR en
tiempo real buscar multiplicaciones.
Park-2
Parkina
Park-6
PINK-1
Park-7
DJ-1
Park-8
Dardarina
Es un gen con pocos exones. Se puede secuenciar el gen completo en EPAR o en casos esporádicos de inicio
<50 años.
Es razonable estudiar las mutaciones descritas si se trata de EPAR, Park-2 es negativo y si con técnicas de
ligamiento no se ha excluido.
Las mutaciones de este gen son muy raras. Buscar sólo en casos de EPAR con Park-2 y Park-6 negativos.
Se trata de un gen de 51 exones por lo que el estudio completo es muy costoso. La mutación G2019S es
probablemente la más frecuente de todas las mutaciones que producen EP. Buscar mutaciones descritas
en EPAD y en algunos casos “pseudoesporádicos”.
EPAD = enfermedad de Parkinson autosómico dominante. EPAR = Enfermedad de Parkinson autosómico recesiva. PCR = reacción en cadena
de la polimerasa.
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
TABLA IV
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
PAC/dopamina nos hizo pensar que los ratones
nulos de parkina tenían un aumento de actividad
MAO. Cada molécula de dopamina metabolizada vía MAO produce una molécula de H2O2, de
modo que los ratones nulos de parkina tenían un
aumento de producción de radicales libres en las
neuronas dopaminérgicas. Ahora sí teníamos un
elemento selectivo de riesgo neuronal para el
sistema dopaminérgico, independiente del universal relacionado con la ubicuitinización. Pero si
estos animales producían tantos radicales libres
¿por qué no presentaban lesión neuronal del sistema dopaminérgico al menos durante el primer
año de vida?
La explicación vino del hecho de que los ratones nulos de parkina presentaban un mecanismo compensador que consistía en un exceso de
producción de glutation. Luego nos hemos dado
cuenta de que el aumento del glutation desaparece con la edad y que a la edad de 18 meses, ¾
partes de la vida de un ratón, es igual que en los
controles. En ese momento en que el GSH vuelve
a niveles normales los ratones presentan signos
clínicos de parkinsonismo y datos histológicos de
lesión dopaminérgica y estos datos pueden anticiparse si se bloquea la producción de glutation.
En la Tabla IV se muestran los resultados de diversas manipulaciones experimentales de los ratones nulos de parkina.
Con todos estos genes conocidos, que apenas son responsables de un pequeño porcentaje
de parkinsonismos familiares, y los que quedan
por descubrir, no es fácil realizar el diagnóstico
molecular de la EP. El neurólogo clínico debe
seleccionar muy bien los casos, estudiar el patrón de herencia, examinar a todos los posibles
afectos y enviar la sangre al laboratorio de biología molecular, si es posible controlado por él
mismo, con unas instrucciones precisas. En la
11
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Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
TABLA VI
Polimorfismos de riesgo, de modificación del fenotipo y de inducción de EP por medicamentos (EPIM)
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Polimorfismo
12
Efecto
Cita
Riesgo de EP
Glutation transferasa GST1
Riesgo de EP tras exposición a pesticidas.
46
Semaforina
Desarrollo neuronal.
47
N-acetil transferasa (negativo)
Acetilación xenobióticos.
49
(Meta-análisis).
BDNF
Desarrollo y supervivencia neuronal.
50
(+)
(-)
GSK-3
Fosforilación de tau.
52
Glucocerebrosidasa (N370S, L444P, 84GG,
IVS+1, V394L, R496H)
Glucocerebrosidasa.
53
Riesgo de EPIM
CYP2D6 *3 y *4
EPIM por flupentixol en esquizofrenia.
54
Respuesta a fármacos DRD2.CAnSTR
Discinesias (asociado a otros factores).
55
DRD2 TaqIA
Somnolencia excesiva inducida por fármacos.
56
DAT alelo de 9 copias de 40 pares de bases
Discinesias y psicosis.
57
DRD5 T978C
No asociado a fluctuaciones inducidas por L-DOPA.
58
Alelo 15 del DRD2
Discinesias inducidas por L-DOPA.
59
UGT1A9 UDP glucuronosil transfesara
Toxicidad hepática iCOMT.
60
2.- De los genes no excluidos analizarlos primero como si fueran dominantes (más fácil, menos mutaciones) y luego como si fueran recesivos.
D) Casos “esporádicos” de inicio precoz (<50
años): secuenciar G2019S de dardarina y todo
parkina.
Enfermedad de Parkinson esporádica
como resultados de herencia no
mendeliana o de origen multifactorial
Las enfermedades pueden tener un origen genético pero no agruparse según las leyes de la
herencia mendeliana. Por ejemplo, ¿qué pasaría con un sujeto con riesgo genético de enfermedad de Wilson que recibiera durante toda
su vida una dieta paupérrima en cobre? Pues
probablemente lo mismo que un niño con fenil
cetonuria a quien se elimina de la dieta la fenil
alanina. Los trastornos genéticos producen una
predisposición, a veces inexorable, como un
destino trágico casi homérico, a veces negociable, en función de la situación de otros genes o
del medio ambiente.
No existe en la EP un polimorfismo de riesgo
genético que condicione tanto la presencia de la
enfermedad como el de la ApoE en la enfermedad de Alzheimer. Pero existen algunos elementos que, de forma consistente, se han asociado
con la enfermedad. Uno de ellos es el de las glucocerebrosidasas42, 43, que puede jugar un papel
48
51
(+)
(-)
Confirmado en judíos,
no en otras poblaciones.
en la estabilización de proteínas, y otro es el de
la proteína tau44 que puede influir en la variación
del porcentaje de isoformas de esta molécula del
citoesqueleto.
Hace algunos años tuvimos la oportunidad de
ver a un paciente de Blas Morales, de Granada,
que siendo portador de una mutación única C212Y
de parkina y un haplotipo de riesgo de tau H1/H1
presentaba un cuadro anatomopatológico de
PSP45. Podía tratarse de una casualidad pero nos
planteamos la posibilidad de que hubiera una relación entre las dos proteínas. Para investigarlo hemos creado un doble ratón transgénico nulo para
parkina que sobreexpresa tau humana mutada.
El efecto ha sido devastador. A los tres meses
de vida cualquiera de los mutantes simples de tau
y parkina se comportan normalmente y presentan
unos datos histológicos y bioquímicos normales.
Pero el doble mutante tiene una pérdida neuronal del 50% de las neuronas de la sustancia nigra,
muestra cambios en la distribución subcelular
de las neuronas en el hipocampo y presenta una
atrofia brutal del asta anterior de la médula. Dos
mutaciones que por separado tienen efectos menores juntas producen una catástrofe.
Si la herencia de una enfermedad neurológica es recesiva y atribuible a un solo gen el % de
afectos de una pareja de portadores asintomáticos es de 1/4, pero si el patrón de herencia es el
mismo pero se necesita la conjunción de dos o
tres genes alterados el % de afectos es de 1/16 ó
Factores genéticos que condicionan el
fenotipo, la respuesta farmacológica
o la aparición de enfermedad de
Parkinson inducida por medicamentos
En los últimos años han aparecido una gran cantidad de trabajos que relacionan las variables
mencionadas en el título de este apartado con
determinadas características genéticas no mendelianas. Los más conocidos son los que se presentan en la Tabla VI.
De cualquier manera, los trabajos sobre polimorfismos, que lloverán del cielo durante los
próximos años, deben ser interpretados con cautela. A continuación, en la Tabla VII, detallamos
los criterios más aceptados para analizar críticamente esas publicaciones.
Conclusiones y sugerencias
Esperamos haber podido demostrar que el
campo de la genética de la EP en particular y
de las enfermedades neurológicas en general
constituye un tipo de práctica clínica estimulante y divertida. También empieza a ser útil.
Al uso tradicional del consejo genético puede
añadirse ya la posibilidad del diagnóstico presintomático en muchos casos y, si alguien piensa que existe algún tratamiento neuroprotector
mínimanente eficaz en esta enfermedad, estaría
obligado moralmente a buscar ese diagnóstico
presintomático y a iniciar el tratamiento antes
de que aparezcan los síntomas. Tampoco existen problemas para que en algunas enfermedades, las que se transmiten con patrón domi-
TABLA VII
Criterios metodológicos para el análisis de los trabajos
relacionados con los polimorfismos de riesgo
de enfermedades neurológicas
■ A) Grandes grupos de pacientes y controles (>500). Seleccionar bien los
controles.
■ B) Evitar el error estadístico tipo I (múltiples comparaciones con riesgo de
0,05 hacen que el riesgo de azar se multiplique por el número de análisis
estadísticos.
■ C) Cambio en la funcionalidad. No es igual un polimorfismo “soso” que otro
que cambia la expresión o la función de la proteína.
■ D) Confirmación de los resultados por grupos independientes de
investigadores.
nante, pueda realizarse el diagnóstico prenatal
y preimplantacional.
Pero la situación actual de la investigación
genética sobre esta enfermedad es tan compleja que requiere grandes plataformas porque no
bastan los recursos de nuestros pequeños departamentos ni siquiera con las ocasionales colaboraciones que conseguimos. Hace falta un
gran esfuerzo institucional, colectivo, con participación de muchos de los clínicos que estamos
interesados en estos problemas y con tecnología
moderna para el análisis molecular y luego la investigación. Afortunadamente, las administraciones
pú­blicas han puesto en marcha algunas iniciativas que pese a planteamientos que no del todo
compartimos y financiación escasa pueden suponer un cambio de la situación. La Fundación Genoma España está promoviendo una plataforma
de recogida y almacenamiento de muestras de
ADN de pacientes con enfermedades neurológicas para fomentar la investigación en España a la
que nosotros contribuiremos y a la que esperamos que contribuyan todos los neurólogos españoles que puedan hacerlo.
Agradecimientos
Los autores agradecen la colaboración de Antonio España e Izaskun Rodal, técnicos de diagnóstico molecular y neuropatología del Banco de Tejidos, sin cuyo concurso no hubiera podido producirse este trabajo, el de Patricia Belalcazar, por la gestión de los archivos del banco y el control de
la información clínica, y el de Armando Martínez, David Muñoz y Alberto Rábano, neuropatólogos,
por su contribución al análisis histológico de las muestras.
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Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
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REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
1/64, respectivamente. Con esos datos el patrón
13
3
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Reunión Asturiana
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Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
Genética de la enfermedad
de Parkinson en Asturias
Ignacio F. Mata
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Geriatric Research Education and Clinical Center S-182.
VA Puget Sound Health Care System.
Seattle. EE.UU.
16
RESUMEN. En los últimos años se ha demostrado
sin ninguna duda el papel que juega la genética
en la aparición de la enfermedad de Parkinson
(EP) con al menos 6 genes involucrados en este
proceso neurodegenerativo. Con el objetivo de
caracterizar genéticamente los pacientes del
Principado de Asturias analizamos 411 pacientes
de esta región para 4 de estos genes involucrados
en la EP (Parkina, sinucleína, Pink1 y dardarina).
Los resultados muestran que aproximadamente
el 10% de nuestros pacientes presentan al menos
una mutación en los genes parkina o dardarina y
una gran variabilidad fenotípica, indicando la
importancia de estos análisis en las distintas
formas de EP.
Palabras clave: enfermedad de Parkinson,
genética, parkina, dardarina.
SUMMARY. In the last few years the role of
genetics in Parkinson´s disease (PD) has been
significantly shown with the involvement of at
least 6 genes in this neurodegenerative process.
To genetically characterize the patients from the
Principado de Asturias we screened 411 patientes
from this region for 4 of these genes (Parkin,
synuclein, Pink1 and dardarin). Our results show
that approximately 10% of our patients carry at
least a mutation in either parkin or dardarin, and
present with wide phenotypic variability,
highlighting the importance of these type of
analysis in all forms of PD.
Key words: parkinson’s disease, genetics,
parkin, dardarin.
Correspondencia
Ignacio F. Mata
Geriatric Research Education and Clinical Center S-182
VA Puget Sound Health Care System
1660 South Columbian Way – Seattle, WA 98108
Phone (206) 277-6642 – Fax (206) 764-2569
E-mail: nachofm@u.washington.edu
L
a enfermedad de Parkinson (EP) fue descrita
por primera vez como entidad clínica en el siglo XIX por el médico inglés James Parkinson, en
su libro titulado “An essay on the shaking palsy”.
Actualmente, la EP es, tras el Alzheimer, la enfermedad neurodegenerativa más frecuente, con
una prevalencia que varía según la población, y
que afecta al 1% de los caucásicos mayores de
55 años, aumentando hasta el 3,1% en individuos
entre 75-84 años y hasta el 4,3% en la población
entre 85-94 años1. La edad media de inicio oscila entre los 55 y los 60 años, incrementándose el
riesgo con la edad2. En España, la EP afecta al 12% de la población mayor de 653.
La enfermedad de Parkinson es un proceso
neurodegenerativo crónico muy heterogéneo,
causado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra. Sin embargo, los
mecanismos por los cuales ocurre esta pérdida
neuronal son aún desconocidos. Aunque fue inicialmente descrita como una enfermedad “ambiental”, y a pesar de no poder demostrarse claramente un papel de la genética a partir de los
estudios con gemelos, en los últimos años al menos 11 regiones del genoma han sido asociadas
a formas familiares de parkinsonismo.
A partir de estos estudios se han identificado varios loci y genes implicados en la EP (Tabla
I). Estos hallazgos han ayudado a comprender
parte de la complejidad de esta enfermedad, estableciendo la noción de que un fallo en el sistema ubiquitin-proteasoma (UPS) podría ser el
detonante de la pérdida neuronal y la aparición
de agregados (los cuerpos y neuritas de Lewy)
como marcadores patológicos de la enfermedad. Es probable que este fallo en el sistema de
eliminación de proteínas se traduzca en un aumento del estrés oxidativo, con la consiguiente
disfunción mitocondrial e inducción de procesos
apoptóticos.
Aunque la función de la mayoría de estas
proteínas relacionadas con la EP no ha sido totalmente clarificada, su localización y similitudes
con otras proteínas mejor caracterizadas, y la
aparición de un fenotipo indistinguible con mutaciones en distintos genes, han permitido establecer la hipótesis de que todos estos genes podrían interactuar en una vía fisiológica común. La
presencia de agregados similares a los hallados
en pacientes con EP en otros trastornos neurodegenerativos, sugiere además la existencia de
TABLA I
Loci y genes implicados en la EP familiar
Locus
Cromosoma
Gen
Herencia*
Manifestaciones clínicas
PARK1& 4
4q21
α-synuclein
AD
Inicio temprano y progresión lenta.
PARK2
6q25.2-27
Parkin
AR
Inicio juvenil, progresión lenta y distonía focal.
PARK3
2p13
Desconocido
AD
Inicio tardío.
PARK5
4p14
UCHL1
AD
Inicio tardío.
PARK6
1p35
Pink1
AR
Inicio temprano y progresión lenta.
PARK7
1p36
DJ-1
AR
Inicio juvenil, progresión lenta y distonía focal.
PARK8
12q12
LRRK2
AD
Inicio tardío, EP típica.
PARK9
1p36
Desconocido
AR
Síndrome de Kufor-Rakeb.
PARK10
1p32
Desconocido
Susceptibilidad
Inicio tardío.
PARK11
2q36-37
Desconocido
Susceptibilidad
Inicio tardío.
*AD: autosómico-dominante. AR: autosómico-recesiva.
Inicio temprano
≤50 años
(N = 88)
Inicio tardío
>50 años
(N = 323)
Total
(N = 411)
Actual
Inicio
Actual
Inicio
Actual
Inicio
Edad media
(años)
51
41,9
71,4
69,8
66,6
63,2
Desviación
estándar
10,9
7,4
10,4
8,8
13,4
14,6
Rango de
edad
24-75
24-50
51-91
51-89
24-91
24-89
Antecedentes
de EP
42%
21,7%
años 1998 y 2004 y procedentes de los Servicios
de Neurología de los tres principales hospitales
de Asturias: Hospital Universitario Central de Asturias en Oviedo, Hospital Álvarez Buylla de Mieres y Hospital de Cabueñes en Gijón.
Además, empleamos 200 controles de una
muestra de personas de la población general,
procedentes de Asturias y con edad media y
porcentaje de sexos similares a los de los pacientes. Éstos fueron obtenidos a partir del banco de sangre del Principado de Asturias y se
emplearon para verificar la presencia de las variantes identificadas en los distintos genes y determinar su frecuencia en la población general,
permitiendo así discriminar entre polimorfismos
y mutaciones.
El estudio fue aprobado por el Comité Ético
del Hospital Universitario Central de Asturias, y
se obtuvo el consentimiento informado tanto de
los pacientes como de los controles. La Tabla II
resume las principales características de estos
pacientes. Cabe destacar que aproximadamente
el 79% (323/411) habían manifestado los primeros
26%
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Características clínicas y demográficas de
nuestra población de EP
TABLA II
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
un posible mecanismo patogénico común a todos ellos.
Aunque las formas familiares de EP, que
son las que en principio se podrían atribuir a un
origen genético directo, no representarían más
del 10-15% de todos los casos, la identificación
de los genes y de las mutaciones que están
asociadas con estas formas ayuda a comprender los mecanismos involucrados en el origen y
la progresión de la enfermedad, y podrían contribuir a identificar nuevas dianas terapéuticas
para el tratamiento de este proceso neurodegenerativo.
Además, es importante tener en cuenta
que cada población es portadora de un perfil
de variación genética propio, que no sólo puede afectar al riesgo de desarrollar una enfermedad sino también modificar la respuesta global
frente a determinados medicamentos. Por lo
tanto, el análisis de cada población ayudaría a
facilitar los estudios para definir la causa genética de la EP en pacientes concretos, y podría
permitirnos determinar qué tratamientos serían
más efectivos en cada caso. Éste sería un objetivo fundamental de la investigación genómica
en la EP: su aplicación farmacogenética/farmacogenómica.
Para contribuir a un mejor conocimiento de
la EP en nuestra población (Principado de Asturias), hemos caracterizado el espectro mutacional de varios genes que han sido previamente
implicados en el origen de la enfermedad en casos familiares. Este estudio fue llevado a cabo en
el laboratorio de genética molecular del Hospital
Universitario Central de Asturias, dirigido por los
doctores Eliécer Coto y Victoria Álvarez, en colaboración con el laboratorio del Doctor Matthew
Farrer en la Clínica Mayo de Florida. Para ello se
estudiaron 4 de estos genes en 411 pacientes
(198 varones y 213 hembras), reclutados entre los
17
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
síntomas a una edad posterior a los 50 años, y el
26% (107/411) tenían al menos un pariente afectado por Parkinson.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Parkina (PRKN)
18
Kitada y colaboradores identificaron las primeras
mutaciones en el gen que codifica la parkina en
1998, como causantes de formas de EP con inicio
juvenil en familias japonesas4. Desde entonces,
un gran número de mutaciones han sido halladas
en pacientes de todo el mundo5. Estas mutaciones no son exclusivas de los pacientes con un
debut de los síntomas muy precoz y una herencia
familiar recesiva, sino que aparecen, en menor
número, también en pacientes con formas esporádicas y un inicio tardío de la enfermedad6.
Las mutaciones en este gen son la causa genética más frecuente de EP familiar, y sólo en Europa se calcula que aproximadamente el 50% de
los pacientes con EP familiar e inicio antes de los
45 años son portadores de alguna mutación en el
gen PRKN7. Además, aproximadamente un 18%
de los casos esporádicos también presentarían
mutaciones en este gen, aunque esta frecuencia
se relaciona inversamente con la edad de inicio.
Así, del 44% en pacientes con una edad de inicio
menor de 30 años se pasaría a un 3% cuando la
edad de inicio es mayor de 30 años7.
Aunque las formas de EP con mutaciones
en el gen PRKN muestran una herencia de tipo
recesivo, y por lo tanto requieren una mutación
en las dos copias del gen, varios estudios han
revelado la existencia de pacientes con una sola
copia mutada8-12, 6. Esto podría explicarse por la
incapacidad para detectar la segunda mutación,
hecho plausible teniendo en cuenta la complejidad y tamaño del gen, lo que dificulta buscar
mutaciones en zonas no codificantes del gen
como intrones y el promotor13. Además, no se
puede descartar un fenómeno de haploinsuficiencia o penetrancia variable entre los portadores, en el cual éstos tendrían mayor riesgo
de desarrollar EP. Esta teoría estaría apoyada
por resultados obtenidos mediante técnicas de
imagen funcional, en los que portadores de una
sola copia mutada parecen tener niveles reducidos de absorción de 18F-DOPA en el estriado,
cuando se les comparaba con individuos sanos
de la misma edad14.
En nuestro estudio empleamos el método de
SSCA (Análisis de la conformación de las hebras
sencillas del ADN) para la detección de mutaciones puntuales en las regiones codificantes e intrónicas flanqueantes del gen PRKN. El SSCA es
una técnica muy utilizada debido a su bajo coste.
Mediante SSCA optimizado analizamos el total
de 411 pacientes para los 12 exones de este gen,
identificando mutaciones puntuales en el 5,8%
de estos casos, 15 de ellos esporádicos y 9 con
antecedentes familiares.
Sólo hallamos mutaciones en ambos alelos
en 3 de estos pacientes, dos de ellos presentando antecedentes familiares. Las sustituciones
M192V y N52/STOP80 están presentes con una
elevada frecuencia en nuestra población (14/411;
3,6%), resultado que coincide en el caso de esta
última con lo hallado por otros autores también
en pacientes españoles15. Todas las mutaciones
identificadas en nuestro estudio han sido descritas en otras poblaciones16-19, 6, salvo la sustitución
P153R presente en varios miembros de la misma
familia y un caso esporádico, y dos deleciones de
dos bases en el exón 11, una (1203-1204 delTC)
hallada en heterocigosis en un caso familiar y
uno esporádico (los dos de aparición a edad tardía), y la otra (1276-1277delGA) en homocigosis
en una familia con un inicio temprano de la enfermedad20.
La identificación de dos controles sanos portadores en heterocigosis de mutaciones en este
gen no es sorprendente. Como hemos visto, tanto la N52/STOP80 como la M192V son las sustituciones más frecuentes en nuestra población, y la
existencia de controles sanos portadores de mutaciones en heterocigosis ya había sido descrita
en otro estudio21. La frecuencia de estas variantes
en nuestros controles fue más baja (1%) que la
observada en pacientes para esas dos mutaciones (3,6%) y que la descrita en otros estudios, por
lo que es difícil obtener una conclusión de su papel en el desarrollo de la EP.
De nuestros resultados podemos concluir
que la frecuencia de mutaciones puntuales en el
gen PRKN en nuestra población es más baja que
la estimada para la población Europea7. Esto podría deberse al reducido número de nuestros pacientes en este estudio que presentaban con una
edad de inicio menor de 50 años y con antecedentes familiares de la enfermedad (sólo 36/411),
entre los que sería más probable encontrar mutaciones en este gen. Además, en la mayoría de
estos casos los antecedentes familiares se limitaban a otro familiar afectado, normalmente ya fallecido y que nunca fue diagnosticado por un experto neurólogo (la historia familiar en la mayoría
de los casos está basada únicamente en una entrevista con el probando).
En nuestro estudio, la mayoría de las mutaciones que hemos descrito aparecen aisladas
(una sola copia mutada) y en pacientes con una
edad de inicio bastante tardía, aunque no podemos descartar la existencia de una segunda mutación en forma de reordenamientos genómicos
Nuestros resultados muestran la ausencia de mutaciones en este gen en nuestra población, incluyendo la sustitución E46K identificada en una
familia del País Vasco23. Además de por su muy
baja incidencia general, la ausencia de mutaciones en este gen no es tampoco sorprendente
dado el bajo número de pacientes con antecedentes familiares y una herencia de tipo dominante incluidos en nuestro estudio. Con todo,
no podemos descartar la presencia de reordenamientos genómicos, como deleciones, duplicaciones o triplicaciones, aunque la frecuencia de
éstas es mucho menor que para en el caso del
gen PRKN.
Pink1
PINK1 (PTEN Induced Kinase 1) es otro de los genes involucrados en la EP y para el cual se ha descrito una mutación que hasta el momento parece
exclusiva de la población española (G309D)24.
En nuestro estudio identificamos diversas variantes en la región codificadora y en las intrónicas flanqueantes, la mayoría de las cuales serían
polimorfismos también presentes en los controles. Sólo una variante en el intrón 4, en posición
-10 pb (a 10 bases del inicio del exón 5) no fue
hallada entre los 200 controles ni estaba descrita como SNP en las bases de datos. Esta variante apareció en un solo paciente que presentaba
antecedentes familiares, y aunque este cambio
podría estar implicado en el control del splicing
del ARN, no fue hallado en otros dos miembros
LRRK2 (dardarina)
El cuarto gen analizado, LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) es el que más interés ha despertado en los últimos tiempos. Su papel en las formas
con un inicio tardío de la EP y la heterogeneidad
patológica que presentan los portadores de sus
mutaciones, apuntan a este gen como una pieza
clave en el proceso de neurodegeneración y su
posible relación con varios trastornos neurodegenerativos.
Debido al tamaño del gen, para este estudio
analizamos las dos mutaciones más relevantes
para nuestra población. La primera, la G2019S,
fue hallada en 9 pacientes, una frecuencia (2,6%)
superior a la descrita en el único estudio que la
había examinado en pacientes esporádicos (pacientes ingleses, 1,6%)25. De entre los casos con
antecedentes familiares de inicio tardío, 3 (4,3%;
3/70) tenían esta mutación, una frecuencia similar
a la observada en Italia, pero superior a la hallada en otras familias del Norte de Europa26-28. Estas frecuencias observadas en Europa son mucho
más bajas que las halladas en el norte de África,
donde alrededor del 40% de las familias con EP
portarían esta sustitución29.
Sin embargo, estudiar este gen en base a la
existencia de antecedentes familiares sería muy
limitante, ya que la sustitución G2019S ha sido
relacionada con EP de origen tardío y con una
penetrancia incompleta, por lo que algunos pacientes aparentemente esporádicos podrían ser
realmente miembros de familias con más de un
portador asintomático, como lo sugiere el hecho
de que más de la mitad de nuestros portadores
no presentaban antecedentes familiares (6/9). La
aparición de individuos sanos de edad avanzada
y portadores de esta mutación apoya la teoría de
una penetrancia incompleta, y muestra la necesidad de un estudio a mayor escala para precisar
su valor predictivo30.
El análisis de los haplotipos demostró que
nuestros portadores de la sustitución 2019S
comparten el mismo haplotipo que el hallado
en otras poblaciones europeas25, y para una región genómica más reducida, también con los
portadores del norte de África. Este hallazgo
sugiere la existencia de un efecto fundador, con
un posible origen africano de la mutación hacia
el siglo XIII31.
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Sinucleína
afectados de la misma familia, por lo que no segrega con la enfermedad y podemos descartar
un posible efecto patogénico. Por otro lado, no
hemos hallado la sustitución G309D en nuestros
pacientes, lo que indica que se trataría de una
causa extremadamente rara de EP.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
en estos casos, que en muchas ocasiones aparecen en heterocigosis y en combinación con estas
mutaciones puntuales.
El estudio de dosis génica es muy costoso,
por lo que en nuestro caso se limitó a 10 casos
(formas familiares aparentemente recesivas y con
una edad de inicio menor de 50 años). Esto nos
permitió identificar dos hermanos portadores en
homocigosis de una triplicación de los exones 2422, que sería el primer caso de triplicación en homocigosis de 3 exones de la parkina. Suponiendo
que esta triplicación estuviera en tándem (como
indica el estudio de los marcadores microsatélites), y que el ARNm se tradujera, la mutación
daría como resultado una proteína de 218 aminoácidos (en vez de los 465 de la proteína normal), de los cuales los últimos 40 no estarían en
la forma normal de la parkina. Esto se traduciría
en una pérdida potencial de los dominios RING
e IBR, que debería ser confirmada mediante estudios de expresión in vitro.
19
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
A diferencia de lo que ocurría para la
G2019S, la distribución de la mutación R1441G
parece estar restringida al norte de España, con
frecuencias del 2,8% en Asturias y del 8% en el
País Vasco32-33. Al igual que para la G2019S, el
análisis de los haplotipos demostró la existencia
de un posible efecto fundador entre nuestros
portadores, que comparten un alelo poco frecuente (4937C) con los pacientes vascos32. Además del origen común para esta mutación, el
hecho de que no aparezca en otras poblaciones
y su frecuencia sea casi tres veces menor en Asturias sugiere un posible origen en el País Vasco.
El tamaño del haplotipo mínimo compartido por
los portadores, de 8 Mb (frente a las 60 Kb para
la G2019S) sugiere un origen bastante reciente y
podría también explicar lo limitado de su distribución geográfica.
Resulta llamativo que tres de nuestros pacientes, portadores de las mutaciones R1441G y
G2019S, eran también portadores de una segunda mutación en el gen PRKN. Ésta sería la segunda vez que se observa este fenómeno, y ambas
en pacientes españoles (Dr. Martí-Massó, AAN).
Dado que estas dos mutaciones en LRRK2 y las
halladas en PRKN tienen una frecuencia significativa en nuestros pacientes, la combinación de
mutaciones en ambos genes podría ser un fenómeno azaroso.
Sin embargo, no podemos descartar que se
20
trate de un efecto sinérgico que se traduciría en
un riesgo apreciable de desarrollar EP. No obstante, cabría esperar que un efecto sinérgico se
viese reflejado en síntomas precoces o más severos, y no sólo no observamos esto sino que los
tres pacientes tenían una EP de inicio tardío, muy
similar al resto de los portadores de la mutación
G2019S34, y entre 6-11 años posterior a la media de los portadores de mutaciones en el gen
PRKN. Por tanto, esto parece indicar que las mutaciones en LRRK2 podrían ser las causantes, en
estos casos, del fenotipo observado, y además
confirma que aquellos pacientes con mutaciones
en heterocigosis en el gen PRKN no sólo podrían
ser explicados mediante un fenómeno de haploinsuficiencia, sino también por la existencia de
mutaciones en un segundo gen.
Nuestros resultados indican que alrededor
del 10% de los pacientes con EP serían portadores de al menos una mutación en PRKN o LRRK2,
y casi el 1% tendrían una mutación en los dos genes al mismo tiempo.
Todos los detalles sobre este estudio pueden ser encontrados en la tesis doctoral con el titulo “ESPECTRO MUTACIONAL DE LOS GENES
SNCA, PRKN, PINK1 Y LRRK2 EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON” presentada por el Doctor
Ignacio Fernández Mata el 3 de Marzo del 2006
en la Universidad de Oviedo y financiada en parte por la Asociación Parkinson Asturias.
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21
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
Biomarcadores en la enfermedad
de Parkinson
Pedro J. García Ruiz
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Unidad de Movimientos Anormales.
Servicio de Neurología. Fundación Jiménez Díaz.
Madrid.
22
RESUMEN. Los biomarcadores son parámetros
de muy diversa índole conseguidos mediante
distintas técnicas que, al menos en teoría,
permitirían una aproximación objetiva al
diagnóstico y seguimiento de la enfermedad
de Parkinson (EP). En la actualidad, el
diagnóstico de la EP sigue siendo clínico,
y la valoración rutinaria sigue basándose en
escalas clínicas. Es evidente que necesitamos
biomarcadores que posean alta especificidad,
ensibilidad y que guarden estrecha correlación
con las escalas clínicas. Por el momento, tal
biomarcador no se ha encontrado. A nuestro
juicio, parece razonable la combinación de
SPECT-BCIT (relativamente asequible) y las
pruebas motoras (sencillas y baratas).
Palabras clave: enfermedad de Parkinson,
biomarcadores.
ABSTRACT. Biomarker is defined as a
parameter, obtained by any given technique,
which is reproducible and can give us objective
information about Parkinson´s disease (PD).
The ideal biomarker is not yet available, For
he moment, it seems that a combination of
biomarker can be reasonable alternative for
the evaluation pf PD.
Key words: Parkinson disease, biomarkers.
Correspondencia
Pedro J. García Ruiz
Unidad de Movimientos Anormales – Servicio de Neurología
Fundación Jiménez Díaz
Avda. Reyes Católicos, 2 – 28040 Madrid
E-mail: pgarcia@fjd.es
L
a definición de la enfermedad de Parkinson
(EP) ha oscilado en las últimas dos décadas
entre conceptos clínicos, anatomopatológicos,
moleculares y genéticos. Por el momento, y de
forma provisional, aceptaremos la versión clásica.
La EP se caracteriza clínicamente por la presencia
de dos de sus cuatro síntomas cardinales (bradicinesia, rigidez, temblor y pérdida de reflejos
posturales) e histológicamente por depleción nígrica y por la presencia de cuerpos de Lewy, considerados la huella típica de esta enfermedad1-3.
Los métodos de diagnóstico y evaluación de
la EP son temas tan importantes que de ellos dependen no sólo los datos epidemiológicos, sino
en buena parte la aplicación de la terapéutica
(médica y quirúrgica) disponible. Por el momento,
el diagnóstico y la evaluación de la EP son fundamentalmente clínicos. El instrumento básico de
valoración es la UPDRS, escala clínica ampliamente utilizada y validada profusamente4-7. Sin embargo, a pesar de su éxito y divulgación, la UPDRS no
deja de ser un método subjetivo de evaluación.
Parece razonable contar con otros métodos de carácter más objetivo, menos dados a interpretaciones subjetivas.
Los biomarcadores son parámetros de muy
diversa índole conseguidos mediante distintas
técnicas que, al menos en teoría, permitirían una
aproximación objetiva al diagnostico y seguimiento de la EP. Los biomarcadores deberían facilitar la evaluación objetiva de la EP8 y posibilitarían un seguimiento detallado. Las ventajas de un
biomarcador sensible y específico serían inmensas. Con este biomarcador ideal podríamos realizar diagnósticos muy precoces y monitorizar la
efectividad de distintas terapias con un alto grado de detalle8. Pero además, con el biomarcador
ideal podríamos demostrar (o negar) la existencia
de terapias neuroprotectoras que modifiquen la
historia natural de la EP. En la actualidad, se ha
avanzado indiscutiblemente con diversos biomarcadores, pero por ahora, a pesar de muchos
cantos de sirena, no se ha encontrado el biomarcador ideal.
En esta revisión analizaremos brevemente los
biomarcadores más relevantes para la EP.
Técnicas de imagen
En las últimas dos décadas han proliferado las
técnicas de imagen basadas en PET y SPECT.
Estudios motores
Los estudios motores cronometrados se diseñaron con el fin de ofrecer una evaluación motora
objetiva sencilla y barata en pacientes con EP24.
Esto se consideraba muy importante para la valoración de la nueva cirugía funcional24, pero también ofrecía ventajas en el seguimiento rutinario
clínico, e incluso en el diagnóstico precoz de la
EP8, 24-29. El test de las chinchetas o Purdue test,
ampliamente utilizado, se correlaciona estadísticamente con la depleción nígrica26. Por otra parte, los test cronometrados propuestos en el protocolo CAPIT24 se correlacionan estadísticamente
con la UPDRS tanto en on como en off en pacientes con EP avanzada30.
La evaluación motora puede realizarse con
múltiples instrumentos, con simples test, para
los cuales sólo se requiere un cronómetro, y mediante equipo más o menos sofisticado24, 32. En
los últimos años se ha empleado la monitorización motora ambulante (AMA), un instrumento
que permite estudiar el movimiento del paciente
en condiciones de “movilidad habitual”25, 31. La
AMA correlaciona inversamente con la UPDRS
(Figura 1)31. Aún no sabemos muy bien qué puede dar de sí esta técnica, pero en cualquier caso
es de manejo sencillo24, 31, 32.
Creemos que los test motores pueden ser
una herramienta auxiliar de diagnóstico y seguimiento en la EP.
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
en cuanto a correlaciones clínicas y evolución
de la EP.
Los radioligandos se han usado en los últimos años con el objeto de estudiar la progresión
en pacientes con EP de inicio tratados con levodopa y/o agonistas dopaminérgicos. Los estudios
realizados con PETF22 y con SPECT-BCIT23 sugirieron que los grupos tratados con agonistas dopaminérgicos (ropinirol en uno, pramipexol en otro)
presentaban, al cabo del tiempo, menor caída de
trazador. Estos datos indirectamente apoyaban
el papel de los agonistas como posibles agentes
neuroprotectores22, 23. No obstante, ha existido (y
existe) una intensa controversia, iniciada por el
grupo de Ahlskog21; en la actualidad no se considera que los datos de los radioligandos22, 23 sean
prueba inequívoca de neuroprotección, al menos
en este tipo de estudios10, 11. Un hecho notable en
estos (y otros) ensayos clínicos es la presencia de
un porcentaje de pacientes con un parkinsonismo
aparentemente típico y con estudio de radioligando negativo22, 23.
Con todo, las técnicas con radioligando siguen siendo una herramienta auxiliar diagnóstica
útil, especialmente en sujetos mas jóvenes19.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Hasta el momento se ha utilizado una larga lista
de radioligandos, cada uno con sus ventajas, y
ninguno (por el momento) definitivo. Las recientes revisiones de Michell, Ravina y Piccini ofrecen
una visión general muy equilibrada8-10.
Con el PET se han usado múltiples radioligandos; tal vez el más conocido sea la fluorodopa (PETF). La técnica con PETF refleja la
conversión y captación de fluorodopa a fluorodopamina; en realidad determina la actividad
de la DOPA descarboxilasa, enzima ubicua, presente en diversos grupos neuronales no sólo dopaminérgicos10, 11. Hay que tener en cuenta que
la dopa descarboxilasa se suprarregula en la EP,
por tanto el PETF puede dar una imagen ligeramente optimista y hay que contar con un número
de falsos negativos11, 12. Con todo, el PETF se ha
correlacionado en un trabajo con el número de
neuronas dopaminérgicas en humanos13. El PETF
correlaciona estadísticamente con la UPDRS,
aunque la correlación no es abrumadora14, 15; con
todo, permite identificar por imagen la EP en un
65% de los casos16.
Otro interesante ligando es la dihidrotetrabe­
nazina (PET-TBZ), marca el transportador vesicular
de monoaminas (incluyendo dopamina y serotonina ) tipo II10, 17. Esta técnica no ha sido tan profusamente estudiada como la anterior17, al menos
en un trabajo no se correlacionó estadísticamente con las escalas motoras pero sí con la duración
de la enfermedad.
El SPECT está tomando en los últimos años
cierta ventaja entre las técnicas de imagen, su
simplicidad (relativa) y coste son factores a tener
en cuenta. El ligando más usado en la actualidad
es el BCIT (SPECT-BCIT), un tropano que marca el
transportador de membrana de monoaminas8-10.
A diferencia de la DOPA descarboxilasa, el sistema de recaptación de monoaminas no sufre supraregulación con la EP, por tanto, posiblemente
el SPECT-BCIT es algo más sensible que el PETF
en estadios iniciales de la EP10, 12. El SPECT-BCIT
mantiene correlación estadísticamente significativa (r: -0,56, p <0,01) con escalas motoras10, 18. La
especificidad del SPECT-BCIT es buena, especialmente en menores de 55 años; posteriormente
pierde poder discriminatorio19.
La L-Dopa y los agonistas dopaminérgicos
modifican de forma discreta los estudios con
radioligandos, algo que ha de tenerse muy en
cuenta en estudios de seguimiento10, 11, 20, 21.
En suma, cada técnica tiene sus ventajas
relativas, ninguna es totalmente específica
para explorar la neurotransmisión dopaminérgica. Los estudios comparativos entre técnicas
de imagen son escasos; un estudio reciente sugiere un valor similar del SPECT-BCIT y PETF15
23
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
FIGURA 1
Monitorización
motora ambulante.
La gráfica muestra
la actividad motora
a lo largo de un día
y sus fluctuaciones
circadianas.
Otros biomarcadores
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
La lista de posibles biomarcadores es abrumadora; pueden incluirse determinaciones neuroquímicas en LCR8, 33, 34, pruebas de olfacción8,35 y
de agudeza visual y cromática8, 36. Estas pruebas
no se han generalizado en la clínica; algunas son
engorrosas, o demasiado inespecíficas, y no han
pasado de ser objeto (curioso) de investigación.
Por otra parte, algunas pruebas, que en su día
parecían muy prometedoras (cuantificación de
cadena respiratoria en diversos tejidos) han quedado desacreditadas37-39.
La sonografía transcraneal (SGT) es una técnica que merece comentarse aparte. Por motivos
desconocidos (tal vez por su alto contenido en
Fe) la sustancia nigra presenta hiperecogeneicidad en pacientes con EP (y en neonatos)40, 42. Lo
curioso es que este marcador, al parecer no cambia en el transcurso de la EP42, no es de utilidad
24
para estudiar evolución, pero tal vez sí para el
diagnóstico precoz40, 42.
Conclusiones
En la actualidad, el diagnóstico de la EP sigue
siendo clínico, y la valoración rutinaria sigue
basándose en escalas clínicas. Es evidente que
necesitamos biomarcadores que posean alta
especificidad, sensibilidad y que guarden estrecha correlación con las escalas clínicas8-10. Por
el momento, tal biomarcador no se ha encontrado8, 43. También parece claro que, por el momento, es razonable usar una combinación de
biomarcadores; esto potenciaría sus ventajas y
reduciría sus inconvenientes (falsos positivos y
negativos)44. A nuestro juicio, parece razonable
la combinación de SPECT-BCIT (relativamente
asequible) y las pruebas motoras (sencillas y
baratas).
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Alteraciones conductuales y emocionales
en la enfermedad de Parkinson
Resumen. Una elevada frecuencia de pacientes
con enfermedad de Parkinson (EP) presentan
trastornos neuropsiquiátricos con un alto impacto
sobre su calidad de vida y la de sus cuidadores.
La sintomatología depresiva y apática pueden
preceder la aparición de los síntomas motores,
mientras que las alucinaciones y los delirios se
van desarrollando a lo largo del proceso evolutivo
de la EP. Un subgrupo de pacientes también puede
presentar trastornos del control de los impulsos,
como la ludopatía y la adicción a la levodopa,
que se acompañan de un gran efecto disruptor a
nivel de las relaciones socio-familiares.
El conocimiento de la conceptualización
y diagnóstico de estos trastornos, junto con
el conocimiento de aquellos factores que pueden
facilitar su aparición, tiene como objetivo mejorar
su manejo clínico y conocer qué aspectos de la
investigación no están actualmente cubiertos.
Palabras clave: enfermedad de Parkinson,
neuropsiquiátrico, alucinaciones, depresión,
apatía, trastornos del control de impulsos.
Abstract. A great number of Parkinson’s disease
(PD) patients show neuropsychiatric disorders
with a great impact on their quality of life, and
that of their caregivers. Depressive and apathetic
symptoms may precede the onset of the typical
motor features of PD, while hallucinations and
delusions appear through the course of the disease.
A subgroup of PD patients can also develop
impulse control disorders, such as pathological
gambling and addiction to levodopa, that yield a
disruptive impact on interpersonal and familiar
relationships. A better knowledgement of the
definition and diagnosis of these disorders and of
that factors that contribute to their appearance,
aims to improve their clinical management and to
consider current unmet research needs.
Key words: Parkinson’s disease, neuropsychiatric,
hallucinations, depression, apathy, impulse control
disorders.
Correspondencia
Javier Pagonabarraga Mora
C/ Pare Maria Claret, 167 – 08041 Barcelona
E-mail: jpagonabarraga@santpau.es
a caracterización clínica de la enfermedad de
Parkinson (EP) ha evolucionado de manera
importante en los últimos 10 años. La identificación de los trastornos cognitivos, conductuales y
emocionales que acompañan o incluso preceden
al síndrome rígido-acinético característico de la
enfermedad, han servido de marco para mostrar
que la EP no es únicamente la consecuencia de
una falta de dopamina en distintas áreas cerebrales, sino que es el resultado de un proceso neurodegenerativo difuso y lentamente progresivo
que provoca la disfunción de diferentes sistemas
de neurotransmisión (noradrenalina, serotonina,
acetilcolina), a la vez que provoca la muerte neuronal de diferentes estructuras corticales y subcorticales.
Trastornos neuropsiquiátricos asociados
a la enfermedad de Parkinson
Uno de los primeros estudios transversales que
analizó la frecuencia de los trastornos neuropsiquiátricos en la EP detectó que 61% de los pacientes con EP pesentan algún síntoma conductual activo: en un 40% se observó sintomatología
depresiva, en un 25% alucinaciones, en un 20%
clínica ansiosa, y en un 15% apatía o clínica delirante. De todos estos síntomas, la depresión,
la ansiedad, la apatía y las alucinaciones fueron
los que se presentaron con mayor gravedad.
Por otro lado, se pudo observar que los pacientes con mayor afectación de la función motora y
aquellos con una peor función cognitiva global
eran los que asociaban sintomatología psiquiátrica con mayor frecuencia y gravedad. No se encuentran estudios similares hasta el año 2006, en
el que el mismo grupo ha evaluado la presencia
de los síntomas del NPI en una población seleccionada de 537 pacientes con demencia asociada a la EP (DEP)1.
En pacientes con DEP la frecuencia de algún síntoma neuropsiquiátrico asciende hasta
el 89%, con una intensidad moderada o grave
en un 64% de la muestra. La depresión, la ansiedad, la apatía y las alucinaciones siguen siendo
los trastornos más comunes y de mayor gravedad en la DEP, donde cabe resaltar que hasta un
25% de los pacientes también puede manifestar
clínica delirante, un síntoma que, juntamente con
la apatía, se asocia con un mayor impacto emocional y una mayor carga sobre el cuidador. Final-
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Barcelona.
L
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Javier Pagonabarraga Mora,
Jaime Kulisevsky Bojarski
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3
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Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
28
mente, mediante análisis factorial, se pudo clasificar a los pacientes en 5 grupos: hasta un 20%
de pacientes con DEP presentaron puntuaciones
altas en apatía junto con puntuaciones bajas en
el resto de los síntomas (incluidas la depresión y
la ansiedad), un 10% puntuaciones altas en depresión, ansiedad y apatía, un 10% en alucinaciones y delirios, y un 5% puntuaciones altas en
todos los síntomas, con agitación psicomotriz e
irritabilidad como clínica predominate. El resto
de los pacientes se agruparon dentro de un grupo más heterogéneo con puntuaciones de intensidad moderada en todos los ítems.
Diferentes estudios han analizado el impacto sobre la funcionalidad y la calidad de vida de
los síntomas motores y no motores de la EP. De
manera consistente, el deterioro de las funciones
cognitivas y la clínica neuropsiquiátrica se presentan como aquellos síntomas que generan un
mayor impacto en el día a día2.
Trastornos afectivos asociados
a la enfermedad de Parkinson:
depresión y apatía
La depresión parece ser el síntoma neuropsiquiátrico más frecuente y con mayor impacto sobre la
calidad de vida en la EP. Se han hallado prevalencias muy variadas entre estudios, que van del
25 al 70%3-5. La causa más importante de variabilidad entre estudios parece basarse en el solapamiento de síntomas que existe entre la depresión
y la misma EP. La hipomimia, el enlentecimiento
psicomotor, las quejas de memoria y de falta de
concentración, el insomnio en forma de despertar precoz, la anorexia, la fatiga y la falta de energía, son síntomas somáticos comunes entre la EP
y el trastorno depresivo5, 6.
En pacientes con EP, y en especial en pacientes con trastorno depresivo menor, la inclusión de
los síntomas somáticos es un importante factor
que contribuye a un alto número de falsos diagnósticos. Los estudios7, 8 que han querido delimitar qué ítems de las escalas utilizadas en psiquiatría para el diagnóstico de depresión discriminan
mejor el diagnóstico de trastorno depresivo en la
EP han detectado que los únicos ítems con una
buena concordancia con el diagnóstico clínico de
depresión son los ítems afectivos, mientras que todos los ítems somáticos relevantes -anorexia, pérdida de peso, alteraciones del sueño, inhibición
y lentitud psicomotora, fatiga y pérdida de energía no correlacionan con el diagnóstico inicial.
Así, un abordaje exclusivista (atendiendo exclusivamente a los síntomas afectivos) permite un
diagnóstico fiable de depresión en la EP, mientras el abordaje inclusivista (atendiendo a todos
los síntomas independientemente de su etiología) puede resultar más oportuno para asegurar
la no exclusión de pacientes con trastorno depresivo menor sensible de recibir algún tratamiento9.
Por otro lado, tampoco disponemos de datos fiables sobre la eficacia de las diferentes opciones terapéuticas ensayadas. De los 11 ensayos
clínicos a doble ciego controlados con placebo
realizados hasta la actualidad, sólo dos (con citalopram10 y sertralina11) se han realizado con una
serie de pacientes lo suficientemente amplia y
con un tiempo de seguimiento lo suficientemente largo como para ser valorados en estudios de
meta-análisis12.
Junto con otros ensayos abiertos, pero bien
diseñados, se puede observar que aunque en todos estos estudios los pacientes con EP en tratamiento antidepresivo presentaron una mejoría estadísticamente significativa de la clínica depresiva,
el tamaño del efecto en ningún caso fue superior
al del placebo. Por otro lado, no existe hasta la
actualidad ningún ensayo a doble ciego controlado con placebo con inhibidores selectivos de la
noradrenalina, o bien con inhibidores selectivos
duales de la serotonina y la noradrenalia.
La coexistencia de apatía en la EP aporta
mayor dificultad al manejo de los trastornos afectivos de la enfermedad. En estudios donde se
han seleccionado pacientes con EP sin demencia
ni depresión, hasta un 35-45% presentan apatía
clínicamente relevante13, 14. Un estudio reciente
donde se valora la presencia de clínica depresiva y apática en una muestra de pacientes con
EP sin demencia, ha detectado que el 22% de
los pacientes presentan sintomatología apática y
depresiva asociada, un 29% apatía sin depresión
y un 4% depresión sin apatía15. Sin embargo, no
existen buenos instrumentos diagnósticos que
nos permitan diferenciar fácilmente en la clínica
diaria estas dos condiciones. En los últimos años
se ha intentado definir la apatía de una manera más operativa en la que se debe diferenciar
cuándo la disminución de conductas propositivas
es la consecuencia de un déficit predominantemente disejecutivo, por el que el paciente no es
capaz de organizar y planificar sus tareas, y cuándo es el resultado de un aplanamiento afectivo,
por el que el paciente no es capaz de reaccionar
emocionalmente ante los estímulos externos e
internos, sin clínica depresiva asociada.
Hasta que no dispongamos de instrumentos
diagnósticos más finos que nos permitan discriminar qué pacientes presentan apatía como consecuencia de un déficit disejecutivo, emocional o depresivo, no sabremos qué opciones terapéuticas
utilizar, ni qué fármacos son eficaces para la apatía en la EP. Como la apatía es uno de los cuatro
Aunque las alucinaciones visuales se han relacionado desde hace muchos años con el uso de
fármacos anticolinérgicos o dopaminérgicos, estudios epidemiológicos recientes han mostrado
que la presencia de alucinaciones en la EP está
mucho más relacionada con una peor función
cognitiva, mayor tiempo de evolución de la enfermedad, clínica depresiva, menor agudeza visual y mayor gravedad de la función motora, que
con las dosis de agonistas dopaminérgicos o con
las dosis de levodopa16, 17.
La prevalencia de alucinaciones en la EP se
calcula entre el 40-50%16, 17. Hasta el 50% de los
pacientes manifiesta alucinaciones en algún momento de la enfermedad, fundamentalmente
durante la segunda mitad de la evolución de la
enfermedad18.
Además de ser un trastorno frecuente, las
alucinaciones en la EP se deben considerar
como un fenómeno crónico, progresivo y discapacitante, ya que aumenta progresivamente
su frecuencia, del 33% al 63% tras 4 años de seguimiento19, así como su intensidad, de manera
que tras 3 años de seguimiento hasta el 80% de
los pacientes con alucinaciones visuales sin impacto emocional progresan hasta la pérdida de
la autocrítica y la asociación de ideas delirantes
asociadas20.
En los primeros 5 años de la enfermedad los
pacientes tienden a presentar alucinaciones menores21, que se caracterizan por ser fugaces (1-2
segundos), presentarse en la periferia del campo
visual y cursar con autocrítica preservada, y que
pueden manifestarse como ilusiones visuales, alucinaciones presenciales o alucinaciones de pasaje
(“passage” hallucinations).16 Posteriormente, las
alucinaciones visuales se vuelven cada vez más
estructuradas y tienen cada vez un mayor impacto emocional. Según avanza la enfermedad, el
paciente tiende a ir perdiendo la autocrítica de la
realidad y a presentar irritación, agitación y hasta
agresividad ante ellas, así como clínica delirante
paranoide o celotípica.
En los últimos 5 años un nuevo tipo de trastornos conductuales se ha asociado con la EP. Bajo
el nombre de trastornos del control de impulsos
(TCI) se agrupa un conjunto de trastornos que
tienen en común un patrón de conducta de características adictivas.
La ludopatía, la adicción a la levodopa, la hipersexualidad patológica, la compra compulsiva,
la ingesta compulsiva de alimentos y el punding
son más frecuentes en la EP que en la población
general, y comparten un mismo patrón conductual basado en la búsqueda irrefrenable de placer o satisfacción al llevar a cabo cualquiera de
estas conductas. La imposibilidad para controlar
sus impulsos y el hecho de que el paciente centre todo su interés en la conducta impulsiva tiene
como consecuencia directa una ruptura socio-familiar muy importante. La prevalencia descrita de
TCI asociada a la EP se encuentra entre el 6-9%
de todos los pacientes con EP22, 23.
La presencia de TCI se ha relacionado con el
uso de agonistas dopaminérgicos, como un efecto de clase, sin relación con ningún agonista en
concreto y sin relación con las dosis22, 23, con la presencia de TCI antes del inicio de la enfermedad22,
con una menor edad23, y con la presencia de otros
trastornos afectivos como la sintomatología depresiva y la irritabilidad23. En contra de las psicosis, los
TCI tienden a presentarse en pacientes con función
cognitiva preservada. También de manera característica, diferentes TCI tienden a asociarse en un
mismo paciente24, de manera que la detección de
alguna de estas conductas nos debe mover a investigar por la presencia del resto. Una de las características comunes y más relevantes de todos los TCI
es la pobre respuesta a los tratamientos farmacológicos y psicológicos disponibles en la actualidad,
por lo que el conocimiento de sus factores predisponentes así como un diagnóstico lo más precoz
posible son dos de los pilares más importantes en
el manejo de los TCI asociados a la EP.
El término punding describe la presencia de
conductas estereotipadas, habitualmente en relación con sus ocupaciones o aficiones previas, y
que se acompañan de una sensación subjetiva de
fascinación y placer. En concreto, se ha descrito la
manipulación repetitiva y fascinadora de aparatos
electrónicos, la acumulación, clasificación y ordenación obsesiva de objetos y la aparición de nuevas aficiones o la intensificación adictiva de aficiones previas. Hasta el 14% de los pacientes con EP
en tratamiento con dosis equivalentes de levodopa superiores a 800 mg/día presentan punding25,
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Alucinaciones asociadas a la
enfermedad de Parkinson
Trastornos del control de impulsos
asociados a la enfermedad
de Parkinson
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
trastornos neuropsiquiátricos con mayor impacto
sobre la calidad de vida en la EP, y el de mayor impacto en los pacientes que desarrolan demencia,
definir mejor su frecuencia, intensidad y respuesta
a los tratamientos parece una necesidad no cubierta en la actualidad. Podemos concluir que la
apatía y la depresión están disociadas en la EP, por
lo que faltan escalas específicas para cada una de
estas alteraciones que nos permitan caracterizar
mejor los trastornos afectivos asociados a la EP.
29
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
de nuevo en asociación con pacientes de menor
edad, con fluctuaciones motoras, función cognitiva preservada, y tratamiento combinado de levodopa con agonistas dopaminérgicos. La importancia de la prevención y detección precoz de los TCI
exige una especial atención a este nuevo tipo de
trastornos neuropsiquiátrios asociados a la EP.
en el caso de los trastornos afectivos, acompañan
a la sintomatología motora desde sus primeras
fases o incluso antes de que ésta aparezca. La dificultad en el diagnóstico preciso de la depresión
y la apatía, la facilidad con la que pueden pasar
desapercibidas tanto las alucinaciones como los
TCI, así como el alto impacto sobre la calidad
de vida del paciente y sus familiares que estos
trastornos generan, debería condicionar una actitud de especial atención y dedicación clínica en
aquellos neurólogos que pretender abordar la EP
de una manera más integral.
Conclusiones
Los trastornos neuropsiquiátricos asociados a la
EP son frecuentes y graves, y en ocasiones, como
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Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
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Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
Organización funcional
del núcleo subtalámico
M. C. Rodríguez-Oroz
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Departamento de Neurología. Clínica Universitaria
de Navarra. Neurociencias. CIMA.
Pamplona.
32
RESUMEN. El núcleo subtalámico (NST) juega
un papel muy relevante en el control motor.
Datos anatomo-funcionales indican que el NST
está dividido en territorios motores y no motores
(asociativo, límbico y oculomotor). La modulación
quirúrgica del NST mejora los signos motores de
la enfermedad de Parkinson (EP). En ocasiones,
efectos adversos no motores se asocian a este
tratamiento. El conocimiento de la organización
funcional del NST podría mejorar el beneficio
motor en la EP evitando los efectos secundarios.
Palabras clave: núcleo subtalámico, ganglios
basales, organización anatomo-funcional, motor,
asociativo, límbico, oculomotor.
ABSTRACT. The subthalamic nucleus (STN)
plays a pivotal role in the normal motor control.
Anatomo-functional data indicate the STN
is divided in different areas with motor and
non motor functions (associative, limbic and
oculomotor). Surgical treatment of the STN
improves the motor features of Parkinson’s
disease (PD). Non motor adverse events
sometimes are associated with this treatment.
A better knowledge of the functional
organization of the STN could improve
the motor results in PD avoiding the non
desired effects.
Key words: subthalamic nucleus, basal ganglia,
anatomo-functional organization, motor,
associative, limbic, oculomotor.
Correspondencia
María Cruz Rodríguez-Oroz
Departamento de Neurología – Clínica Universitaria de Navarra
Av. Pío XII, 36 – 31008 Pamplona
E- mail: mcroroz@unav.es
E
l núcleo subtalámico (NST), junto con el estriado (caudado y putamen), globo pálido
externo (GPe), globo pálido interno (GPi), y sustancia negra parte compacta (SNpc) y parte reticulata (SNpr), forma un conjunto de núcleos grises en la región ventral del diencéfalo que recibe
la denominación de ganglios basales. Lesiones
en estos núcleos conducen principalmente a
trastornos motores como bradicinesia, balismo
ó distonía1, 2, por lo que clásicamente la función
adscrita a estas estructuras ha sido el control del
movimiento.
Dentro de los ganglios basales, el NST se
ha considerado un núcleo exclusivamente motor
desde los primeros trabajos en los que se describió que su lesión se asociaba a hemibalismo contralateral3. Más recientemente, con el desarrollo
de modelos animales de parkinsonismo (rata con
lesión nigroestriatal por 6-OHDA y mono intoxicado por MPTP) se demostró que el NST estaba
hiperactivo en el estado parkinsoniano4-6), siendo
responsable de la bradicinesia al reducir la activación tálamo-cortical sobre el área motora7. Esta
hiperactividad es esencial en la fisiopatología del
estado parkinsoniano, ya que la lesión o bloqueo
farmacológico del NST de animales con lesión
dopaminérgica, además de normalizar los marcadores metabólicos y fisiológicos de los ganglios
basales característicos de este estado8, 9, elimina
los signos parkinsonianos en el hemicuerpo contralateral9-11.
El mejor entendimiento de la fisiopatología
de la enfermedad de Parkinson (EP), junto con
los avances técnico-quirúrgicos de los últimos
tiempos, propiciaron que en la década de los 90
resurgiera el tratamiento quirúrgico de la EP, y
que el NST se convirtiera pronto en la principal
diana. A lo largo de estos años ha quedado ampliamente demostrado que el bloqueo funcional
del NST, tanto mediante estimulación crónica a
alta frecuencia (EC)12, 13, como con termolesión14,
mejora los signos motores característicos de la
EP. Es indiscutible, por tanto, que el NST tiene
un papel esencial en el control normal del movimiento y que su disfunción se asocia con trastornos motores graves.
Alexander, DeLong y Strick, en 198615, postularon la existencia de cinco circuitos distributivos
corticosubcorticales a través de los ganglios basales, organizados anatómica y funcionalmente
en paralelo. Los circuitos motor, oculomotor, aso-
El NST participa de los circuitos paralelos a través de los gánglios basales, estando dividido en
territorios anatómicos diferentes según las regiones corticales que proyectan a ellos (Figura 1) y
que se detallan a continuación.
El área motora del NST ocupa los dos tercios
dorsolaterales del núcleo y recibe proyecciones
desde la corteza motora primaria, área premotora y córtex sensorimotor. El área asociativa se
sitúa en la porción centroventral y recibe aferencias desde el córtex prefrontal dorsolateral y córtex lateral orbitofrontal. El área oculomotora, ubicada en la región ventromedial del núcleo recibe
proyecciones desde el área frontal oculomotora16.
La parte más medial corresponde al área límbica
con proyecciones originadas en el córtex límbico
y paralímbico, hipocampo y amígdala.
Los estudios que han permitido delimitar
estos territorios en el primate se basan en la inyección de trazadores que son transportados
anterógradamente hasta el NST, tanto por la vía
hiperdirecta córtex-STN como indirectamente a
través del putamen y GPe.
En la vía hiperdirecta (córtex-STN), tras la
identificación de las distintas áreas corticales origen de los circuitos motor, oculomotor, asociativo
o límbico, el trazador inyectado es transportado
hasta el NST. Las regiones del NST marcadas en
cada caso, configuran su división en áreas pertenecientes a los distintos circuitos. Aunque previamente existían estudios anatómicos en la rata17
que delimitaban estos territorios, Nambu y cols.18
han demostrado en el primate que las proyecciones desde área motora primaria se localizan en el
Dorsal
Lateral
Ventral
Medial
Esquema representativo de los distintos territorios anatomofuncionales del NST. M: motor. AS: asociativo. LI: límbico. OM:
oculomotor.
área más dorsolateral del NST, y las del área motora suplementaria (AMS) y premotora más ventrales y mediales, con una cierta superposición
de las mismas.
En los trabajos en los que el trazador anterógrado se inyectó en el área motora, asociativa o
límbica del GPe, las áreas del NST receptoras de
este marcador coincidían con las que recibían las
proyecciones desde las áreas análogas de la corteza19. Este hecho demuestra que la organización
anatómica del NST en territorios pertenecientes
a los distintos circuitos paralelos se mantiene
tanto por proyecciones directas desde la corteza como indirectamente a través del putamen y
GPe, manteniendo una segregación con cierto
grado de solapamiento en territorios frontera.
Aunque más groseramente que los estudios
realizados en primates, estudios en humanos
empleando la técnica de resonancia magnética
de diffusion tensor fiber tracking han permitido
ver que existe una segregación de las proyecciones corticoestriatales y corticosubtalámicas
desde área motora primaria20, apoyando la idea
de una doble influencia por la vía hiperdirecta
e indirecta sobre el NST, al menos en el circuito motor. Aunque no se tienen datos sobre las
proyecciones desde otras áreas corticales, la coincidencia con los datos motores del primate sugiere que es probable que dicha organización se
mantenga también para los circuitos asociativo y
límbico.
Histológicamente, el NST se considera una
estructura homogénea formada por neuronas
de proyección glutamatérgicas con morfología
somatodendrítica semejante y un axón que proyecta al GPi y SNr. Sin embargo, recientemente
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Anatomía funcional del NST:
circuitos motor, límbico,
asociativo y oculomotor
FIGURA 1
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
ciativo (dorsolateral prefrontal y lateral orbitofrontal) y límbico tienen origen en áreas corticales diferentes, hacen sinapsis en territorios específicos
de cada uno de los núcleos de los ganglios basales y vuelven al área cortical de origen. A pesar
de esta evidencia anatómica, la función límbica o
asociativa de los gánglios basales ha sido sobreseída por su implicación en trastornos motores.
Sin embargo, tanto en la clínica como en estudios experimentales, cada vez existen más datos
de la participación de los ganglios basales en
funciones no motoras, por lo que en el momento
actual es necesario un análisis más detallado de
su organización funcional. En el presente artículo
se revisarán los datos anatómicos, fisiológicos y
funcionales que demuestran que el NST, además
de su función motora, participa activamente en
los circuitos límbico, asociativo y oculomotor.
33
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
se han identificado interneuronas GABAérgicas
en el NST humano localizadas predominantemente en el área posterior-ventral y medial correspondiente a los territorios límbico y asociativo21. Aunque mucho menos abundantes que las
neuronas de proyección glutamatérgicas, estas
interneuronas GABAérgicas pueden tener un papel relevante en la organización intrínseca del núcleo participando de un cierto control interno de
su actividad, si bien no se conoce su implicación
funcional en este momento.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Estudios fisiológicos
34
En paralelo a los estudios anatómicos, trabajos
fisiológicos empleando el registro de la actividad neuronal en el NST en respuesta a diversas
maniobras demostraron la existencia de una
división del NST en áreas diferentes que coincidían con los territorios anatómicos previamente
expuestos.
En el primate no humano, las neuronas del
NST que aumentan su frecuencia de descarga en
respuesta a movilizaciones pasivas de los miembros contralaterales o de la región facial, se localizan en la porción dorsolateral, constituyendo la
región motora del núcleo donde además existe
una clara organización somatotópica22. Aunque
no es posible realizar este tipo de estudios en
humanos sanos, los datos obtenidos a partir de
registros neuronales del NST en pacientes con
EP sometidos a tratamiento quirúrgico han permitido conocer que el área motora del NST humano se localiza, al igual que en el mono, en la
región dorsolateral donde también se define una
organización somatotópica23, 24.
La estimulación directa de neuronas corticales induce una respuesta característica en el
patrón de descarga de las neuronas del NST
con una primera excitación seguida de una inhibición. El área del NST donde se localizan las
neuronas que descargan según este patrón es
diferente según la corteza que se ha estimulado. Así, si el estímulo se ha aplicado sobre área
motora, la zona del NST donde se evidencian
neuronas con esta respuesta queda restringida
al área dorsolateral (motora) del núcleo25, 26. Si el
estímulo es en córtex asociativo o límbico, las
neuronas se localizan en los territorios asociativos y límbicos respectivamente, coincidiendo
con los datos anatómicos y manteniéndose la
segregación con un cierto grado de solapamiento entre áreas motoras y asociativas26. Un dato
muy relevante es que el bloqueo de las aferencias GABAérgicas al NST desde el GPe elimina
la respuesta inhibidora registrada en neuronas
del NST tras estimulación del córtex motor27.
Este dato implica que las neuronas corticales
estimuladas proyectan directamente desde el
córtex (respuesta excitadora inicial) e indirectamente a través del putamen y GPe (respuesta
inhibitoria) a la misma neurona del NST indicando que la selectividad del circuito se mantiene
de una manera exquisita.
La participación fisiológica del NST en el circuito oculomotor ha sido demostrada mediante
estudios que muestran un incremento en la frecuencia de descarga de neuronas del NST en respuesta a movimientos oculares sacádidos, tanto
en primate no humano28, como en pacientes con
EP sometidos a tratamiento quirúrgico29. La zona
en la que se ubican estas neuronas es la región
ventral del núcleo coincidiendo con el área que
recibe las proyecciones anatómicas desde el córtex frontal oculomotor.
Función de las distintas áreas
funcionales del NST
El bloqueo farmacológico de los territorios motor, asociativo o límbico en el primate y la observación conductual de sus efectos ha permitido
conocer los trastornos mediados por los distintos
territorios del NST, e inferir su función en el estado normal.
La inyección local de fármacos antagonistas
gabaérgicos en las distintas áreas del NST demostró diversos trastornos de comportamiento
en el primate no humano según la topografía
de la inyección30. La inactivación de áreas dorsolaterales conllevó la presencia de hemibalismo contralateral en concordancia con los datos
conocidos del circuito motor, mientras que las
inyecciones realizadas en regiones más ventrales
y mediales se asociaron con conducta de giro y
tortícolis contralateral.
Igualmente, en el modelo de parkinsonismo
del mono por intoxicación con MPTP, el bloqueo
funcional del NST, mediante inyección local del
agonista gabaérgico muscimol, modificó la conducta de los animales de modo diferente según
la zona de la inyección31. Las inyecciones en el
área motora, dorsolateral, del núcleo eliminaron
los signos parkinsonianos contralaterales y en algunas ocasiones se asociaron con movimientos
involuntarios en la misma localización. Las inyecciones más ventrales y centrales, correspondientes a áreas asociativas, provocaron conducta de
giro, con frecuencia asociada a giro de la cabeza
y el tronco y desviación ocular contralaterales,
mientras que las realizadas en áreas límbicas, en
la porción más ventromedial, se asociaron con un
comportamiento atípico caracterizado por hipervigilancia y estereotipias.
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
del NST mientras que los que evocaban emociones, tanto positivas como negativas, inducían una
desincronización de la banda alfa registrada en el
núcleo. Este cambio se registró con máxima intensidad, en la mayoría de las ocasiones, en los
contactos más ventrales del electrodo, que coinciden con áreas asociativas o límbicas.
Además, estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes con EP
tratados con EC del NST han demostrado un
incremento en el consumo de glucosa en corteza cerebral asociativa y límbica respecto al
estado parkinsoniano no tratado39. Si bien no
se conoce el mecanismo de acción de la EC y
por tanto es difícil interpretar con exactitud a
qué se deben estos cambios, el conocimiento
actual de la organización del NST sugiere como
un posible mecanismo el efecto de la estimulación sobre áreas no motoras del núcleo. Este
dato es actualmente muy relevante puesto que
entre los efectos secundarios asociados al tratamiento quirúrgico en el NST en pacientes
con EP, se han descrito trastornos de conducta
como manía, apatía, depresión, hiperactividad,
etc.40, 41, que con frecuencia se asocian a la estimulación con los contactos más ventrales y mejoran o desaparecen al estimular con contactos
más dorsales.
En la misma línea pueden interpretarse otros
efectos adversos como trastornos en la motilidad
ocular, diplopia, etc., que pudieran deberse a la
estimulación en el territorio oculomotor del NST.
Es razonable, por tanto, pensar que un correcto
tratamiento quirúrgico de la EP es aquel que actúa sobre el territorio motor respetando las áreas
no motoras del NST para evitar efectos adversos
indeseables.
En conclusión, el NST está organizado anatomofuncionalmente en áreas motoras y no motoras (asociativa, límbica y oculomotora) con relevancia en el control de aspectos diversos de la
conducta y las emociones42. Debemos conocer
en más detalle la organización funcional del NST
para realizar tratamientos selectivos en el área
motora del núcleo, evitando las áreas en las que
la acción quirúrgica pueda asociarse con efectos
adversos. Por último, del mismo modo que signos clínicos de tipo motor, como los cardinales
de la EP, mejoran con actuaciones selectivas en
el área motora del NST, es posible que el tratamiento de otras patologías relacionadas con las
funciones asociativa o límbica puedan ser tratadas con manipulaciones selectivas en estos territorios del NST u otros núcleos de los gánglios
basales. Éste es un gran campo de trabajo y exploración, que sin duda se desarrollará en los
próximos años.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
En concordancia con lo expuesto, en los pacientes con EP tratados con EC en el NST, existen diversos trabajos que ponen de manifiesto
que los contactos del electrodo situados en la
zona más dorsal del núcleo (área motora) son los
de mayor eficacia antiparkinsoniana32-34. Por otra
parte, en los registros neuronales de campo realizados a través del electrodo implantado en el
NST de estos pacientes, la actividad oscilatoria
a frecuencia beta característicamente asociada al
estado parkinsoniano y la actividad a frecuencia
gamma alta registrada cuando el estado parkinsoniano desaparece como efecto de los fármacos
dopaminérgicos, se localizan con máxima potencia en los contactos ubicados en el área dorsal
del núcleo35.
Empleando este mismo método, recientemente se ha descrito que la actividad oscilatoria
asociada a las disquinesias inducidas por levodopa en estos pacientes ocurre a una frecuencia
de 4-10 HZ y se registra fundamentalmente en
los contactos más ventrales dentro del núcleo,
correspondiente a áreas asociativas35. Este dato
contrasta con el resultado de los estudios previos en los que el bloqueo farmacológico del
área dorsal del NST en el mono normal y en el
parkinsoniano se asociaba a disquinesias30, 31. Sin
embargo, estudios clásicos con 2-DG36 en monos parkinsonianos con disquinesias inducidas
por levodopa muestran que es la zona ventral
del núcleo donde se produce una mayor captación de 2-deoxiglucosa (2-DG) respecto al
estado parkinsoniano, interpretado como una
hipofunción de esta zona por una mayor actividad de las sinapsis gabaérgicas desde del GPe
en esta región.
El mismo grupo demostró que las disquinesias en mono sano inducidas por manipulación
de la vía estriado-GPe conduciendo a un aumento de la inhibición gabaérgica sobre el NST, se
asociaban a un incremento de 2-DG en el área
dorsal del NST37. Por tanto, es posible que en la
fisiopatología de los movimientos involuntarios
inducidos por agonistas dopaminérgicos en la
EP, los circuitos y áreas anatómicas participantes,
no sean exactamente los mismos que en el caso
de los inducidos por acción directa en áreas motoras en mono sano o incluso en el estado parkinsoniano, si bien es necesario realizar estudios
más detallados a este respecto.
La participación del NST en funciones límbicas en el humano se ha estudiado también mediante registro de campo de la actividad neuronal del NST, en pacientes con EP a los que se les
presentaron estímulos con un contenido emocional positivo, negativo o neutro38. Los estímulos
neutros no provocaron cambios en la actividad
35
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Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
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Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
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Estimulación cerebral profunda:
10 años de experiencia
Francesc Valldeoriola
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Servei de Neurologia. Institut de Neurociències.
Hospital Clínic. Universitat de Barcelona.
Barcelona.
38
RESUMEN. La estimulación cerebral profunda
es una terapia neuroquirúrgica para el tratamiento
de la enfermedad de Parkinson y del temblor
que hoy en día está plenamente establecida y
aceptada. Detrás de esta técnica nueva existe
una historia reciente en la que han participado
científicos, neurólogos y neurocirujanos. Aunque
no exenta de riesgos y posibles complicaciones,
que exigen un planteamiento multidisciplinar
para abordar esta opción terapéutica con éxito,
nadie duda hoy en día de su eficacia. La
estimulación cerebral profunda, además, está
extendiendo sus indicaciones a otros trastornos
del movimiento como la distonía y a otras
enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
Palabras clave: enfermedad de Parkinson,
estimulación cerebral profunda,
subtálamo, globo pálido.
Abstract. Deep brain stimulation is a
neurosurgical therapy currently accepted and
well recognized for the treatment of Parkinson´s
disease and tremor. Behind this technique a
recent history exists in which investigators,
neurologists and neurosurgeons have participated.
Certain complications and risks are part of this
therapeutic approach. For this reason the
application of deep brain stimulation requires a
multidisciplinary approach. Nowadays, however,
the efficacy of this technique is beyond any doubt.
The indications of deep brain stimulation are
being widened to other movement disorders
such as distonía and other neurological and
psychiatric diseases.
Key words: Parkinson´s disease, deep brain
stimulation, subthalamic nucleus, internal pallidum.
Correspondencia
Francesc Valldeoriola
Servei de Neurologia – Institut de Neurociències ­– Hospital Clínic
C/ Villarroel, 170 – 08036 Barcelona
E-mail: fvallde@clinic.ub.es
Y
a en los años 70 del siglo XX se evidenció
que el tratamiento substitutivo dopaminérgico para el alivio sintomático de la enfermedad de
Parkinson (EP) tenía muy importantes limitaciones
al producirse, al cabo de unos años de tratamiento, las llamadas complicaciones motoras. Estas
complicaciones, consistentes en fluctuaciones del
estado motor y discinesias, reducen drásticamente la calidad de vida de los pacientes parkinsonianos.
Tras 20 años de experiencia clínica con diversos tratamientos farmacológicos, a finales de los
años 80 del siglo pasado renació el interés por
el tratamiento quirúrgico de la EP. Las intervenciones de cirugía funcional para aliviar los síntomas de la EP habían quedado postergadas con
el advenimiento de los nuevos tratamientos farmacológicos, la levodopa, la bromocriptina, etc.
Sin embargo, el reconocimiento creciente del insatisfactorio control sintomático asociado a estos
terapéuticos hizo que algunos investigadores volvieran a considerar el tratamiento quirúrgico como
una posible alternativa terapéutica.
En esa época, y de forma relativamente simultánea en dos lugares de Europa, se gestó
el renacer de la cirugía funcional. En Grenoble,
Francia, el Profesor Benabid estimulaba eléctricamente el núcleo ventral intermedio del tálamo (VIM) antes de su termocoagulación en el
procedimiento llamado talamotomía el cual se
efectuaba para procurar la mejoría del temblor
de cualquier origen. Él se percató de que la estimulación eléctrica de este núcleo tenía efectos
paralelos a su destrucción. Inmediatamente tuvo
la idea de desarrollar el procedimiento de estimulación cerebral profunda como substitución
a la clásica lesión y se empezó a trabajar en la
tecnología necesaria para el desarrollo de esta
idea. Esto culminó con el diseño de un generador de impulsos externo capaz de producir la
energía necesaria para, a través de un electrodo implantado a nivel intracerebral, bloquear el
área cerebral escogida. Así pues, Benabid et al.,
propusieron la estimulación del VIM como alternativa a la talamotomía para tratar el temblor
fármaco-resistente1.
Por otro lado, Laitinen, en Suecia, relanzaba
en ese momento la cirugía palidal para el tratamiento de la EP2, redefiniendo la diana quirúrgica
en la zona posteroventral del núcleo pálido interno y demostrando resultados clínicos superiores
ra implantación de electrodos parta ECP en un
paciente parkinsoniano el 29 de Mayo de 1995,
y desde entonces, hasta la actualidad, se han
efectuado más de 200 intervenciones de cirugía
funcional en trastornos del movimiento. Posteriormente se ha ido desarrollando la técnica en
numerosos hospitales españoles, en casi todas
las comunidades autónomas, siendo muchos los
centros hospitalarios españoles que ya acompañan en sus experiencias a los pioneros en este
campo.
Cabría preguntarse en este punto qué hemos
aprendido de nuestra propia experiencia y de la
interpretación de la experiencia publicada por
otros investigadores durante estos últimos 10 años
en los que se ha desarrollado y perfeccionado la
ECP. Quizá lo más importante sea preguntarse sobre la eficacia de la técnica. En ese sentido sabemos que los efectos beneficiosos a corto y largo
plazo de la ECP en los síntomas cardinales de la
EP se han demostrado en numerosos estudios. La
eficacia se observa básicamente en la mejoría de
lo síntomas motores de origen dopaminérgico.
También, la mejoría de las discinesias, probablemente debido a la reducción de la medicación
que se produce en la inmensa mayoría de los casos tras la cirugía, queda fuera de toda duda.
Se sabe que las fluctuaciones motoras se atenúan o desaparecen tras la cirugía, siendo uno
de los tratamientos más efectivos en este sentido en la actualidad11-12. Hemos podido aprender
que la eficacia de la técnica sobre el control de
los síntomas parkinsonianos clásicos se mantiene
durante periodos largos de tiempo13-14; por desgracia, no se reconoce la capacidad de alterar
el curso natural de la enfermedad en este tratamiento, por lo que, a largo o medio plazo, los
signos clínicos derivados de la progresión de la
enfermedad se hacen también evidentes en los
pacientes intervenidos.
Por otro lado, es evidente, en la experiencia
derivada de la práctica clínica habitual, que existen fracasos de la ECP en pacientes concretos.
Esto nos lleva a pensar el porqué de estos resultados subóptimos en un determinado número de pacientes aún sabiendo que la técnica es
altamente eficaz. Probablemente hay que considerar que las publicaciones sobre la eficacia, en
general, provienen de los centros más prestigiosos por lo que los centros con menor experiencia
o menos posibilidades técnicas podrían ofrecer
resultados más pobres. También podría suceder
que la eficacia de la técnica estuviera en alguna
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Estimulación cerebral profunda:
¿qué hemos aprendido?
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
tras la palidotomía en dicha zona en comparación con la diana clásica, más anterior y dorsal.
En la Universidad Joseph Fourier, en Grenoble, los profesores Benabid y Pollak siguieron
trabajando en la estimulación cerebral profunda
(ECP). Los buenos resultados obtenidos con la
ECP talámica motivaron a estos investigadores a
desplazar su interés hacia otras dianas cerebrales, efectuando por primera vez una estimulación
del núcleo subtalámico de Luys3, y publicando
excelentes resultados en el control sintomático
de la EP4. Poco después se publicaron los primeros resultados en la estimulación del núcleo pálido interno5.
Hay que resaltar el salto conceptual que supuso el mejor conocimiento del funcionamiento
íntimo de los circuitos de los ganglios basales
y sin el cual no se hubieran podido aplicar de
manera coherente las ECP a las nuevas dianas
quirúrgicas. Este mejor conocimiento de la estructura funcional de los circuitos de los ganglios
basales fue desarrollado de forma admirable en
los trabajos de Alexander, Crutcher y De Long,
primero en el Departamento de Neurología de
la Johns Hopkins University School of Medicine
en Baltimore y más tarde De Long y Vitek en la
Universidad de Emory en Atlanta. Tras una infatigable tarea trabajando con primates en el microregistro de la actividad neuronal de los diversos
núcleos que forman parte de los ganglios basales estos investigadores contribuyeron de forma
definitiva a constatar los cambios existentes en la
actividad neuronal del núcleo pálido y del subtálamo en monos parkinsonizados con MPTP, confirmando de esta manera planteamientos teóricos previamente expuestos6-8, y que tuvieron un
extraordinario valor teórico pero también práctico en la definición técnica de la palidotomía con
microrregistro de la actividad neuronal9.
Tras la aparición de los descubrimientos de
este grupo de investigadores, y la publicación de
los resultados obtenidos con la ECP por el grupo
de Grenoble, otros grupos pioneros como el de
Andrés Lozano y Anthony Lang, en la Northwes­
tern University en Toronto, realizaron afiladas
descripciones clínicas y contribuyeron definitivamente a través de numerosos estudios neurofisiológicos al asentamiento de la ECP como terapia aceptada para el tratamiento de la EP y la
proyectaron hacia otros trastornos del movimiento como la distonía10.
Había llegado el momento de que también
en España se empezaran a dar los primeros pasos en relación a la ECP. Así pues, a mediados de
la década de los 90, son varios los grupos que
inician sus experiencias en este ámbito. En el
Hospital Clínic de Barcelona se realizó la prime-
39
3
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
40
medida sobrevalorada ya que la mayoría de los
estudios realizados son abiertos, sin casos control. No es menos cierto que los malos resultados tienden a publicarse menos que los buenos
resultados, por lo que se puede llegar a pensar
que pueda haber un porcentaje de pacientes a
los que la ECP no les ha producido los beneficios
esperados y que no han “emergido” en la literatura médica.
En un reciente estudio multicéntrico en pacientes con EP se ha comparado durante seis
meses la evolución clínica y la calidad de vida
tras ECP en el núcleo subtalámico con la de un
grupo de pacientes que recibieron el “mejor tratamiento médico”, observándose la superioridad
de la ECP sobre el tratamiento convencional, especialmente en la mejoría de aspectos relacionados con la calidad de vida de los pacientes15. Estudios de este tipo ayudan a desvanecer posibles
dudas sobre la eficacia de esta técnica.
Una reciente publicación en la que se muestra un metaanálisis de la eficacia de la ECP muestra una mejoría en la escala Unified Parkinson´s
Disease Rating Scale (UPDRS) de casi 30 puntos
como media, si bien con una importante dispersión de resultados16. También, trabajos recientes
en referencia a la relación coste-beneficio han
disipado dudas sobre la idoneidad de la ECP, ya
que aun siendo un procedimiento costoso permite un ahorro económico especialmente tras
la reducción del gasto farmacológico y aumenta notablemente la calidad de vida de los pacientes17.
dad, no presentan buena respuesta a la cirugía.
En este sentido, no se pueden esperar buenos
resultados en pacientes que presentan trastornos
de la marcha residuales en la fase on o en pacientes que sufren deterioro cognitivo o síntomas
disautonómicos prominentes. En la actualidad se
aconseja seguir los criterios publicados en el protocolo CAPSIT para la adecuada selección de pacientes18, si bien se han desarrollado estrategias
paralelas, tales como programas informáticos
que se basan en la opinión de un panel de expertos para definir si un paciente determinado es
un posible candidato para la ECP19.
Surge otro problema cuando se debe definir
cuál es el mejor momento para efectuar la intervención dentro de la evolución clínica del paciente en el contexto de su enfermedad. Al inicio
de la andadura de la ECP se tendía, de manera
lógica, a intervenir pacientes en fases avanzadas, dado que se anteponía el riesgo quirúrgico
de la intervención a los posibles beneficios. En
aquellos momentos, operar a pacientes poco
avanzados hubiera parecido audaz o incluso temerario. Sin embargo, en la actualidad se sabe
que los pacientes que se encuentran en fases
menos avanzadas, especialmente cuando aún no
existen síntomas de origen extranigral y tienen
una buena calidad de la fase on, son los mejores candidatos20. Este hecho, junto con la idea de
que una intervención relativamente temprana en
la evolución de la enfermedad puede alargar la
mejoría en la calidad de vida de los pacientes, ha
provocado que los expertos tiendan a aconsejar
la indicación de la ECP precozmente (Figura 1).
Selección de los candidatos quirúrgicos
De lo expuesto anteriormente se deduce la importancia de una buena elección del paciente
que recibirá ECP para obtener unos resultados
clínicos adecuados. En este sentido, existen todavía numerosas discrepancias sobre la definición del candidato “ideal” según los grupos de
investigación. Se puede aseverar que la mayoría
de investigadores confirman que el resultado final de la cirugía depende, al menos inicialmente,
de una buena selección del candidato quirúrgico.
Por este motivo, en cierta medida, y suponiendo
un óptimo emplazamiento de los electrodos, se
puede prever antes de la intervención cuál será
el beneficio obtenido por un paciente concreto.
Los investigadores concuerdan que una buena respuesta a la levodopa en la situación prequirúrgica es un buen marcador del resultado de la
cirugía. Este hecho constatado nos lleva directamente a la certeza extraída de la experiencia diaria de que los síntomas no dopaminérgicos, tan
prevalentes en las fases avanzadas de la enferme-
La otra cara de la moneda: efectos
adversos y complicaciones en la ECP
Quizá, las complicaciones más frecuentes asociadas a esta técnica son las relacionadas con
los aspectos quirúrgicos post-operatorios y con
la infección o la rotura del material implantado
(electrodos, cables de extensión y generador de
impulsos). La mayoría de estos problemas, aunque molestos, y que pueden condicionar inconvenientes no desdeñables para el paciente, se pueden solucionar de forma relativamente sencilla.
En el aspecto de las complicaciones asociadas a
la propia estimulación intracerebral destacan por
su frecuencia las alteraciones de la esfera bulbar
por estimulación de fibras de la cápsula interna
adyacentes al núcleo estimulado, ganancia de
peso y, en el caso de la estimulación subtalámica,
la apraxia de apertura palpebral13-17, 21, 22. Sin embargo, los trastornos a los que más atención se
les ha prestado por su repercusión clínica, familiar y social son de tipo psicológico y cognitivo23.
Aunque no exenta de complicaciones y problemas, la ECP es el tratamiento quirúrgico más
efectivo para la EP, y el único capaz de mantener la calidad de vida de los pacientes una vez
se han agotado las posibilidades médicas. La
difusión de la técnica se ha convertido en una
realidad y cada vez mayor número de pacientes
podrán beneficiarse de ella. Se debe exigir que
los centros hospitalarios en donde se realice la
INCAPACIDAD,
DETERIORO
CALIDAD DE
VIDA
RBD,
hiposmia
Signos “extranigrales”
Complicaciones motoras graves
Complicaciones motoras
leves-moderadas
Unilateral
Bilateral
ECP
Diagnóstico
PRECLÍNICA PRODRÓMICA
TIEMPO
FASE SINTOMÁTICA
La enfermedad de Parkinson en su evolución desde una fase
presintomática hasta una fase sintomática con diversos estadios. A medida que avanza el tiempo y la enfermedad progresa, las complicaciones aumentan. Se plantea que la ECP debería practicarse en fases intermedias de la enfermedad antes de
la aparición de síntomas sin respuesta a levodopa.
ECP superen los estándares mínimos de calidad
y que se formen adecuadamente equipos multidisciplinares capaces de superar los retos técnicos y las dificultades médicas asociadas a este
procedimiento.
La ECP, además, amplía sus indicaciones,
pues además del temblor y la EP se suman otros
trastornos del movimiento como la distonía25 o
el síndrome de Tourette26; pero, además, también se abren nuevos campos en el terreno de
la epilepsia27 o de las cefaleas28. También, nuevas
dianas quirúrgicas serán probadas en los años
venideros, siendo el núcleo pedúnculo-pontino
un posible candidato29 para ECP en casos de síntomas axiales en pacientes graves con síndromes
parkinsonianos.
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Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
El futuro de la ECP
FIGURA 1
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Este tipo de efectos adversos se han descrito de
forma prácticamente exclusiva con la estimulación
subtalámica, siendo mucho menos frecuentes con
la estimulación palidal o talámica. Así pues, con la
ECP del núcleo subtalámico se han descrito casos
que incluían trastornos psicológicos, trastornos de
comportamiento, hipomanía, depresión, euforia,
e incluso la existencia de un riesgo incrementado
de suicidio. También en la esfera cognitiva se ha
asociado la estimulación subtalámica con un deterioro en ciertas funciones ejecutivas, fluencia del
lenguaje, etc.
Se puede interpretar que tales efectos pueden estar relacionados con el hecho de que el
núcleo subtalámico posee áreas segregadas que
forman parte de circuitos no motores de los ganglios basales, y se integran en circuitos del sistema límbico y el lóbulo frontal24. Obviamente, sólo
algunos pacientes presentan este tipo de problemas, por lo que la posibilidad de que aparezcan
estas complicaciones se correlaciona probablemente con una selección incorrecta del candidato o con una colocación subóptima de los electrodos de estimulación.
41
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
■ 8.-
■ 9.-
■ 10.-
■ 11.-
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
■ 12.-
42
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■ 24.-
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■ 26.-
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Revisión crítica de los estudios
con terapia celular en la
enfermedad de Parkinson
RESUMEN. La terapia celular para el tratamiento
de la enfermedad de Parkinson (EP) se basa en la
idea de sustituir las neuronas dopaminérgicas de
la sustancia negra perdidas como consecuencia
del proceso degenerativo. Más de 400 personas en
el mundo han recibido algún tipo de transplante
con resultados variables. Diversos estudios
llevados a cabo en modelos animales de EP
sugieren la viabilidad de las CM como futura
terapia para la EP. Se están investigando
diferentes formas de terapia génica, algunas
de las cuales han mostrado ser viables y seguras.
Palabras clave: enfermedad de Parkinson, terapia
celular, células madre, transdiferenciación,
terapia génica.
ABSTRACT. It is suggested in this article
that the rate of progression of PD and the
effects of ageing are more important than the
extradopaminergic involvement in the final
outcome. Rate of progression of PD is critically
related to the power of compensatory
mechanisms, which are age related and under
the control of still unknown genes. Additionally,
methodological deficiencies might explain recent
results with intrastriatal GDNF administration
to patients with PD. Despite these controversial
aspects, cell-based and gene therapies are
envisaged as important areas of research which
could lead to improved therapies for PD patients.
Key words: Parkinson’s disease, cell theraphy,
stem cell, transdifferentiation, gene therapy.
Correspondencia
Gurutz Linazasoro
Centro de Investigación Parkinson – Policlínica Gipuzkoa
Paseo Miramón, 174 – 20009 San Sebastián (Gipuzkoa)
E-mail: glinazasoro@terra.es
L
a terapia celular representa la posibilidad de
reemplazar células nerviosas perdidas por
un proceso patológico de cualquier naturaleza.
La EP se ha considerado como una enfermedad
ideal para realizar este tipo de terapia, sobre
todo por dos razones:
1.- El proceso patológico afecta de modo
predominante a un área cerebral muy localizada
(neuronas dopaminérgicas de la SNC cuya diana
principal (estriado) es anatómicamente bien definida y accesible quirúrgicamente).
2.- Existen buenos modelos animales en los
que desarrollar las investigaciones. Los resultados obtenidos en estos modelos con diversas
estrategias terapéuticas antiparkinsonianas han
demostrado tener un valor predictivo muy alto
sobre su posterior eficacia en humanos.
Sin embargo, ninguna de ambas razones es
cierta totalmente: en la EP el proceso patológico afecta a otras estructuras nerviosas y otros
sistemas de neurotransmisión1 y los modelos animales son modelos, muchas veces agudos y no
progresivos, del déficit de dopamina casi exclusivamente2. Estas deficiencias pueden dar lugar
a los problemas que hasta ahora se han descrito en los pocos estudios clínicos llevados a cabo
con los casi 400 pacientes que han recibido un
transplante. A pesar de esto, puede considerarse
que los argumentos científicos que sustentan las
investigaciones en terapia celular regenerativa en
la EP son sólidos.
La terapia celular en la EP se basa en la idea
de que la implantación de células con fenotipo
neuronal productoras de dopamina en el estriado desnervado podría ser capaz de sustituir a las
neuronas dopaminérgicas mesencefálicas que se
han perdido3, 4. Las células implantadas podrían
funcionar mediante un mecanismo farmacológico
(la dopamina liberada difunde a suficiente distancia como para activar los receptores dopaminérgicos estriatales) y/o mediante la reinervación de
las neuronas estriatales desnervadas producida
por el crecimiento de axones de las células implantadas lo que permite que la dopamina liberada ejerza su acción en lugares específicos.
Los transplantes serán más eficaces cuando
se aplican como una técnica para reconstruir circuitos neuronales lesionados, aunque conseguir
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Centro de Investigación Parkinson. Policlínica
Gipuzkoa. San Sebastián.
2
Clínica Universitaria de Navarra.
Pamplona.
1
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Gurutz Linazasoro1, Rosario Luquín2
43
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
TABLA I
Comparación de resultados de diferentes estudios
Índice de progresión
Edad
Resultado
Olanow (4 donors)
48,6/8,2 = 5,9
60
No mejoría
Freed*
38/13 = 2,9
50
Mejoría
Ma 1**
30,7/11,6 = 2,6
46,8
Mejoría
Ma 2*** 44/12 = 3,6
48,5
Mejoría
Hauser 50,8/18,2 = 2,8
55
Mejoría
Brundin
41,7/12,6 = 3,3
53
Mejoría
Índice de progresión: UPDRS III/ duración EP. *Datos de pacientes menores de 60 años. **Pacientes con discinesias tras implante. ***Pacientes sin discinesias tras implante.
TABLA II
Características clínicas de los pacientes incluidos en el
estudio de Olanow (son valores medios)
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Edad
44
Edad al
diagnóstico
Duración EP
UPDRS III
Sham
58
43,8
14,2
51,5
Un donante
57,5
46,9
10,6
47,9
51,8
8,2
48,6
Cuatro donantes 60
este objetivo es más complejo que simplemente
liberar dopamina de un modo más o menos controlado.
Tras el fracaso de los transplantes de médula
adrenal, los transplantes más estudiados en la EP
han sido los de sustancia negra fetal. Varios ensayos clínicos piloto en pacientes con EP avanzada
demostraron que las neuronas dopaminérgicas
obtenidas de SNc fetal sobrevivían y mejoraban
los síntomas de la enfermedad5, 7. La mejoría clínica era progresiva y se correlacionaba con la
normalización de la actividad neuronal en áreas
corticales premotoras y motoras determinada
mediante PET y con el número de células supervivientes8, 9. La supervivencia se ha comprobado
con estudios PET8 y necrópsicos9.
En estos estudios no se han observado grandes problemas de rechazo inmunológico. Sin
embargo, los resultados de dos estudios doble
ciego y controlados con placebo han sido negativos10, 11. En ninguno de los dos hubo cambios
significativos en la escala UPDRS, aunque los
pacientes más jóvenes (menores de 60 años) y
los pacientes con EP moderada experimentaron
una mejoría significativa. El efecto adverso más
importante fue la aparición de discinesias en un
15% y un 56% de los pacientes transplantados,
incluso en casos en los que la dosis de levodopa
se redujo o se suspendió (ver más adelante). La
captación de fluorodopa aumentó entre un 40%
y un 70% lo que sugiere que los transplantes sobreviven.
El problema de las discinesias no es universal y se piensa que puede deberse a problemas
metodológicos o a una supervivencia baja y
heterogénea del material implantado12. Es interesante que las discinesias aparecieron cuando
se suspendió la inmunosupresión y que en algún caso autopsiado se ha visto un incremento
de la microglia alrededor del implante11. Finalmente, en dos casos del estudio doble ciego
de Olanow y cols.11 que fueron autopsiados se
comprobó que el número de neuronas supervivientes era muy bajo (entre 7.000 y 40.000)
cuando en casos previos que evolucionaron de
manera muy positiva el grado de supervivencia neuronal era mucho mayor (entre 80.000 y
135.000).
Un aspecto no suficientemente destacado y
que puede influir en el resultado final es el de la
selección de los pacientes. En líneas generales,
son candidatos a un implante celular pacientes
con EP avanzada y refractaria a tratamientos farmacológicos convencionales. Es muy probable
que la supervivencia de las células implantadas
sea más difícil en un estriado afectado por una
desnervación intensa y de muchos años.
Además, en el estudio de Olanow y cols.11
pueden observarse diferencias en las características clínicas de los pacientes que pueden haber
condicionado el resultado final. Así, los pacientes
que recibieron células dopaminérgicas obtenidas
del mesencéfalo ventral de 4 fetos puntuaban
48,6 en la UPDRS III tras 8,2 años de enfermedad.
Por el contrario, los pacientes que no recibieron
células puntuaban 51,5 tras 14,2 años de enfermedad (Tabla I).
Es evidente que la velocidad de progresión
de la EP era sustancialmente mayor en los pacientes implantados. Estas diferencias pueden
ser de gran trascendencia en estudios con un tamaño muestral tan reducido como éste (n = 34).
De hecho, si se tuvieran en cuenta estas diferencias en la velocidad de progresión, los pacientes
que recibieron células de 4 fetos habrían mejorado hasta 12 puntos en la UPDRS III, lo cual podría
ser significativo.
Asimismo, en el estudio de Freed10 se han
observado mejorías significativas en pruebas
neurofisiológicas objetivas a los 2 años del implante13. Por lo tanto, la velocidad de progresión
de la EP previa al implante puede desempeñar
un papel crucial en el resultado a medio y largo
plazo, tal y como sugiere el análisis de los diferentes estudios publicados hasta la fecha (Tabla
II) y un reciente estudio con PET que muestra
que los pacientes con peor evolución clínica son
aquellos en los que ya existe una afectación de
la porción ventral del estriado (no motora) o en
los que esta estructura se afecta tras el implante14. En estos casos hay un proceso subyacente
Desde hace algún tiempo se están buscando
otras fuentes celulares para realizar transplantes
con el fin de obviar los problemas éticos y logísticos inherentes al uso de tejido fetal humano.
La similitud inmunológica entre los cerdos y los
humanos hizo pensar en la posibilidad de utilizar sustancia negra procedente de embriones
porcinos. En un estudio aleatorizado y doble
ciego en el que participaron 18 pacientes, Watts
y colaboradores no encontraron diferencias significativas en cuanto a beneficio clínico entre el
grupo que recibió el implante de sustancia negra porcina (n = 10) y el grupo control que fue
sometido a cirugía simulada (n = 8): ambos mejoraron en torno al 25%19. Contrariamente a lo
que se observó en el estudio con sustancia negra fetal, el porcentaje de horas diarias con discinesias se redujo un 12% en el grupo intervenido y aumentó un 7% en el grupo control.
Una fuente potencial de células dopaminérgicas son las células de cuerpo carotídeo. Además, estas células producen GDNF en grandes
cantidades, lo cual puede ser de utilidad doble:
mejora la supervivencia de las células implantadas e induce una regeneración y protección de
las neuronas dopaminérgicas remanentes. Espejo
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Búsqueda de nuevas fuentes celulares
y cols. demostraron que el implante estriatal de
agregados celulares de cuerpo carotídeo revertía
los déficits motores en ratas parkinsonizadas con
6-OH-dopamina y que se incrementaba el número de fibras dopaminérgicas y las concentraciones de dopamina en el estriado huésped20.
Posteriormente, Luquin y cols. corroboraron
estos resultados en primates MPTP en los que
observaron una notable mejoría sintomática persistente durante al menos 5 meses21. Los resultados obtenidos por el grupo de Granada en 13
pacientes son inconsistentes: mejoran los pacientes más jóvenes (cita 22 y Mínguez, comunicación
personal). No observaron ninguna complicación
importante. No se observan cambios significativos en el PET con fluorodopa.
Las células epiteliales pigmentadas retinianas humanas (CEPRh) se localizan en la capa
posterior de la retina, adyacente a la coroides y
los elementos neurales de la retina. Pueden obtenerse fácilmente y en grandes cantidades tras
expandirlas en cultivo y almacenarlas. Segregan
pequeñas cantidades de dopamina o precursores
dopaminérgicos y pueden secretar ciertos factores tróficos. Se han presentado los resultados
obtenidos con implantes estriatales unilaterales
de CEPRh mediante microtransportadores en 6
pacientes con EP seguidos durante dos años24.
La UPDRS total mejora un 34%, no aparecen
discinesias y los efectos adversos son escasos y
poco relevantes. Se trata de un procedimiento
muy prometedor que espera la confirmación de
un estudio doble ciego (estudio STEP).
En el animal experimental se están probando
las células de médula adrenal con un protocolo
modificado, células del paraganglio de Zuckerkandl que contiene células extraadrenales que
expresan y segregan GDNF y factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-beta1, células
renales fetales, células de Sertolli y células del
ganglio cervical superior. La encapsulación de células en membranas poliméricas sirve para evitar
el rechazo inmunológico y promover la liberación
continua de moléculas (dopamina, factores tróficos...) en el lugar específico (estriado).
Nuestro grupo ha implantado en el estriado
de ratas parkinsonianas cápsulas de células modificadas genéticamente para producir GDNF.
Hemos observado una mejoría en la conducta
rotatoria sin efectos de regeneración ni neuroprotección24. También se está investigando el potencial de los transplantes ortotópicos y transplantes
múltiples que tratan de obviar las limitaciones derivadas de la implantantación ectópica de células
en el estriado. Con estas evidencias, tres pacientes con EP han recibido un doble implante de sustancia negra fetal: se implantaron bilateralmente
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
más agresivo. Todo ello ha sido objeto de una
reciente revisión15, 16.
Independientemente de esta controversia
respecto a la eficacia clínica que resalta las imperfecciones de la técnica y lo mucho que todavía debe mejorarse, lo cierto es que la demostración de que las neuronas dopaminérgicas
fetales pueden sobrevivir, integrarse y funcionar
en el cerebro humano representa el primer paso
hacia la terapia de restauración celular o terapia regenerativa en la EP. Un objetivo básico es,
pues, incrementar la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas implantadas que oscila entre un 5-10%.
Se han ensayado diversas estrategias tales
como añadir basureros de radicales libres (lazaroides), inhibidores de las caspasas y factores
neurotróficos (Glial-derived neurotrophic factor (GDNF), brain-derived neurotrophic factor
(BDNF), etc.) al tejido a implantar (revisado en
cita 17). También se está investigando la posibilidad de aumentar la eficacia implantando las
células dopaminérgicas en más de un núcleo de
los ganglios basales implicado en el control motor. Se han implantado neuronas dopaminérgicas
fetales en estriado, globo pálido, NST y ambas
partes de la sustancia negra18. Sin embargo, estas
alternativas añaden complejidad a la técnica.
45
3
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
46
cuatro depósitos celulares en putamen y uno en
sustancia negra18. Se observó una mejoría significativa en todos los parámetros y la captación
media de fluorodopa en estriado y mesencéfalo
mejoró de modo significativo tras el implante. Por
lo tanto, la técnica es viable pero debe incrementarse la experiencia.
Resulta evidente que es necesaria una fuente
inagotable de células dopaminérgicas que puedan ser almacenadas en bancos celulares para
ser implantadas a demanda. Y todas las esperanzas están puestas en las células madre, toti
o pluripotenciales. Las células madre son células capaces de generar cualquier tipo de célula
en un individuo (células madre embrionarias) o
un determinado tejido (células madre fetales o
adultas) (revisado en cita 17). Estas células, a la
vez que generan células especializadas, dan lugar a células que permanecen inmaduras y no
envejecen. Esta segunda propiedad hace que las
células madre no se agoten y, por tanto, constituyan una fuente inagotable de nuevas células
especializadas. Por último, cuando, por ejemplo,
células madre de tipo neural se transplantan en
el cerebro de animales de experimentación, éstas se integran y dan lugar a células especializadas apropiadas a la zona del cerebro donde se
encuentran. Actualmente, las líneas de investigación van dirigidas hacia dos grandes objetivos:
1.- Obtener neuronas dopaminérgicas de calidad y en número suficiente a partir de células
madre embrionarias (de otro origen o del propio
paciente mediante transferencia nuclear) o adultas (tras transdiferenciarse de linaje celular).
2.- Encontrar vías para estimular la neurogénesis en el cerebro adulto, y concretamente en el
cerebro de pacientes con EP.
Obviamente, la seguridad ha de ser extrema,
sobre todo lo relativo a desarrollo de tumores y
al rechazo inmunológico.
El problema de las discinesias
inducidas por los implantes
Los datos experimentales sugerían que los implantes celulares podrían mejorar las discinesias
inducidas por levodopa (DIL) e incluso revertir
los mecanismos fisiopatológicos responsables.
Lee y cols. demostraron que el implante de sustancia negra fetal a ratas con parkinsonismo por
6-OHDA y con DIL producía una mejoría del parkinsonismo con una casi desaparición de las DIL
acompañado de una normalización de la expresión del RNAm de preproencefalina considerado
como un marcador molecular de las DIL25.
En los dos estudios doble-ciego llevados a
cabo en USA con implantes celulares de sustan-
cia negra fetal en pacientes con EP avanzada se
han observado discinesias. En el primero afectaron a un 15% de los pacientes incluidos10 y en el
segundo llegaron a afectar a un 56%11. En el estudio de Freed y cols. las discinesias eran sobre
todo distónicas y tenían preferencia por la región
craneal. En un caso desaparecieron tras incrementar las dosis de levodopa y en dos casos se
necesitó una estimulación palidal. Estas discinesias se denominaron run-away dyskinesias.
En el estudio de Olanow las discinesias fueron muy diferentes. Aparecían en la situación de
off basal (12 horas sin medicación) y tendían a
mejorar e incluso desaparecer si la medicación
antiparkinsoniana se suspendía durante más
de 36 horas y, por ello, no pueden considerarse
como las run-away dyskinesias sino off-dyskine­
sias. Su intensidad es variable, la mayoría de las
veces leve o moderada. Fenomenológicamente
se asemejan a las discinesias bifásicas pues consisten en movimientos rítmicos estereotipados y
alternantes de EEII. Cuando se administra levodopa, pasan a convertirse en discinesias coreicas, tal y como sucede con las discinesias bifásicas. Su fisiopatología no es bien conocida. En un
estudio con PET realizado con los pacientes del
estudio de Freed y cols., Ma y cols. compararon
pacientes intervenidos con discinesias y sin discinesias26. Observaron que los que experimentaron
discinesias eran más jóvenes, mejoraron más en
la UPDRS y la captación de fluorodopa en el PET
era también mayor aunque no llegaba a valores
normales.
Todos estos datos hacen pensar que quizás
las discinesias se deban a una situación de hipoestimulación dopaminérgica global asociado
a un patrón anómalo de reinervación por una
supervivencia irregular y no homogénea de las
células implantadas (en algunos estudios necrópsicos se apreció una reacción inmunológica con
microglia activa y macrófagos en torno a algunas
áreas implantadas). Un aspecto interesante que
se ha constatado en los estudios PET es que la
reinervación del estriado ventral era menor en
los casos que sufrieron discinesias lo que sugiere
que el patrón de reinervación tras el implante es
crucial para obtener el mejor resultado clínico, libre de discinesias.
Aunque no se habían observado en los pequeños estudios abiertos realizados con anterioridad, los investigadores suecos revisaron su
casuística y reportaron algún caso aislado de
discinesias poco intensas27. Esta discrepancia enfatiza la posibilidad de que las diferencias metodológicas (selección de pacientes, manipulación
del tejido fetal a implantar, técnica de implante,
inmunosupresión, etc.) jueguen un papel clave.
La terapia génica es la forma ideal de administrar
proteínas localmente y de forma regulada en el
sistema nervioso central. Básicamente existen
dos formas: la terapia génica ex vivo y la terapia
génica in vivo. La terapia ex vivo consiste en implantar células modificadas genéticamente en el
laboratorio para que liberen una determina proteína (generalmente proteínas que segregan las
células). Por el contrario, la terapia génica in vivo
consiste en administrar directamente en el SNC
material genético (DNA) mediante vectores que
generalmente son virus.
Los virus, por su gran capacidad para infectar
células, transfieren el “material genético insertado” (por ejemplo el gen humano que codifica
para GNDF o TH) al DNA de la célula nerviosa.
Los vectores virales más utilizados en terapia
génica para el SNC son los adenovirus, los virus
herpes y los lentivirus. El vector ideal para utilizar
en terapia génica del SNC debe tener una capacidad alta de infectar las células nerviosas, debe
garantizar la expresión del transgen durante un
tiempo prolongado, permitir la inserción de uno
varios transgenes (tamaño del transgen) y carecer de reacción inmunológica. Además, hay que
tener en cuenta que las células nerviosas no son
células en división lo que hace que determinados
virus no puedan utilizarse como vectores.
La posibilidad de que exista una reacción
imnunológica tras la administración de un vector
viral ha dado lugar a que se desarrollen otro tipo
de vectores, como por ejemplo DNA unido a lípidos o partículas metálicas. Este tipo de vectores
tiene la ventaja de que su reacción inflamatoria
es baja, pero, sin embargo, la capacidad para infectar células es también muy baja.
En el caso de la enfermedad de Parkinson
la terapia génica se ha orientado a conseguir un
efecto sintomático y/o un efecto neuroprotector.
Para obtener un efecto sintomático se ha intentado aumentar la expresión de enzimas implicados
en la síntesis de dopamina. Por ejemplo, a nivel
experimental se han realizado numerosos trabajos realizando implantes de células modificadas
que expresan el enzima tirosina hidroxilasa o se
han administrado directamente en la sustancia
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Terapia génica
negra o en el estriado, vectores virales (adenovirus asociados y virus herpes) a los que se les insertó el gen humano de TH.
Otros trabajos se han orientado a incrementar en estriado el número de células con capacidad de trasformar levodopa exógena en dopamina. Para ello se han realizado inyecciones
estriatales directas de virus AAV que contienen el
ADN correspondiente al enzima dopadecarboxilasa (AADC) en macacos parkinsonianos, y se ha
logrado que un número importante de neuronas
estriatales expresen esta enzima durante un tiempo tan prolongado como 6 años. Desde el punto
de vista funcional esta expresión incrementada
de AADC en las células estriatales se traduce en
una reducción del requerimiento oral de levodopa y una menor intensidad de las discinesias. Los
buenos resultados observados en macacos ha
dado lugar a la puesta en marcha de un ensayo
clínico observacional en pacientes con EP con la
única finalidad de estudiar la tolerancia, escalado
y seguridad del vector.
Otra forma de mejorar los síntomas de la EP
consiste en reducir las aferencias excitadoras glutamatérgicas desde el núcleo subtalámico (NST)
hacia el globo pálido interno mediante la implantación de electrodos de estimulación profunda
en el NST. Sin embargo, otra alternativa para reducir las aferencias excitadoras desde el NST es
cambiar el fenotipo neural de las neuronas del
NST de excitadoras a inhibidoras. Este cambio
en el fenotipo neural se ha podido conseguir gracias a vectores virales AAV-GAD inyectados en el
NST y mediante esta estrategia de tratamiento
las neuronas del NST reducen su actividad excitadora desde el NST al Gpi y en consecuencia se
incrementa el input excitatorio tálamo-cortical.
Estos resultados fueron en primer lugar publicados en ratas y han dado lugar a que se ponga en marcha un estudio abierto con pacientes
con EP con resultados parecidos a los que se obtienen con la estimulación cerebral profunda del
NST.
Sin embargo, estos tipos de terapia sintomática no modifican la evolución natural de la
enfermedad. Los estudios en animales de experimentación utilizando factores tróficos como
el GDNF han demostrado que estas sustancias
ejercen un efecto neurotrófico y a la vez son neuroprotectoras. Estudios con infusiones estriatales
de GDNF en humanos han mostrado una mejoría sintomática importante en un grupo reducido
de pacientes con incremento paralelo en la captación estriatal de 18-F-dopa, resultados que no
han podido replicarse en el estudio doble ciego.
Esta discrepancia de resultados puede estar relacionada con la dosis utilizada y con la forma de
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
En cualquier caso, parece que este tipo de discinesias aparecen en sujetos jóvenes con una EP
de intensidad más moderada y con mayor mejoría clínica y en la neuroimagen funcional. Esto
hace pensar que estos pacientes tienen un mayor
grado de plasticidad neuronal que provoca un fenómeno de reinervación aberrante que resulta en
discinesias28.
47
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
administrar el GDNF ya que probablemente la
cantidad de este factor trófico es elevada en el
sitio de infusión del GDNF y está reducida en las
áreas estriatales distales. En la actualidad, está
en marcha en USA un estudio con terapia génica
utilizando también un virus AAV y un factor neurotrófico de la familia del GDNF, nurturina. Los
resultados en cuanto a seguridad y efectos secundarios son satisfactorios, pero desconocemos
por el momento la eficacia.
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49
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
Trasplante de agregados celulares
del cuerpo carotídeo
José López-Barneo1,
Adolfo Mínguez-Castellanos2
Laboratorio de Investigaciones Biomédicas.
Hospital Universitario Virgen del Rocío.
Universidad de Sevilla. Sevilla.
2
Servicio de Neurología. Hospital Universitario
Virgen de las Nieves. Granada.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
1
50
RESUMEN. El autotrasplante de agregados
celulares del cuerpo carotídeo ha demostrado
ejercer efectos neurotróficos en modelos animales
de enfermedad de Parkinson (EP). En pacientes
con EP avanzada es capaz de inducir cambios
clínicos y neuroquímicos de magnitud y duración
variables. Se precisan nuevas investigaciones
para determinar su eventual papel en la
terapéutica de la EP.
Palabras clave: cuerpo carotídeo, enfermedad de
Parkinson, GDNF, terapia celular, trasplantes.
ABSTRACT. Autotransplantation of carotid
body (CB) cell aggregates has been shown to
exert neurotrophic effects in animal models of
Parkinson’s disease (PD). In advanced PD
patients, CB autotransplantation may induce
clinical and neurochemical changes of variable
magnitude and duration. Further research is
needed to determine its eventual role in PD
therapeutics.
Key words: carotid body, cell therapy, GDNF,
Parkinson’s disease, transplantation.
E
l cuerpo carotídeo (CC) es un pequeño órgano par situado junto a la bifurcación de la
arteria carótida que contiene principalmente células glómicas dopaminérgicas. Estas células actúan
como quimiorreceptores, detectando cambios en
la presión parcial de oxígeno y en la concentración
de glucosa de la sangre arterial1-3.
Tras profundizar en el estudio del CC, observamos que las células glómicas reúnen una serie
de características que las hacen especialmente
interesantes para la terapia celular en la enfermedad de Parkinson (EP)4-6:
1.- Tienen similitudes con las neuronas dopaminérgicas: proceden embriológicamente de
la cresta neural, son células excitables (generan
potenciales de acción), y contienen una alta concentración de vesículas de dopamina.
2.- Al contrario de lo que ocurre con la mayoría de células y tejidos, la hipoxia presente durante el proceso de trasplante favorece su crecimiento y capacidad funcional7, 8.
3.- Sintetizan altos niveles de Factor Neurotrófico Derivado de una Línea Celular Glial
(GDNF) y de su familia de ligandos y receptores,
por lo que podrían poseer una auténtica capacidad neurorregenerativa6, 9-11. En este sentido, es
interesante destacar que este factor neurotrófico
está ausente en otros tejidos catecolaminérgicos,
como la médula adrenal, el ganglio cervical superior y las células pigmentarias de la retina11.
4.- Pueden proceder del mismo individuo
(autotrasplante), haciendo innecesaria la inmunosupresión.
5.- El cuerpo carotídeo es fácilmente accesible, y su resección unilateral no conlleva problemas clínicos relevantes12.
Estudios preclínicos
Correspondencia
José López-Barneo
Laboratorio de Investigaciones Biomédicas – Edificio
de Laboratorios, 2ª planta – Hospital Universitario Virgen
del Rocío – Avenida Manuel Siurot, s/n. – 41013 Sevilla
E-mail: jose.l.barneo.sspa@juntadeandalucia.es
La posibilidad de trasplantar células del CC en
modelos animales de EP fue investigada en los
años 80 por Gash y colaboradores, pero sus resultados conductuales e histológicos fueron negativos13. A mediados de los años 90 nuestro grupo
desarrolló un abordaje experimental diferente:
en lugar de utilizar células glómicas aisladas, que
habitualmente pierden sus características fisiológicas, se trasplantaron agregados celulares del
CC, tanto en ratas con lesión unilateral por 6-hidroxi-dopamina (6-OHDA)4, 6, como en primates
tratados con 1-metil, 4-fenil, 1,2,3,6-tetrahidropi-
Un primer estudio piloto en 6 pacientes con EP
avanzada ha demostrado que el autotrasplante
estriatal bilateral de agregados celulares del CC
es un procedimiento viable y capaz de inducir
cambios clínicos objetivos, aunque de intensidad
y duración variables19. A los 6 meses del trasplante, 5 pacientes habían mejorado su puntuación
en la escala UPDRS III en situación off (evaluada
de forma cegada mediante vídeo) entre el 2674%, y a los 12 meses entre el 13-52%. El único
paciente que no obtuvo mejoría clínica tenía un
cuerpo carotídeo fibrótico, con escasos elementos celulares en el ulterior estudio histológico.
Aunque a largo plazo se observó una tendencia
progresiva hacia la situación clínica basal, 3 pacientes seguían manteniendo cierto beneficio
motor (entre el 15-48%) a los 3 años de seguimiento20.
En un paciente de este estudio, la implantación sólo se completó satisfactoriamente en
el estriado derecho, aunque recibió trayectos
quirúrgicos bilaterales: únicamente el hemicuerpo izquierdo, más afectado por la enfermedad,
mostró una mejoría motora significativa en las
Conclusiones y perspectivas futuras
Con la metodología actual, el trasplante de agregados celulares del CC es capaz de inducir cambios clínicos y neuroquímicos en pacientes con
EP avanzada, aunque la magnitud y duración del
beneficio no ha sido superior al obtenido en los
estudios controlados sobre trasplante de mesencéfalo fetal. Sin embargo, la posibilidad de
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Estudios clínicos
evaluaciones “doble-ciego” (teniendo en cuenta
que ni el paciente ni los evaluadores conocían la
asimetría en la implantación)19. Este caso sugiere
que la mejoría clínica está relacionada en su mayor parte con los efectos biológicos de las células implantadas, ya que difícilmente podría ser
atribuida al denominado sesgo del evaluador, al
efecto placebo, o a los efectos inespecíficos de
la lesión quirúrgica.
A igualdad de otras variables, los principales
factores pronósticos asociados con una evolución
motora más favorable fueron: la mayor integridad histológica del cuerpo carotídeo (evaluada
de forma cegada tras el estudio de una pequeña
porción periférica) y la menor edad/severidad basal de la enfermedad19, 20. Aunque no se dispone
de un grupo control, este análisis también apoya
la existencia de un auténtico efecto biológico inducido por el trasplante.
Una segunda serie de 7 pacientes ha sido estudiada mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-dopa prequirúrgica y al año
del trasplante20. Este grupo incrementó la captación estriatal una media del 5%, mientras que pacientes de características similares experimentan
habitualmente una reducción anual del 10%21. A
pesar del pequeño tamaño muestral, existió asociación estadísticamente significativa entre una
mayor mejoría clínica en la escala UPDRS III cegada y un declinar más lento en la captación de
18
F-dopa durante el año posterior al trasplante, lo
que podría estar relacionado con un efecto neuroprotector sobre el sistema nigro-estriatal.
Estos hallazgos están en consonancia con
los datos experimentales que sugieren que los
efectos están relacionados con un mecanismo
de acción neurotrófico más que con la restauración dopaminérgica directa a partir de las células trasplantadas. A este respecto es interesante
destacar que, a diferencia de los pacientes intervenidos mediante trasplante fetal22, nuestros
pacientes no incrementaron significativamente la
captación de 18F-dopa ni desarrollaron disquinesias en situación off, aunque obtuvieron un beneficio clínico similar trasplantando una cantidad de
células mucho menor (decenas de miles versus
millones)20.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
ridina (MPTP)14. En ambos modelos animales se logró recuperar los déficits motores, observándose
en el estudio histológico una abundante reinervación estriatal, incluso en áreas alejadas del implan­te4, 14. En experimentos posteriores se demostró
que estos efectos se mantienen a largo plazo y
están relacionados con la restauración neurotrófica del sistema nigro-estriatal del huésped, para lo
cual deben cumplirse dos condiciones: que las células trasplantadas sobrevivan, y que el daño producido por la enfermedad sea parcial6.
Las células glómicas implantadas sintetizan
altos niveles de GDNF, entre otros factores tróficos6, 9-11, los cuales podrían ser captados retrógradamente por los axones nigro-estriatales aún
viables induciendo su arborización y recuperación funcional. Este mecanismo trófico explicaría
la aparente desproporción entre el relativamente escaso número de células glómicas implantadas y la intensidad de sus efectos conductuales
e histológicos. La producción de GDNF por las
células glómicas se mantiene incluso en ratas
mayores, es resistente a la administración de
MPTP y sigue activa tras el trasplante intraestriatal6, 11. Posteriormente, otros grupos independientes han replicado el efecto beneficioso de
estos trasplantes en modelos animales de EP15,
16
, y también se han comprobado sus efectos
neurotróficos en un modelo de rata con isquemia cerebral17, 18.
51
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
obtener un efecto neuroprotector mediado por
GDNF es prometedora y requiere más investigación. En este sentido, el desarrollo futuro de
esta terapia pasaría por determinar previamente
las variables metodológicas más idóneas: las ca-
racterísticas de los pacientes candidatos y las variables resultado, el origen y número óptimo de
células glómicas y los mejores procedimientos
técnicos relacionados con el procesamiento celular y la implantación.
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Mesa redonda
Tratamiento farmacológico
en la enfermedad de Parkinson
Coordinador
Luis Javier López del Val
Participantes
Alberto Bergareche Yarza, Lydia Vela Deshojo, Francesc Miquel,
J. C. Martínez Castrillo, Carmen Durán Herrera, Mª. José Catalán
Ventajas
Es el fármaco más potente y eficaz para tratar los síntomas principales de la enfermedad de Parkinson aunque es menos efectiva en el tratamiento de la disartria, disfagia, sialorrea,
alteraciones neuropsicológicas, inestabilidad
y trastornos de la marcha y disautonomía.
Sigue siendo el patrón de comparación para
otros fármacos desde su introducción en
1960.
Tiene un inicio de acción relativamente rápido y es
particularmente interesante en aquellos pacientes que requieren un rápido control de
los síntomas.
Es bien tolerada cuando se introduce a dosis bajas y
se incrementa la dosis de forma lenta y gradual.
Puede ser neuroprotectora (¿ ?). Entre los estudios
diseñados para dilucidar la toxicidad o no
de la levodopa, algunos mostraron que el
stress oxidativo producido por la levodopa
estimulaba ciertos mecanismos antioxidantes como el glutation reducido (GSH) y aumentaba la expresión de mRNA de factores
neurotróficos. Estos hallazgos, quizá no sean
Limitaciones
Debe de ser convertida en dopamina para ser eficaz.
Requiere de un inhibidor de la dopa-decarboxilasa periférica para limitar sus efectos
secundarios. Si la dosis de carbidopa excede de 150 mg puede bloquear la conversión
intracerebral a dopamina por lo que parece
prudente no superar estas dosis diarias (con
la de la levodopa correspondiente según el
preparado comercial utilizado).
Su absorción puede ser disminuida o retrasada por
los aminoácidos de la dieta.
El momento de su introducción en la terapia de la
enfermedad de Parkinson es controvertido. A pesar del consenso existente a favor
de retrasar lo posible su introducción con
objeto de retrasar la aparición de complicaciones motoras, la decisión de qué fármaco
utilizar en cada paciente depende de otras
consideraciones como el perfil de efectos
secundarios, la edad y la situación funcional.
Puede causar náusea, vómito, hipotensión ortostática y otros efectos secundarios como sedación, y una variedad de complicaciones
psiquiátricas como agitación, alucinaciones,
psicosis, paranoia, hipersexualidad y conductas adictivas.
El uso de levodopa de forma pulsátil, sobre todo a
dosis altas, se asocia al desarrollo temprano de fluctuaciones motoras y discinesias.
Según se observa en una cohorte extraída
del DATATOP casi la mitad de los paciente tienen wearing-off, un tercio discinesias y
un 10% fenómenos on-off severos a los 20,5
+/- 8,8 meses del tratamiento con levodopa.
La utilización combinada de inhibidores de
la COMT aumenta la biodisponibilidad de la
levodopa y ha demostrado que aumenta el
tiempo en on aunque a costa de aumentar
las discinesias.
Es posible que pueda retrasar la aparición de fluctua-
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
1º.- Levodopa. Ventajas y limitaciones
sino repuestas “defensivas” como reacción
a una toxina (en este caso levodopa) que se
convierten en protectoras en las primeras fases de la enfermedad.
Es relativamente barata.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
ara comenzar la discusión de la mesa se hizo
a cada uno de los participantes la siguiente
pregunta: ¿a la luz de la literatura y de tu experiencia personal, qué es lo mejor y lo peor
que aporta el fármaco… en el tratamiento
de la EP? Y, teniendo en cuenta los grupos
principales de fármacos existentes hoy día
para el tratamiento sintomático de la enfermedad:
- Agentes dopaminérgicos: levodopa; agonistas dopaminérgicos (pramipexol, ropinirol, cabergolina).
- Inhibidores de la COMT: tolcapone y entacapone.
- Inhibidores de la MAO-B: selegilina.
- Amantadina.
Cada uno de los participantes describió lo mejor y
lo peor de los diferentes fármacos. Situación
que transcribimos a continuación.
53
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
ciones en comparación con la formulación
estándar como se pretende demostrar en un
estudio prospectivo controlado (STRIDE-PD).
con la levodopa. Muchas veces se debe a la
imposibilidad de alcanzar la dosis adecuada
por intolerancia.
- Más efectos secundarios que con levodopa: intolerancia digestiva, mareos, hipersomnia (ataques de sueño), hipotensión ortostática.
Neurotoxicidad
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Aunque varios estudios in vitro mostraron que la
levodopa ejerce efectos tóxicos sobre las
neuronas dopaminérgicas, estudios posteriores han proporcionado resultados no concluyentes al respecto. El estudio ELLDOPA,
aunque tampoco resuelve el problema de si
la levodopa es o no tóxica, demuestra, desde una perspectiva clínica, que la levodopa
no acelera la progresión de la EP.
No reduce la mortalidad. Aunque los beneficios sintomáticos son indiscutibles, la mayoría de
los estudios epidemiológicos no ha podido
probar que la levodopa prolongue la supervivencia de forma significativa.
54
2º.- Ropinirol y pramipexol
El ropinirole y el pramipexole son agonistas dopaminérgicos no ergótigos que se utilizan en
el tratamiento de la EP. Con respecto a los
agonistas ergóticos no producen fibrosis
serosa o la producen en menor proporción
y no se han descrito casos de valvulopatía.
Está demostrada su eficacia tanto en pacientes de novo en monoterapia como en
pacientes con fluctuaciones motoras asociados al tratamiento con levodopa.
Son agonistas de receptores D2 y el pramipexole
también D3. Tienen una vida media entre 7
y 9 horas el pramipexole y de 6 horas el ropinirole.
No hay estudios comparativos entre estos fármacos.
Ventajas
Tratamiento de pacientes de novo
- Importante mejoría de los síntomas motores, fundamentalmente en pacientes jóvenes
a dosis altas.
- Retraso de la presentación de complicaciones motoras, discinesias.
Tratamiento de pacientes fluctuantes
- Pueden aumentar las discinesias.
- Efectos secundarios: mayor incidencia de
somnolencia (ataques de sueño), alucinaciones, hipotensión ortostática.
Desventaja del ropinirole: presentación de los comprimidos de múltiples dosis que complican
su administración.
No demostrado, pero existen datos que lo apoyan:
- Efecto del pramipexole sobre la depresión.
- Efecto del pramipexole sobre el temblor,
superior a otros agonistas dopaminérgicos.
- Pueden enlentecer la progresión de la EP
(estudios de neuroimagen).
3º.- Cabergolina
Es un agonista dopaminérgico ergótico, con afinidad
D2 y en menor grado D1. Su vida media es
de 65 horas aproximadamente, lo que permite la administración de una sola dosis al
día. En la sangre, el 40% se asocia a proteínas, sus niveles plasmáticos no se influencian
por la ingesta de proteínas u otros fármacos
usados en el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson.
Sin embargo, el itroconazole puede aumentar el
300% sus niveles plasmáticos; y la administración conjunta de claritromicina y cabergolina aumenta de 2 a 3 veces el área bajo
la curva de biodisponibilidad de L-dopa.
Algunos estudios in vitro han demostrado propiedades neuroprotectoras y neurorrestauradoras.
En primates parkinsonizados con MPTP disminuye las discinesias causadas por levodopa. En modelos de lesión por 6-OHDA en
ratones disminuye la sensitización de receptores dopaminérgicos.
Tratamiento de pacientes fluctuantes
- Disminuyen del tiempo off.
- Permiten disminuir levodopa.
- En pacientes con fluctuaciones severas a
veces se consiguen disminuir las discinesias
severas si se consigue la monoterapia.
Inconvenientes
Tratamiento de pacientes de novo
- No se suele lograr alcanzar una mejoría de
los síntomas motores tan importante como
Eficacia
Los estudios doble ciego controlados con placebo en
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson tratada con Levodopa demuestran una
eficacia similar a otros agonistas disponibles
en el mercado. El estudio PKDS009 compara
la eficacia del fármaco con la propia Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson inicial, el grupo tratado con Cabergolina muestra un menor riesgo de fluc-
Son comunes a los efectos adversos de los agonistas ergolínicos: fibrosis valvular o peritoneal,
y alveolitos. Es recomendable la práctica de
un ecocardiograma previo en los enfermos,
especialmente de edad avanzada. Por el
contrario, y a diferencia de los agonistas no
ergóticos, se han descrito muy pocos casos
de crisis de sueño diurno.
Ventajas
Su vida media larga permite una estimulación dopaminérgica continua. Su posología con una sola
dosis diaria es cómoda. Es útil en los trastornos del sueño y en la somnolencia diurna.
Inconvenientes
Debe ser administrada con precaución en pacientes
con posibles lesiones valvulares, y debe tenerse en cuenta la posibilidad de desarrollo
de fibrosis valvular, pulmonar o peritoneal.
La titulación de la dosis eficaz es lenta.
4º.- Apomorfina
Ventajas
Potente agonista dopaminérgico, D1 y D2, de efecto
rápido.
Vía de administración muy adecuada en el postoperatorio y en pacientes con disfagia.
Tratamiento de rescate las fluctuaciones motoras incapacitantes (fenómeno off) que aparecen
en los pacientes con enfermedad de Parkinson, en prácticamente cualquier estadio de
la enfermedad, y con cualquier tratamiento
concomitante:
- Fluctuaciones predecibles: fenómeno fin
dosis.
- Fluctuaciones impredecibles: retraso o
falta de on, off de aparición errática o súbita, acinesia nocturna, acinesia y distonía
matinales.
Tratamiento dopaminérgico continuo mediante apomorfina en bomba subcutánea en pacientes
fluctuantes graves.
Tratamiento de las fluctuaciones no motoras como
angustia, ataques de pánico, cambios de
humor, acatisia, trastornos del pensamiento,
estreñimiento y dolor.
Con apomorfina subcutánea muchos de los síntomas
tanto motores como no motores pueden
Inconvenientes
Su nombre (apomorfina), puede generar incertidumbre en los enfermos; lo asocian con situación
terminal.
Vía de administración.
Vida media corta.
Farmacocinética: el índice de absorción después
de una inyección subcutánea se ve influenciado por factores tales como localización,
temperatura, profundidad de la inyección,
y grasa corporal total. El metabolismo de
la apomorfina ocurre por varias vías enzimáticas, incluyendo N-demetilación, sulfatación, glucuronización, y por la catecolO-metiltransferasa, así como por oxidación
no enzimática. Las complejidades de la absorción, la distribución, y de la eliminación
de la apomorfina contribuyen probablemente a su variabilidad en cuanto a acciones clínicas.
Requiere un test previo para ajustar la dosis y ver la
tolerabilidad. En el caso de la administración en bomba requiere ingreso hospitalario
para ajuste inicial y posteriormente apoyo
de enfermería, además de los trámites burocráticos.
Efectos adversos: en el caso de las inyecciones intermitentes, náuseas, hipotensión postural,
somnolencia excesiva, cefalea, bostezos, y
más raramente, hipersexualidad, confusión,
alucinaciones u otros trastornos del comportamiento y discinesias. En el caso de la
administración en bomba: nódulos subcutáneos y paniculitis.
5º.- Amantadina (hidroclorato
de amantadina)
Amina tricíclica sintética (1aminoadamantano): se tra­
ta de un polvo cristalino soluble en agua,
alcohol y cloroformo, que tiene una absorción oral de 1 a 12 horas y alcanza concentraciones estables en 4 a 7 días. Se une
por completo a los tejidos y se metaboliza
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Efectos adversos
tratarse y conseguir una mejora en la calidad
de vida de estos pacientes.
Además de sus propiedades terapéuticas se puede
utilizar como test diagnóstico, y puede tener
un papel importante en la evaluación de los
pacientes candidatos a cirugía de estimulación cerebral profunda.
Escasa tolerancia.
¿Tratamiento de la disfunción eréctil? El laboratorio
que comercializó el producto bajo el nombre de Uprima no ha renovado su petición
de comercialización ante la EMEA.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
tuaciones motoras, aunque la mejoría motora es menor, y los pacientes presentan con
mayor frecuencia edema periférico. Es útil en
el tratamiento de los trastornos del sueño y
en el control de la somnolencia diurna.
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3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
TABLA I
Interacción con drogas de la amantadina
Drogas
Farmacología
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Actuación
Hidroclortiazida- ↓ Aclaramiento
triamterene
de amantadina
Toxicidad
↓ Dosis de
amantadina
Trimetropin
Toxicidad
↓ Dosis
↓ Aclaramiento
de amantadina
Anticolinérgicos ↓ Aclaramiento
de amantadina
56
Riesgo potencial
Toxicidad ↑ actividad ↓ Dosis de
y toxicidad de
amantadina
anticolinérgicos
entre 5%-15%, siendo excretada sin cambios por filtración glomerular y secreción
tubular.
Inicio del efecto en las primeras 48 horas, y tiene una
duración clínica de unas 8 horas; sin existir
una correlación entre niveles en plasma y
efectos terapéuticos, pero sí que existe una
correlación entre las concentraciones en
plasma y la toxicidad. Su aclaramiento está
disminuido, la vida media y la concentración
plasmática suele estar aumentada en mayores de 60 años.
Mecanismo de acción
A) Dopaminergica presináptica:
- Aumenta la liberación de catecolaminas.
- Inhibe la recaptación de catecolaminas.
B) Dopaminergica postsináptica:
- Efecto directo sobre receptores de dopamina.
- Acción anticolinérgica (muscarínica).
- Antagonista no competitivo de los receptores NMDA del glutamato.
Interacción con drogas
Muy escasa, como se muestra en la Tabla I.
Utilidad clínica
- Como neuroprotector.
- Para el control de síntomas parkinsonianos:
1.- Prevención de complicaciones motoras
(discinesias y fluctuaciones).
2.- Control de complicaciones motoras (discinesias y fluctuaciones).
Efectos adversos
Suelen ser leves y transitorios, refiriéndose en el 5%
de los casos (náuseas, vómitos, mareos, ansiedad, nerviosismo, edema…). Entre el 1%
y el 5% de los casos (cefalea, irritabilidad,
confusión, livedo reticularis, alucinaciones,
constipación…). Menos del 1% de los pacientes refieren otros efectos secundarios
como: psicosis, debilidad, amnesias, HTA,
hipercinesias, retención urinaria, o… convulsiones, neutropenia, neuropatía.
Ventajas
- Mejora movimientos finos, rigidez, acinesia.
- ¿Disminuye el tiempo off?
- Mejora las discinesias.
- ¿Efecto neuroprotector?
Inconvenientes
- ¿Efecto poco duradero?
- Efectos secundarios.
- Efecto rebote al retirarlo.
6º.- Selegilina
Las monoaminoxidasas (MAO) son enzimas que intervienen en el metabolismo de las catecolaminas. La selegilina actúa como inhibidor
irreversible de las MAO-B impidiendo la degradación de la dopamina, aumentando su
biodisponibilidad y, por tanto, potenciando
y prolongando su efecto. Se administra por
vía oral, en dosis de 5 mg bid. Proporciona
leve beneficio sintomático, sobre todo en
pacientes en estadios precoces. Tiene efectos psicoestimulantes, y discreto beneficio
antidepresivo.
Los efectos secundarios más frecuentes son: insomnio, alucinaciones, hipotensión ortostática e
incremento de las discinesias. Asociada a antidepresivos tricíclicos o ISRS puede inducir
síndrome serotoninérgico.
Estudios preclínicos apoyan su actividad neuroprotectora, ya que:
- Puede bloquear la degeneración inducida
por MPTP de la vía nigroestriatal en ratones
(evita la conversión de MPTP a sus metabolitos tóxicos).
- Aumenta la supervivencia de las neuronas
dopaminérgicas a través de un mecanismo
independiente del bloqueo en la conversión
de MPTP en MPP+.
- Rescata neuronas del daño por MPP+ por
efecto directo a través del transporte de
electrones mitocondriales.
No ha sido posible constatar esta actividad neuroprotectora en estudios clínicos:
- Los resultados del estudio DATATOP
muestran que el beneficio sintomático de
la selegilina retarda el inicio del tratamiento
sintomático con LD una media de 9 meses.
- La extensión del estudio DATATOP mostró
que el grupo tratado con selegilina >7 años
experimentó deterioro motor más lento, más
tendencia a desarrollar discinesias, menor tendencia a freezing de la marcha que el grupo
que tomó placebo >5 años; aunque otros estudios clínicos no constatan estos resultados.
Beneficio clínico
Enfermedad precoz: beneficio sintomático leve. Retarda el inicio de LD un periodo medio de
9 meses.
Enfermedad avanzada: parece demostrada eficacia
y seguridad asociada a LD en el tratamiento de fluctuaciones simples (deterioro fin de
dosis), acinesia nocturna y acinesia de primera hora. Reducción de la dosis de LD entre el 10 y el 30%.
El efecto a largo plazo es controvertido; en algunos
estudios realizados se concluye un beneficio sintomático mantenido después de
años de tratamiento, mientras otros no encuentran diferencias en el deterioro motor,
frecuencia media de aparición de discinesias o fluctuaciones motoras entre pacientes tratados con LD + selegilina versus LD
solo.
Ventajas
Primer ICOMT licenciado en USA (100 - 200 mg TID)
que permite reducir las dosis de L-Dopa en
un 12%, mejorando las fluctuaciones; y en
un 14% en los pacientes no fluctuantes, y
aumenta el tiempo on entre 1,7 y 2,9 horas
días en los fluctuantes.
Inconvenientes
Diarrea, discinesias, confusión, hepatitis aguda fulminante (3/80.000).
La FDA recomienda prevención en su uso en EP,
con… monitorización continua de enzimas
hepáticas. Acaba de reintroducirse en España.
Entacapone (Contam®)
Ventajas
Dosis: 200 mg en cada toma de LD.
Según los estudios realizados por el Parkinson’s Study Group (1997) aumenta el tiempo on en
más de un 5%. Y otros autores como Rinne,
et al. (1998), estiman el aumento del tiempo
on ~10%; permitiendo reducir las dosis de
levodopa.
Inconvenientes
7º.-ICOMT (Inhibidores de la
Catecol-O-Metil-Transferasa)
Diarrea, tinción urinaria, efectos dopaminérgicos.
Entacapone + L-Dopa = Stalevo®
Ventajas
- Aumentan la biodisponibilidad de L-dopa.
- Impiden el metabolismo de la DA en 3OM
y 3Metoxitiramina. Potenciando la DA y evitando su degradación periférica y central
por inhibición de la COMT.
- Permite reducir dosis de dopamina eficaz.
- Indicados para el tratamiento de pacientes
que experimentan wearing-off con levodopa, ya que prolongan el tiempo on diario
aproximadamente en 1,5 horas.
Inconvenientes
Efectos secundarios gastrointestinales y hepáticos.
Requieren su administración siempre junto a la dosis
correspondiente de levodopa.
Los hay de dos tipos: tolcapone (Tasmar®) y entacapone (Contam® y Stalevo®).
La administración de dosis repetidas diarias de levodopa/IDDC/entacapone amplía la biodisponibilidad de la levodopa y reduce las variaciones pico-valle.
En caso de ser necesario se puede cambiar fácilmente de levodopa/carbidopa con o sin entacapone a Stalevo®.
Los pacientes que todavía no toman entacapone
pueden experimentar una mejoría en el control de sus síntomas al cambiar a Stalevo®.
Es bien tolerado y simplifica el tratamiento porque
se precisa administrar menos comprimidos,
con menor probabilidad de que los pacientes se confundan de medicamento; es más
fácil de tragar (los comprimidos son más pequeños que los comprimidos de entacapone = CONTAM), lo que facilita el uso correcto de entacapone.
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Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Controvertido y no bien documentado aumento de
mortalidad.
Requerimiento de dosis de LD inferiores en pacientes con selegilina, para adecuado control de
síntomas motores.
Tolcapone (Tasmar®)
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Tolerabilidad y eficacia
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3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
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Mesa redonda
¿Qué esperar de los nuevos
fármacos?
Coordinador
Francisco Grandas
Participantes
Rasagilina
La rasagilina es un nuevo inhibidor irreversible y
selectivo de la MAO-B, enzima que metaboliza la dopamina intracerebral. Es una
propargilamina, similar a la selegilina, pero
aproximadamente diez veces más potente.
Además, a diferencia de ésta, rasagilina no
tiene metabolitos anfetamínicos.
Rasagilina produce un aumento de la concentración
estriatal de dopamina y mejora la función
motora de modelos experimentales animales de parkinsonismo. También, en estudios
preclínicos, parece tener acciones antiapoptóticas como la estabilización de la membrana mitocondrial, o la prevención de la activación de la caspasa 3. De hecho, rasagilina
ha demostrado actividad neuroprotectora
frente a diferentes neurotóxicos en estudios
in vitro e in vivo.
La eficacia clínica de rasagilina en la enfermedad
de Parkinson se ha evaluado en las fases
iniciales de la enfermedad administrada en
monoterapia en el estudio TEMPO. En este
estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se puso de manifiesto
que dosis de 1 y 2 mg/d de rasagilina producían una mejoría significativa en la UPDRS. Un aspecto interesante en el diseño de
este estudio es el comienzo “retardado” del
tratamiento, después de seis meses, de los
pacientes que habían recibido previamente
placebo. Estos pacientes mejoraron clínicamente, pero no hasta alcanzar el grado de
mejoría de los enfermos tratados con rasagilina desde el principio, hallazgo de difícil
interpretación que sugiere algo más que un
efecto sintomático.
En terapia coadyuvante con levodopa y otros fármacos antiparkinsonianos, rasagilina también
ha sido eficaz en la enfermedad de Parkinson avanzada. Dos estudios multicéntricos,
aleatorizados y controlados con placebo
han puesto de manifiesto que rasagilina, en
dosis de 0,5 y 1 mg/d, disminuye significativamente el tiempo off diario total, logrando
un aumento del tiempo on sin discinesias
incapacitantes. En uno de esos estudios, rasagilina fue tan eficaz como entacapona en
la reducción del tiempo off. Los principales
efectos adversos descritos fueron hipotensión ortostática, vómitos y discinesias.
Es un fármaco en principio útil en fases iniciales y
avanzadas de la enfermedad y de fácil posología. Hasta que se tengan más datos de
estudios clínicos y más experiencia en la
práctica clínica habitual no se recomienda
que se utilicen conjuntamente con antidepresivos inhibidores de la recaptación de
serotonina.
Rotigotina
Rotigotina es un nuevo agonista dopaminérgico no
ergótico, especialmente activo sobre los
subtipos D3/D2/D1, y también posee actividad sobre receptores serotoninérgicos
(aunque no estimula los receptores 5-HT2B)
y alfa-adrenérgicos. Este fármaco es hidro
y liposoluble, lo que permite su aplicación
transdérmica mediante parches.
Rotigotina ha demostrado su eficacia antiparkinsoniana en modelos experimentales de parkinsonismo, tanto en ratas con lesión unilateral
de la vía dopaminérgica por 6-OH-dopamina
como en primates parkinsonizados por MPTP.
En humanos, la aplicación de parches transdérmicos
de rotigotina produce niveles plasmáticos
estables durante horas, y su administración
diaria no tiene un efecto acumulativo.
En varios estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, se ha
puesto de manifiesto la eficacia antiparkinsoniana de los parches de rotigotina en pacientes con enfermedad de Parkinson de reciente diagnóstico. En ellos se demostró una
disminución significativa de la puntuación en
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
E
l propósito de esta mesa redonda fue la evaluación de dos nuevos fármacos antiparkinsonianos, rasagilina y rotigotina, y una nueva
formulación galénica de levodopa, aspectos
que fueron debatidos por diferentes especialistas y que aquí resumimos.
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Rosa Yáñez, Víctor Campos, Antonio Koukoulis, Mikel Aguilar,
Ernesto Cebrián, Ernest Balaguer
59
3
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
60
la escala UPDRS cuando eran tratados, en
monoterapia, con parches transdérmicos de
rotigotina que liberaban de 2 mg/24 horas a
8 mg/24 horas de este fármaco. Los efectos
secundarios observados fueron similares a
los de otros agonistas dopaminérgicos (náusea, vómitos, somnolencia, sensación inespecífica de “mareo”) y en algunos casos se
observó irritación local en la zona de aplicación del parche. Estos efectos secundarios
fueron en general de leve o moderada intensidad.
Los parches transdérmicos de rotigotina también
han resultado eficaces en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, en este
caso administrados conjuntamente con levodopa. Un reciente estudio multicéntrico,
doble ciego, controlado con placebo, de
24 semanas de duración, demostró que la
aplicación de parches transdérmicos de rotigotina de 8 mg/24 horas a 12 mg/24 horas
producía una reducción media del tiempo
off diario entre 2 y 3 horas. En otro estudio,
también multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, la administración de
rotigotina (hasta 16 mg/24 horas) también
se asoció a una reducción del tiempo off
diario, con un aumento del tiempo medio
on diario sin discinesias incapacitantes de
unas 3 horas, similar al obtenido con un
comparador activo (pramipexol hasta 4,5
mg/d).
Este nuevo agonista dopaminérgico permite una novedosa vía de administración de fármacos
antiparkinsonianos. Puede ser eficaz tanto en
pacientes con enfermedad de Parkinson de
inicio como en casos avanzados, y posiblemente sea especialmente útil en pacientes
con problemas hipodopaminérgicos nocturnos, en enfermos con disfagia o sometidos
a cirugía digestiva en los que no se pueda
administrar fármacos por vía oral. Probablemente constituya una buena aproximación
práctica al concepto de estimulación dopaminérgica continua.
Nueva formulación galénica de levodopa
Otra interesante novedad farmacológica es el desarrollo de una nueva formulación galénica
de levodopa que alcanza una concentración
de 20/5 mg/ml de levodopa/carbidopa en
un gel de metilcelulosa. Esta concentración
permite su aplicación mediante infusiones
enterales con las que se obtienen concentraciones plasmáticas estables de levodopa durante horas, aspecto especialmente interesante
en pacientes con enfermedad de Parkinson
avanzada que sufren fluctuaciones motoras.
La administración de este gel de levodopa/carbidopa, en infusión enteral a través de una sonda
nasoduodenal, permite reducir los periodos
off de forma significativa, sin incremento importante de la intensidad de las discinesias
que estos enfermos presentaban. En varios
estudios abiertos, a aquellos pacientes con
buena respuesta clínica se les realizó una
gastrostomía endoscópica percutánea para
insertar un catéter intraduodenal permanente que permitía la infusión contínua durante
horas del gel de levodopa, mediante una
bomba portátil que lleva incorporado un reservorio.
En alguna serie se han tratado pacientes con esta
técnica, en monoterapia, por periodos de
tiempo de hasta 10 años, con una respuesta
clínica estable en cuanto a reducción de los
periodos off. En general, la dosis media de
levodopa fue de 1200 mg/d. Esta técnica implica la hospitalización de los pacientes, que
además necesitan frecuentes ajustes de dosis. En ocasiones se produce irritación o infección del estoma y parece que en algunos
pacientes la punta intestinal del catéter se
disloca, lo que implica una nueva colocación
del mismo. No obstante, a pesar de estos
inconvenientes, y su elevado coste, puede
ser una alternativa terapéutica al tratamiento
quirúrgico en pacientes con enfermedad de
Parkinson avanzada que sufren fluctuaciones
motoras con periodos off incapacitantes.
Mesa redonda
Cirugía de la enfermedad
de Parkinson
Coordinador
Alfonso Castro
Participantes
José Matías Arbelo, Fernando Fernández, Miguel Gelabert,
Adolfo Mínguez, Luis Relova, Ángel Sesar
Adolfo Mínguez
La edad del paciente es, sin duda, un factor importante en la indicación del tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson. El
balance beneficio-riesgo tiende a ser desfavorable a edades avanzadas ya que es previsible un menor impacto, tanto en magnitud
como en duración, sobre la calidad de vida,
al mismo tiempo que se incrementa la posibilidad de complicaciones. Sin embargo,
este balance va a depender de las características biológicas y clínicas individuales y, en
este sentido, los límites de edad son necesariamente arbitrarios.
Generalmente, por encima de los 70 años, son pocos los pacientes que en la práctica se intervienen quirúrgicamente. Estos pacientes
pueden obtener una mejoría motora comparable tras estimulación subtalámica bilateral, pero también se ha documentado
un empeoramiento de los signos axiales y
de la capacidad funcional en situación on a
los 15 meses de la cirugía, particularmente
en aquellos pacientes con dificultades previas para la marcha. En un reciente estudio
comparativo con asignación aleatoria entre
estimulación subtalámica bilateral y tratamiento médico se incluyeron 156 pacientes
hasta 75 años de edad: a los 6 meses los
pacientes intervenidos obtuvieron globalmente un mayor beneficio sobre la calidad
de vida.
A efectos prácticos, y teniendo en cuenta estos
datos, parece razonable considerar la posibilidad quirúrgica en pacientes seleccionados entre 70-75 años en los que el
balance beneficio-riesgo se estime muy
positivo.
José Matías Arbelo
En general, cuando se presenten las complicaciones
motoras difícilmente controlables con medicación (fluctuaciones motoras on-off, discinesias on, distonías dolorosas), por lo que
podríamos estar hablando de un estadío 22,5; sin embargo, es importante considerar
que en un caso de temblor excesivo y refractario a fármaco en un estadío 1 también
podría ser una indicación quirúrgica.
También quiero considerar la posibilidad de algunos
casos de poca tolerancia a la LD y AG. Desde este punto de vista, tengo la experiencia
de un paciente con buena respuesta motora
a la medicación pero que con bajas dosis de
LD y AG desarrollaba trastornos neuropsicológicos, por lo que se decidió hacer la indicación de cirugía con buen resultado.
Es importante tener presente que una vez se presenten síntomas extranígricos no debería considerarse la alternativa quirúrgica.
Ángel Sesar
Actualmente se interviene al paciente cuando ha
fracasado el tratamiento médico, es decir,
el paciente tiene períodos off muy largos o
discapacitantes, o discinesias molestas. Periódicamente se cuestiona este criterio. Hay
una razón de peso para mantenerlo: la logística. En las condiciones actuales, y en el
mejor de los casos, no se hacen más de 30
intervenciones anuales que, probablemente,
no cubren las necesidades de los pacientes.
Si se interviene más precozmente, el número de pacientes en lista de espera aumentaría exponencialmente. Tal vez hay dos excepciones
que se deberían considerar: por un lado, los
pacientes jóvenes con una evolución muy
rápida hacia las complicaciones, y, por otro,
los mayores en el límite de la edad aconsejada, cuya evolución sea mala. Los pacientes
con temblor muy incapacitante también podrían entrar en estas excepciones, aunque
tengan mínima bradicinesia.
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
1.- ¿Es adecuado el límite de edad establecido
actualmente para la cirugía?
2.- ¿En qué estadio de la enfermedad
debe intervenirse?
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
E
n esta mesa redonda sobre cirugía se plantearon una serie de cuestiones en forma de
preguntas que fueron adecuadamente contestadas por los diferentes participantes. Las
resumimos a continuación.
61
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
3.- ¿Hay que aplicar estrictamente
el estudio CAPSIT?
José Matías Arbelo
Sería conveniente aplicarlo estrictamente desde el
punto de vista neuropsicológico e incluso
enriquecerlo y ser algo más flexible desde el
punto de vista del estado general.
4.- ¿Qué ventaja ofrece la cirugía frente
a otros tratamientos para pacientes
avanzados: bomba de apomorfina,
levodopa intraduodenal?
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Ángel Sesar
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En el caso de la levodopa intraduodenal hay poca
experiencia, aunque parece que los resultados son buenos. Este tratamiento tiene el
problema de que el reservorio-bomba del
medicamento es poco manejable. Tampoco sabemos lo que ocurrirá a largo plazo (si
se mantendrá el efecto, si aparecerán complicaciones). En cuanto a la apomorfina, algunos trabajos muestran un efecto similar a
la estimulación subtalámica. Es cierto que
hay pacientes que mejoran notablemente,
pero al cabo de un año, el porcentaje de
abandonos por efectos secundarios es alto.
El efecto de la estimulación subtalámica se
mantiene a largo plazo. En cualquier caso,
las tres son opciones válidas para el tratamiento de los pacientes con la enfermedad
avanzada.
José Matías Arbelo
Diría que la principal desventaja es la existencia
de un riesgo mayor, aunque relativo y poco
frecuente, y que si se supera, en mi opinión, todo son ventajas en comparación
con la apomorfina y la levodopa intraduodenal.
En cualquier caso, son tres alternativas terapéuticas
para mejorar la enfermedad y que no tienen
por qué ser excluyentes; y en un momento
determinado, ponderar la alternativa más
beneficiosa para el paciente.
5.- ¿Cuáles son los efectos secundarios
más frecuentes?
Ángel Sesar
En nuestra experiencia, el efecto secundario más
frecuente es el aumento de peso. Aproximadamente, el 30% de nuestros pacientes aumentan más de 5 Kg de peso tras
la intervención. Otro efecto secundario
frecuente son los trastornos de la articula-
ción del lenguaje o de la fonación, que, en
nuestra serie, afecta al 18% de los pacientes. Cinco de nuestros pacientes han tenido infecciones, lo que obligó en 4 casos
a la retirada del sistema. En tres casos se
produjo una hemorragia cerebral, aunque
sin apenas repercusiones clínicas ni secuelas. Alguna vez hemos tenido problemas de
rotura de electrodos, sin aparentes desencadenantes.
José Matías Arbelo
La estimulación subtalámica produce indudablemente significativa mejoría de la función motora
incluso mejora el estado de humor, la ansiedad y la calidad de vida. Sin embargo, últimamente se está publicando mucho sobre
complicaciones psiquiátricas. Tales complicaciones pueden verse disminuidas con una
selección rigurosa de la intervención quirúrgica y con una valoración adecuada del
estado mental. Si el paciente está bien seleccionado, los trastornos psiquiátricos o de
conducta probablemente serán menores, y
así se ha publicado recientemente en varias
revisiones.
En un trabajo publicado por el grupo de Benabid
sobre los efectos estimulación subtalámica
bilateral con un seguimiento de tres años
post-cirugía concluye que la DBS no deriva
hacia un deterioro cognitivo global y puede
aumentar ligeramente la apatía y depresión;
los cambios de conductas son poco frecuentes y transitorios, y habla del posible efecto
sinérgico de la medicación y la estimulación
sobre el humor y la conducta, por lo que es
importante el correcto manejo post-operatorio.
6.- ¿Cómo se debe hacer la programación?
Ángel Sesar
En el propio quirófano, una vez colocado el electrodo, se comprueba cuál es el polo o los
polos (cada electrodo tiene cuatro polos)
con el que los síntomas (temblor o rigidez)
mejoran más. Tras la implantación del generador (normalmente hacemos la cirugía
en dos tiempos) se conectan los polos que
mejor funcionaban en el quirófano con voltajes muy bajos, que se van incrementando
progresivamente en los días siguientes. Si
aparece algún efecto secundario (calambres, blefarospasmo, mareo…) se cambia
el polo o se baja el voltaje. Hay que tener
en cuenta que en los primeros días puede
haber un efecto lesión, por la reversible in-
Ángel Sesar
Al principio, la tendencia era reducir la medicación
rápidamente, pero esto es mal tolerado. Hay
que tener en cuenta que el paciente con enfermedad de Parkinson que se interviene
suele llevar muchos años consumiendo medicación dopaminérgica, generalmente con
altas dosis. Esta medicación tiene un efecto
adictivo, un cierto efecto anfetamínico, que
obliga a una reducción muy lenta de la medicación. La posibilidad de suspender completamente la medicación sólo se da en un
número muy limitado de pacientes. No hay
que olvidar que el objetivo de la cirugía es
la mejoría del control motor, no la supresión
de la medicación.
8.- ¿Se mantiene el beneficio a largo
plazo? ¿Se modifica la progresión
de la enfermedad?
Ángel Sesar
Al menos, de momento, no hay datos para pensar
que la estimulación del núcleo subtalámico tenga un efecto protector neuronal; por
lo tanto, la enfermedad sigue progresando.
En general, si el efecto sobre la motilidad es
bueno inicialmente, se mantiene durante varios años, si bien suelen ser necesarios ajustes en el voltaje. A largo plazo, el paciente,
sobre todo los de más edad, empeora por
la aparición de alteraciones no dopaminérgicas, como las alteraciones de la marcha,
autosómicas o psiquiátricas.
9.- Es necesario el registro durante la
intervención? ¿Qué tipo de registro?
Luis Relova
El núcleo subtalámico posee distintas regiones funcionales, lo que se refleja en la conectividad
Fernando Fernández
En nuestro caso, y siguiendo el criterio de Ohye, hemos venido utilizando el registro multiunitario que provee una evaluación más global
del comportamiento fisiológico de las estructuras bajo estudio en una determinada
región. El análisis en tiempo real de la actividad multiunitaria integrada y su presentación en un histograma es un método rápido,
simple e intuitivo en primera instancia. En
nuestra experiencia, el histograma de actividad multiunitaria complementado con la
identificación neurofisiológica de las características de frecuencia, secuenciación, reclutamiento y sincronización de las unidades
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
7.- ¿Cuándo hay que modificar la medicación?
¿Es importante el síndrome de
adicción a la levodopa?
del mismo. Así, podemos distinguir una región sensitivo-motora, una asociativa y una
límbica. Está contrastado que la estimulación cerebral profunda, como tratamiento
de la enfermedad de Parkinson, con electrodos adecuadamente situados en la región
sensitivo-motora del núcleo, produce mejores resultados para el control de la sintomatología que la colocación en otras regiones
del núcleo.
La identificación de la región sensitivo-motora sólo
se puede llevar a cabo mediante técnicas
funcionales, es decir, las que nos permitan
identificar inequívocamente que esa región
recibe información procedente de receptores musculares. Por tanto, el registro de la
actividad neuronal es actualmente la metodología más adecuada e imprescindible para identificar la región sensitivo-motora del
núcleo.
El registro unitario o el multi-unitario son los dos
tipos de registro que se emplean para la
identificación funcional del núcleo. Cada
uno de ellos tiene sus ventajas y sus inconvenientes. La elección de uno o de otro
será dependiente de la experiencia previa del personal implicado. Personalmente
prefiero el registro unitario con electrodo
de alta impedancia, que permite aislar una
neurona y analizar sus características funcionales. El procedimiento puede ser un
poco más lento que el registro multi-unitario, pero con el micromanipulador adecuado permite delimitar con mucha precisión
los límites dorsal y ventral del núcleo. El
principal inconveniente que tiene este tipo
de registro es que los electrodos utilizados
no permiten la realización de macro-estimulación, aunque sí micro-estimulación,
que también suministra valiosa información
funcional.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
flamación producida por la implantación de
los electrodos.
Por otro lado, no hay que desdeñar el efecto placebo, sobre todo en las primeras semanas
tras la intervención, lo que a veces explica el
cese brusco del buen control. En no pocas
ocasiones hay que revisar el efecto de cada
uno de los polos por separado antes de
decidir la combinación adecuada. A veces
pasan varias semanas antes de alcanzar un
control óptimo.
63
3
Reunión Asturiana
sobre Enfermedad
de Parkinson
individuales del registro neuronal multiunitario, así como con los datos obtenidos en
la detección de los potenciales evocados y
eventorrelacionados, y la caracterización de
los efectos de la microestimulación bipolar
intracraneal, en su conjunto, constituyen una
poderosa herramienta práctica que permite
optimizar el tiempo quirúrgico y, por ende,
redunda en beneficio para la calidad sentida
por el paciente. 10.- Problemas técnicos: identificación
de las estructuras
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Luis Relova
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El núcleo subtalámico es una estructura rodeada por
fibras, por lo que su identificación es relativamente sencilla. Si el descenso del electrodo de registro se hace por el borde anterior
y lateral del tálamo, es decir a través de la
cápsula, la actividad registrada será escasa
hasta que el microelectrodo llegue al borde dorsal del núcleo subtalámico, donde la
actividad aumenta bruscamente registrando
neuronas que muestran el patrón característico del núcleo subtalámico. El límite ventral no es tan evidente sobre todo cuando
el microelectrodo penetra directamente en
la sustancia nigra. Una aproximación inicial
para diferenciar ambas estructuras es que
la sustancia nigra no muestra una actividad
de fondo tan manifiesta como la del núcleo
subtalámico.
La impedancia del electrodo como índice de la calidad o integridad del mismo no es suficiente.
Es necesario tener presente que el registro
es dependiente de la geometría del electrodo. Cuando la calidad del registro no es
suficiente, aunque la impedancia del electrodo nos indique lo contrario, es una buena
medida realizar el cambio de microelectrodo, y con bastante probabilidad mejorará la
calidad del registro.
11.- Estimulación intraoperatoria:
con micro y con DBS?
Luis Relova
La estimulación intraoperatoria debe de realizarse
siempre con el electrodo de registro, sea
micro o macro-estimulación. Esta estimulación permite obtener datos adicionales a los
suministrados con el registro, acerca de la
topografía del núcleo y estructuras adyacentes. La estimulación suministra información
valiosa sobre sus efectos terapéuticos y sus
efectos adversos, siendo interesante desta-
car como un signo muy positivo la aparición
de discinesias. Un inconveniente de la estimulación con microelectrodo es la alta densidad de corriente en la punta del electrodo
que puede “romper” el electrodo. Inconveniente que se soluciona utilizando un nuevo
electrodo en el momento que se reinicie el
registro.
La estimulación intraoperatoria con el DBS es imprescindible. Una vez colocado el DBS hay
que comprobar el efecto de la estimulación,
con los parámetros habituales y una amplitud de 5V, empleando para ello los generadores de prueba. Ésta permite comprobar,
fundamentalmente, que no aparecen efectos adversos como parestesias, contracturas
musculares, etc.
12.- Localización del núcleo: metodología,
resonancia, ventriculografía, coordenadas
de los núcleos
Miguel Gelabert
En mi opinión, en la actualidad debemos considerar como óptimos únicamente dos sistemas de localización del NST. Por un lado,
la visualización directa en RM con secuencia T2 y cortes axiales y coronales, y el empleo de la fusión de imágenes de TC y RM
utilizando unas coordenadas estándar del
NST. El primer sistema es bueno; sin embargo, en ocasiones no es fácil visualizar
directamente el núcleo, ya que va a depender de la mejor o peor resolución del
sistema de resonancia empleado (Teslas).
Nosotros utilizamos la fusión de imágenes
TC-RM. Sobre la RM delimitamos la línea
CA-CP y empleamos como coordenadas
del NST: lateral: 11 mm; antero-posterior:
2 m posteriores; y altura: 4 mm inferiores.
Estas coordenadas nos permiten localizar
el NST en el 85% de los casos en el primer
trayecto.
13.- Incisión cutánea: en uña, recta o curva
Miguel Gelabert
En el momento de diseñar la incisión cutánea deben de tenerse en cuenta dos premisas: en
primer lugar, permitir que el aporte sanguíneo arterial sufra la menor interrupción
posible; y segundo, que la incisión no sufra
tensiones derivadas del alojamiento bajo la
misma del electrodo (DBS), alargadera y tapón. Nosotros empleamos dos incisiones independientes en semicírculo, separadas 1,5
cm. de la línea media.
14.- Sistema de fijación del DBS:
problemas, posibles soluciones
15.- Localización del generador: pectoral,
abdominal, Kinetra o Soletra
Miguel Gelabert
Miguel Gelabert
Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Nosotros, desde el primer momento, venimos utilizando
un único generador tipo Kinetra que implantamos siempre sobre la pared abdominal. Tiene
la gran ventaja, además de ser único, que permite una mejor programación de los parámetros de estimulación y un mejor blindaje, y tie-­
ne un menor índice de fallos de funcionamiento.
En mi opinión, la gran desventaja estriba que al ser un
sistema único, en caso de complicación infecciosa (< del 5%) y necesidad de explantación,
obliga a una retirada bilateral de tal sistema,
mientras que en los casos en que se emplean
dos generadores, esta retirada solo afectaría
a uno de los dos sistemas.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
En mi opinión es uno de los principales inconvenientes del sistema de estimulación cerebral profunda que empleamos. El tapón que inicialmente aporta la casa suministradora tiene
un perfil demasiado alto y tampoco garantiza de una forma estricta la fijación del DBS.
Si se necesita tapar/destapar el agujero de
trépano, esta maniobra puede desplazar el
electrodo.
Nosotros venimos empleando desde hace 2 años el
tapón Navigus, que si bien es cierto, encarece el procedimiento, tiene la gran ventaja
de su bajo perfil y perfecto anclaje al cráneo
mediante dos minitornillos.
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NORMAS DE PUBLICACIÓN
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Nº 4 - Monográfico - Enero de 2007
Envío
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de manuscritos
1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación a Revista Española de Trastornos del Movimiento.
Editorial Línea de Comunicación, calle Concha Espina,
8º, 1º derecha, 28036 Madrid. Los trabajos se remitirán
por correo electrónico (informacion@lineadecomunicacion.com) o en soporte digital junto con una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siempre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados para publicación o simultáneamente
sometidos para su evaluación en otra revista. Los originales aceptados quedarán en propiedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de Revista
Española de Trastornos del Movimiento.
3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e
informará de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el Consejo Editorial, serán propuestas
modificaciones, debiendo los autores remitir el original corregido en un plazo de 15 días a partir de la recepción del citado informe.
Secciones
de la revista
Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, donde el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta la fecha sobre éste.
Originales: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clínica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones originales sobre etiología, fisiopatología,
anatomía patológica, epidemiología, diagnóstico y
tratamiento de las enfermedades. La extensión máxima del texto será de 15 folios y se admitirán 8 figuras
y/o tablas, equivalente a 6 páginas de revista incluyendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.
Originales breves (notas clínicas): trabajos originales
de experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar 5 folios y 4 figuras y/o tablas.
Cartas al director: comentarios relativos a artículos
recientes de la revista, así como observaciones o experiencias que, por su extensión o características, puedan ser resumidas en un texto breve; se admite una tabla y/o figura y un máximo de 10 citas bibliográficas.
Otras secciones: crítica de libros: textos breves (una
página de 2.000 espacios) de críticas de libros para
su publicación. Asimismo, se publicarán en la sección
agenda los congresos, cursos y reuniones relacionados
que se remitan.
Presentación
y estructura de los trabajos
Los originales deberán ser mecanografiados a doble
espacio (30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una
sola cara, con un margen no inferior a 25 mm, y con las
páginas numeradas correlativamente.
Estructura: el trabajo, en general, deberá estar estructurado en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Resultados y Discusión. En trabajos
especialmente complejos podrán existir subapartados
que ayuden a la comprensión del estudio.
Primera página: en la primera página figurarán en el
orden que se citan:
1.- Título: debe ser conciso e informativo.
2.- Nombre completo - sin abreviaturas - y apellidos
del autor o autores.
3.- Centro y Departamento en que se realizó el
trabajo.
4.- Nombre del autor y dirección postal
5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.
Resumen con palabras clave: se acompañará un resumen en castellano de unas cuatro líneas y el mismo
traducido al inglés, con palabras clave (10 máximo)
también en ambos idiomas.
Bibliografía: las citas se presentarán según el orden
de aparición en el texto, con numeración correlativa
en superíndices, vaya o no acompañada del nombre
de los autores en el texto.
Las citas se comprobarán sobre los originales y se
ordenarán según las normas de Vancouver disponibles
en http://www.icmje.org
Ilustraciones: se podrán publicar en blanco y negro,
o a dos colores; si se utilizan fotografías de personas
identificables, es necesario tener la autorización para
su publicación. Las microfotografías deben incluir escala de medidas.
Si las ilustraciones son originales sobre papel o
transparencia, las fotos han de ser de buena calidad,
bien contrastadas. No remita fotocopias.
Ilustraciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en formato digital, es recomendable utilizar formato bmp, jpg o tiff, con un mínimo de 300 puntos por
pulgada.
Si las figuras no son originales, aun cuando cite la
procedencia o las modifique, debe obtener permiso
de reproducción del autor o de la editorial donde se
publicó originalmente.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO. Neupro® 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h, 8 mg/24 h Parche transdérmico. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Neupro 2 mg/24 h parche transdérmico: Cada parche
libera 2 mg de rotigotina en 24 horas. Cada parche de 10 cm2 contiene 4,5 mg de rotigotina. Neupro 4 mg/24 h parche transdérmico: Cada parche libera 4 mg de rotigotina en 24 horas. Cada parche de 20 cm2 contiene
9,0 mg de rotigotina. Neupro 6 mg/24 h parche transdérmico: Cada parche libera 6 mg de rotigotina en 24 horas. Cada parche de 30 cm2 contiene 13,5 mg de rotigotina. Neupro 8 mg/24 h parche transdérmico: Cada
parche libera 8 mg de rotigotina en 24 horas. Cada parche de 40 cm2 contiene 18,0 mg de rotigotina. Para la lista completa de excipientes, ver sección “Lista de excipientes”. FORMA FARMACÉUTICA. Parche transdérmico.
Parche fino de tipo matriz con forma cuadrada y esquinas redondeadas, compuesto por tres capas. La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impreso Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h o 8
mg/24 h. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Neupro está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia (p. ej. sin Ldopa). Posología y forma de administración. Neupro se aplica una vez al día. El parche se debe aplicar aproximadamente a la misma hora todos los días y se deja sobre la piel durante 24 horas, para ser sustituido después
por otro nuevo en otro lugar de aplicación diferente. Si el paciente se olvida de aplicarse el parche a su hora habitual, o si se desprende el parche, se debe aplicar otro parche nuevo para el resto del día. Posología. Las
recomendaciones posológicas se basan en las dosis nominales. La administración debe comenzar con una única dosis diaria de 2 mg/24 h, con incrementos semanales de 2 mg/24 h, pudiéndose alcanzar una dosis efectiva
máxima de 8 mg/24 h. La dosis de 4 mg/24 h puede ser efectiva en algunos pacientes. En la mayoría de los casos la dosis efectiva se alcanza en 3 ó 4 semanas, con dosis de 6 mg/24 h u 8 mg/24 h, respectivamente. La
dosis máxima es de 8 mg/24 h. El envase de inicio del tratamiento de Neupro contiene 4 envases diferentes (uno de cada concentración), cada uno con 7 parches, para las primeras cuatro semanas de tratamiento. En
algunos casos no es necesario seguir todos los pasos siguientes, dependiendo de la respuesta del paciente. En el primer día de tratamiento el paciente comienza con Neupro 2 mg/24 h. Durante la segunda semana utiliza
Neupro 4 mg/24 h. Durante la tercera semana utiliza Neupro 6 mg/24 h y durante la cuarta semana utiliza Neupro 8 mg/24 h. Los envases se presentan marcados con “Semana 1 (2, 3 o 4)”. Insuficiencia hepática y
renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada ni en pacientes con insuficiencia renal leve o grave, incluso cuando precisa diálisis (ver la sección “Advertencias y precauciones
especiales de empleo”). Niños y adolescentes: Neupro no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Interrupción del tratamiento. El tratamiento con
Neupro debe retirarse gradualmente. La dosis diaria debe reducirse en 2 mg/24 h, preferentemente en días alternos, hasta la retirada completa de Neupro (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
Forma de administración. El parche debe aplicarse sobre la piel limpia, seca, intacta y sana en el abdomen, la zona del estómago, muslo, cadera, costado, hombro o parte superior del brazo. Se debe evitar la aplicación
en la misma zona antes de 14 días. Neupro no debe aplicarse sobre piel enrojecida, irritada o dañada (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Uso y manipulación: Cada parche se presenta
envasado en un sobre y debe aplicarse directamente después de abrirlo. Se debe retirar la mitad de la cubierta protectora y aplicar el lado adherente sobre la piel, presionando firmemente. A continuación, se dobla el
parche y se retira la segunda parte de la cubierta protectora, evitando tocar el lado adherente del parche. Después, se presionará firmemente el parche sobre la piel con la palma de la mano durante unos 20-30 segundos,
para que se adhiera bien. Si el parche se desprende, aplique un parche nuevo para el resto del periodo de administración de 24 horas. No se debe cortar el parche en trozos. Contraindicaciones. Hipersensibilidad al (a
los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes. Estudios de imagen por resonancia magnética o cardioversión (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Advertencias y precauciones
especiales de empleo. Si un paciente no está suficientemente controlado durante el tratamiento con rotigotina, el cambio a otro agonista dopaminérgico puede proporcionar beneficios adicionales. La capa de
acondicionamiento de Neupro contiene aluminio, por lo que se debe retirar el parche de Neupro para evitar quemaduras en la piel cuando el paciente se someta a un estudio de imagen por resonancia magnética (RM) o
cardioversión. Los agonistas de la dopamina alteran la regulación sistémica de la presión arterial, por lo que pueden provocar hipotensión postural u ortostática. Estos episodios también han aparecido durante el tratamiento
con Neupro, si bien con una incidencia similar a la de los pacientes tratados con placebo. Asimismo, se han descrito síncopes asociados a Neupro en pacientes en las etapas iniciales de la enfermedad de Parkinson que
no estaban recibiendo L-dopa, aunque con una tasa similar a la de los pacientes tratados con placebo. Se recomienda vigilar la presión arterial, en especial al comienzo del tratamiento, debido al riesgo general de
hipotensión ortostática relacionado con el tratamiento dopaminérgico. El tratamiento con Neupro se ha asociado a somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño, en particular en pacientes con enfermedad de
Parkinson. El inicio repentino del sueño puede aparecer durante las actividades cotidianas, a veces sin signos previos de aviso. El médico responsable debería reevaluar continuamente la aparición de somnolencia o
adormecimiento, ya que los pacientes no reconocen su presencia hasta que se les interroga directamente. En este caso, se podría plantear disminuir la dosis o terminar el tratamiento. Asimismo, en los pacientes tratados
con Neupro se han descrito trastornos compulsivos como juego patológico, hipersexualidad, aumento de la libido o acciones reiteradas sin sentido (actos compulsivos). Aunque no en el tratamiento con Neupro, tras la
retirada brusca del tratamiento dopaminérgico se han descrito síntomas indicativos de un síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, se recomienda ir disminuyendo gradualmente el tratamiento (véase el apartado
“Posología y forma de administración”). Se ha descrito la aparición de alucinaciones, por lo que los pacientes deben ser informados al respecto. Complicaciones fibróticas: En algunos pacientes tratados con fármacos
dopaminérgicos derivados de la ergotamina se han descrito casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, engrosamiento pleural, pericarditis y valvulopatía cardiaca. Aunque estas complicaciones
pueden desaparecer cuando se interrumpe la administración del fármaco, la resolución no siempre es completa. Si bien parece que estos acontecimientos adversos están relacionados con la estructura ergolina de estos
compuestos, se desconoce si hay otros agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina que también los produzcan. No se debe administrar neurolépticos como antieméticos a pacientes tratados con agonistas
de la dopamina (ver también la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Se recomienda la monitorización oftalmológica a intervalos periódicos o si aparecen problemas de visión. No
debe aplicarse calor externo (luz solar excesiva, compresas calientes y otras fuentes de calor, como la sauna o un baño caliente) en la zona del parche. Pueden producirse reacciones cutáneas en el lugar de aplicación,
habitualmente leves o moderadas. Se recomienda rotar el lugar de aplicación cada día (p. ej., desde el lado derecho al lado izquierdo y desde la parte superior del cuerpo a la inferior). Se debe evitar usar la misma zona
antes de 14 días. Se debe realizar un estudio del balance riesgo-beneficio si aparecen reacciones en el lugar de aplicación que duren más de algunos días o que sean persistentes, si aumenta su intensidad o si la reacción
cutánea se extiende fuera del lugar de aplicación. Si se produce un exantema cutáneo o irritación debidos al sistema transdérmico, se debe evitar la exposición a la luz solar directa hasta que cure la piel. La exposición
podría provocar cambios de coloración cutánea. Se debe interrumpir el uso de Neupro si se observa una reacción cutánea generalizada (p. ej., exantema alérgico de tipo eritematoso, macular o papular o prurito) asociada
al uso de este medicamento. Se aconseja precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática severa, ya que puede disminuir el aclaramiento de rotigotina. No se ha investigado el uso de Neupro en este grupo de
pacientes. En caso de empeoramiento de la insuficiencia hepática se debe disminuir la dosis. Durante el empeoramiento agudo de la función renal también se puede producir una acumulación inesperada de las
concentraciones de rotigotina (ver la sección “Posología y de administración”). Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Como rotigotina es un agonista dopaminérgico, se supone que los
antagonistas dopaminérgicos como los neurolépticos (p. ej., las fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos) o metoclopramida disminuyen la eficacia de Neupro, por lo que debería evitarse su administración simultánea.
Debido a los posibles efectos aditivos, se deben tomar precauciones durante el tratamiento con sedantes u otros depresores del SNC (sistema nervioso central) (p. ej., benzodiazepinas, antipsicóticos o antidepresivos) o
al tomar alcohol junto a rotigotina. No se ha investigado la administración simultánea de principios activos inductores enzimáticos (como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o hipérico). La administración
simultánea de L-dopa y carbidopa con rotigotina no afectó a la farmacocinética de rotigotina, y la administración de rotigotina no afectó a la farmacocinética de L-dopa y carbidopa. La co-administración de Neupro y
L-dopa está contraindicada para el tratamiento de las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson, por lo que la administración simultánea de ambos fármacos puede potenciar la reacción adversa dopaminérgica de Ldopa y provocar o exacerbar una discinesia preexistente, como se describe con otros agonistas dopaminérgicos. Embarazo y lactancia. No hay datos suficientes en relación con la administración de Neupro a embarazadas.
Los estudios realizados en animales no indican efectos teratógenos en ratas y conejos, pero se ha observado toxicidad embrionaria en ratas y ratones a dosis tóxicas en la madre. Se desconoce el riesgo potencial en
seres humanos. Rotigotina no se debe usar durante el embarazo. Como rotigotina disminuye la secreción de prolactina en el ser humano, se espera la inhibición de la lactancia. En los estudios con ratas se ha demostrado
que rotigotina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a la ausencia de datos en el ser humano, se debe interrumpir la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La
influencia de rotigotina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Se debe informar a los pacientes en tratamiento con rotigotina que presenten somnolencia y/o episodios de inicio repentino
del sueño que se abstengan de conducir o participar en actividades (p. ej., manejo de máquinas) en las que la reducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesión grave o muerte para ellos o para los demás,
hasta que tales episodios recurrentes y la somnolencia hayan desaparecido (ver también las secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” e “Interacción con otros medicamentos y otras formas de
interacción”). Reacciones adversas. A partir del análisis de los estudios clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron 649 pacientes tratados con Neupro y 289 tratados con placebo, se calculó que el 75,5%
de los pacientes tratados con Neupro y el 57,1% de los tratados con placebo presentaron al menos una reacción adversa. Al comienzo del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como
náuseas y vómitos, que suelen ser leves o moderadas y transitorias aunque continúe el tratamiento. Otras reacciones adversas (RA) descritas en más del 10% de los pacientes tratados con Neupro parche transdérmico
son mareos, sopor y reacciones en el lugar de aplicación. En los estudios en los que se rotó el lugar de aplicación como está indicado en las instrucciones incluidas en el RCP y en el prospecto del envase, el 40,4% de los
396 pacientes que usaron Neupro parche transdérmico presentó reacciones en el lugar de aplicación, la mayoría de las cuales fueron leves o moderadas y limitadas a las zonas de aplicación, y en sólo el 7% de todos los
casos se tuvo que interrumpir el tratamiento con Neupro. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia. A continuación se incluyen las reacciones adversas de todos
los estudios realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson en etapa precoz. Las reacciones adversas se presentan por órganos y sistemas según MedDRA y las frecuencias se definen como: muy frecuentes: (>1/10),
frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, <1/100) y raras (>1/10000, <1/1000). Trastornos del sistema inmunológico. Poco frecuente: hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Frecuente:
anorexia. Poco frecuente: pérdida de apetito. Trastornos psiquiátricos. Frecuentes: crisis de sueñoa (ver al final de las reacciones adversas), alucinaciones (incluyendo visuales y auditivas) y ansiedad, sueños anormales a ,
insomnio. Poco frecuentes: confusión, trastorno del sueño, pesadillas. Raras: trastorno psicótico (incluyendo psicosis paranoide), aumento de la libido (incluso hipersexualidad), trastornos compulsivos (incluyendo el
juego compulsivo o actos compulsivos). Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: somnolencia, mareos. Frecuentes: cefalea, mareos posturales, discinesia, letargia. Poco frecuentes: temblor, problemas de equilibrio,
disgeusia, síncope, trastornos de la atención, parestesias, alteraciones de la memoria, síncope vasovagal y pérdida de conciencia. Raras: convulsiones. Trastornos oculares (ver la sección “Advertencias y precauciones
especiales de empleo”). Poco frecuentes: trastornos visuales, fotopsia, visión borrosa. Trastornos del oído y del laberinto. Poco frecuentes: vértigo (incluyendo posicional). Trastornos cardíacos. Poco frecuentes: palpitaciones,
aumento de la frecuencia cardiaca. Trastornos vasculares. Frecuentes: hipotensión ortostática (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”), hipertensión. Poco frecuente: hipotensión. Trastornos
respiratorios, torácicos y mediastínicos. Frecuentes: tos, hipo. Poco frecuente: disnea. Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas, vómitos. Frecuentes: estreñimiento, sequedad de boca, diarrea, dispepsia.
Poco frecuentes: dolor abdominal, molestias gástricas. Trastornos hepatobiliares. Poco frecuentes: aumento de enzimas hepáticas (GGT, GPT y GOT). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes: hiperhidrosis,
eritema, prurito. Poco frecuentes: exantema (incluyendo el alérgico, macular) (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”), irritación cutánea, exantema, prurito generalizado. T rastornos
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo. Poco frecuente: tumefacción articular. Trastornos del aparato reproductor y de la mama. Poco frecuente: disfunción eréctil. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administración. Muy frecuentes: reacciones en el lugar de aplicación (incluyendo eritema, prurito, irritación, sensación de quemazón, dermatitis, inflamación, pápulas, vesículas y dolor) (ver la sección “Advertencias y
precauciones especiales de empleo”). Frecuentes: edema periférico, problemas de astenia (incluyendo cansancio a, astenia, malestar). Poco frecuentes: sensación de anormalidad, descenso de peso, anomalías de la marcha,
astenia. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos. Poco frecuentes: caídas. a En estudios controlados con placebo combinados estas reacciones adversas han sido al menos un
1% más frecuentes que en los pacientes tratados con placebo. El uso de Neupro se ha asociado a somnolencia, incluyendo somnolencia diurna excesiva y episodios de inicio súbito de sueño. En casos aislados, el “inicio
súbito del sueño” se produjo mientras se conducía un vehículo, provocándose accidentes de tráfico. Ver también las secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Efectos sobre la capacidad para conducir
y utilizar máquinas”. Sobredosis. Las reacciones adversas más probables serían las relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, como náuseas, vómitos, hipotensión, movimientos involuntarios,
alucinaciones, confusión, convulsiones y otros signos de estimulación dopaminérgica central. No hay antídoto conocido para la sobredosis de los agonistas dopaminérgicos. Si se sospecha sobredosis, se deben retirar
inmediatamente los parches del paciente, después de lo cual disminuyen las concentraciones de rotigotina. Antes de interrumpir completamente el tratamiento con rotigotina ver la sección “Posología y forma de
administración”. Se debe vigilar estrechamente la frecuencia y el ritmo cardiacos y la presión arterial. Como la rotigotina se une a proteínas en más del 90%, la diálisis no parece ser útil. El tratamiento de la sobredosis
puede requerir medidas de soporte general para mantener las constantes vitales. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Capa cobertora: Lámina de poliéster, siliconizada, aluminizada y coloreada con una capa
de pigmento (dióxido de titanio (E171), pigmento amarillo 95 y pigmento rojo red 166) e impresa (pigmento rojo 144, pigmento amarillo 95 y pigmento negro 7). Matriz autoadhesiva: Poli (dimetilsiloxano, trimetilsilil
silicato) copolimerizado, Povidona K90, Metabisulfito sódico (E223), Palmitato de ascorbilo (E304) y DL-α−tocoferol (E307). Recubrimiento protector: Lámina de poliéster transparente recubierta de fluoropolímero.
Incompatibilidades. No procede. Periodo de validez. 2 años. Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original. Naturaleza y contenido del recipiente.
Sobre rasgable en un embalaje: Un lado está compuesto por un copolímero de etileno (capa más interna), una lámina de aluminio, una película de polietileno de baja densidad y papel; el otro lado está compuesto por
polietileno (capa más interna), aluminio, copolímero de etileno y papel. El embalaje contiene 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 o 100 parches transdérmicos sellados individualmente en sobres . En envase de inicio del tratamiento
contiene 28 parches transdérmicos en 4 embalajes, cada uno de ellos con 7 parches de 2 mg, 4 mg, 6 mg u 8 mg, sellados en sobres individuales. Precauciones especiales de eliminación. Una vez utilizado, el parche
aún contiene principio activo. Después de retirarlo se debe plegar por la mitad, con los lados adhesivos hacia dentro de forma que la capa de la matriz no quede expuesta, introduciéndolo en el sobre original y después
desechándolo fuera del alcance de los niños. La eliminación de los parches, tanto los utilizados como los no utilizados, se establecerá de acuerdo con las exigencias locales o serán devueltos a la farmacia. TITULAR DE
LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Irlanda. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. De EU/1/05/331/001 a EU/1/05/331/037.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN. 15.02.2006. P.V.P. IVA. Neupro 2 mg/24 h, 7 parches: 40,21 ; Neupro 4 mg/24 h, 28 parches: 105,19 ; Neupro 6 mg/24 h, 28 parches: 136,74 ; Neupro 8 mg/24 h, 28
parches: 158,81 ; Neupro 2 mg/24 h + 4 mg/24 h + 6 mg/24 h + 8 mg/24 h, 7+7+7+7 parches: 128,87 . CONDICIONES DE DISPENSACIÓN. Con receta médica. CONDICIONES DE PRESTACIÓN FARMACÉUTICA
DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD. Neupro 4 mg/24 h, 6 mg/24 h y 8 mg/24 h, 28 parches, y Neupro 2 mg/24 h + 4 mg/24 h + 6 mg/24 h + 8 mg/24 h, 7+7+7+7 parches, incluidos en la prestación farmacéutica del
Sistema Nacional de Salud, aportación reducida del beneficiario. Neupro 2 mg/24 h, 7 parches, no incluido en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO. Agosto/2006.
Bibliografía: 1.- Ficha técnica de Neupro. 2.- Olivier Rascol, MD, PhD. Administración transdérmica de fármacos Dopaminérgicos. Neurology 2005:65 (Suppl 1): S1-S2. 3.- Ronald F.Pfeiffer, MD. Una nueva tecnología
prometedora para la enfermedad de Parkinson. Neurology 2005:65 (Suppl 1): S6-S10. 4.- Braun M et al.; “Steady-state Pharmacokinetics of Rotigotine in patients with Early-Stage Parkinson’s Disease”; 9th Congress
of the European Federation of neurological Societies, Athens, Greece, September 17-20 (2005). 5.- N. Giladi, K. J. Mair, F. Badenhorst, N. Dank, B. Boroojerdi on behalf of the SP826 study group: Effects of Rotigotine
Transdermal Patch on Early Morning Motor Function, Sleep Quality, and Daytime Sleepiness in Patients with Idiopathic Parkinson’s Disease. Results of a Multicenter, multinational trial. Presented at EFNS, 2006.
6.- W. Poewe, MD y F. Leussi MD. Estudios clínicos de Rotigotina transdérmica en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson. Neurology 2005:65 (Suppl 1): S11-S14.
Un nuevo tratamiento para la enfermedad
de Parkinson ha tomado forma
Neupro® el primer y único parche transdérmico para
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
• Proporciona estimulación dopaminérgica continua durante 24 h (2)
• Niveles plasmáticos constantes y predecibles sin picos ni valles (3,4)
• Reduce la incidencia de periodos OFF (3)
• Aumenta los periodos ON sin discinesias (3)
• Mejora la acinesia del despertar (5)
• Seguro y bien tolerado (6)
• Cómodo y fácil de usar (6)
• Fácil titulación (1)
• Aplicación única diaria (1)
EMPRESA
COLABORADORA CON:
SOCIEDAD ESPAÑOLA
DE NEUROLOGÍA
Patrocinador de los proyectos ELEP
y VIP del Consorcio Parkinson.
El parche del Parkinson