Download Actualización en Psicofarmacología 2011

Activo en todas las fases
del Trastorno Bipolar
En Esquizofrenia posibilita una mejora
rápida y sostenida en el tiempo
Perfil de tolerancia diferencial
Presentación
Rostrum 25: envases con
10 y 30 comp. recubiertos.
Rostrum 100: envases con
30 comp. recubiertos ranurados.
Rostrum 200: envases con
30 comp. recubiertos ranurados.
Actualización en Psicofarmacología 2011
Respuestas
positivas en
Trastorno
Bipolar
Actualización en
Psicofarmacología 2011
Compilación del “XIX Curso intensivo-interactivo de
actualización en Psicofarmacología Clínica”
Patricia Frieder (comp.)
Silvia Bentolila
Roberto Bronstein
Guillermo Dorado
Liliana Fernández
Roxana Galeno
Fernando González
Sergio Guala
Gabriel Handlarz
Marcelo Marmer
Myriam Monczor
Emilia Suárez
Actualización en
Psicofarmacología 2011
Compilación del “XIX Curso intensivo-interactivo de
actualización en Psicofarmacología Clínica”
paseo la plaza, buenos aires, 2010
Ac­tua­li­za­ción en Psicofarmacología 2011
Que­da pro­hi­bi­da cual­quier for­ma de re­pro­duc­ción, trans­mi­sión o ar­chi­vos en
sis­te­mas re­cu­pe­ra­bles del pre­sen­te ejem­plar, ya sea pa­ra uso pri­va­do o pú­bli­co,
por me­dios me­cá­ni­cos, elec­tró­ni­cos, elec­tros­tá­ti­cos, mag­né­ti­cos o cual­quier otro,
de ma­ne­ra to­tal o par­cial, con fi­na­li­dad de lu­cro o sin ella.
DE­RE­CHOS RE­SER­VA­DOS © 2011,
por FundoPsi
ISBN 978-987-25235-1-0
Fecha de catalogación: 21/03/2011
Compiladora: Dra. Patricia Frieder
Di­se­ño y dia­gra­ma­ción: DG. Elena Abugauch eabugauch@gmail.com
Co­rrec­ción: Ro­dol­fo Loia­co­no rodoloia@yahoo.com.ar
IM­PRE­SO EN LA AR­GEN­TI­NA
Se im­pri­mie­ron 5.000 ejem­pla­res en el mes de marzo de 2011
en Colorgraf, Obligado 194, Avellaneda. imprentacolorgraf@gmail.com
Ad­ver­ten­cia: la me­di­ci­na es una cien­cia en cons­tan­te de­sa­rro­llo. Con­for­me
sur­jan nue­vos co­no­ci­mien­tos, se re­que­ri­rán cam­bios de la te­ra­péu­ti­ca. El (los)
au­to­r(es) y los edi­to­res se han es­for­za­do pa­ra que los cua­dros de do­si­fi­ca­ción
me­di­ca­men­to­sa sean pre­ci­sos y acor­des con lo es­ta­ble­ci­do en la fe­cha de
pu­bli­ca­ción. Sin em­bar­go, an­te los po­si­bles erro­res hu­ma­nos, y cam­bios en la
me­di­ci­na, ni los edi­to­res ni cual­quier otra per­so­na que ha­ya par­ti­ci­pa­do en la
pre­pa­ra­ción de la obra ga­ran­ti­zan que la in­for­ma­ción con­te­ni­da en ella sea
pre­ci­sa o com­ple­ta, tam­po­co son res­pon­sa­bles de erro­res u omi­sio­nes, ni de
los re­sul­ta­dos que con di­cha in­for­ma­ción se ob­ten­gan. Con­ven­dría re­cu­rrir a
otras fuen­tes de da­tos, por ejem­plo, y de ma­ne­ra par­ti­cu­lar, ha­brá que con­sul­
tar la ho­ja in­for­ma­ti­va que se ad­jun­ta con ca­da me­di­ca­men­to, pa­ra te­ner cer­te­
za de que la in­for­ma­ción de es­ta obra es pre­ci­sa y no se han in­tro­du­ci­do cam­
bios en la do­sis re­co­men­da­da o en las con­train­di­ca­cio­nes pa­ra su
ad­mi­nis­tra­ción. Es­to es de par­ti­cu­lar im­por­tan­cia con res­pec­to a fár­ma­cos
nue­vos o de uso fre­cuen­te. Tam­bién de­be­rá con­sul­tar­se a los la­bo­ra­to­rios pa­ra
re­ca­bar in­for­ma­ción so­bre los va­lo­res nor­ma­les.
Índice
13
1. Ansiedad, estrés y memoria: “si te he visto no me acuerdo”.
Roberto Bronstein
29
2. Alteraciones cognitivas en la esquizofrenia.
Emilia Suárez
51 3. Alteraciones cognitivas en el trastorno bipolar.
Marcelo Marmer
57 4. El rol de los antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la depresión.
Patricia Frieder
71
5. El trastorno bipolar en la vejez. ¿Qué cambia con los años?
Myriam Monczor
87
6. Atrapando la evidencia: eficacia de los antidepresivos.
Fernando González
105 7. Verdades y fantasías en los diagnósticos del “Dr. House”.
Liliana Fernández
119 8. Estrés: de la respuesta aguda a la cronificación de la respuesta
Silvia Bentolila
133 9. Biología Molecular: adicciones y memoria
Sergio Guala
149 10. Sistema cannabinoide: posibles targets farmacoterapéuticos
Ricardo Gabriel Handlarz
169
11. Marihuana: Mitos y Evidencias del uso a largo plazo
Guillermo Dorado
17512. Estimulación Magnética Transcraneal: usos en neuropsiquiatría
Roxana Galeno
193
13. Programa interactivo de preguntas y respuestas del auditorio
Cuer­po do­cen­te
sil ­v ia ben ­t o ­l i ­l a
Médica especialista en psiquiatría y psicología médica. Es directora del
Curso de Psiquiatría para Médicos de Atención Primaria en el Colegio
de Médicos, distrito III; coordinadora de la Red de Salud Mental en
Incidente Crítico del Ministerio de Salud de la provincia de Buenos Aires
desde junio de 2005 hasta la actualidad.
Coordina el Programa de Asistencia en Salud Mental para el Médico
(PASMME) en el Colegio de Médicos de la provincia de Buenos Aires y
consultor y capacitador de la Organización Panamericana de la Salud
desde diciembre 2006.
roberto bronstein
Médico Psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud
Mental (UBA) y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de
Psicopatología del Hospital Israelita. Es miembro del Capítulo de
Psiquiatría Biológica (APSA), de American Psychiatric Association
(APA) y de Proyecto SUMA. Es docente de FundoPsi.
guillermo dorado
Médico psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es director médico del
Centro Terapéutico Gens. Fue docente de Salud Mental en la Facultad
de Medicina de la UBA y coordinador del equipo de Psicofarmacología
del servicio de Psicopatología del Hospital Israelita de Buenos Aires. Es
miembro de la International Society for Adolescent Pshychiatry y de
APSA. Es docente de FundoPsi.
liliana fernández
Médica Psiquiatra. Es Directora de Interclínicas Psi. Equipo Interdisciplinario
para el Tratamiento de los Trastornos del Ánimo, la Ansiedad y la Memoria.
Fue Coordinadora del Equipo de Urgencias e Interconsultas del Servicio
de Psicopatología del Hospital Israelita; Jefa de la Sección de
Psicodermatología del Hospital de Clínicas UBA y Coordinadora de
Atención Primaria de la Región Sanitaria V
Es miembro de APSA y de la APA. Es prosecretaria de la Comisión
Directiva y docente de FundoPsi.
pa ­t ri ­c ia dia ­n a frie ­d er
Médica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con
Diploma de Honor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental
de la UBA y médica en los Servicios de Psicopatología de los
Hospitales Italiano, Israelita y Clínicas. Es miembro del Capítulo de
Gerontopsiquiatría de APSA y del Capítulo de Psiquiatría Biológica de
APSA. Es presidente y docente de FundoPsi.
roxana galeno
Medica Psiquiatra graduada en la Universidad de Nacional de Cuyo. Se
desempena como Directora del Instituto Neurociencias de Mendoza y
como Investigadora Principal en Psicofarmacos. Es docente de postgrado
en Universidades Nacionales e Internacionales. Es miembro de la
Federacion Mundial de Sociedades de Psiquiatria Biologica ademas de
ser integrante del Comite de Expertos Internacional en Neuroimagenes
de dicha Federacion, de la Asociacion Americana de Psiaquiatria, de la
Aap, de Apsa y ex Vicepresidente de la Asociacion Argentina de
Psiquiatria Biologica. Es autora de diversas publicaciones en revistas
internacionales y nacionales, ademas de capitulos de libros y tratados de
psiquiatria en Argentina, Latinoamerica y Estados Unidos.
fernando gonzález
Médico especialista en psiquiatría y psicología médica graduado en la
UBA (1983). Fue residente en el Servicio de Psicopatología del Hospital
Italiano de Buenos Aires. Es Director Médico del Equipo de
Psiconeurobiología; Docente invitado a cargo del Modulo de Psiquiatría
del Curso Superior de Medicina interna de la Universidad Católica
Argentina (UCA). Es miembro fundador de la Asociación Argentina de
Trastornos de Ansiedad, de la Asociación Latinoamericana de Estrés
Traumático Internacional, de la American Psychiatric Association (A.P.A.)
y de la World Federation of Biological Psychiatry. Es docente de FundoPsi.
ser ­g io gua ­l a
Graduado en el Master de Psicobiología (1982). Realizó estudios especializados de neurobiología en el Instituto de Investigaciones Cooper
(Houston, Texas, EE.UU.) y en el Departamento de Ciencias Básicas en
Drogas y Alcoholismo de la Clínica Cleveland Foundation (Ohio, Illinois,
EE.UU.). Desarrolla la tesis doctoral en psiconeurobiología en la Universidad
de San Luis. Fue vicepresidente de la Fundación Lumen Familis. Es asesor
científico de la Secretaría del Menor y la Familia, del Poder Judicial de la
Nación y en el Equipo de Psiconeurobiología “Alto Riesgo”. Es miembro
de la Asociación Argentina de Ciencias del Comportamiento, de la
International Union of Psychological Sciences y de Apsa.
gabriel handlars
Médico Psiquiatra graduado en la UBA (1983). Es miembro Internacional
del American Psychiatric Association y de la American Academy of Addiction
Psychiatry. Fue Coordinador de las Áreas de Internación, Emergencias e
Interconsultas Psiquiátricas de Salud Mental de OSDE y Coordinador de
Internación y Emergencias de Psiquiatría de la Obra Social Luis Pasteur.
Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina, UBA. Es
docente de FundoPsi.
mar ­c e ­l o mar ­m er
Médico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981).
Fue docente de salud mental en la UBA y coordinador del equipo de
psicofarmacología en el Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita.
Es docente en la Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro del
Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Médico de planta del Poder
Judicial de la Nación y Docente de la Escuela Judicial de la Asociación de
Magistrados. Es secretario y docente de FundoPsi.
my ­r iam monc ­z or
Médica psiquiatra. Es docente de la Carrera de Gerontología y Geriatría
de la Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría; docente de la
carrera de Psicogerontología de la Universidad Maimónides; coordinadora del Area de Adultos Mayores de Proyecto Suma; miembro del Capítulo
de Gerontopsiquiatría de APSA y vicepresidente del Capítulo de
Psiquiatría Biológica de APSA. Es Coautora del libro Psicofármacos en
Geriatría. Es vicepresidente y docente de FundoPsi.
emilia suárez
Médica psiquiatra graduada en la UBA (1970), Docente de Salud Mental
(UBA) y coordinadora del Equipo de Psicofarmacología del Servicio de
Psicopatología del Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA,
(1998) con funciones docentes (Psicofarmacología y Psicosis). Miembro de
APSA (2000) y de IPA ( International Psychoanalytical Association) desde
2002. Egresada del Master en Neuropsicofarmacología (2006), Universidad
Favaloro. Es tesorera y docente de Fundopsi.
Introducción | 11
Introducción
Esta Actualización en Psicofarmacología, se basa en el XIX Curso IntensivoInteractivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica, que se llevó a cabo en
el Paseo La Plaza, Buenos Aires, en el año 2010. Es una reseña escrita y gráfica de
las exposiciones científicas que en forma de presentaciones interactivas realizan
desde hace 20 años, los docentes de la Fundación de Docencia e Investigación
Psicofarmacológica (www.fundopsi.com.ar), con otros destacados profesionales
invitados. En el primer módulo del programa, que denominamos “De la experiencia
a la evidencia, de la evidencia a la experiencia”, se actualizaron los trastornos
cognitivos presentes en diversas patologías: Roberto Bronstein planteó la relación
entre El estrés, la ansiedad y la memoria, Emilia Suarez se refirió a Los trastornos
cognitivos tempranos en la esquizofrenia y Marcelo Marmer a Los trastornos
cognitivos en bipolares. En el módulo siguiente se actualizaron temas relacionados
con los trastornos del ánimo, Patricia Frieder se refirió al Rol de los antipsicóticos
atípicos en el tratamiento de la depresión, Myriam Monczor al Trastorno bipolar
en la vejez, ¿qué cambia con los años? y Fernando Gonzalez planteó algunas
controversias en Atrapando la evidencia, eficacia de los antidepresivos. Liliana
Fernandez se refirió a pacientes de diagnóstico difícil en Verdades y fantasías en los
diagnósticos del Dr. House, Silvia Bentolila al Estrés agudo y crónico y Sergio Guala
detalló la relación entre la Biología molecular, adicciones y memoria. Finalmente, en
el último módulo, Gabriel Handlarz expuso sobre el Sistema cannabinoide: posibles
targets farmacoterapéuticos y Guillermo Dorado se refiririó a Marihuana: Mitos y
Evidencias del uso a largo plazo y Roxana Galeno expuso las primeras experiencias
en nuestro país de una nueva terapia en Nuevas terapéuticas en neuropsiquiatría:
Estimulación Magnética Transcraneal. El Cuestionario Interactivo, realizado con el
auditorio en cada una de las disertaciones, puede ser utilizado como un test de
autoevaluación.
c1.
Ansiedad, estrés y memoria:
“si te he visto no me acuerdo”
Roberto Bronstein
Introducción
Entre los múltiples efectos que produce el estrés sobre los seres humanos
aparece la modificación de las funciones cognitivas. Existe un consenso
general en que el estrés afecta el desempeño de éstas y en especial de la
memoria. Seguramente todos compartiremos la idea que el “estar estresados” afecta nuestro rendimiento mnésico.
Pero, ¿de qué manera? ¿Es lo mismo el estrés agudo que el crónico? ¿Y
qué tipo de memoria es la que resulta afectada?
Habitualmente y de modo general estas preguntas han sido respondidas y graficadas con una especie de U invertida (Ver cuadro 1) en la que
se expresa que una dosis moderada de estrés tiende a incrementar el
aprendizaje y la memoria, mientras que dosis bajas o excesivas de estrés
afectan negativamente el rendimiento. Es decir, estímulos medianamente
intensos tienden a realzar o reforzar la percepción mientras que el resultado es inverso frente a situaciones nimias en un extremo o graves en el
otro.
Aprendizaje / Memoria /
Plasticidad
Cuadro 1. estrés, aprendizaje y memoria
Leve
Moderado
Intenso
Estrés / corticosteroides
Cabe recordar que la memoria no es una sola ni tampoco una función
localizable en un núcleo o una única región cerebral. Es más bien un
sistema de información con varias funciones, distintos circuitos que
conectan diferentes localizaciones (Ver cuadros 2 y 3).
Desde hace algunos años a la memoria se la intentó estudiar entendiéndola organizada en distintas capas o modalidades y funciones. Una
primera distinción es la diferenciación en explícita e implícita. La primera se refiere a una serie de procesos que son enunciables mediante
la palabra y donde se almacenan recuerdos como los conocimientos
sobre la historia personal, el conocimiento del mundo, el trabajo, etc. Y
la conciencia de ello. Por ejemplo, el poder enunciar y saber que estamos leyendo este libro, así como poder recordar adonde lo dejamos
antes de continuar su lectura y pensar en esto. La segunda, también
denominada procedural, se corresponde con un aprendizaje condicionado y relacionado con el cuerpo y su desempeño. Es la que nos permite dar vuelta las páginas de este libro sin siquiera pensar en ello. Por
el contrario, nos sería muy difícil explicar con palabras lo que nuestras
manos hacen automáticamente. Pareciera en este caso que nuestras
manos recordaran mejor que nuestro cerebro. Existe un pasaje de una
a otra, como al aprender a manejar o a andar en bicicleta. Al principio
debemos “pensar” en cada movimiento hasta que en determinado
momento y casi sin notar de que modo, este acto se realiza sin “explicitarlo” verbal ni racionalmente.
Capítulo 1 | 15
Cuadro 2. Sistemas de la memoria
Modificado de Bradley, Neurology in Clinical Practice, 5th. Ed., “Memory”
Terminología Terminología
ExplícitaReferencia
clásicaNeurociencia
Vs.Anatómica
cognitiva Implícita
Memoria inmediata
Memoria de trabajo
Explícita
Corteza Prefrontal
Memoria corto plazo
Episódica
Explícita
Lóbulo Temporal Medial
Memoria largo plazo Semántica Explícita
Corteza Lateral Temporal y otras
Memoria motora
Memoria procedural Implícita
Ganglios Basales, Cerebelo
Cuadro 3. Sistemas de memoria
Tulving. Schater, 1990
MEMORIA PROCEDURAL
Hábitos, destrezas
Condicionamiento simple
Sistema de representación perceptual
Priming
MEMORIA CORTO PLAZO
Información rápidamente disponible sobre eventos cognoscitivos recientes
MEMORIA SEMÁNTICA
Conocimiento general del mundo
MEMORIA EPISÓDICA
Recolección consciente del pasado personal.
Otra diferenciación importante se refiere al corto y largo plazo. La
memoria de corto plazo está relacionada con la información que necesitamos “tener a mano” para la realización de una tarea en el presente. La
información registrada y que recordaremos posteriormente queda almacenada para su disposición cuando sea necesaria y corresponde a la
memoria de largo plazo.
Existen diferentes regiones cerebrales implicadas y conectadas entre sí,
responsables de este complejo sistema de funcionamiento. La corteza
cerebral, los ganglios basales, el cerebelo y centralmente el hipocampo.
Este último es clave para el funcionamiento adecuado de la memoria.
Algo de historia del estudio de la memoria
Como tantos conocimientos de la medicina fueron desarrollados a partir
de la clínica. Hacia la década del 50, un paciente que pasó a la historia de
16 | Capítulo 1
la medicina como H. M., fue el que permitió el inicio del estudio más
sólido de la memoria.
Este joven había sido operado por una epilepsia resistente a toda medicación existente en aquel momento, perdiendo su hipocampo en la cirugía. A partir de allí H. M. no podía aprender o adquirir conocimientos
nuevos. Una y otra vez su médica debía presentarse sin que él lograra
recordarla. Era incapaz de transformar recuerdos de corto plazo en
memoria de largo plazo. Sin embargo, su capacidad de adquirir conocimientos procedurales no se veía afectado. El resto de su funcionamiento
cerebral se hallaba intacto. Cuando se enteró de la muerte de un tío muy
cercano y querido, muy ligado a su historia infantil, lloró amargamente
pero luego no recordó su fallecimiento. El caso H. M. permitió el avance
del estudio del funcionamiento hipocampal en la memoria como Phineas
Gage el del lóbulo frontal y la regulación de la conducta.
cuadro 4. Imagen de Resonancia Magnética del cerebro de H. M.
Destacada la ausencia del hipocampo.
Capítulo 1 | 17
Estrés y memoria
A partir de entender al sistema mnésico como un complejo integrado por
varias funciones, localizaciones, tiempos y conexiones podemos pensar
que, entonces, puede ser muy distinta la acción del estrés sobre la memoria. Los resultados del estímulo van a ser diferentes según la cualidad del
estrés. No es lo mismo un evento traumático que un estímulo afectuoso.
Van a ser muy diferentes las consecuencias si el estrés es agudo o crónico.
Tampoco podemos esperar los mismos resultados si el estímulo estresante, también considerando su cualidad y cantidad, es aplicado antes o
después de la adquisición de la información, su consolidación o la evocación (Ver cuadro 5).
Otros factores que van a alterar las respuestas son la predictibilidad o
controlabilidad de la situación estresante. Como ya es sabido, el mismo
estímulo no produce el mismo efecto sobre todos los sujetos. No todos
cuadro 5.
Leve
Intrínseco
Moderado
Extrínseco
IMPLÍCITA
Grave
Vulnerabilidad
Adquisición
Agudo
EXPLÍCITA
Consolidación
Recuperación
Crónico
Predictibilidad
Controlabilidad
COGNITIVO / ESTRUCTURA / FUNCIÓN
18 | Capítulo 1
los individuos expuestos a un evento traumático desarrollarán un trastorno por estrés postraumático. Un porcentaje de ellos presentará síntomas
del desorden dependiendo también de su vulnerabilidad.
Sandi y Pinelo realizaron una interesante revisión del estrés y sus efectos sobre la memoria a partir del estudio de factores como el tipo, fuente,
duración, intensidad del estímulo estresante, momento de exposición con
relación a las etapas del proceso mnésico y tipos de aprendizaje. Evaluaron
diferentes situaciones para desarrollar un modelo integrativo a fin de
comprender las alteraciones de la memoria y el aprendizaje en la exposición al estrés. También ofrecen una interesante visión de los mecanismos
neurobiológicos implicados, principalmente glucocorticoideos, que permiten explicar estos fenómenos.
Definiendo el estrés intrínseco como el inherente a la tarea desarrollada, es
decir, el desafío cognitivo correspondiente y el extrínseco al determinado por
situaciones alrededor del estímulo, determinaron diferentes resultados sobre
el aprendizaje sea éste condicionado o incondicionado, considerando este
último como el más relacionado con las conductas de miedo y el primero con
la adquisición de información, o sea, la memoria explícita. Así, podemos
observar en la Fig. 6 como la complejidad de una tarea (estrés intrínseco)
puede dibujar una respuesta lineal en su relación aprendizaje/ respuesta corticosteroidea, mientras que en el aprendizaje incondicionado la línea es asintótica. Las regiones cerebrales implicadas en este proceso corresponden al
hipocampo y al núcleo basolateral de la amígdala, con la participación de los
glucocorticoides (GC), moléculas de adhesión, noradrenalina (NA), factor
liberador de corticotrofina (CRH), adrenalina (Ad) y dopamina (DA).
Figura 6. Respuesta de consolidación de la memoria en relación al
estrés en el aprendizaje condicionado e incondicionado.
Aprendizaje / Memoria
200
100
0
Leve Mediano
Alto Muy alto
Leve Mediano
Estrés / corticosteroides
Alto
Muy alto
Capítulo 1 | 19
Los resultados son algo diferentes cuando se estudia la adquisición
(Fig. 7). La curva de la izquierda dibuja una línea asintótica cuando se
trata del aprendizaje condicionado, implícito, pavloviano, frente a un
estrés intrínseco. Cuando se trata del aprendizaje espacial, relacionado
con el explícito, la curva obtenida es la clásica U invertida descripta al
comienzo de este artículo. Es decir, la intensidad de la respuesta glucocorticoidea condiciona la capacidad de aprendizaje.
Participan también de este tipo de proceso otros neurotransmisores,
como Ad, Gaba, glutamato (GLU) siendo las principales regiones implicadas el hipocampo y la corteza prefrontal.
Aprendizaje / Memoria
cuadro 7. estrés intrínseco y adquisición
Condicionamiento Pavloviano
Aprendizaje espacial
(Implícito)
(Explícito)
Miedo condicionado
Aprendizaje espacial
200
100
0
Leve Mediano
Alto Muy alto
Leve Mediano
Alto
Muy alto
Estrés / corticosteroides
Hipocampo / Corteza prefrontal
Inmediato: Ad, GC, glu, GABA, rMC
Mediato: GC
Cuando se evalúa el estrés agudo extrínseco y su influencia en la adquisición
y evocación de la información no parece ser tan afectado el aprendizaje espacial, mientras que resulta modificado el aprendizaje inverso incondicionado.
Las estructuras implicadas en este proceso corresponden a la corteza
prefrontal, el núcleo basolateral de la amígdala y el hipocampo, siendo los
mediadores participantes los glucocorticoides, la dopamina, la adrenalina, las moléculas de adhesión y GABA.
20 | Capítulo 1
cuadro 8.
Aprendizaje / Memoria
200
100
0
Leve Mediano
Alto Muy alto
Leve Mediano
Alto
Muy alto
Estrés
El estrés crónico modifica tanto el aprendizaje espacial como el condicionamiento pavloviano. Estos procesos se ven afectados fundamentalmente por el aumento de glucocorticoides en los núcleos basolateral y
medial de la amígdala en la adquisición del condicionamiento del miedo.
El aprendizaje espacial implica, además, el hipocampo, la amígdala, la
corteza prefrontal, el eje hipotálamo hipofisario, con la participación de,
además de los glucocorticoides mencionados, aminoácidos, factores neurotróficos y moléculas de adhesión.
Resumiendo los resultados revisados hasta aquí, la adquisición de información en el caso del estrés agudo se ve estimulada para el aprendizaje
implícito condicionado, con resultados contradictorios para el aprendizaje espacial en animales. Los resultados no son concluyentes para el caso
de la consolidación, mientras que la dificultad de la tarea a realizar condiciona la recuperación de los recuerdos.
El hipocampo participa de todos estos procesos, mientras que la amígdala está implicada activamente en el proceso de la adquisición y la corteza prefrontal tiene un papel preponderante para la recuperación.
CUADRO 9. estrés crónico extrínseco y memoria
Adquisición
(+)
Implícito. condicionamiento
Explícito. espacial e inverso
Hipocampo - GC
Hipocampo - GC
BL
Medial
(-)
LTP
Atrofia dendrítica (PFC)
Amígdala
NCAM - Aa - Factores Neurotróficos
Capítulo 1 | 21
En el caso del estrés crónico mientras puede ser incrementado el proceso de adquisición para el aprendizaje condicionado, el aprendizaje
espacial, explícito, resulta claramente afectado negativamente por el daño
hipocampal.
Efectivamente, en el estrés crónico resulta mucho más dañada la
memoria explícita que la implícita. Dentro de la primera, la recuperación de la información parece ser más vulnerable que la adquisición, o sea la formación de nuevos recuerdos y su consolidación. Las
funciones ejecutivas, además de la memoria, resultan afectadas en el
estrés crónico a través de la afectación de la corteza prefrontal.
¿Qué es lo que ocurre en el hipocampo para que el estrés crónico derive en esta alteración de la memoria?
La activación a largo plazo del Sistema Nervioso Autónomo afecta la
potenciación de largo plazo (LTP) y los receptores de baja afinidad glucocorticoidea vía la activación amigdalina. La activación de receptores
glucocorticoides de baja afinidad favorecería la LTP mientras que el
exceso de corticoides por largo plazo produce el efecto contrario.
Esas altas concentraciones corticoideas sostenidas en un período de
tiempo comienzan a generar atrofia de las arborizaciones dendríticas y
con esto, en consecuencia, se dañan las redes neuronales, sus sinapsis y la
circulación de información. Entonces, es mucho más trabajoso la recuperación de los recuerdos, que aunque quizás no estén del todo perdidos, es
más difícil encontrarlos.
Otra consecuencia del estrés crónico es la disminución de la neurogénesis. El hipocampo, donde justamente se ha demostrado la capacidad de
las neuronas de “reproducirse” es vulnerable al aumento de glucocorticoides. Hay menos disposición de glucosa durante el estrés prolongado y,
con el tiempo, toxicidad glucocorticoidea.
Memoria y trastorno de estrés postraumático
Existe una situación que tiene características propias y diferentes que es
el caso del estrés postraumático. En la Fig. 10 se observa el modelo de
Layton, que intenta graficar que ocurre en esa relación tan compleja
entre amígdala e hipocampo para que la memoria resulte alterada en el
trastorno por estrés postraumático. La excesiva activación amigdalina
termina inhibiendo, y por tanto afectando, la función hipocampal de la
memoria.
22 | Capítulo 1
cuadro 10. Actividad del Hipocampo y amígdala en consolidación de
la memoria
Layton, Krikorian: J. Neuropsy. Clin. Neurosci.; 2002.
INHIBICIÓN
INHIBICIÓN
INHIBICIÓN
INHIBICIÓN
excitación
excitación
Hipocampo
Efecto von Restorff
Amígdala
Aumento memoria
Rec. Bombilla tungs
para estímulo activante y
PTSD
amnesia neutral
Neutral
Leve
Moderado
Intenso
Extremo
Intensidad emocional
Numerosos trabajos han dado cuenta de la afectación de la memoria en
el trastorno de estrés postraumático. Para C. Clark (2003) es la memoria
de trabajo la más afectada, con activación de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y parietal. Rachel Yehuda (2004) documentó la alteración de la memoria verbal en pacientes sobrevivientes del holocausto con
una mayor declinación cognitiva a largo plazo.
Otros autores, como M. Veltmeyer (2005) determinaron que los cambios en la working memory tenían un perfil propio caracterizado por
disminución de la retención y el acceso a la memoria explícita. También
demostró la afección de la atención.
Capítulo 1 | 23
En cambio para L. Jelinek (2006) no sólo está afectada la memoria de
corto plazo, también la de largo plazo y tanto en el material verbal cuanto en el no verbal. Para S. Moore (2009) el deterioro fue global y las
dificultades son específicas con el trauma.
La mayoría de los estudios que investigaron las alteraciones cognitivas
y especialmente de la memoria fueron realizados en pacientes con estrés
postraumático crónico. En un reciente trabajo publicado, Genevieve
LaGarde y sus colaboradores evaluaron a 21 pacientes con trastornos por
estrés postraumático agudo, comparándolos con 16 sujetos sin TEPT
agudo y 17 sujetos sin exposición a evento traumático alguno. Su estudio
demostró que el trauma por sí solo no afectó a los sujetos. Los pacientes
con TEPT agudo padecían de alteraciones específicas en la memoria
episódica y no verbal.
También evidenciaron disminución de la memoria autobiográfica, de
trabajo y en la atención. Estos autores consideraron las alteraciones de las
funciones ejecutivas, en la atención y en la memoria de trabajo comparables a las del TEPT crónico y concluyeron que las alteraciones son propias del trastorno agudo y no de la cronicidad. Postulan como posibles
mecanismos implicados las alteraciones frontotemporales.
Otra situación en la que se ve alterada la memoria de trabajo es en la de
los sujetos con temperamento ansioso. Estos individuos pueden tener una
menor eficacia en su desempeño cognitivo como en el razonamiento
complejo. Las investigaciones sugieren que la tendencia o el estado de
ansiedad pueden modular las funciones cognitivas frente a ciertos estímulos aunque éstos no sean en sí mismos ansiogénicos. Esto parece
verificarse frente a tareas complejas y no para las simples.
Existen diferentes teorías para intentar explicar este fenómeno. Eysenck
(2007) sostiene que la activación ideativa ansiosa y autonómica propia de
la ansiedad interfiere con la cognición normal utilizando recursos de la
memoria de trabajo afectando el rendimiento de estos sujetos. Esto puede
verse compensando merced al esfuerzo y la motivación con el estímulo
de la corteza dorsolateral y ventral prefrontal así como la dorsal anterior
del cíngulo.
Otra teoría sostiene que existe un mecanismo dual de control cognitivo
(Braver, 2007). Por medio del control proactivo se enfoca la atención
sobre situaciones de alta demanda con una representación sostenida de la
tarea requerida. Esto permite un mejor control del procesamiento. El otro
mecanismo de control, denominado reactivo, conlleva una corrección
tardía según la necesidad y la representación es transitoria y sólo si es
24 | Capítulo 1
necesaria, como una reacción ante imprevistos o si es necesario interrumpir o cambiar la tarea. Los ansiosos utilizan más el mecanismo reactivo
que el proactivo. Existe una red cerebral que ejerce un control integrado
por la corteza prefrontal medial, la corteza inferolateral prefrontal
izquierda, el cíngulo posterior/precúneo, la corteza lateral parietal, el temporal izquierdo inferior y alternativamente la amígdala. Este circuito se
mantiene encendido para funciones cognitivas básicas como: el control
visuoespacial, el procesamiento social y autorreferencial, la memoria
emocional, la autobiográfica y la actividad mental en reposo. En actividades de alta demanda este circuito debe disminuir su actividad. En el
estudio de Fales y Barch, entre otros, el grupo de sujetos identificados
como de alta ansiedad tuvo igual performance cognitiva que los de baja
ansiedad pero el reclutamiento en el control cognitivo fue mayor.
Pareciera menos eficiente la desactivación del mencionado circuito de
control. Esto resultó más evidente cuanto más compleja era la tarea.
Pareciera, entonces, que la ansiedad reduce la eficacia cognitiva por afectar el reclutamiento de la memoria de trabajo. Entonces, existe una mayor
actividad en ciertos sectores cerebrales para lograr el mismo resultado. La
ansiedad reduce el control proactivo y se verifica el aumento del reactivo.
¨Si te he visto no me acuerdo…¨
Un caso clínico
Una mujer de 55 años consultó por un episodio de amnesia de 6 horas
de duración, aproximadamente, de aparición brusca, sin daño neurológico demostrable (clínica y TC normal) ni traumatismo de cráneo. Este
episodio ocurrió dos días antes de la consulta psiquiátrica.
En el momento de la amnesia fue atendida en una guardia general por
el neurólogo, el clínico, el cardiólogo y el psicólogo, descartándose toda
patología somática.
Tampoco tiene otra enfermedad médica que lo justifique. Durante el
episodio mantuvo su orientación personal y temporoespacial, el juicio, así
como el lenguaje sin alteraciones. No tuvo ni tiene alteraciones del pensamiento ni sensoperceptivas. En el momento de la consulta y desde el
episodio presenta un estado de angustia y preocupación por lo sucedido.
Entre sus antecedentes psiquiátricos se registra un solo episodio depresivo hace 20 años con buena respuesta al tratamiento antidepresivo farmacológico y psicoterapéutico.
Capítulo 1 | 25
En el momento de la consulta se encuentra atravesando un proceso de
duelo por la muerte de su madre, con un síndrome de nido vacío por la
mudanza de su hijo y ese día había acompañado a su marido a una consulta médica en la que se le realizó un posible diagnóstico de cáncer con
mal pronóstico. La paciente fue recuperando su memoria pero no la escena de esa consulta médica ni algunos sucesos posteriores de ese día.
Se realizó una nueva consulta neurológica con todos los exámenes
complementarios y se diagnosticó una Amnesia Global Transitoria. Este
es un síndrome clínico reversible con amnesia anterógrada, de aparición
brusca, con incapacidad de retener nueva información, preguntas repetitivas sobre la situación, habitualmente en edad media de la vida o
mayores.
Durante el episodio suele observarse:
• lenguaje conservado (memoria sintáctica y semántica intactas);
• sin alteraciones visuoespaciales;
• habilidades motoras normales;
• ansiedad, inquietud;
• examen neurológico normal;
• episodio único la mayoría de las veces;
• resuelve espontáneamente dentro de las 24 horas.
La clínica sugiere una alteración hipocampal y del lóbulo temporal
(medial) pero es controversial hasta el momento su demostración. Los
factores ateroescleróticos o isquémicos transitorios no están asociados a
este síndrome. No están claros los factores fisiopatológicos que subyacen
a esta amnesia. Se postulan mecanismos vasculares, tanto arteriales como
venosos, fenómenos migrañosos, epilepsia cortical o depresión cortical y
psicológicos. Su frecuencia es baja y un 4-5 % de los casos repiten el
episodio alguna vez. Si bien su frecuencia no hace diferencia de género,
en los hombres es más frecuente el desencadenante físico mientras que
en las mujeres predomina el estímulo emocional, como el estrés. En general ocurre en mayores de 50 años. Deben realizarse diagnósticos diferenciales con otros trastornos neurológicos (amnesia epiléptica, AIT, ACV,
convulsiones, traumatismo de cráneo, estados hipóxicos, hipoglucemia,
intoxicaciones) y con la amnesia disociativa.
Como fue mencionado anteriormente, resuelve espontáneamente,
usualmente dentro de las 24 horas, y este antecedente no incrementa el
riesgo de afecciones cerebrovasculares, ni epilepsia ni mortalidad.
26 | Capítulo 1
Algo para recordar…
• La pregunta ya no es si afecta el estrés a la memoria, sino: ¿qué es lo
importante en la interacción estrés/ memoria? ¿Qué tipo de estrés y cuál
sistema de memoria?
• La complejidad de los sistemas de memoria la hacen especialmente
eficaz pero particularmente vulnerable al estrés crónico y traumático.
• El estrés agudo leve o moderado puede estimular, pero el intenso y/o
prolongado afecta especialmente la evocación y también la adquisición
de nuevos recuerdos.
• El TEPT facilitaría la declinación cognitiva a menor plazo.
• Los otros trastornos de ansiedad o el temperamento ansioso probablemente afecten a largo plazo por el “mal uso” de los sistemas de memoria. Este es un tema controversial de reciente inicio en su investigación.
Quizás en un futuro podamos contar con recursos, estrategias o tratamientos para disminuir o prevenir el posible daño al hipocampo y la
memoria en estos pacientes.
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28 | Capítulo 1
Capítulo 2 | 29
c2.
Alteraciones cognitivas en la esquizofrenia
Emilia Suárez
La esquizofrenia es una enfermedad del neurodesarrollo y de origen multifactorial, en cuya etiopatogenia intervienen: alteraciones genéticas, disfunciones inmunológicas, complicaciones obstétricas, determinantes
ambientales (estresores), infecciones virales, etcétera.
Por lo tanto, es difícil que se correlacione con un fenotipo bien definido
y homogéneo.
Las distintas noxas mencionadas anteriormente, interactuando con un
cerebro inmaduro, en desarrollo, alteran su arquitectura y su crecimiento
produciendo disfunciones severas que se expresarán más tardíamente.
La importancia de la enfermedad radica en que:
1. es la enfermedad que produce mayor discapacidad;
2. requiere de altísimos costos en los servicios de salud mental;
3. los pacientes esquizofrénicos llegan a ocupar un 25% de las camas
psiquiátricas hospitalarias.
4. constituyen el 50% de las admisiones en hospitales psiquiátricos;
5. la enfermedad es una de las 10 primeras causas de discapacidad durante toda la vida.
30 | Capítulo 2
Genética
El 30% de los genes se expresan en el nivel cerebral.
La esquizofrenia es una enfermedad poligenética. Los locus asociados
son: 22q11-13; 13q y 1q21-22.
Apoyando el componente genético existen trabajos que mencionan el
hallazgo de la pérdida de simetría cerebral en familiares de pacientes
esquizofrénicos. Estos estudios en familiares comprenden más de 30
investigaciones en los últimos 80 años, de las cuales se concluye que existe agregación familiar. Si el riesgo en la población general es de 0,5-1%,
se incrementa en un rango de 3,1-16,9% en los familiares de primer
grado de las personas afectadas.
La estrategia actual se basa en buscar endofenotipos considerados cercanos a los genes implicados, más que en la búsqueda del clásico fenotipo.
Los métodos para determinar estos fenotipos se han extendido e incluyen métodos neurofisiológicos, bioquímicos, endocrinológicos, neuroanatómicos y cognitivos.
Genes implicados
COMT: Se ha asociado la enfermedad a sus variaciones alélicas. La
enzima está involucrada en la degradación de la DA, especialmente en
CPF. El locus de esta enzima está situado en el cromosoma 22q11. Al
respecto los estudios de “linkage” de los locus 22q12-13, vecinos al locus
para la COMT, también se han asociado a la esquizofrenia.
Es así que: COMT-Met, tiene el 25% de la actividad de la COMT-Val.
La segunda variante alteraría aún más el rendimiento cognitivo y la
memoria de trabajo.
Receptor nicotínico alfa-7: cuando dos tonos auditivos son escuchados con una diferencia entre ellos de 500 milisegundos, la amplitud de la
onda P-50 generada por el segundo disminuye a menos del 40% de la
producida inicialmente. En el 75% de los esquizofrénicos la respuesta de
esta onda no sólo no ha disminuido sino que a veces aumenta. Este
hallazgo está ligado a un polimorfismo del cromosoma 15q14, donde
también se ubica la subunidad alfa-7 del receptor nicotínico.
Por otra parte, la nicotina mejora los déficit cognitivos de la onda P-50,
tanto en esquizofrénicos cuanto en parientes sanos.
RGS4: Muchos de los sistemas de NT implicados en la patofisiología
Capítulo 2 | 31
de la esquizofrenia, como el sistema gabaérgico, glutamatérgico y dopaminérgico, actúan sobre receptores unidos a la proteína G, que son regulados por la proteína RGS. En los pacientes con esquizofrenia se han
detectado niveles disminuidos de RGS4.
Por otro lado, el gen que codifica para la proteína RGS4 está localizado
en el cromosoma 1q21-22.
Disbindina: Variaciones en el gen DTNBP1 (gen para la proteína de
unión distrobrevina o disbindina), localizado en el locus 6p24-21, locus
de susceptibilidad para la esquizofrenia, fueron reportados en pacientes
esquizofrénicos irlandeses.
El complejo proteico de la disbindina juega un rol importante en la
formación y mantenimiento de las sinapsis neuromusculares, también
modifica la actividad sináptica cerebral y modula receptores GABA en el
hipocampo, la corteza cerebral y el cerebelo.
Actualmente se investiga la influencia de alelos en el desarrollo de la
sustancia gris cerebral. Por ejemplo: el gen para la GAD (glutamato
decarboxilasa), enzima moduladora del Ac. gama-aminobutírico, actúa
en el nivel de los circuitos prefrontales y en estudios post morten de
pacientes con disminución de la sustancia gris cortical se han encontrado
alteraciones de este gen.
La presencia del gen de riesgo de la GAD se asocia a pérdidas escalonadas de S. G. en áreas prefrontales y parietales, más prominentes del lado
izquierdo. Estos hallazgos no se han encontrado en controles sanos.
La sustancia blanca también disminuye en los niños esquizofrénicos.
En general, el cerebro de los niños crece un 2,6% por año, mientras que
el de los niños esquizofrénicos lo hace aproximadamente en un 1,3%.
Trastorno del neurodesarrollo
El trastorno del ND impide la migración y la diferenciación neuronal, lo
cual, además, convierte al individuo en más vulnerable a los estresores
ambientales y limita el proceso de sinaptopoyesis en la infancia, especialmente a nivel del lóbulo frontal.
En la adolescencia se produce la apoptosis neuronal (poda), se incrementan los estresores ambientales y sociales, y es allí donde habitualmente eclosionan los síntomas del primer brote.
La esquizofrenia abarca distintas categoría de síntomas: síntomas positivos, síntomas negativos, síntomas afectivos y síntomas de déficit cogni-
32 | Capítulo 2
tivo. La evolución es por brotes y cada brote menoscaba aún más la
funcionalidad, llevando a un estado de deterioro progresivo.
Antes del primer brote se presentan síntomas premórbidos y prodrómicos, que ya pueden manifestarse en la infancia, al igual que puede suceder con los síntomas cognitivos.
Se ha propuesto que la esquizofrenia se desarrollaría en tres estadios:
1. la lesión temprana altera el establecimiento de una arquitectura neuronal normal;
2. estadio de sensibilización neuroquímica en respuesta a distintos estresores ambientales; y
3. desarrollo de una neurotoxicidad progresiva como resultado de esta
sensibilización alterada, que sería la base de los procesos involucrados
en el deterioro y en la fase residual de la enfermedad.
Los estudios neurohistológicos avalan esta disrupción de la neurogénesis normal: fallas migratorias de células piramidales a la corteza entorrinal, particularmente capa III, que ocurrirían ya en el segundo trimestre
del embarazo.
También se ha descripto:
a) disminución de espinas dendríticas y de sinaptofisinas (por inmureactividad) en la misma capa de células piramidales de la CPF de pacientes esquizofrénicos;
b) disminución del RNAm para el transportador del GABA en neuronas
de la corteza frontal, lo que se correlaciona con alteraciones de las
células en candelabro, que son inhibidoras gabaérgicas con comunicación axo-axónica con las células piramidales. Este grupo gabaérgico
alterado es en su mayoría de la capa IV cortical, que se forma en el
tercer trimestre, lo que agrega posibilidades de noxas tardías a las
tempranas ya descriptas.
Han sido detectadas algunas alteraciones cerebrales en la EZQ: disminución global de la sustancia gris, reducción del volumen cortical, reducción del volumen del hipocampo y de la amígdala. La pérdida de sustancia gris cortical parece progresar en el tiempo. Los mayores déficit de
sustancia gris cortical están localizados en la corteza prefrontal y superior
cortical y se los ha encontrado tanto en los primeros episodios cuanto en
las formas crónicas.
Otros estudios muestran incremento del volumen del ventrículo lateral
e incremento del volumen de los ganglios de la base.
Capítulo 2 | 33
Estudios tardíos muestran disminución global cortical frontal, medial
temporal y parietal ya a los 2-6 años de progresión de la enfermedad y en
la adolescencia.
La pérdida de sustancia gris (estudios escaneados durante 5 años) es una
pérdida cortical medial “en ola” de atrás hacia delante (parietal a frontotemporal) observada ya en pacientes de 12-16 años. Algunos piensan que
la pérdida sería al modo de un proceso exagerado del pruning normal de
la adolescencia; por otra parte, esta pérdida progresiva parece más robusta
que la alcanzada en la enfermedad de comienzo más tardío, por lo tanto es
más grave en los casos infantiles: “hit patológico”.
En la esquizofrenia es característica la dificultad en la atención auditiva
y visual. Con pruebas neuropsicológicas específicas se ha detectado:
• deterioro severo del aprendizaje serial, funciones ejecutivas, vigilancia,
velocidad motora y fluencia verbal;
• deterioro moderado de la atención, evocación retardada, habilidades
visomotoras, memoria inmediata y memoria de trabajo;
• deterioro leve de las habilidades preceptuales, memoria de reconocimiento y la nominación;
• deterioro leve del reconocimiento nominal por lectura y de la memoria
de largo plazo.
Estos hallazgos no son un epifenómeno, son síntomas primarios y permanentes.
En cuanto a la memoria, la declarativa o episódica ha sido reportada
como la más alterada; en contraste, la no declarativa o procedural, no
parece tan afectada.
El déficit de la memoria declarativa se ha relacionado también con la
respuesta pobre a los neurolépticos, al pobre funcionamiento en general
y a la pobre calidad de vida.
Las alucinaciones visuales serían el resultado de una disrupción en el
proceso visual entre las células de la porción dorsal magnocelulares y la
porción ventral parvocelular.
Los pacientes con síntomas positivos presentan déficit en la sensibilidad visual motora, dirección del sentido visual, percepción motora y
localización del objeto. Las alteraciones del sistema parvocelular de la
visión se traducen en persistencia anormal del ícono visual y están correlacionadas con los síntomas negativos.
34 | Capítulo 2
Gruzelier (Schizopher Bull. 1999; 25: 91-120) postula que estas alteraciones son más tempranas que las fallas atencionales, por lo que constituirían marcadores de vulnerabilidad más tempranos.
Cuando encontramos en nuestra vida cotidiana por segunda vez un
estímulo determinado, el contexto es usualmente distinto y el estímulo es
percibido bajo nuevas o alteradas condiciones (luminosidad, punto de
vista, etc.). En estos casos, sin embargo, el estímulo puede ser reconocido
por alguna de sus características sobresalientes, no necesariamente por
todo el conjunto. Entonces la memoria de reconocimiento implica dos
aspectos: identificar el estímulo durante la presentación inicial y la replicación de los rasgos visuales.
La disrupción de alguno de estos dos aspectos o la disfunción en su
almacenamiento pueden reducir la memoria de reconocimiento.
En la EZQ estos procesos están severamente perturbados. El compromiso más consistente encontrado ha sido con relación a la organización
visual de la información visual.
Otros estudios también han reportado disfunción en el reconocimiento
del objeto: Johnson S. C., Lowery N. et al.: Global-local visual processing
in schizophrenia: evidence for an early visual processing deficit. Biol.
Psychiatry. 2005, 58:937-946, y en la percepción global del estímulo:
Spencer et al. 2003. Con relación a estas disfunciones se han observado
alteraciones en las vías específicas y en los estadios primarios del procesamiento visual.
El interés, entonces, se ha focalizado en el sistema retino-geniculadocortical que está integrado por dos principales vías bien diferenciadas y
constituidas por dos tipos definidos de células.
La vía parvocelular es la responsable de la percepción del color, del alto
contraste y de la alta frecuencia espacial; la vía magnocelular, con sensibilidad para el bajo contraste y la baja frecuencia espacial, es la vía responsable del procesamiento de la información transitoria (localización y
movimiento del estímulo) y de los aspectos espaciales del objeto.
En general, el sistema parvocelular procesa los detalles finos, mientras
que el magnocelular procesa los rasgos globales. La vía magnocelular es
de ubicación dorsal en la vía visual.
Butler y col., en 2001, observaron déficit selectivo en la vía magnocelular de los pacientes con esquizofrenia. Doniger y col., en 2002, encontraron alteraciones similares.
Los pacientes tienen dificultad en percibir los estímulos vehiculizados
por esta vía magnocelular. Cualquier disfunción de la vía dorsal perturba
Capítulo 2 | 35
la generación temprana y compromete la formación de representaciones
estables de la imagen percibida.
La disfunción de la vía magnocelular se ha relacionado con el sistema
de neurotransmisión glutamatérgico. La evidencia de la importancia del
glutamato en el proceso visual temprano se ha evidenciado por estudios
que relacionan la reducción de los potenciales P100 y N150 a un específico haplotipo del gen disbindina-1 (DTNBP-1). Como ya ha sido mencionado, variantes de este gen se han asociado al riesgo de padecer EZQ.
Dicho gen estaría implicado en la neurotransmisión NMDA/glutamato.
Las anomalías en este sistema de neurotransmisión no permiten una
adecuada transmisión de datos. Otra posibilidad es que la reducción de
la P100 sea el resultado de la regulación deficiente de la corteza visual
con relación a otras estructuras cerebrales superiores, así, se ha visto
reducción de la P100 en lesiones corticales prefrontales ipsilaterales
(áreas V3/V3a).
Las alteraciones en la atención y en la vigilia constituyen el mecanismo
más importante en la producción de alucinaciones, hecho observado en
situaciones de deprivación de sueño, intoxicaciones y cuadros de confusión mental.
Por el contrario, los delirios involucran un sistema más complejo, que
utiliza datos e información de modalidad múltiple y produce actividad
cerebral de tipo polimodal. Las percepciones unimodales son combinadas y asociadas con otras percepciones unimodales, con recuerdos de
eventos anteriores y con aspectos emocionales, para formar un concepto
cognoscitivo complejo o pensamiento. La mayor parte de este proceso
ocurre en la corteza asociativa heteromodal, especialmente en el nivel
parieto-temporal.
Para un buen pensamiento es necesario que la memoria de trabajo
encargada de secuenciación y el proceso de datos en serie no esté comprometida. Estas funciones son coordinadas por la corteza asociativa
anterior heteromodal, especialmente el lóbulo prefrontal.
Los delirios, entonces, serían el resultado de la alteración del sistema de
asociación heteromodal, lo que lleva al paciente a interpretar alucinaciones y delirios como reales.
Subyacente a estas alteraciones habría una red neuronal con conexiones anormales por proyecciones axonales mal moduladas y malformaciones sinápticas que se originan en la segunda mitad de la vida fetal (red
displástica).
Las disfunciones en el proceso perceptivo están implicadas en el com-
36 | Capítulo 2
promiso cognitivo de la EZQ y en general se relacionan con los síntomas
premórbidos, el deficiente funcionamiento social y el específico déficit de
la teoría de la mente.
Distintos estudios demuestran asociación familiar de anomalías perceptuales y atencionales en los familiares de pacientes esquizofrénicos.
cuadro 1. Rango de anomalÍas perceptuales auditivas y visuales en
pacientes con esquizofrenia
M. Martín - Reyes et al. / Psychi
7,0
6,5
Anomalías perceptuales
6,0
Anomalías auditivas
5,5
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
Anomalías visuales
2,5
2,0
1
2
3
4
5
Grupo
Sintomatología precoz
Concepto de síntoma básico
Desde Morel hasta hoy día ha sido reconocida la existencia de un déficit cognitivo en la esquizofrenia, presente aún antes de la iniciación de la
sintomatología psicótica.
Huber (1998) identifica alrededor de 20 síntomas básicos que el clínico
puede observar antes de la eclosión del primer episodio psicótico:
• Dificultad para discriminar las calidades emocionales.
• Trastornos en la mímica y los gestos.
• Dificultad en la atención.
• Interferencia en el pensamiento.
• Presión en el pensamiento.
• Bloqueo del pensamiento.
Capítulo 2 | 37
• Trastornos en el lenguaje receptivo (leído).
• Trastornos en el lenguaje receptivo (escuchado).
• Trastornos en el lenguaje expresivo.
• Trastornos en la iniciación e intencionalidad del pensamiento.
• Dificultad para distinguir entre fantasía (imaginación) y realidad (percepción).
• Tendencia inmediata a la autorreferencia.
• Visión parcial de los eventos.
• Hipersensibilidad a los estímulos visuales y a la luz.
• Micropsias.
• Trastornos en la percepción de la cara y la forma de los otros.
• Trastornos en la percepción del propio rostro (signo del espejo).
• Hipervigilancia.
• Detallismo en la percepción.
• Desrealización.
• Interferencia motora (síndrome de automatismo).
• Pérdida de habilidades automáticas.
Los síntomas psicóticos propiamente dichos emergen al intensificarse
los síntomas básicos, por ejemplo: la percepción delirante sería el emergente de los trastornos perceptivos y las alucinaciones somáticas, de las
cenestésicas.
Huber estudió a 502 pacientes y concluyó que los síntomas básicos son
prepsicóticos, pero que no son prodrómicos, lo cual significa que forman
parte de las alteraciones cognoscitivas de la esquizofrenia.
El paciente que presenta síntomas básicos elabora estereotipias de conducta adaptativa a ellos o trata de evitar los desencadenantes de los mismos con lo cual habitualmente se aísla y evita situaciones que puedan
gatillar sus síntomas (evita mirar rostros o pasa horas mirándose el propio
rostro en el espejo, tratando de percibirse).
Estos síntomas deben ser tenidos en cuenta precozmente para sospechar la enfermedad e iniciar un seguimiento y eventualmente un tratamiento precoz, evitando mayor deterioro y/o cronicidad.
La EZQ de comienzo infantil se define por su iniciación temprana, 12
años o menos. No es frecuente y representa un fenotipo severo y crónico
de la enfermedad de comienzo en el adulto.
El NIMH ha puesto en marcha estudios sobre este tema desde 1990.
En los niños afectados se ha detectado una marcada disminución de la
sustancia gris cortical, hallazgo también presente en familiares cercanos
38 | Capítulo 2
sanos, lo que hablaría de la influencia genética en el desarrollo anormal
de estos cerebros.
Estos cambios corticales en las formas infantiles son específicos y aparentemente no están relacionados con el efecto de la medicación, porque
se los ha observado antes de iniciar cualquier tipo de tratamiento.
Los síntomas psicóticos a tan temprana edad predicen fuertemente el
diagnóstico de esquizofrenia en el adulto. Probablemente exista un fenotipo continuo más que fenotipos aislados.
Esta enfermedad infantil, llamada provisoriamente por el NIMH: MDI
(compromiso multidimensional), ha sido largamente mal diagnosticada.
Kalwin, en 1971, la diferenció del autismo (Studies in the chilhood psicosis.
Diagnostic criteria and classification. Br. J. Psychiatry. 1971, 118: 381-384)
Aún hoy es mal diagnosticada, porque síntomas psicóticos transitorios
pueden ocurrir aún en niños sanos y alucinaciones de curso breve no son
raras en pacientes no psicóticos, particularmente en respuesta a la ansiedad o al stress.
Los trastornos psicóticos francos y graves en niños en general son raros
y tienden a ser más severos que en las formas adultas. En muchos casos
predicen un muy alto riesgo de sufrir alguna enfermedad dentro del
espectro esquizofrénico en la adolescencia o la adultez temprana.
El NIMH comenzó, desde 1990, un estudio de COS, con la hipótesis
de que podría estudiarse la enfermedad desde un fenotipo común más
homogéneo y estrechamente relacionado con el desarrollo cerebral y
también menos alterado por factores ambientales, tales como múltiples
hospitalizaciones, abuso de sustancias, medicaciones, etcétera.
Durante 15 años los niños han sido reclutados y diagnosticados según
los criterios del DSM-III R o DSM IV, para esquizofrenia con comienzo
a la edad de 12 años o menos, con CI premórbido de 70 o más y en
ausencia de otro desorden neurológico.
En muchos casos el diagnóstico se confirmó luego de un wash-out de
medicación durante 1-3 semanas.
Estudios anteriores ya mostraban la continuidad entre el comienzo
temprano y el tardío de la esquizofrenia, a través de estudios de factores
de riesgo premórbidos, alteraciones leves en el eye-tracking, desórdenes
del espectro esquizofrénico y alteraciones neurocognitivas.
Indicadores indirectos
Anomalías físicas menores, como la polidactilia, alteración de dermatoglifos y diversos signos neurológicos anormales son frecuentes en los pacientes
Capítulo 2 | 39
esquizofrénicos. Estos fenómenos clínicos están ligados a alteraciones en las
etapas de desarrollo embrionario y coinciden cronológicamente con el desarrollo cerebral (2a mitad de la gestación) por lo que se los considera indicadores indirectos de una alteración del neurodesarrollo.
Otros tipos de signos son los motores como, por ejemplo, las disquinesias, que aunque sin duda son mucho más frecuentes luego del tratamiento con antagonistas dopaminérgicos, son sin embargo parte constitutiva
específica del síndrome, como lo demostrara McGlashan en pacientes que
no habían recibido aún tratamiento neuroléptico. Análogamente un tercio
de los pacientes esquizofrénicos tienen síntomas característicos de parkinsonismo (rigidez y bradiquinesia) identificables durante el primer episodio psicótico y antes de recibir tratamiento.
cuadro 2. Evaluación motora en pacientes esquizofrénicos previa al tratamiento neuroléptico.
Modificada de Wolff and O`Driscoll, 1999
Esquizofrénicos Normales
Rigidez
21%
-
Bradiquinesia
12%
-
UPDRS rigidez
29%
4%
UPDRS temblor
37%
4%
Muchos trabajos en poblaciones de alto riesgo mencionan conductas
anormales previas a la eclosión del primer brote y según estos datos
podrían al menos distinguirse tres períodos en el curso prodrómico de la
enfermedad:
1. entre el nacimiento y los ocho años, donde la patología subyacente se
expresa exclusivamente en la forma de precursores motores;
2. entre la infancia y la adolescencia, donde las perturbaciones en la socialización son las más evidentes, usualmente acompañadas por trastornos
cognitivos (atencionales, mnemónicos o de la función ejecutiva).
La atención tiene tres aspectos comprometidos: la atención selectiva/
focalizada, la sostenida y la dividida, que depende de poder procesar
entre dos estímulos o canales y poder priorizar según importancia.
La memoria falla tanto en tareas verbales cuanto en no verbales, también en el reconocimiento de palabras y rostros (memoria visual) y la
memoria de trabajo.
40 | Capítulo 2
Estas fallas indican compromiso frontal y témporo-límbico.
Tienen más dificultades con la memoria verbal y no verbal (declarativa)
pero pueden aprender habilidades procedimentales (memoria procedural)
Con relación a la función ejecutiva fallan en la iniciación, preparación
y modulación de ella.
Las funciones ejecutivas comprenden una variedad de componentes
cognitivos: velocidad del procesamiento de la información, flexibilidad,
memoria de trabajo, todos diferentemente relacionados con regiones
cerebrales específicas.
La memoria de trabajo está relacionada con la corteza frontal dorsolateral;
la velocidad de procesamiento, en contraste, con los circuitos subcorticales.
Estas alteraciones cognitivas alcanzan dimensiones distintas según la
sintomatología clínica predominante.
cuadro 3. Correlaciones entre severidad de las dimensiones clÍnicas
y factores cognitivos
Positivo
negativo
rp
rp
Desorganizado
rp
Factores Cognitivos
Habilidad verbal
-0.319
<0.001 -0.175
0.063
-0.207
0.027
Memoria verbal
-0.156
0.084
-0.014
0.873
-0.196
0.029
Memoria visual
-0.101
0.272
-0.091
0.323
-0.102
0.266
VPFE1
-0.180
0.051
-0.398
<0.001
-0.067
0.471
Atención
-0.110
0.260
-0.112
0.251
-0.047
0.633
Velocidad motriz
0.062
0.518
-0.093
0.327
0.030
0.754
Coordinación motriz -0.182
0.054
-0.456
<0.001
0.052
0.589
Impulsividad
-0.302
0.002
-0.025
0.797
-0.159
0.100
TFV2
-0.129
0.155
-0.297
0.002
-0.076
0.403
IGT3
-0.083
0.364
-0.199
0.029
0.007
0.942
* Las correlaciones que siguen siendo significativas después de la parcialización de las variables
relacionadas.
1 Velocidad de procesamiento de las funciones ejecutivas
2 Test de fluencia verbal
3 Test de Iowa
También presentan dificultades en el mantenimiento del estado de alerta; en la resolución de problemas no obvios (abstracción); en la selección
Capítulo 2 | 41
de categorías; errores de perseveración; automonitoreo del comportamiento voluntario; disminución de la fluencia verbal; y enlentecimiento
psicomotor.
Esto supone disfunción de circuitos frontales, especialmente a nivel
órbito-frontal y dorsolateral.
Se investiga con el Wisconsin Card Sorting Test (WCST).
3. por último, las perturbaciones en la organización del pensamiento en
la pubertad que continúan en aumento hasta la aparición de los síntomas psicóticos.
cuadro 4. curso temporal de las manifestaciones anormales en los
sujetos preesquizofrénicos
100
Precursores neuromotores
80
60
Disfunción
cognitiva y social
Severidad
40
20
Trastorno del
pensamiento
0
0
8
12
Edad (años)
Entonces, los niños “presquizofrénicos” difieren de sus hermanos y de
los controles normales o con eventuales trastornos afectivos en el comportamiento motor, social y cognitivo.
Muestran anomalías posturales distónicas de la mano, claramente reconocibles antes de los 2 años de edad y en general persisten hasta los 8-9
años de edad. La mayoría de estas anomalías asientan en el miembro
superior izquierdo (mano y brazo) y cuando aparecen entre los 6 meses
y los dos años son virtualmente patognomónicas (Gabriel de Eurasquin;
Vertex. 2002, Vol. XIII: 189-197). Incluyen hiperextensión de muñecas,
cierre forzado y sostenido del puño y movimientos disquinéticos de los
dedos y el brazo.
42 | Capítulo 2
Estas alteraciones están presentes desde mucho antes de la eclosión
sintomática característica de la enfermedad adulta.
En la mayoría de los sujetos con esquizofrenia la corteza dorsolateral
prefrontal fracasa en la coordinación (tarea de ordenamiento de tarjetas
con errores repetitivos). Estos pacientes tienen actividad metabólica
reducida comparada con sujetos normales. Los que tienen mejor desempeño correlativamente tienen actividad metabólica aumentada.
Resumiendo: de las numerosas variables que se desvían significativamente de los valores en los niños normales hay tres más específicas que
predicen la aparición de la psicosis esquizofrenia en la edad adulta: déficit en la memoria verbal de corto plazo, déficit en la habilidad motora y
déficit en la atención.
Las tres variables mostraron una sensibilidad entre el 60-80%, la mitad
de los sujetos presquizofrénicos mostraron anomalías en todas ellas,
mientras que los sujetos con riesgo genético de trastornos afectivos o los
miembros de la cohorte normal raramente mostraron anormalidades en
alguna y nunca en todas.
La distonía motora parece tener una especificidad del 100%. El 10% de
los sujetos con riesgo genético pero sin síntomas de esquizofrenia que
mostraron anormalidades durante la infancia, deben considerarse falsos
positivos.
La presencia de anomalías motoras y de la conducta desde el nacimiento unidas a un aumento en la incidencia de pequeñas malformaciones
congénitas, incluyendo anomalías en las huellas dactilares constituyen la
base del argumento a favor de que la lesión subyacente a la esquizofrenia
ocurriría durante el desarrollo embrionario.
Las huellas dactilares tienen la particularidad de ser inmutables, permanentes e invariables. Se forman hacia finales del 4o mes fetal y se desarrollan hasta la semana 15.
Los primeros estudios se hicieron en Alemania a principios del siglo
XX. Los estudios se realizaron con amplias muestras de pacientes esquizofrénicos y muestras control.
Uno de los primeros trabajos (Poll, 1935) puso de manifiesto una disminución en el número de verticilos y un aumento de arcos entre los
pacientes esquizofrénicos, especialmente en el grupo masculino. Moller,
en 1935, confirmó las observaciones de Poll.
¿Porqué los dermatoglifos serían útiles en el intento de detectar marcadores biológicos tempranos o congénitos?
Capítulo 2 | 43
1. porque se originan a partir de la misma capa embrionaria que el
SNC;
2. porque se forman durante el mismo período prenatal en que migran
las neuronas hacia la corteza prefrontal;
3. son sensibles a un amplio rango de factores ambientales que pueden
alterar su morfología, al igual que otros aspectos del desarrollo fetal;
4. no se modifican luego del nacimiento (fósiles específicos de este período embrionario);
5. su estudio está bien definido y sistematizado, y resulta fácilmente accesible al investigador.
Al respecto, muchos autores consideran de importancia todas aquellas
situaciones de hipoxia perinatal que sumadas al riesgo genético aumentan
el riesgo de esquizofrenia.
En un artículo publicado en Schizophrenia Research, 1996, por
Lourdes Fañarás y Jim Van Os et al., se concluye que existe estrecha relación entre el estrés embrionario y la simplificación de huellas dermatoglíficas (menor conteo de líneas y más arcos). Trabajos similares ya se
habían publicado en 1978 (Babler).
Por otra parte, los efectos en dermatoglifos en la exposición materna a
agentes como la rubéola, cytomegalovirus y alcohol ha sido bien documentada (Schaman 1976).
De todas maneras, alteraciones dermatoglíficas similares también se
han encontrado en pacientes bipolares, albinismo, espina bífida, retardo
mental, malformación de extremidades y ezquizotipia; esto último hablaría de un continuum con los diferentes fenotipos relacionados con la
esquizofrenia.
Las anormalidades más graves se han visto en pacientes esquizofrénicos, por lo que en esta enfermedad el insulto parece ser muy severo y más
temprano a nivel del neurodesarrollo.
En cuanto a otros predictores, el grado de disfunción es un buen predictor de la incapacidad en el largo plazo.
Actualmente se le otorga cada vez mayor atención a la disfunción cognoscitiva de la esquizofrenia (escalas de evaluación).
El compromiso cognitivo es una constante en los pacientes con esquizofrenia y se considera medular en la fisiopatología de la enfermedad.
Sutiles comportamientos motores y alteraciones cognitivas se presentan
desde la infancia en aquellos individuos que en la edad adulta desarrollarán esquizofrenia.
44 | Capítulo 2
Este compromiso cognitivo no es parejo ni en el mismo paciente ni en
las distintas formas clínicas de la enfermedad. Algunas evidencias sugieren que el curso del deterioro de las funciones cognitivas difiere según
sean funciones verbales o no verbales. En un reciente metanálisis
(Woodberry K. A. y col.: Premorbid IQ in schizophrenia: a metanalytic review.
Am. J. Psychiatry. 2008; 165: 579-587) se estimaron que, en promedio, aquellos pacientes que desarrollaron esquizofrenia en la edad adulta mostraron un
déficit de 8 puntos en su CI infantil. Una diferencia de 15 puntos en el CI
marca la diferencia necesaria para que un joven sea capaz o no de completar sus estudios secundarios. A pesar de que este déficit cognoscitivo
premórbido está bien documentado, tres cuestiones pertinentes al modelo del neurodesarrollo permanecen sin resolver.
El 1o concierne al desarrollo y curso de las funciones cognitivas previas
al comienzo de la enfermedad: a) la hipótesis del deterioro en el neurodesarrollo predice la declinación premórbida de la capacidad cognitiva,
b) la hipótesis del ND deficitario predice un compromiso cognitivo estable que se manifiesta tempranamente y permanece estable, c) la hipótesis
del ND enlentecido predice habilidades cognitivas en aumento, pero con
desarrollo en menos comparado con sujetos normales.
El 2o problema se relaciona con el diferente o similar curso que pueden
seguir las alteraciones cognitivas, ya que no todas siguen el mismo curso.
La disfunción motora parece ser progresiva: con el resto de los déficit no
se han encontrado muchas diferencias entre las formas crónicas del adulto y las formas tempranas de la enfermedad.
También se ha encontrado progresión a nivel de la memoria episódica;
aquí cuenta la medicación, con peores resultados si ella ha sido con neurolépticos típicos. Estudios cruzados sobre las funciones cognitivas premórbidas en la esquizofrenia concluyen que, al menos, la mayoría de las
funciones están comprometidas. Sin embargo existe una gran variabilidad en la magnitud del compromiso funcional.
La 3a cuestión es si estas disfunciones son propias de la esquizofrenia
o también de otras psicosis.
En un trabajo de Nueva Zelanda (febrero 2010) llamado Static and
Dinamic Cognitive Déficits in Chilhood Preceding Adult Schizophrenia:
A 30-Year Study- A. Reichenberg, A. Caspi, HonaLee Harrington et al.,
realizado en más de 1.000 niños de la población general, nacidos entre
1972 y 1973 y seguidos desde el nacimiento hasta los 32 años, con intervalos de 3 años, se compararon las pruebas en niños que desarrollaron
esquizofrenia, en niños que desarrollaron depresión y en niños normales.
Capítulo 2 | 45
Se investigaron los tres dominios mayores cognitivos:
1. comprensión verbal (vocabulario, comprensión, etc.);
2. organización perceptual (blocks, dibujos, ensamble de objetos, figuras
a completar, etc.);
3. grado de distracción (aritmética, códigos, símbolos).
El trabajo sugiere que el déficit cognitivo se origina en dos procesos
interrelacionados:
1. un déficit presente desde el inicio; y
2. un desarrollo que mantiene el déficit.
Hay continuidad entre el comienzo infantil de la esquizofrenia y la
forma adulta de ella.
Dentro de los estudios epidemiológicos se ha observado que la disminución del CI se correlaciona con elevado riesgo de muchas condiciones
psiquiátricas, más notablemente con la depresión mayor.
La literatura existente no provee de adecuadas respuestas a estas tres
cuestiones por cinco razones:
1. muchos estudios han usado el registro retrospectivo de muestras que
no representan a la población esquizofrénica;
2. otros estudios han asumido, pero no testeado, la especificidad de los
déficit cognitivos premórbidos de la esquizofrenia;
3. se ha determinado la función cognitiva global con el CI que no deja de
ser un registro de la integridad del funcionamiento cerebral, sin particularidades ni especificidades;
4. en otros estudios también retrospectivos no se ha especificado progresión en el tiempo;
5. se ha testeado la función cognitiva con distintos tests lo que dificulta la
evaluación.
Este estudio se basa en el reporter de múltiples investigaciones realizadas en más de 1.000 niños, en la población general, desde el nacimiento
hasta los 32 años.
Los antipsicóticos convencionales pueden reducir aún más esta capacidad, al igual que los fármacos anticolinérgicos.
No obstante, los síntomas depresivos pueden estar presentes al inicio y
durante el episodio psicótico agudo o pueden preceder a la recaída.
Sigue siendo el mayor factor de riesgo suicida, desenlace bastante frecuente en la esquizofrenia.
46 | Capítulo 2
Papel del cerebelo
Juega un papel primordial en la cognición, el comportamiento y la modulación de la agresión. El cerebelo conecta con el cerebro a través de vías
que pasando por el tálamo alcanzan la CPF, la corteza medial frontal,
áreas temporoparietales, cíngulo anterior e hipotálamo posterior, todas
zonas involucradas en la función cognitiva y el comportamiento.
Las áreas prefrontales y premotoras pueden planear la conducta, pero
sólo en combinación con el cerebelo pueden hacerlo en forma más automática, rápida, libre de errores y altamente vinculada al contexto.
El cerebelo influye en la atención selectiva y contribuye al control del movimiento y a los cambios del foco de atención (orientación y atención).
El sistema cerebeloso sería un sistema de regulación adaptativa en
estrecha relación con el sistema límbico, la corteza y el tronco.
El cerebelo regula ritmo, frecuencia, fuerza y precisión de los movimientos, también la velocidad, propiedad, capacidad y consistencia de los
procesos mentales y cognitivos porque:
a) regula el control motor, sentido del equilibrio y postura;
b) modula la agresión;
c) regulación autonómica y vasomotora;
d) aprendizaje asociativo;
e) capacidad visoespacial;
f) procesamiento de eventos vinculados a la memoria implícita o procedural;
g) procesamiento lingüístico;
h) funciones sensoriales y cognitivas;
i) aprendizaje de habilidades.
Schnahman y Sherman describieron un síndrome cognoscitivo típico
de lesiones cerebelosas: alteraciones en la especialidad, en el lenguaje
(disprosodia y anomia) y compromiso de las funciones ejecutivas (planeación, abstracción, memoria de trabajo y fluencia verbal). Las alteraciones cognoscitivas son más severas cuando existe compromiso bilateral
del cerebelo posterior. En las tareas de aprendizaje y generación de palabras el cerebelo se activa.
En los pacientes con esquizofrenia se han observado signos de compromiso cerebeloso como, por ejemplo, aumento de los movimientos sacádicos oculares.
Capítulo 2 | 47
En los estudios de neuroimágenes se ha descripto atrofia cerebelosa e
hipoplasia del vermis (hallazgos no concluyentes).
También se ha descripto en estos pacientes aumento de la óxido-nítrico-sintetasa en vermis cerebeloso, ruptura del circuito prefrontocerebeloso y disminución del número y tamaño de las células de Purkinje.
Cambios similares se han descripto en pacientes con autismo.
Otros autores, en comparación con normales, han registrado disminución del metabolismo cerebeloso en los pacientes con esquizofrenia (tampoco estos datos son concluyentes).
Métodos de diagnóstico
EEG: el 60% presenta una frecuencia rápida con desincronización y
pobre organización de los ciclos y disminución del ritmo alfa, lo cual
sugiere una asincronía interhemisférica. Además hay aumento de ondas
lentas y diferente actividad alfa ante la fotoestimulación, que es atenuada
en región occipital y aumentada a nivel frontal.
Estos cambios EEG se han visto en niños con psicosis y en niños con
riesgo de padecer esquizofrenia (hijos de padres esquizofrénicos).
Los pacientes que no responden al tratamiento antipsicótico tienen
aumento de la actividad alfa.
Potenciales evocados: se ha encontrado disminución de la onda auditiva. La transmisión lenta coincide con la experiencia alucinatoria auditiva y con la presencia de síntomas positivos y negativos. Dicha transmisión se normaliza con la mejoría clínica.
Los síntomas negativos y la cronicidad se asocian con un patrón de
transmisión lenta y amplitudes mayores, en tanto que los síntomas positivos se asocian a amplitudes bajas y transmisión lenta.
Los potenciales evocados somatosensoriales de latencia media (P15-P60)
se correlacionan con cronicidad y síntomas depresivos (Shagas), lo cual
sugiere aumento de la sensibilidad y la excitabilidad ante la estimulación.
En pacientes con esquizofrenia indiferenciada y paranoide se han hallado
potenciales evocados de componentes grandes, con latencia menor y reducción de la variabilidad temporal, cosa no encontrada en los episodios agudos.
Los estudios de P-50, de amplitud moderada, la asocian a síntomas
positivos y actitudes hostiles, en cambio las amplitudes altas de la P-50 se
correlacionan con síntomas negativos. Muchas veces los patrones se
recuperan con la respuesta a la medicación.
48 | Capítulo 2
Las ondas P-100 reflejan la interacción entre los sistemas tálamo-corticales específico y no específico y la acción serotoninérgica.
Se ha observado atenuación de potenciales P-100, lo que se correlaciona con los datos del EEG y la presencia de síntomas positivos, que al
parecer se originan en el lóbulo temporal izquierdo.
El componente P-300 también está disminuido en pacientes con esquizofrenia y acompaña a los síntomas negativos.
La P-300 detecta en los pacientes aumento de la latencia y reducción
de la amplitud del potencial. Esta alteración revela disfunción frontal y
témporo-parietal izquierda. Es bastante específica, ya que no se encuentra alterada en pacientes paranoides no esquizofrénicos ni en psicosis
cicloides. Podría considerarse un marcador de riesgo, ya que se ha detectado en hijos sanos de pacientes esquizofrénicos. Su amplitud se correlaciona con el grado de compromiso en el procesamiento del estímulo
cognitivo. Se ha constituido en un marcador fenotípico.
PET Y SPECT: Hay hipoflujo frontal extendido muchas veces a la
zona temporal. En general se observa que:
a) los síntomas negativos se correlacionan con una menor actividad frontal y en su proyección tálamo-cerebelosa y con una disminución de la
actividad del cíngulo anterior;
b) los síntomas positivos se correlacionan con una mayor actividad del
gyrus parahipocámpico, amígdala y regiones subcorticales (talámica y
estriatal) y disminución de la actividad en hipocampo, cíngulo anterior
y corteza parietal;
c) el retardo psicomotor se correlaciona con aumento de la actividad en
ganglios de la base, cerebelo y tálamo e hipoactividad frontal y parietal
izquierda.
Otros estudios: Los estudios de neurofisiología dinámica (pruebas de
evaluación frontal: Wisconsin, Stroop y otros) avalan cuanti y cualitativamente la disminución de la actividad frontal con un rasgo distintivo en la
esquizofrenia, que es el alto nivel de perseveración y repetición del error.
Andreasen habla de dismetría cognitiva, entendiendo por esto una disrupción en los circuitos neuronales que median la coordinación y la
priorización de la información recibida y procesada por el cerebro. Esta
dismetría llevaría a una relación errada entre la realidad objetiva y la realidad percibida.
Al respecto se han encontrado anomalías cerebelosas con aumento de
Capítulo 2 | 49
la óxido-nítrico-sintetasa en el vermis cerebeloso y la ruptura del circuito
prefrontocerebeloso en la esquizofrenia y la hipoplasia del vermis y pérdida de células de Purkinje en el autismo.
Conclusiones
La enfermedad puede manifestarse en la infancia a través de signos neurológicos mínimos, tal como describe en su trabajo G. de Eurasquin, y
leves anomalías del comportamiento; sin embargo suelen no detectarse
en esta etapa.
Las primeras manifestaciones perceptibles se presentan en la adolescencia, desarrollándose los síntomas prodrómicos en el curso de días o
meses. En general estos pródromos se diagnostican retrospectivamente
(quejas inespecíficas, debilidad, cefaleas, dolores de espalda, malestares
digestivos, dificultad en la concentración, aislamiento social o académico,
etc.). Los pacientes pueden comenzar a interesarse por temas filosóficos,
místicos, esotéricos o muy abstractos, elaborando ideas bizarras y refiriéndose a experiencias perceptivas anómalas. El inicio puede precipitarse por situaciones ambientales estresantes (mudanzas, cambios de colegio, drogas, fallecimientos, separaciones, etc.).
Después del primer episodio suele observarse una lenta recuperación
seguida de una prolongada mejoría relativa, siendo lo habitual que haya
recidivas, y cada recidiva lleva a mayor deterioro.
El curso clásico es una alternancia de exacerbaciones y remisiones, con
deterioro residual creciente.
Los síntomas positivos suelen ser cada vez menos severos pero los
negativos o deficitarios se tornan cada vez más acentuados.
Los seguimientos a 5-10 años muestran que sólo el 10-20% tiene una
evolución relativamente buena, más del 50% tiene una evolución caracterizada por frecuentes hospitalizaciones, exacerbaciones sintomáticas,
episodios depresivos o intentos de suicidio.
En general un 30% tiene buena recuperación, un 20% una recuperación
parcial y el 50% permanece con déficit significativo toda la vida.
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Capítulo 3 | 51
c3.
Alteraciones cognitivas en el trastorno bipolar
Marcelo Marmer
Los endofenotipos son hallazgos anormales neuroquímicos, neurofisiológicos, neuroanatómicos, endocrinológicos, neuropsicológicos. Con frecuencia acompañan la enfermedad y no producen síntomas ni signos
clínicos evidentes (Gottesman 2003).
Los estudios genéticos moleculares sobre el TB se pueden beneficiar de
la aplicación de determinadas mediciones neuropsicológicas, porque al
definir los marcadores endofenotípicos cognitivos se podría mejorar la
capacidad para detectar los genes que predisponen a la aparición del
trastorno. Esto ayudaría a una mejor definición de los criterios diagnósticos tempranos.
Se ha observado que parientes de 1er grado no afectados por la enfermedad tuvieron un nivel de desempeño intermedio entre el nivel del
grupo bipolar y el grupo control en dos pruebas de importancia en la
bipolaridad, como veremos más adelante, y que son la función ejecutiva
y la memoria.
Además de las pruebas neuropsicológicas, existen otros métodos disponibles para identificar endofenotipos que incluyen las mediciones cognitivas, neurofisiológicas, neuroanatómicas, imagenológicas y bioquímicas.
En ese sentido, los fenotipos más estudiados en la bipolaridad son: desregulación de los ritmos circadianos, deprivación del sueño, sensibilidad
52 | Capítulo 3
colinérgica, sensibilidad a psicoestimulantes, imágenes hiperintensas en
la sustancia blanca, el temperamento afectivo y la alteración neurocognitiva (Torrent 2006).
Los subtipos del espectro bipolar más estudiados en cuanto a las disfunciones cognitivas son el tipo I y el tipo II.
Se han hecho más estudios con pacientes tipo I, por lo tanto, hasta que
comenzó a estudiarse específicamente el tipo II se infería lo que ocurría
en estos pacientes a partir de estudios hechos en pacientes con bipolaridad
tipo I. A la fecha podemos afirmar que los pacientes bipolares tipo II
tienen un nivel intermedio de rendimiento entre el grupo bipolar I
y el grupo control en memoria verbal y funciones ejecutivas (Torrent
2006).
Existe cada vez más evidencia de que varias áreas cognitivas empeoran
su función en las fases agudas de la enfermedad bipolar y que este
empeoramiento persiste aún en períodos de eutimia.
Actualmente se investigan diferentes endofenotipos del trastorno bipolar.
El endofenotipo trata del fenotipo interno. Sus características son:
1) se encuentra más cercano a la etiología biológica de la enfermedad que
sus signos y síntomas;
2) no se observa clínicamente;
3) influenciado por uno o más genes susceptibles al trastorno.
Alteraciones cognitivas
Las alteraciones que se han señalado como endofenotipos neurocognitivos del trastorno bipolar son:
a) memoria declarativa;
b) atención;
c) funciones ejecutivas.
Se denomina memoria declarativa al aprendizaje de listas o historias,
que posteriormente son recordadas de manera libre. Se evalúa la cantidad
de estímulos recuperados y el tipo de estrategias que se utilizan para
recuperar la información.
Los tests que investigan este tipo de memoria son, fundamentalmente,
el California Verbal Learning Test (CVLT), Rey Auditory Verbal Learning
Test (RAVLT) y Wechsler Paired Associate Learning.
Particularmente, con la utilización del CVLT ha sido posible documentar las deficiencias mnésicas observadas en el TB que se relacionan más
con una pobre codificación que con un olvido rápido. Se observan
Capítulo 3 | 53
intrusiones durante la recuperación de la información por deficiencia en el monitoreo, que depende del funcionamiento de la
corteza prefrontal.
Los pacientes eutímicos tienen dificultades en el aprendizaje de palabras y recuperan pocos estímulos, tanto a corto cuanto a largo plazo, pero
no tienen dificultades para retener las palabras una vez aprendidas
(Bearden 2006).
Durante la fase depresiva se observan deficiencias en el recuerdo libre
de palabras así como dificultades para planear e implementar estrategias
eficientes de recuperación. Esto dependería de la integridad de funciones
ejecutivas controladas por estructuras frontales.
Durante la fase maníaca/hipomaníaca se observan fallas en la adquisición y retención de información.
Además, los pacientes expresan asociaciones verbales irrelevantes.
Las funciones ejecutivas son las que se observan en actividades complejas, como: planificar, organizar, guiar, revisar, regularizar y evaluar el
comportamiento.
Dentro de ellas se encuentra:
• la memoria operativa o de trabajo;
• la planeación;
• el automonitoreo;
• la autorregulación; y
• la flexibilidad cognoscitiva.
La memoria de trabajo se refiere a las estructuras y procesos usados
para el almacenamiento temporal (memoria a corto plazo) y la manipulación de la información. Es un proceso activo que está siendo actualizado de manera continua por la experiencia de un momento determinado.
Está asociada al funcionamiento de la lógica o inteligencia; el hipocampo es el sustrato de la memoria de trabajo.
En términos generales, los pacientes con TB presentan deficiencias en
las funciones ejecutivas.
Tienen problemas relacionados con la planificación, la organización y
el control de la acción, la formación de conceptos y la flexibilidad cognitiva.
Por lo general, fracasan en tareas que carecen de estructura o claves y
perseveran al repetir sus errores. Además, utilizan estrategias inadecuadas
para corregirlos.
En la fase eutímica los pacientes con trastorno bipolar I y II presentaron
54 | Capítulo 3
peor rendimiento en el subtest memoria de trabajo, uno de los componentes de las funciones ejecutivas, del test de Waiss (Torrent Carla y col.:
Cognitive impairmentr in bipolar II. British J. 2006; 189: 254-259).
En tareas de resolución de problemas complejos, planeación, automonitoreo y fluidez verbal, la calidad de su ejecución podría verse afectada debido
a que cometen mayor cantidad de errores en la fluidez verbal y porque
requieren más tiempo que el estandarizado para completar las tareas.
Hemos evaluado la memoria de trabajo por medio del test de Waiss en dos
pacientes mujeres con el mismo diagnóstico pero diferente evolución.
Paciente A., 46 años:
• nivel universitario;
• diagnóstico TB II, desde junio 2008;
• internada en mayo 2008 por intento de suicidio;
• eutímica en el momento del test;
• IMO, resultado: 67 (muy bajo) en relación a la media de su edad.
Paciente B., 59 años:
• perito mercantil;
• diagnóstico TB II, desde 2003;
• No internaciones, no intentos de suicidio;
• eutímica al momento del test;
• IMO, resultado: 82 bajo con relación a la media de su edad.
La paciente más joven y con mejor formación académica, pero con
antecedente de un intento de suicidio e internación, tuvo peor rendimiento cognitivo que la paciente B.
Consideramos según este hallazgo y siguiendo diversos autores que la
evolución del cuadro empeora el rendimiento neurocognitivo.
Con relación a la atención, los pacientes en fase de eutimia también
presentan alteraciones por fallas en el componente de inatención, debido
a que obtienen menores puntajes en la detección del estímulo y requieren
mayor tiempo de reacción.
Durante la fase de manía/hipomanía se presentan errores de comisión
o falsas respuestas, perseveraciones y menor detección del estímulo. Se
encuentran afectados los tres componentes de la atención sostenida, que
incluyen la inatención, la impulsividad y la vigilancia.
Durante la fase depresiva existe menor sensibilidad para detectar el
estímulo y, por ende, mayor porcentaje en errores por omisión.
Capítulo 3 | 55
Predictores de empeoramiento cognitivo en el trastorno bipolar II
• Frecuencia de episodios depresivos mayores y menores.
• Síntomas depresivos subclínicos.
• Comienzo temprano de la enfermedad.
• Intervalos interepisódicos cortos.
Predictores de peor funcionamiento psicosocial
• Peor rendimiento en el test de función ejecutiva.
• Se ha afirmado que los síntomas depresivos son más discapacitantes que
los síntomas hipomaníacos.
• Podrían ser tan discapacitantes como los síntomas maníacos.
• El empeoramiento en la experiencia psicosocial sería semejante para
ambos tipos de bipolaridad, I y II.
(Judd y Akiskal A. y col. 2003, 2005 y Castañeda Franco. Salud mental.
En-feb 2008; vol. 31, nº 1).
En conclusión, los pacientes tipo II tendrían mejor perfil clínico que los
del tipo I, sin embargo pueden tener un curso peor de la enfermedad
cuando es elevado el número de episodios, con más episodios depresivos
tanto mayores cuanto menores y cuando es menor el intervalo interepisódico (Vieta y col. 2009, Judd y col. 2003).
Circuitos implicados en la alteración cognitiva en la bipolaridad
Diversas líneas de evidencia sugieren la presencia de anormalidades neurofuncionales en pacientes con desorden bipolar. Estas anormalidades
pueden originarse en un cambio estructural o en alteraciones de las
conexiones entre regiones cerebrales.
En estudios con tomografía por emisión de fotón único (SPECT) ha
sido posible determinar que durante la fase de manía existen cambios en
el cíngulo anterior y en la vía órbito-frontal izquierda, lo que es compatible con los modelos que se han propuesto para el procesamiento de
información emocional.
Por medio de estudios por resonancia magnética funcional (RMf) se
pudo observar que los pacientes en fase depresiva exhiben reducción en
el metabolismo prefrontal y en el de la corteza paralímbica anterior, así
como incremento en el metabolismo del estriado ventral, el tálamo y la
amígdala derecha.
Finalmente, los hallazgos hacen referencia a una reducción del metabolismo en la corteza ventral caudal y prefrontal, y un incremento del metabolismo en la amígdala en pacientes bipolares aún sin síntomas depresivos o maníacos.
Habría ineficiencia de la corteza prefrontal para regular la actividad de
estructuras subcorticales como el complejo amigdalino-hipocampal, el
tálamo, los ganglios basales y sus interconexiones, dando como resultado
la disfunción del circuito que regula el afecto.
La prevención de la cronicidad y de la recurrencia de los episodios así como el control de los síntomas subsindrómicos son los
principales objetivos de la práctica clínica.
Se podría evitar así el empeoramiento en las funciones psicosocial y cognitiva.
Bibliografía
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Capítulo 4 | 57
c4.
El rol de los antipsicóticos atípicos
en el tratamiento de la depresión
Patricia Frieder
El objetivo de esta presentación es evaluar la eficacia y la tolerabilidad de los antipsicóticos atípicos en pacientes con depresión
resistente al tratamiento.
De acuerdo a lo planteado anteriormente (ver Psicofarmacología
Psicodinámica IV, Actualizaciones 2009, capítulo 3), se acepta que existen 4 opciones principales frente a la falta de respuesta o respuesta parcial
a un tratamiento con antidepresivo. Las estrategias utilizadas en el tratamiento de la depresión resistente son: incremento de dosis, sustitución,
combinación y potenciación. En esta presentación se revisarán las evidencias actuales en la estrategia de potenciación, particularmente el uso
de antipsicóticos atípicos que, como se observa en el cuadro 1, es la que
cuenta con las mejores evidencias.
Potenciación
Definición: consiste en el agregado de fármacos o precursores que, sin
ser antidepresivos per se, potencian su acción y pueden revertir la ineficacia o la eficacia parcial de un antidepresivo en curso.
58 | Capítulo 4
cuadro 1. FÁRMACOS UTILIZADOS EN POTENCIACIÓN/COMBINACIÓN EN DRT
FÁRMACONIVEL DE EFICACIA O EVIDENCIA EN DRT
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS A
LITIO
B
BUPROPIÓN O MIRTAZAPINA
B
T3
B
MODAFINILO
B
TESTOSTERONA
B-
LAMOTRIGINA
C
PINDOLOL
C
METILFENIDATO
C
BUSPIRONA
C
INOSITOL
C
A: ≥ 2 estudios doble-ciego controlados con placebo con número adecuado.
B: ≥ 1 estudio doble-ciego controlado con placebo (o múltiples estudios menores).
C: evidencia positiva de estudios abiertos o series de casos.
Objetivos de la potenciación
a) Al final de un tratamiento ineficaz: para aumentar la respuesta en un
respondedor parcial o para lograr respuesta en un no respondedor.
b) Al inicio de un tratamiento: para acelerar la respuesta o aumentar la
frecuencia de respuesta.
Potenciación con antipsicóticos atípicos
Mecanismo de acción
Esta estrategia de potenciación es una de las más utilizadas. Los IRSS
incrementan la neurotrasmisión serotonérgica en el prosencéfalo y en el
locus coeruleus. La combinación de inhibición de la recaptación serotonérgica (IRSS), y antagonismo 5-HT2a (AA), produce un incremento de
la liberación de noradrenalina y dopamina, por desensibilización de los
Capítulo 4 | 59
autorreceptores presinápticos α2 en el soma de las neuronas noradrenérgicas y potenciación del bloqueo de los receptores 5HT2a (que se
encuentran en interneuronas gabaérgicas que inhiben a las neuronas
noradrenérgicas). En modelos animales también se incrementan los niveles de monoaminas con AA, en coadministracion con IRSS.
Existen además otros mecanismos adicionales, dependientes de la estructura química de los distintos AA. El aripiprazol es un agonista parcial dopaminérgico. La quetiapina y fundamentalmente su metabolito, la norquetiapina, inhiben la recaptación de la noradrenalina y tienen efecto agonista parcial
5HT1a. La olanzapina también presenta efecto agonista 5HT1a. La ziprasidona inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina.
Además, en modelos animales se observó que la combinación de IRSS
y AA produjo: aumento de la proliferación celular en hipocampo y corteza prefrontal (neurogénesis), aumento del factor 2 de crecimiento de
fibroblastos en hipocampo y corteza prefrontal, aumento de los niveles de
BDNF en neuroblastoma y aumento de BDNF en ARNm en hipocampo
y corteza.
En un reciente estudio, con 45 pacientes que presentaban depresión
resistente al tratamiento, se agregó un AA al antidepresivo que estaban
recibiendo. En los respondedores se incrementaron los niveles plasmáticos de BDNF en correlación con la mejoría en la HAM-D, por lo que se
postula que la eficacia de los AA estaría relacionada con el incremento en
los niveles cerebrales de BDNF, que podría considerarse un marcador inespecífico de depresión.
Evidencias
En un metaanálisis de 10 estudios doble-ciego, controlados con PBO de
potenciación con olanzapina, risperidona y quetiapina, en depresión
mayor resistente (N=1.500 pacientes, 2007), se observó una respuesta
del 57,2% y de remisión del 47,4% con los AA vs. 35,4% y 22,3% para el
PBO. En el cuadro 2 se detallan los estudios mencionados y en el cuadro
3 se observa como los resultados favorecen claramente a los AA. Los
mismos autores realizaron un nuevo metaanálisis (2009), incluyendo 16
estudios, con 3.480 pacientes, y la conclusión fue que la respuesta y remisión con los AA fue superior al PBO, aunque también hubo mayores
tasas de discontinuación por efectos adversos.
A continuación, se examinarán las evidencias existentes para cada
antipsicótico atípico.
60 | Capítulo 4
cuadro 2. POTENCIACIÓN CON ANTIPSICÓTICOS ATÏPICOS EN ESTUDIOS
CONTROLADOS CON PBO
Papakostas G.I. al. J. Clin. Psychiatry, 2007 Jun.; 68(6): 826-31.
ESTUDIOANTIPSICÓTICO ATÍPICOANTIDEPRESIVO
DURACIÓN
(SEMANAS)
Shelton 2001OLANZAPINA
FLUOXETINA
8
Shelton 2005OLANZAPINA
FLUOXETINA
12
Corya 2006OLANZAPINA
FLUOXETINA
12
Keitner 2009
VARIOS
4
Khullar 2006QUETIAPINA
IRSS O IRSN
8
Mattingly 2006QUETIAPINA
IRSS O IRSN
8
McIntyre 2007QUETIAPINA
IRSS O IRSN
8
Thase 2007OLANZAPINA
FLUOXETINA
8
Thase 2007OLANZAPINA
FLUOXETINA
8
Mahmoud 2007 RISPERIDONA
VARIOS
6
RISPERIDONA
Cuadro 3. POTENCIACION CON ANTIPSICOTICOS ATIPICOS EN ESTUDIOS
CONTROLADOS CON PBO
Papakostas G. I. et al., J. Clin. Psychiatry, 2007 Jun.; 68(6): 826-31.
Shelton et al 31
Shelton et al 32
Corya et al 33
Keitner et al 34
Khullar et al 34
Mattingly et al 36
McIntyre et al 37
Thase et al 38
Thase et al 38
Mahmoud et al 39
Combinado
0.1
Favorece al
Placebo
0.5
1
Riesgo
5
10
Favorece al
antipsicótico atípico
Capítulo 4 | 61
Risperidona: En el cuadro 4 se detallan los estudios publicados con
risperidona, con aproximadamente 789 pacientes. La risperidona fue el
primer antipsicótico atípico (1999), utilizado como potenciador en una
serie abierta de 8 pacientes que no habían respondido a fluoxetina
(20-40mg) o paroxetina (10-30mg), con una remisión del 100% al cabo
de una semana. Existen además 3 estudios doble-ciego y 1 estudio
abierto con risperidona y distintos antidepresivos, con muy buena respuesta. En un estudio se observó que al agregar la risperidona, los
pacientes mejoraron en su ideación suicida (que persistía con el antidepresivo) luego de 2 semanas. Las dosis de risperidona utilizadas oscilaron entre 0,5 y 3mg en los diferentes estudios. Los principales efectos
adversos fueron: aumento de peso, síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia.
cuadro 4. EFICACIA DE RISPERIDONA EN DRT
autores
TIPO DE ESTUDIO
CARACTERÍSTICARESULTADOS
Ostroff R. B., NelsonN=8
8 pacientes que no
J. C.
Serie de casos PXT
respondieron a PXT en una semana.
Remisión: 100%
J. Clin. Psychiatry 10-30mg o FLX 20-40mg 10-30mg o FLX
1999; 60(4): 256-9.
+ RPD 0,5-1mg
20-40mg
Rapaport M. H. y col.N=386
Fase abierta
Neuropsychopharm.
Estudio abierto
6 semanas con
2006; 31(11): 2.505-13.
6 semanas.
CTP 20-60mg.
CTP 20-60mg +
RPD 0,25-2mg.
Remisión: 63%.
Mahmoud R. A. y col.N= 274
Respuesta:
Ann. Intern. Med.
Doble ciego con Pbo
46,2% vs. 29,5%.
2007; 147(9): 593-602.
6 semanas.
Remisión:
RPD 1-2mg o Pbo.
24,5% vs. 10,7%.
Reeves H. y col.N=24
24 pacientes con
Efecto antisuicida
J. Clin. Psychiatry
Doble ciego con Pbo
ideación suicida a
con RPD partir
2008; 69: 1.228-336.
8 semanas
pesar del ATD.
de la 2ª semana.
RPD 0, 25-2mg.
Keitner y col.N=97
Pacientes que no
Remisión: 52%
J. Psychriat. Res.
Doble ciego con Pbo
respondieron a
vs. 24%.
2009; 43(3): 205-14.
4 semanas.
distintos ATD.
RPD 0,5-3mg.
62 | Capítulo 4
Olanzapina: En el cuadro 5 se muestran los estudios doble-ciego,
controlados con PBO, publicados con olanzapina, con aproximadamente 1.616 pacientes. El primero de estos estudios, con 28 pacientes
que no habían respondido a la fluoxetina (20-60mg), durante 6 semanas, y que fueron randomizados a 3 grupos: fluoxetina, olanzapina y la
combinación de olanzapina/fluoxetina, mostró resultados contundentes, ya que el 60% de los pacientes que recibieron la combinación
mejoraron vs. 10% y 9%, respectivamente, con monoterapia. Los estudios siguientes, realizados con gran número de pacientes, reiteraron la
superioridad de la combinación vs. la monoterapia. La combinación
O/F fue superior en producir una mejoría temprana y la ausencia de
esta mejoría temprana es predictiva de no respuesta, definiendo mejoría temprana antes de las 2 semanas (mitad de la 1er semana). Las
dosis utilizadas en la combinación fueron: olanzapina 12mg y fluoxetina 50mg. En EEUU se comercializa la combinación O/F en 5 presentaciones con distintas dosis (O/F: 3/25, 6/25, 6/50, 12/25 y 12/50mg).
Los efectos adversos más observados fueron: somnolencia, boca seca,
constipación, aumento de peso, del colesterol y los triglicéridos, y leve
aumento de la prolactina.
La combinación olanzapina/fluoxetina fue recientemente aprobada
por la FDA en la depresión resistente al tratamiento. Previamente había
sido aprobada en el episodio depresivo del trastorno bipolar I.
Aripiprazol: En el cuadro 6 se muestran los 3 estudios doble-ciego
publicados, con aripiprazol, controlados con PBO, con 1.092 pacientes.
Los resultados fueron tan categóricos que el aripiprazol fue el primer
antipsicótico atípico aprobado por la FDA como coadyuvante en la
depresión unipolar resistente al tratamiento. La metodología fue similar
en los 3 estudios. Eran pacientes que habían fracasado a 1-3 estudios
previos. Se les administró durante 8 semanas PBO y venlafaxina XR,
paroxetina CR, fluoxetina, sertralina o escitalopram, en dosis adecuadas. A los pacientes que no respondieron se les agregó durante 6 semanas, en forma doble-ciego, aripiprazol (2-15mg en combinación con
fluoxetina o paroxetina) y aripiprazol (2-20mg en combinación con los
otros antidepresivos, venlafaxina, sertralina o escitalopram), o PBO +
antidepresivos. Las dosis menores se debieron a que la fluoxetina y la
paroxetina inhiben el CYP450 2D6, que metaboliza al aripiprazol,
incrementando su nivel plasmático. En el cuadro 7 se muestran las tasas
de remisión de los 3 estudios, que favorecen al aripiprazol. En el cuadro
Capítulo 4 | 63
8 se muestran otros estudios con aripiprazol; uno se realizó en pacientes
mayores de 65 años, demostrando la eficacia de esta estrategia en adultos mayores. Otro estudio evaluó la eficacia en pacientes con o sin
ansiedad y con o sin síntomas atípicos, con buena respuesta en ambos
grupos, mejorando la ansiedad. En el último estudio se utilizó bupropión como antidepresivo y los resultados fueron similares a los obtenidos con IRSS o IRSN, lo que muestra que se puede combinar el aripiprazol con antidepresivos pertenecientes a diferentes grupos.
Los efectos adversos más frecuentes observados con el agregado de
aripiprazol fueron: acatisia, inquietud, insomnio, constipación, somnolencia. No hubo cambios en los niveles de prolactina, colesterol o lípidos. Se observó un leve aumento de peso.
cuadro 5. EFICACIA DE OLANZAPINA EN DRT
Bobo W. y Shelton R., Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2009, 5: 369-383.
autores
TIPO DE ESTUDIO
CARACTERÍSTICARESULTADOS
Shelton R. C. y col.N=28
34 pacientes que no
Am. J. Psychiatry
respondieron a 6OLZ/FLX: 60%
Doble-ciego con Pbo
Respuesta:
2001; 158(1): 131-134. 8 semanas.
semanas con N=10: OLZ/FLX
Fluoxetina (20-60mg).Olanzapina: 9%
Fluoxetina: 10%
N=10: FLX/Pbo
N= 8: OLZ/Pbo
Shelton R. C. y col.N=500
946 pacientes que noOLZ/FLX superior a
J. Clin. Psychiatry
Doble-ciego con Pbo
respondieron a 7
2005; 66(10): 8 semanas.
semanas conOlanzapina
Fluoxetina
1.289-1.297.OLZ/FLX, FLX/Pbo,NortriptilinaNortriptilina
NTP/Pbo, OLZ/Pbo.
(75-175 mg).
Corya S. A. y col.N= 483
807 pacientes que no
Depress Anxiety
Doble-ciego con Pbo
respondieron a 7 OLZ/FLX: 29,9%
2006; 23(6): 364-372.
12 semanas.
semanas con
Remisión:
Fluoxetina: 17,9%
OLZ/FLX, FLX/Pbo,
VenlafaxinaOlanzapina: 13,6%
(75-175mg)
VLFX/Pbo, OLZ/Pbo.
Venlafaxina: 22,4%.
Thase M. y col.N= 605
1.313 pacientes que
Respuesta: O/F 40%
J. Clin. Psychiatry
Doble-ciego con Pbo
no respondieron a Remisión: O/F:27,3%
2007; 68(2): 224-236.
8 semanas.
8 semanas con
Fluoxetina: 16,7%
Fluoxetina (50mg).Olanzapina: 14,7%
64 | Capítulo 4
Cuadro 6. EFICACIA DE ARIPIPRAZOL EN DRT
autores
TIPO DE ESTUDIO
CARACTERÍSTICARESULTADOS
Berman R. M. y col.,N= 362
Pacientes que
Respuesta:
J. Clin. Psychiatry 2007; Doble-ciego con Pbo
fracasaron a 1-3
33,7% vs. 23,8%
68: 843-853. 6 semanas.
estudios previos
Remisión:
Aripiprazol (2-15mg)
8 semanas Pbo y
26% vs. 15,7%.
+ fluo o parox.
Venlafaxina XR,
Aripiprazol(2-20 mg) Paroxetina CR,
+ otros ATD.
Fluoxetina,
Pbo + ATD.
Sertralina, Escitalopram.
Marcus R. N. y col., N= 381
Idem.
Respuesta:
J. Clin. Psychopharm.
Doble-ciego con Pbo
32,4% vs. 17,4%.
2008; 28(2): 156-65.
6 semanas.
Remisión:
25,4% vs. 15,2%.
Berman R. M. y col., N= 349
Remisión:
Idem.
CNS Spectr. Doble-ciego con Pbo
36,8% vs. 18,9%.
2009; 14(4): 197-206.
8 semanas.
Disc. por efectos adversos:
6,2% vs. 1,7%.
Cuadro 7. POTENCIACION CON ARIPIPRAZOL: RESULTADOS DE 3 ESTUDIOS
DOBLE-CIEGO CONTROLADOS CON PBO
1 Berman R. M. et al. J. Clin. Psychiatry 2007; 68: 843-853.
2 Marcus R. N. et al. J. Clin. Psychopharmacol. 2008 Apr.; 28(2):156-65.
3 Berman R. M. et al. CNS Spectr. 2009 Apr.;14(4):.197-206.
70
REMISIÓN
Aripiprazol
60
50
P< 0,05
P< 0,05
P< 0,05
40
26%
25,4%
36,8%
30
15,7%
15,2%
18,9%
20
10
0
Estudio 1 (N=362)
Estudio 2 (N=381)
Estudio 3 (N=349)
Placebo
Capítulo 4 | 65
Cuadro 8. EFICACIA DE ARIPIPRAZOL EN DRT
autores
TIPO DE ESTUDIO
CARACTERÍSTICARESULTADOS
Sheffrin M. y col., N= 24 Abierto
Pacientes mayores
Remisión: 50%.
J. Clin. Psychiatry 2009;. 12 semanas.
de 65 años
Disc. por efectos
70: 208-213.
Aripiprazol (2,5-15mg) Escitalopram 20 mg
+ Duloxetina 120mg o 16 semanas.
Aripiprazol(2,5-15 mg)
+ Venlafaxina 225 mg.
adversos: 10%.
Trivedi M. H. y col., N= 742
Pacientes con síntomas Respuesta:
J. Clin. Psychiatry
Doble-ciego con Pbo
ansiosos o atípicos,
34% vs. 20%.
2008; 69: 1.928-36.
6 semanas.
en 2 estudios
Remisión:
de 14 semanas.
25% vs. 15%.
Simon J. S., N= 15 Abierto Pacientes que no
Remisión:
Nemeroff C. B. 8 semanas.
respondieron a
6/15 en la semana
J. Clin. Psychiatry Aripiprazol
monoterapia con IRSS, 1ª y 9/15 en
2005; 66(10): (2,5-10mg).
Venlafaxina o
1.216-1.220.
la semana 2ª.
Bupropión.
Quetiapina XR: En el cuadro 9 se muestran 2 estudios doble-ciego con
PBO, con 939 pacientes, que también permitieron la aprobación por la
FDA de la quetiapina XR como coadyuvante en pacientes con depresión
resistente al tratamiento. En estos estudios los pacientes no habían respondido a amitriptilina, bupropión, citalopram, escitalopram, fluoxetina,
paroxetina, sertralina o venlafaxina XR durante 6 semanas. Se agregó quetiapina XR 150 a 300mg o PBO durante 8 semanas con altos porcentajes
de respuesta y remisión con ambas dosis de quetiapina XR.
Hay otros 2 estudios que muestran el importante efecto antidepresivo
de la quetiapina XR. En uno de ellos se utilizó monoterapia de quetiapina
XR (50 a 300mg) vs. PBO en 723 pacientes con depresión mayor, con
buena respuesta. Por último, se comparó en 612 pacientes: duloxetina
60mg vs. quetiapina XR (150-300mg) vs. PBO durante 8 semanas. Tanto
la duloxetina como la quetiapina resultaron superiores al PBO al final del
estudio, pero la respuesta fue mucho más rápida (primera semana) con
la quetiapina que con la duloxetina (3-4 semanas).
Los efectos adversos más comunes fueron: somnolencia, sedación, boca
seca, constipación, aumento de peso, del colesterol y de los triglicéridos.
No hubo síntomas extrapiramidales.
66 | Capítulo 4
Cuadro 9. EFICACIA DE QUETIAPINA XR EN DRT
autores
TIPO DE ESTUDIO
CARACTERÍSTICARESULTADOS
Bauer M. y col.,N=493
Pacientes que no
Respuesta:
J. Clin. Psychiatry
Doble ciego con Pbo
respondieron a 55%, 57% vs. 46%.
2009; 70(4): 540-549.
6 semanas.
6 semanas con:
Remisión:
Se agregó
AMT, BUP, CTL,
36%, 31% vs. 23,8%.
Quetiapina XR DLX, ESC,FLX,
PRX,SRT, VLFX.
150 - 300 mg o Pbo.
El-Khalili N. y col., N=446
Pacientes que no
Respuesta:
Int. J. Nueropsychop.
Doble ciego con Pbo
respondieron a
58,9% vs. 46-2%.
2010; 13(7): 917-932.
8 semanas.
6 semanas con ATD Remisión:
Se agregó
42,5% vs. 24,5%.
Quetiapina XR
Eventos adversos:
11,5%, 19,5% vs. 0,7%.
150 -300 mg o Pbo.
Ziprasidona: Existen pocos pacientes (N=84) estudiados con el agregado de ziprasidona, que se muestran en el cuadro 10. En estos dos estudios abiertos la ziprasidona (40-160mg) mostró buena respuesta, pero se
necesitan estudios doble-ciego controlados con PBO para demostrar la
eficacia de esta estrategia. Se recomienda realizar ECG antes de iniciar
tratamiento con ziprasidona por la posibilidad de alargamiento del QT.
No hubo efectos extrapiramidales, ni aumento de peso, prolactina, colesterol o triglicéridos.
Cuadro 10. EFICACIA DE ZIPRASIDONA EN DRT
autores
TIPO DE ESTUDIO
CARACTERÍSTICARESULTADOS
Dunner D. L. y col.,N= 64
SRT 100-200 mg Respuesta
J. Clin. Psychiatry
Estudio abierto
(N=21).
19%, 32%, 10%.
2007; 68(7): 1.071-7.
8 semanas.
SRT 100-200 mg +
ZPR 80 mg (N=23).
SRT 100-200 mg +
ZPR 160 mg (N=20).
Papakostas G. l. y col.,N= 20
FLX, CTP, PRX ≥
J. Clin. Psychiatry
Estudio abierto
20mg, SRT ≥ 50mg Remisión: 25%.
Respuesta: 50%.
2004; 65(2): 217-221.
8 semanas.
+ ZPR 40-160mg.
Capítulo 4 | 67
En el cuadro 11 se muestran los distintos antipsicóticos atípicos aprobados por la FDA, con sus dosis correspondientes.
Cuadro 11. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS APROBADOS POR LA FDA
Fármaco
Adyuvante en Depresión Mayor
Unipolar Resistente al Tratamiento
Dosis
Aripiprazol,
Dosis inicio: 2 mg
x
aprobado por la FDA 2-20 mg.
11/2007.
Quetiapina XR, x
aprobado por la FDA Dosis inicio: 50mg
150-300 mg.
12/2009.
Olanzapina/Fluoxetina, x
3, 6, 12/25-50 mg.
aprobado por la FDA
3/2009.
Risperidona
Ziprasidona
Conclusiones
•D
iversos antipsicóticos atípicos han demostrado eficacia como potenciadores de los antidepresivos en pacientes con depresión resistente al
tratamiento.
• Es importante evaluar los riesgos y beneficios de esta estrategia.
• La potenciación de antidepresivos con antipsicóticos atípicos es la
estrategia mejor estudiada en depresión resistente al tratamiento.
• Parece ser efectiva, por lo menos en la fase aguda.
• El aripiprazol, la quetiapina XR y la combinación fluoxetina/olanzapina
son los fármacos aprobados por la FDA en depresión resistente al tratamiento.
• Faltan aún datos acerca de la eficacia, tolerabilidad y seguridad en el
largo plazo de esta estrategia.
• Faltan datos comparativos con otras estrategias de potenciación.
68 | Capítulo 4
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Capítulo 5 | 71
c5.
El trastorno bipolar en la vejez.
¿Qué cambia con los años?
Myriam Monczor
Los trastornos del ánimo en adultos mayores están asociados al deterioro
funcional, la disminución de la calidad de vida, el estrés de los cuidadores
y el aumento de la morbimortalidad. Suelen tener alta comorbilidad con
enfermedades médicas, con enfermedades neurológicas y con otros trastornos psiquiátricos. La depresión unipolar y bipolar tienen mayor tendencia a la recurrencia y a la cronificación que en la población joven.
Incidencia del trastorno bipolar en gerontes
El trastorno bipolar (TB) es de alta incidencia en la población general:
1% cuando se mide trastorno bipolar I. Sin embargo, Hirschfeld y colaboradores al estudiar la incidencia en la comunidad considerando el
espectro bipolar clásico y el espectro bipolar que hoy llamamos “suave”,
observaron que el porcentaje aumentaba al 3,4% .
La incidencia del TB disminuye con la edad al 0,1 a 0,4%. Aún así, el
10% de los pacientes tienen comienzo de manía después de los 50 años y
del 5 al 12 % de las admisiones de pacientes geriátricos se deben al trastorno bipolar.
72 | Capítulo 5
Clínica del trastorno bipolar en gerontes
Podemos considerar dos grupos de TB en la vejez, según la edad de
comienzo: el trastorno bipolar de comienzo temprano y el trastorno bipolar de comienzo tardío, que presentan diferentes síntomas en la clínica.
En un estudio reciente (European Mania in Bipolar Longitudinal
Evaluation of Medication), se observó que el TB de comienzo temprano
presenta mayor ciclado rápido, menos intentos de suicidio y más historia
familiar de trastorno afectivo. En cambio, el TB de comienzo tardío tiene
menos severidad de síntomas maníacos y psicóticos, similares síntomas
depresivos que el de comienzo temprano, mayor respuesta a la monoterapia, indicación de antidepresivos más frecuente y respuesta más rápida
y favorable al tratamiento.
En gerontes, el trastorno bipolar cursa con más agitación e irritabilidad,
más cuadros de depresión mixta, más confusión y trastornos cognitivos.
La evolución a la demencia es más frecuente.
Un primer episodio maníaco a esta edad debe hacer sospechar siempre
de una enfermedad cerebral orgánica. Los factores de riesgo más frecuentes de trastorno bipolar tardío son las enfermedades neurológicas, las
enfermedades cerebrovasculares y la historia familiar de trastornos afectivos (Ver Cuadro 1).
cuadro 1. Factores desencadenantes de manía secundaria
Enfermedades del SNC Enfermedades sistémicas
Enf. de Alzheimer Policitemia
Enfermedad cerebrovascular SIDA
Demencia frontotemporal Otras infecciones: sífilis
Lesiones posquirúrgicas Carcinoma pulmonar
Tumores Hipertiroidismo
Traumatismos E. Cushing
Epilepsia Esclerosis múltiple
E. Parkinson Déficit vitamina B12
E. Huntington
Fármacos
Antidepresivos Amantadina Corticoides Captopril
L. dopa Baclofen Yohimbina
Fenitoína
Tiroxina Anticolinérgicos Abstinencia de drogas
Diálisis
Alcoholismo
Capítulo 5 | 73
Pacientes con TB de comienzo tardío tienen dos veces más riesgo de
accidente cerebrovascular respecto a controles, más trastornos endocrino-metabólicos y enfermedad respiratoria. Se considera fundamental el
rol de los factores cerebrovasculares en el desencadenamiento tardío del
TB, y esta hipótesis da cuenta del pico de comienzo de manía luego de
los 60 años (Ver Cuadro 2).
cuadro 2. El Rol de los Factores de Riesgo Vascular en TBCT
Subramaniam y col., Int. J. Geriatr. Psychiatry, 2007.
N: 30 TBCTem vs. 20 TBCT, > 65 años.
Tests cognitivos y Framingham Stroke Risk Score
12
15
10
12
Frecuencia
8
9
6
6
4
2
3
0
0
20
40
60
80
Edad al primer episodio bipolar
100
20
40
60
80
100
Edad al primer episodio maníaco
El riesgo cerebrovascular juega un rol importante en la expresión del TBCT.
Podemos distinguir cuatro grupos diferentes de presentación de manía
en adultos mayores:
I. Comienzo temprano del TB y recurrencias a lo largo de la vida.
II. Comienzo tardío del TB y múltiples episodios depresivos anteriores al
primer episodio de manía, con una latencia de 10-15 años.
III. Manía secundaria.
IV. Pacientes subdiagnosticados, o sea pacientes que ya habían tenido
síntomas de la enfermedad que quedaron minimizados o con diagnóstico diferente a TB.
74 | Capítulo 5
Los diagnósticos diferenciales de la manía en la vejez son básicamente
con la esquizofrenia, con el trastorno esquizoafectivo, con el síndrome
confusional y con la demencia.
La depresión es el tipo de episodio que se presenta más frecuentemente en el curso del trastorno bipolar. Ya Kraepelin, en 1921, describió el
aumento significativo de los episodios depresivos a lo largo de la vida con
respecto a otro tipo de episodios. En la vejez, en pacientes con TB recurrente a lo largo de su vida, la depresión bipolar es predominante (Ver
Cuadro 3).
cuadro 3. Distribución de episodios de manía y depresión a lo largo
de la vida (N=899)
Kraepelin, Manic Depressive Insanity and Paranoia. Edinburgh, E. & S.
Livingstone, 1.921:169.
100
80
60
Porcentaje
40
20
0
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Años
Depresión
Mixtos
Manía
La depresión bipolar presenta más síntomas atípicos que la depresión
unipolar: hipersomnia, anergia, hiperfagia, reactividad a estímulos, síntomas
psicóticos más frecuentes, estados mixtos con síntomas de manía o hipomanía, ansiedad y agitación, e irritabilidad y hostilidad. La edad de comienzo
es más temprana que la de la depresión unipolar, y suele tener menor duración. El comienzo es más brusco y la recurrencia es mayor.
Los síntomas subsindrómicos residuales interepisódicos son frecuentes y
constituyen conjuntamente con los trastornos cognitivos los factores fun-
Capítulo 5 | 75
damentales de la disfuncionalidad presente en los pacientes bipolares. Los
síntomas subsindrómicos son, además, predictores de recurrencia.
La disfuncionalidad puede aumentar con la edad en la medida en que
los episodios depresivos se hacen más frecuentes y abarca diferentes
áreas: familiar, social, laboral y cognitiva. La depresión genera significativamente más disfunción que la hipomanía y la manía.
En el curso de la depresión bipolar pueden presentarse déficit neurocognitivos independientemente de la edad: disminución de la working memory,
de la memoria verbal y visual, y de la función ejecutiva. En un estudio
reciente de Delaloye y col. se concluyó que la disminución de la velocidad
de procesamiento y de la memoria episódica son déficit habituales en
pacientes ancianos con TB. Gildengers y col. siguieron 3 años a un grupo
de 33 pacientes bipolares I y II de edad media de 70 años y observaron
mayor y más rápido deterioro cognitivo medido con la Dementia Rating
Scale en pacientes bipolares con relación a controles.
Schows y col. estudiaron a 119 pacientes bipolares mayores de 60 años
con inicio temprano (antes de los 40 años) o con comienzo tardío en
período de eutimia, y a 78 sujetos controles. Observaron déficit de la
atención y la función ejecutiva, del rendimiento psicomotor, de la memoria declarativa y de la visuoconstrucción.
Los estabilizantes del ánimo tienen efectos secundarios cognitivos que pueden incrementar los déficit; la lamotrigina produce menos síntomas cognitivos
que los anticonvulsivantes más antiguos, que el litio y que el topiramato.
El TB no tratado tiene una tasa de morbimortalidad importante con
respecto a pacientes bipolares tratados y con respecto a la población
general, lo que se observó en múltiples estudios.
Comorbilidad del TB en gerontes
El trastorno bipolar es un trastorno de muy frecuente comorbilidad con
otros trastornos psiquiátricos y con enfermedades médicas. Se asocia
con: abuso de sustancias y alcohol, trastornos por ansiedad: trastorno por
ansiedad generalizada, trastorno por pánico y trastorno por estrés postraumático, y con trastorno borderline de la personalidad.
Se revisó la comorbilidad del TB en la base de datos del National
Veterans Health Administration y se observó en 4.668 pacientes bipolares, cuya edad principal era de 70 años, una comorbilidad con demencia
del 4,5%, con trastorno por estrés postraumático del 5,4% y con trastornos por ansiedad del 9,4%.
76 | Capítulo 5
Neurobiología del TB en gerontes
En la depresión y en la manía hay disminución del Factor de Crecimiento
Derivado del Cerebro (BDNF) que empeora con la recurrencia y la severidad del trastorno, lo cual, junto con el aumento del estrés oxidativo,
genera disfunción cognitiva y general, mayor refractariedad al tratamiento y una mayor posibilidad de demencia en la vejez en pacientes con alta
recurrencia depresiva.
Los polimorfismos del BDNF determinan variables clínicas y evolutivas. Así, el polimorfismo valina-66-valina aumenta la vulnerabilidad
al comienzo temprano y el ciclado rápido, mientras que valina-66metionina está asociada a atrofia prefrontal e hipocampal y disfunción
cognitiva.
En el trastorno bipolar hay una falta de modulación de la corteza prefrontal sobre el circuito límbico. En estudios funcionales se observa una
hipofunción prefrontal con una hiperactivación límbica. En un estudio de
Brooks y colaboradores, de 2009, se observó en adultos mayores bipolares hipo e hipermetabolismo, respectivamente, de las zonas cerebrales
nombradas (Ver Cuadro 4).
cuadro 4. Desregulación del metabolismo corticolímbico en adultos
mayores bipolares eutímicos
Brooks O. J., J. Psychiatr. Res., 2009.
Girus frontal
medio e
inferior
Amígdala y Girus
parahipocámpico
Caudal
Girus frontal
medio
Girus frontal
superior
Capítulo 5 | 77
Tratamiento del trastorno bipolar
No hay estudios específicos del tratamiento del trastorno bipolar en adultos mayores. Habitualmente los datos se extrapolan de estudios realizados
en la población general. Las diferencias están relacionadas con los cambios farmacocinéticos debidos a la edad, con la comorbilidad y con la
etiología.
En un review del Duke University Medical Center sobre patrones de
tratamiento y respuesta en adultos mayores bipolares se observó que el
68% había recibido estabilizantes standard: litio, divalproato, carbamazepina y lamotrigina; el 54% antipsicóticos y el 34% antidepresivos. El 35%
había tenido remisión de la enfermedad y el 32% no había mostrado
mejoría.
Se revisaron los patrones de prescripción de psicotrópicos en gerontes
comparando con el patrón de prescripción en jóvenes que tuvieron recuperación en el Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar
Disorder (STEP-BD), y se observó que el 78,5% de los pacientes mayores se recuperó, y el 66,8% de jóvenes. Los pacientes recuperados tomaban 2,05 medicamentos sin diferencia entre los grupos etarios, y se utilizaron litemias significativamente menores en adultos mayores. La recuperación de los adultos mayores fue favorable (Ver Cuadro 5).
cuadro 5. Patrones de prescripción de psicotrópicos en gerontes
comparado con jóvenes que tuvieron recuperación en el Systematic
Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD)
Tratamiento de la manía
Al Jurdi y col., Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2008.
N: 3.364 de 20-59 años y N: 246 mayores de 60 años TB I y II.
20-59
Mayores de 60Total
%
n
%
n
%
n
P-value
LITIO
37.8
849
29.5
57
37.1
906
.0243
VALPROATO
34.0
764
39.4
76
34.4
840
.1340
CARBAMAZEPINA
5.1
115
6.7
13
5.2
128
.3132
LAMOTRIGINA
25.6
575
21.2
41
25.2
616
.1960
ANTIDEPRESIVOS
42.9
965
47.2
91
43.2
1056
.2571
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
33.4
752
30.6
59
33.2
811
.4736
BENZODIAZEPINAS
19.6
441
21.8
42
19.8
483
.4528
78 | Capítulo 5
El litio puede ser tratamiento de primera línea en pacientes que presentan antecedente de buena respuesta y tienen tolerancia a los efectos
adversos. Sin embargo, la respuesta terapéutica del litio en esta población es menor que en pacientes adultos jóvenes, por la mayor incidencia
de episodios mixtos, de demencia, de enfermedades médicas y de abuso
de sustancias.
Se utilizan litemias menores que en jóvenes (0,4-0,7 meq/l) por la disminución del contenido de agua musculoesquelética y la disminución del
clearence renal.
Los efectos secundarios del litio son neurológicos: delirium, temblor,
síntomas extrapiramidales, ataxia, incoordinación, nistagmo, sedación,
enlentecimiento psicomotriz y trastornos cognitivos (déficit de la
memoria, embotamiento, disminución del rendimiento); endocrinológicos: hipotiroidismo, bocio; gastrointestinales: náuseas, vómitos,
diarrea; cardiovasculares: inversión de la onda T, alargamiento del PR,
arritmias ventriculares, bradicardia; renales: disminución de la concentración glomerular, poliuria, diabetes insípida, edemas; y otros: aumento de peso, caída del cabello, acné, reacciones psoriasiformes, opacidades lenticulares.
Los controles basales anteriores al tratamiento con litio deben ser de la
función cognitiva: Mini Mental State Examination, de la función renal:
creatinina o clearence de creatinina y urea, de la función cardíaca, de la
función tiroidea, un ionograma y el chequeo de enfermedades previas
posibles de predisponer a toxicidad.
Las interacciones del litio son:
• Aumenta la litemia: la dieta hiposódica, sudoración, diuréticos tiazídicos, vasopresina, ocitocina, ciclofosfamida, vincristina, carbamazepina,
AINES, haloperidol, metronidazol, tetraciclinas.
• Disminuye la litemia: cafeína (por inhibición de la hormona antidiurética).
• Neurotoxicidad en asociación a anticonvulsivantes y neurolépticos.
• Bradicardia acentuada en asociación con verapamilo y carbamazepina.
• Se puede utilizar furosemida y amilorida, no otros diuréticos.
No hay estudios controlados con anticonvulsivantes en el tratamiento de gerontes.
Con divalproato se ha observado eficacia en estudios abiertos en
pacientes con manía de comienzo tardío y en pacientes con trastornos
neurológicos. Es eficaz en manía secundaria. Esta última indicación es la
Capítulo 5 | 79
razón por la cual entre 1993 y 2001, según el estudio de Ontario, más
pacientes mayores de 65 años fueron medicados con valproato y menos
con litio con respecto a años anteriores. Hay varios estudios no controlados
que muestran la eficacia del divalproato en pacientes con síntomas secundarios a enfermedad médica o trastornos cerebrales orgánicos.
Los efectos secundarios más frecuentes son los gastrointestinales:
náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, aumento de enzimas hepáticas; otros
son: sedación, temblor, aumento de peso, caída del cabello, trombocitopenia, neutropenia, hipotiroidismo; y los idiosincrásicos: hepatotoxicidad, pancreatitis, inhibición de la médula ósea, encefalopatía, que son
más raros que en los jóvenes.
Los controles más importantes durante el tratamiento con divalproato
son el hemograma y el hepatograma. De acuerdo a los antecedentes del
paciente se deberían agregar el tiempo de protrombina, el proteinograma
y los de función tiroidea.
La dosis de divalproato en la vejez es 250 a 1.500 mg/día.
Hay pocos datos del uso de la carbamazepina en pacientes bipolares
gerontes. Al igual que el divalproato, posee un buen efecto sobre los síntomas de agitación psicomotriz y agresividad en pacientes psicóticos o
con demencia.
No hay estudios en gerontes bipolares con oxcarbazepina, gabapentín y topiramato.
Como los anticonvulsivantes interfieren el metabolismo de la vitamina
D, alteran la absorción de calcio en el intestino y pueden influir en la
proliferación de osteoblastos, se realizó un estudio que relaciona su utilización con el riesgo de osteoporosis y fracturas. Se revisó la base de datos
de la Veterans Health Administration y se realizó el seguimiento a 4, 5 años
de 19.635 pacientes mayores de 50 años en tratamiento con anticonvulsivantes. Tomaba divalproato el 47,5%, carbamazepina el 9,5%, lamotrigina el 7,7% y topiramato el 5,2%. Se observó que los pacientes medicados con anticonvulsivantes tuvieron 2,43 más riesgo de fracturas que
pacientes sin anticonvulsivantes (Ver Cuadro 6).
Los antipsicóticos típicos tienen eficacia antimaníaca, y los atípicos
antimaníaca, estabilizante del ánimo (olanzapina) y son beneficiosos en
la depresión bipolar (quetiapina, olanzapina). Tienen la ventaja como
antimaníacos, de poseer un comienzo rápido de acción. Se debe hacer
controles de glucemia, colesterol y triglicéridos por la posibilidad de síndrome metabólico con su utilización.
80 | Capítulo 5
cuadro 6. Uso de anticonvulsivantes, trastorno bipolar y riesgo de
fracturas en adultos mayores
Mezuk y col., Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2010.
Porcentaje libre de caídas
1.0
0.9
0.8
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Tiempo del estudio (días)
En 2008 se publicó un estudio que mostró la eficacia antimaníaca de la
quetiapina en pacientes bipolares mayores de 55 años. Los efectos adversos más frecuentes fueron sequedad bucal, somnolencia, hipotensión
postural, insomnio, aumento de peso y mareo.
Beyer y col. realizaron un estudio de olanzapina versus divalproato
versus placebo en manía aguda en pacientes bipolares de 50 a 75 años,
de 3 semanas de duración, y observaron una eficacia similar de olanzapina y divalproato.
Tratamiento de la depresión bipolar
En el tratamiento de la depresión bipolar aguda, el planteo primero es la
optimización del estabilizante del ánimo que el paciente estuviera tomando, y luego las opciones son la combinación con otro estabilizante del
ánimo o la indicación de un antidepresivo.
Los fármacos que han demostrado eficacia en la depresión bipolar
aguda en estudios controlados, randomizados, con adecuado número de
pacientes, son la lamotrigina, la quetiapina, la olanzapina y la combinación olanzapina-fluoxetina.
En los estudios de Calabrese y de Bowden de 2003 de litio versus
lamotrigina en la prevención de la depresión bipolar, la lamotrigina fue
Capítulo 5 | 81
más eficaz en la prevención de la depresión, mientras que el litio en la
prevención de la manía.
En un análisis secundario de los datos del estudio de Calabrese se
observó un subgrupo de 98 pacientes de 55 a 82 años medicados 34 con
litio (dosis media 736 mg/día) y 33 con lamotrigina (dosis media 243 mg/
día), y la eficacia fue similar a la eficacia en más jóvenes. En este estudio
los efectos secundarios más frecuentes de la lamotrigina fueron dorsalgia
y cefalea, y los del litio dispraxia, temblor, xerostomía, cefalea, infecciones, amnesia, vértigo, diarrea, náuseas y fatiga. No hubo diferencia en la
incidencia de rash, y las discontinuaciones por efectos secundarios fueron
mayores con litio.
Hay pocos estudios con lamotrigina en población de adultos mayores.
En un review de eficacia de lamotrigina en pacientes bipolares y en
pacientes con epilepsia y con demencia, se concluyó que su eficacia es
significativa pero deben realizarse nuevos estudios.
La lamotrigina se metaboliza en el hígado. Su eliminación en la vejez
está disminuída un 37%. La dosis en esta población etaria es 50 a 200 mg/
día.
No hay estudios que den cuenta de la eficacia ni de la posibilidad de
switch de los antidepresivos en gerontes con depresión bipolar, pero frecuentemente en la práctica clínica se deben indicar antidepresivos.
Se realizó un pequeño primer estudio abierto a 12 semanas con aripiprazol en el tratamiento de la depresión bipolar resistente en adultos
mayores con buenos resultados.
Se ha demostrado que algunos de los fármacos utilizados para el tratamiento del trastorno bipolar son neuroprotectores, aumentan el BDNF:
los estabilizantes de ánimo: litio y divalproato, y posiblemente carbamazepina; antipsicótico atípico: quetiapina; los antidepresivos: IRSS, duales,
IMAO, la electroconvulsivoterapia, la estimulación magnética transcraneal y los omega 3 fatty acids.
Las psicoterapias ocupan un lugar fundamental en el tratamiento de
pacientes bipolares de todas las poblaciones etarias, al igual que la psicoeducación del paciente y su familia. Colaboran en el monitoreo del estado
de ánimo del paciente, en la disminución de las recurrencias, en la mejoría de síntomas residuales, la disminución del número de hospitalizaciones, el tratamiento de las comorbilidades, el mejor manejo del estrés, la
adaptación laboral, familiar y social, la adaptación a los cambios, mejorar
la contención familiar y social trabajando con la familia o personas allegadas al paciente, la adherencia al tratamiento y la aceptación de efectos
82 | Capítulo 5
secundarios inevitables. Pacientes con psicoterapia tuvieron mayor y más
rápida recuperación de su depresión bipolar.
No se han realizado algoritmos para el tratamiento del trastorno bipolar
en gerontes.
En adultos mayores la recurrencia del trastorno bipolar, predominantemente la depresión bipolar, es alta. Es habitual la necesidad de asociar
fármacos y los síntomas residuales permanecen. Esto hace que la disfuncionalidad que genera el trastorno bipolar sea un objetivo fundamental de
nuestra intervención.
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86 | Capítulo 5
Capítulo 6 | 87
c6.
Atrapando la evidencia: eficacia de los antidepresivos
Fernando González
El objetivo del presente trabajo es informar sobre el conflicto de intereses
planteado entre el mundo de los estudios clínicos y el mundo real.
Los estudios clínicos de los antidepresivos tienen por objetivo determinar su eficacia y seguridad, estableciendo comparaciones con placebo.
En el excelente trabajo de Zimmerman: “¿Se parecen los pacientes de
los estudios clínicos a los del mundo real ?”, publicado en el American
Journal of Psychriaty, número 159, del año 2002, podemos observar
como, en un estudio para evaluar la respuesta de un fármaco antidepresivo, de 346 pacientes que se presentaron se excluyeron aquellos que
presentaban: trastorno bipolar, depresión psicótica, depresión muy severa, abuso de sustancias, ideación suicida, trastorno de ansiedad, trastorno
de personalidad, depresión de duración de menos de 4 semanas, depresión de más de 24 meses de duración, comorbilidad en eje I y distimia.
Solamente se incluyeron 29 pacientes por lo que podemos inferir que los
participantes de los estudios clínicos no siempre representan a los pacientes del mundo real (Ver cuadro 1).
La idea es presentar metaanálisis de importancia publicados en los
últimos años, estimar la importancia del STAR D (alternativas secuenciales en el tratamiento de la depresión) y, por ultimo, informar sobre algunos estudios de farmacogenética.
88 | Capítulo 6
Cuadro 1.
Pacientes depresivos
n= 346
clínico comunes
Trastorno bipolar
315
n=31
Trastornos psicóticos
293
134
38
Trastorno borderline
37
n=1
117
n= 17 (6m. antes)
Ideación suicida
Cormobilidad Eje I
n=2
n=159
Abuso de sustancias
40
n= 1
n=22
Síntomas severos
Depresión < 4 sem.
Distrimia
36
n=1
115
Depresión > 24 meses
n=2
n=7
Trastornos de ansiedad
Pacientes depresivos
n= 74
para un ensayo clínico
29
Metaanálisis 2008-2009
Los nuevos antidepresivos son ineficaces para tratar las depresiones
leves o moderada. Estadísticamente su acción no es muy diferente a la
mejoría que se experimenta con placebo.
Sólo en enfermos con depresiones graves, la eficacia de los antidepresivos parece significativa.
Sin embargo, la aparente eficacia en este grupo no se debería a la efectividad del medicamento, sino a una menor respuesta al placebo.
En consecuencia, la evidencia para prescribir antidepresivos,
excepto en aquellos pacientes que sufren cuadros depresivos muy
severos es pobre y deberían indicarse siempre que hayan fracasado
los tratamientos alternativos.
Capítulo 6 | 89
Estas son las conclusiones a las que llegó el estudio del Dr. Kirsch y un
equipo de investigadores procedentes de universidades británicas, canadienses y estadounidenses, publicado en PLoS Medicine, en febrero de 2008.
La polémica en medios académicos y periodísticos fue inmediata.
El estudio está basado en ensayos clínicos presentados a la Food and
Drug Administration (FDA) para la aprobación de antidepresivos de
nueva generación.
Analizaron tanto estudios publicados como no publicados, para evitar
sesgos, porque en general tienden a publicarse aquellos trabajos que exhiben resultados positivos.
Se analizaron estudios doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con un trastorno depresivo unipolar, de acuerdo a los criterios del
DSM IV.
El análisis incluyó información sobre fluoxetina, venlafaxina, nefazodona y paroxetina.
Se realizó metaanálisis para establecer las diferencias surgidas entre la
respuesta al uso de fármacos y placebo, en comparación a la gravedad
inicial de la depresión.
La cantidad de 37 estudios fueron incluidos en este análisis, que dispuso de 5.133 pacientes, de los cuales 3.292 recibieron fármacos y 1.841
placebos.
De acuerdo a la escala de depresión de Hamilton, obtuvieron un promedio de mejoría de 9,60 para el grupo que recibió fármacos y 7,80 para
el grupo con placebo. La diferencia de 1,80 es estadísticamente significativa. Sin embargo, el concepto de significación clínica es muy importante,
porque un fármaco puede mostrar superioridad estadística sobre el placebo, pero esa diferencia favorable puede no tener relevancia clínica (Ver
cuadros 2 y 3).
La significación estadística sólo da respuestas positivas o negativas (por
ejemplo p < 0,05 es significativo y > 0,05 no), pero no comunica la magnitud del efecto. En cambio, sí lo hace el tamaño del efecto (effect size)
propuesto por el Nacional Institute for Clinical Excellence (NICE), del Reino
Unido, con valores convencionalmente establecidos de 0,2; 0,5 y 0,8 para
representar un efecto pequeño, medio y grande, respectivamente.
NICE eligió arbitrariamente el valor “medio” de 0,5 como punto de
corte, bajo el cual consideraba que el beneficio de un fármaco no es clínicamente significativo.
Para el NICE la diferencia media estandarizada entre la mejoría producida por el fármaco y por el placebo debe ser de 0,50 y en el estudio de
90 | Capítulo 6
Kirsch y colaboradores fue de sólo 0,32, por lo que el efecto terapéutico
de los nuevos antidepresivos se encontraba por debajo de los criterios de
significación clínica recomendados.
Es de acuerdo a estos criterios que se arriba a las conclusiones mencionadas anteriormente, que causaron tanta polémica.
cuadro 2. hamilton: mejora placebo vs. antidepresivos
cuadro 2. hamilton: mejora placebo vs. antidepresivos
2.0
1.5
1.0
Diferencia
clinicamente
siginificativa
Mejoria
0.5
0.0
16
20
24
28
32
Severidad inicial (linea de base HRSD)
DrugPlacebo
Mejora antidepresivo
Mejora placebo
cuadro 3. mejoría en función de la gravedad inicial
Droga vs.placebo
(mejoria HRSD)
10
Puntuación basal predictiva de la respuesta.
Distribución homogénea encima y debajo de la línea
de significación clínica
5
0
-5
15
20
25
Severidad inicial (linea de base HRSD)
Significación clínica
Tendencia estudios
Depresión muy severa
30
Capítulo 6 | 91
Metaanálisis Turner
La publicación selectiva de los resultados de los estudios clínicos afecta la
estimación de la real eficacia de los antidepresivos y, por lo tanto, la toma de
decisiones adecuadas. Este es el objetivo que Turner y colegas trataron de
determinar en su trabajo buscando estimaciones realistas (riesgo beneficio).
Se obtuvieron reportes de la Food and Drug Administration (FDA) para
estudios de 12 agentes antidepresivos. Participación de 12.564 pacientes.
Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura para identificar
publicaciones que coincidan con los criterios. Se compararon los resultados de la literatura con los resultados publicados por la FDA.
También se comparó el tamaño del efecto derivado de los informes
publicados con el tamaño del efecto derivado de todo el conjunto de
datos de la FDA.
Resultados
Entre 74 estudios registrados por la FDA, el 31% (lo que representa
3.449 participantes) del estudio no se publicó. Los trabajos publicados se
asociaron con el resultado del estudio.
Un total de 37 estudios analizados por la FDA como con resultados
positivos se publicaron; un estudio visto como positivo, no se publicó.
Estudios analizados por la FDA como con resultados negativos o cuestionables fueron, con tres excepciones, no publicados (22 estudios) o
bien publicados de una manera que, en nuestra opinión, transmitía una
idea positiva de los resultados (11 estudios).
De acuerdo con la literatura publicada, se constató que el 94% de
los ensayos realizados fueron positivos. Por el contrario, el análisis
de la FDA mostró que el 51% fueron positivos. Separa las metaanálisis de la FDA y los conjuntos de datos de revistas mostraron que
el aumento de tamaño del efecto entre el 11 y el 69% para los fármacos individuales y de 32% del total.
Conclusiones
No podemos determinar si el sesgo resultante es una falta de presentación de manuscritos por parte de los autores y patrocinadores, de las
decisiones de los editores de revistas para no publicar, o ambas cosas.
La información selectiva de los resultados de ensayos clínicos puede
tener consecuencias adversas para los investigadores, los participantes del
estudio, los profesionales de la salud y los pacientes.
92 | Capítulo 6
cuadro 4. Publicación selectiva de ensayos con antidepresivos y su
influencia en la eficacia aparente
Turner EH et al.
42
43
44
27
45
66
10
17
22
28
36
46
4
11
18
23
29
37
47
58
68
72
5
12
19
24
30
38
48
59
61
69
73
60
62
70
74
Questionable
1
26
21
67
13
14
15
16
49
39
20
50
51
52
Negative
A Studies. FDA decision
Positive
9
31
53
32
54
6
33
55
63
2
7
34
40
56
64
3
8
35
41
57
65
25
71
Published, agrees with FDAPublished, conflicts with FDANot published
n= 1100
n= 383
n= 419
n= 230
n= 548
n= 698
n= 428
n= 80
n= 367
n= 283
n= 413
n= 249
n= 158
n= 347
n= 148
n= 238
n= 224
Venlafaxine XR
(Effenor XR, Wyeth)
Setraline
(Zoloft, Pfizer)
n= 387
Venlafaxine XR
(Effenor, Wyeth)
n= 501
n= 241
Paroxetine CR
(Paxil CR, GlaxoSmithKline)
Mitrazapine
(Remeron, Organon)
Escitalopram
(Lexapro, Forest)
n= 42
Duloxetine
(Cymbalta, Eli Lilly
Citalopram
(Celexa, Forest)
n= 187
n= 107
Nefazodone
(Serzone, Bristol-Myers Squibb)
n= 299
n= 185
Bupropion SR
(Wellbutrin SR, GlaxoSmithKline
n= 80
n= 125
n= 272
Fluoxetine
(Prozac, Eli Lilly)
n= 627
n= 80
Paroxetine
(Paxil, GlaxoSmithKline)
Questionable
n= 408
n= 90
Negative
B Patients in Studies. FDA decision
Positive
n= 1059 n= 1046
n= 514
Capítulo 6 | 93
cuadro 5. La publicación selectiva aumenta la eficacia (aparentemente)
y el tamaño del efecto en alrededor del 32 % (11- 69 %)
No publicado
Publicado
FDA
Journals
g
g
Change in g
Bupropion SR
(Wellbutrin SR, GlaxoSmithKline
0.14
0.27
0.17 +55%
0.27
Citalopram
(Celexa, Forest)
0.01
0.31
0.24 +25%
0.30
Duloxetine
(Cymbalta, Eli Lilly
0.15
0.34
0.30 +33%
0.40
Escitalopram
(Lexapro, Forest)
0.15
0.35
0.31 +16%
0.36
Fluoxetine
(Prozac, Eli Lilly)
0.26
0.26 +14%
0.29
0.19
0.45
Mitrazapine
(Remeron, Organon)
0.35 +61%
0.57
0.09
0.33
Nefazodone
(Serzone, Bristol-Myers Squibb)
0.26 +69%
0.44
0.20
0.55
Paroxetine
(Paxil, GlaxoSmithKline)
0.42 +40%
0.59
0.32
Paroxetine CR
(Paxil CR, GlaxoSmithKline)
0.32 +11%
0.36
0.18
0.30
Setraline
(Zoloft, Pfizer)
0.26 +64%
0.42
0.11
0.45
Venlafaxine XR
(Effexor, Wyeth)
0.40 +28%
0.51
0.19
0.52
Venlafaxine XR
(Effexor XR, Wyeth)
0.40 +27%
0.51
0.15
0.37
Overall mean weighted
Effect size
-0.2
0.0
0.2
0.5
A FDA Based Effect Size
0.31 +32%
0.41
0.0
0.2
0.5
Overall Effect Size
En los análisis de Turner la diferencia entre fármaco y placebo era de
0,31; mientras que en el estudio de Hirsch fue de 0,32.
Aunque los resultados son altamente concordantes, la interpretación
fue muy diferente.
Turner y sus colaboradores concluyeron que todos los antidepresivos
son superiores al placebo, aunque su eficacia real suele ser menor a la de
los resultados publicados. Tan opuesta conclusión surge del modo en que
es interpretado el criterio establecido por la NICE.
94 | Capítulo 6
Turner y Rosenthal señalaron que se estaba tratando una medida continua, como es el tamaño del efecto terapéutico, como si se tratara de un
“todo o nada” y es lo que hace errar a Kirsch y colaboradores, al comparar el tamaño del efecto de 0,32 con 0,50 y concluir que los beneficios de
los antidepresivos no tienen significación clínica. Cuando la realidad es
que la definición de NICE fue arbitraria para los términos “pequeño”,
“medio” y “grande”, estableciendo sólo una relación de uno con otro,
pero de dudosa utilidad para definir la eficacia de un fármaco . El tratamiento de una variable continua como si fuese discontinua es lo que lleva
a Kirsch y colaboradores a concluir que los antidepresivos son ineficaces.
También resulta muy discutible la recomendación de estos autores en
el sentido de que los antidepresivos sean utilizados sólo cuando hayan
fracasado los tratamientos alternativos.
Sin que Kirsch y colaboradores especifiquen a que tratamientos se
refieren, se puede inferir que tuvieron en mente la psicoterapia. Sabemos
que el uso de antidepresivos conlleva que su eficacia haya sido demostrada con estudios bien diseñados, como los utilizados en los metaanálisis
comentados.
En el caso de la psicoterapia, por ejemplo, no se dispone de un registro
como el de psicofármacos que mantiene la FDA.
De manera que es imposible hacer metaanálisis de las investigaciones
de procedimientos terapéuticos alternativos.
En la actualidad no disponemos de buenos predictores de respuesta a
los antidepresivos.
La prescripción suele basarse en factores tales como las características
del cuadro clínico y los antecedentes personales y familiares de buena o
mala respuesta a un fármaco. En el futuro se espera contar con exámenes
de laboratorio que guíen más certeramente la prescripción. Eso es lo que
pretende la farmacogenómica, una nueva disciplina que emplea la información genética para predecir la respuesta a los tratamientos y la posibilidad de experimentar efectos adversos.
El objetivo es llegar a una medicina personalizada, en la que los actuales
tratamientos por ensayo-error sean reemplazados por una terapéutica a
la medida del caso individual.
A nuestro juicio, contar con una nosología más refinada que la actual y
el empleo de herramientas como la farmacogenómica podrá permitirnos
sortear mejor las agitadas aguas de la actual polémica sobre la eficacia de
los antidepresivos.
Capítulo 6 | 95
Metaanálisis Cipriani
Se incluyeron los datos obtenidos en estudios controlados y aleatorizados
sobre el empleo de antidepresivos de nueva generación como monoterapia
en pacientes que cursaban la etapa aguda de un trastorno depresivo mayor.
Dicha etapa se correspondió con las primeras 8 semanas de tratamiento.
Los criterios principales de valoración de la eficacia y la aceptabilidad
fueron la respuesta y el abandono del tratamiento, respectivamente. La
respuesta se definió según el resultado de la Hamilton Depression Rating
Scale (HAMD), la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
(MADRS) o la Clinical Global Impression (CGI). La aceptabilidad se
evaluó según la cantidad de pacientes que abandonaron el tratamiento
durante las primeras 8 semanas.
Para efectuar el presente análisis se valoró la validez interna y externa
de la información y la adecuación de la comparación de las dosis empleadas en los diferentes estudios. Debido a la ausencia de información clara
respecto de la equivalencia de dosis entre los antidepresivos de nueva
generación, los autores aplicaron una versión modificada de una clasificación publicada con anterioridad. El propósito de dicha aplicación fue
detectar inequidades de dosis que pudiesen afectar la eficacia comparativa de los antidepresivos.
Las drogas evaluadas fueron: bupropión, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprán, mirtazapina, paroxetina,
reboxetina, sertralina y venlafaxina.
Resultados
Se evaluaron 117 estudios efectuados entre 1991 y 2007. El 63% se
había llevado a cabo en Europa y América del Norte. El total de pacientes
distribuidos aleatoriamente para recibir uno de los antidepresivos considerados fue de 25.928. La mayoría era de sexo femenino. Los análisis de
eficacia y aceptabilidad incluyeron a 24.595 y 24.693 individuos, respectivamente. La media de duración de los estudios fue de 8,1 semanas y la
media de participantes por grupo fue de 109,8. Los trabajos incluyeron
2, 3 o más grupos de comparación. Sólo 14 estudios tuvieron una duración mayor de 12 semanas. Un total de 53 ensayos incluyeron pacientes
de hasta 65 años. Además, 87 trabajos se efectuaron en sujetos ambulatorios y 7 fueron realizados en el ámbito de la atención primaria.
De acuerdo con los resultados de las comparaciones directas efectuadas, el escitalopram fue superior frente al citalopram, este último superó
96 | Capítulo 6
a la paroxetina y la reboxetina, la mirtazapina fue superior frente a la
fluoxetina y la venlafaxina, la sertralina superó a la fluoxetina y la venlafaxina superó a la fluoxetina y la fluvoxamina. En términos de abandono
del tratamiento, la fluoxetina fue mejor tolerada que la reboxetina y el
citalopram superó a la sertralina. Si bien la heterogeneidad entre los estudios fue moderada, la cantidad de trabajos incluidos en cada comparación fue escasa y no permitió obtener conclusiones definitivas.
El metanálisis efectuado indicó que el escitalopram, la mirtazapina, la
sertralina y la venlafaxina fueron significativamente más eficaces que la
duloxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la reboxetina. Más aún, esta
última fue sustancialmente menos eficaz que todos los demás antidepresivos. En cuanto a la aceptabilidad del tratamiento, el escitalopram y la
sertralina fueron mejor tolerados que la duloxetina y la paroxetina.
Asimismo, la fluvoxamina fue menos tolerada que el citalopram, el escitalopram y la sertralina, y la venlafaxina fue menos tolerada que el escitalopram. La tolerabilidad de la reboxetina fue inferior frente a la del bupropión, el citalopram, el escitalopram, la fluoxetina y la sertralina, entre otros
antidepresivos. Por último, el escitalopram y la sertralina fueron mejor
tolerados que la duloxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la reboxetina.
La eficacia de la mirtazapina, el escitalopram, la venlafaxina y la sertralina fue mayor en comparación con la de la fluoxetina. A su vez, ésta fue
más eficaz y mejor aceptada que la reboxetina.
A partir de los resultados obtenidos, se elaboró una clasificación de los
antidepresivos evaluados. La mirtazapina, el escitalopram, la venlafaxina
y la sertralina se incluyeron entre los tratamientos más eficaces. No obstante, el escitalopram, la sertralina, el bupropion y el citalopram fueron
los antidepresivos mejor tolerados.
Discusión
De acuerdo con los resultados del presente análisis, la mirtazapina, el
escitalopram, la venlafaxina y la sertralina fueron más eficaces que la
duloxetina, la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la reboxetina. En
cuanto a la aceptabilidad, el escitalopram, la sertralina, el bupropion y el
citalopram superaron al resto de los antidepresivos. Es decir, afirman los
autores, una eficacia superior no implica una mayor aceptabilidad. De
acuerdo con los datos obtenidos en términos de eficacia y aceptabilidad,
los autores sugieren que el escitalopram y la sertralina son los antidepresivos más adecuados para comenzar un tratamiento en caso de depresión
mayor moderada a grave.
Capítulo 6 | 97
Las drogas menos eficaces y aceptadas fueron la reboxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la duloxetina. Además, la reboxetina fue el antidepresivo menos tolerado entre los 12 agentes analizados. Los autores
concluyen que la reboxetina no debería emplearse como primera opción
de tratamiento en pacientes con diagnóstico de depresión mayor.
Debe considerarse que los resultados verificados sólo pueden aplicarse
a la fase de tratamiento agudo de los pacientes con depresión mayor. La
evaluación de la eficacia de la terapia más allá del período agudo, puede
resultar en diferencias no detectadas. La validez de los hallazgos obtenidos se vio limitada por la escasez de información sobre los métodos de
aleatorización incluidos en los estudios. No obstante, todos los ensayos
empleados para realizar el presente metaanálisis tenían características
similares. Debe mencionarse la posibilidad de un sesgo de patrocinio, ya
que la mayoría de las investigaciones incluidas fueron llevadas a cabo por
las compañías que comercializaban las drogas evaluadas. Es decir, los
entes patrocinadores de los estudios tenían intereses comerciales que
pudieron afectar los resultados obtenidos, por lo que este detalle debe
tenerse en cuenta al momento de evaluarlos.
Los hallazgos permiten sugerir que la sertralina es superior en comparación con otras drogas de primera generación en términos de eficacia y
aceptabilidad. Por lo tanto, puede emplearse como comparador activo en
estudios de fase III. Esto aumentaría la aplicabilidad de los resultados
obtenidos y permitiría mostrar la necesidad de crear antidepresivos nuevos que tengan un nivel superior de eficacia o aceptabilidad frente a las
drogas disponibles.
cuadro 6. lancet metaanálisis. network eficacia
Milnacipram
6 estudios
Sertralina
27 estudios
Reboxetina
8 estudios
Paroxetina
32 estudios
Mirtazapina
13 estudios
Duloxetina
8 estudios
Fluvoxamina
11 estudios
Citalopram
16 estudios
Escitalopram
19 estudios
Bupropion
14 estudios
Fluoxetina
54 estudios
Venlafaxina
28 estudios
El grosor de las líneas es
proporcional a la cantidad de
estudios comparativos
98 | Capítulo 6
cuadro 7. NÚmero de estudios y regiones donde se realizaron
Cantidad Año de publicación
de intentos
Continente
Temprano Medio Último EuropaAméricaÁfricaAsiaOtros
del Norte
Bupropión
14
1991
2003
2007
1
10
0
0
2
Citalopram
16
1993
2002
2007
4
4
0
1
4
Duloxetina
8
2002
2006
2007
2
5
0
0
1
Escitalopram
19
2000
2005
2007
5
11
0
0
2
Fluoxetina
54
1991
2000
2007
15
13
1
3
6
Fluvoramina
11
1993
1998
2006
3
2
0
1
2
Milnacipram
6
1994
2000
2003
2
1
0
2
0
Mirtazapina
13
1997
2002
2005
3
3
1
1
5
Paroxetina
32
1993
2001
2007
12
13
1
1
2
Reboxetina
8
1997
2000
2007
10
9
0
2
1
Sertralina
27
1993
2000
2007
10
9
0
2
1
Venlafaxina
28
1994
2002
2007
7
5
0
1
6
cuadro 8. Eficacia y seguridad: Mirtazapina, Escitalopram ,
Venlafaxina y Sertralina se muestran mas eficaces y seguros
0.6
Probabilidad
0.4
Ranking de Paroxetina
Ranking de Sertralina
Ranking de Citalopram
Ranking de Escitalopram
Ranking de Fluoxetina
Ranking de Fluvocarmina
Ranking de Milnacipram
Ranking de Venlafaxina
Ranking de Reboxetina
Ranking de Bupropión
Ranking de Mirtazapina
Ranking de Duloxetina
0.2
0
0.6
Probabilidad
0.4
0.2
0
0.6
Probabilidad
0.4
0.2
0
0
2
4
6
8 10
12
0
2
4
6
8 10
12
0
2
4
6
8 10
12
0
2
4
6
8 10
12
Capítulo 6 | 99
STAR D
La importancia para destacar de este estudio y de los múltiples subestudios que se derivan es el conocimiento de las respuestas en la práctica
clínica.
Como podemos observar en la figura la probabilidad de respuesta a un
tratamiento farmacológico es acumulativa y de alrededor del 70 %.
Se utilizaron estrategias de sustitución, potenciación y combinación, y
también es el primer estudio en el cual los participantes pueden elegir la
realización de psicoterapia cognitiva como opción.
cuadro 9. Alternativas Secuenciales en el Tratamiento de la Depresión
y entre paréntesis en ingles (Sequenced Treatment Alternatives to relieve Depression- STAR D)
1
2
-21% abandonos
1 opción
n=2.876
Citalopram
n=4.041
3
4
30% abandonos
7 opciones
n=1.439
-21% abandonos
4 opciones
n=377
2 opciones
n=109
CAMBIO A
CAMBIO A
CAMBIO A
Venlafaxina
Bupropion
Sertralina
T. Cognitiva
Nortriptilina
Mirtazapina
Tranilcipromina
POTENCIACIÓN
Citalopram +
Bupropion
Citalopram +
Buspirona
Citalopram +
T. Cognitiva
COMBINACIÓN
POTENCIACIÓN
AD en uso +
Litio
AD en uso +
T3
Venlafaxina +
Mirtazapina
70%
respuesta
100 | Capítulo 6
Metaanálisis en farmacogenética
Tanto la eficacia como la tolerabilidad de un tratamiento dependen de la
interacción de múltiples factores medioambientales relacionados con el
paciente, la enfermedad y los determinantes genéticos. Dado que el propósito de la farmacogenética es identificar las variantes genéticas que
influyen sobre la respuesta individual a los medicamentos, podría permitir anticipar la respuesta a determinado tratamiento en subgrupos de
pacientes, e incluso en el nivel individual. Además, sería posible conocer
los mecanismos subyacentes a la aparición de los efectos secundarios
graves y anticipar qué individuos muestran mayor susceptibilidad. Este es
el principio de la "medicina personalizada" que, en última instancia, pretende hallar la estrategia terapéutica más eficaz, segura y económica para
cada paciente (Ver cuadro 10).
En el presente estudio se presenta un amplio análisis farmacogenético
del genoma de más de 500.000 variantes genéticas comunes.
Varios polimorfismos en genes candidatos se han asociado con la respuesta antidepresiva. Un enfoque complementario al de genes candidatos para la
farmacogenética es estudio de la asociación del genoma completo GWAS.
El propósito de este estudio fue identificar variantes genéticas que subyacen a las diferencias individuales consideradas en respuesta al tratamiento antidepresivo.
Los autores realizaron análisis completo del genoma y la asociación de
mejora de la gravedad de la depresión con dos antidepresivos: nortriptilina y escitalopram.
Se evaluaron datos del genotipado disponibles para 706 participantes
de ascendencia europea tratados con escitalopram (n = 394) o nortriptilina (N = 312) durante 12 semanas.
Resultados
El polimorfismo de nucleótido simple en dos regiones intergénicas que
contienen copias de variantes en los cromosomas 1 y 10 se asociaron con
el resultado del tratamiento con escitalopram o nortriptilina en los niveles
indicativos de importancia y con una alta probabilidad de asociación.
El análisis de respuesta reveló un significativa asociación entre el marcador rs2500535 en el gen uronyl-2-sulfotransferasa y la respuesta a la
nortriptilina.
La respuesta al escitalopram se asoció mejor por un marcador en el gen
de la interleuquina-11 (IL11 en el cromosoma 19 rs1126757).
Capítulo 6 | 101
Un conjunto de 72 genes candidatos seleccionados a priori no mostraron asociaciones farmacogenéticas por encima del nivel de azar.
La respuesta al escitalopram fue asociada al gen de la interleucina-6,
que es una homóloga del IL11.
El análisis de la respuesta reveló una fuerte asociación entre un marcador en el gen de la UST y la respuesta a la nortriptilina. Aunque el gen
de la UST no figura en ninguna lista previa de genes candidatos hasta la
fecha la función de uronyl-2-sulfotransferasa en el sistema nervioso
sugiere un mecanismo para su participación en la acción antidepresiva.
Las asociaciones más fuertes fueron: 1) un marcador en el gen transportador de la norepinefrina (SLC6A2) con el nivel de respuesta; 2)
marcadores en un gen del receptor glutamatérgico (GRIA4) y la interleucina-6 (IL6) y del gen con la respuesta al escitalopram; 3) marcadores en
el gen de la leptina (LEP) y otro gen del receptor glutamatérgico
(GRIK1) con la respuesta a la nortriptilina.
Un marcador del gen HTR3A, que codifica un receptor serotoninérgico, mostró una interacción entre genes y las drogas porque su alelo C fue
asociado a una mala respuesta al escitalopram y una buena respuesta a la
nortriptilina.
Discusión
El proyecto GENDEP ha demostrado que regiones genómicas no
determinadas anteriormente como genes candidatos pueden ser predictores de la respuesta a ciertos antidepresivos.
Los genes que codifican uronyl-2-sulfotransferasa e IL11, así como las
regiones intergénicas que contienen variantes estructurales comunes fueron revelados como potencialmente importantes para la acción antidepresiva (Ver cuadro 11).
Hasta donde sabemos, ninguno de los marcadores asociados a la respuesta en el proyecto GENDEP ha sido previamente reportado en los
estudios de susceptibilidad de la depresión.
102 | Capítulo 6
cuadro 10. Genes candidatos serotononergicos y noradrenergicos
rs2224721
rs9316233
.001
rs852977
rs1532701
rs10482633
.01
ADRA2A
SLC6A2
TPH2
TPH1
HTR2A
HTR1A
NTRK2
BDNF
FKBP5
.05
NR3C1
MADRS resultados continuos, modelos
de efecto mixto
Uher et al. 2009. The Pharmacogenetic Journal
ComúnSerotoninaNorepinefrina Combinado
Escitalopram
Nortriptilina
cuadro 11. Farmacogenetica de antidepresivos serotoninergicos y
noradrenergicos
GENDEP 2009
Urony -2- sulfotransferase (USTgene), chr&6 rs 2500534
Evidencia
Itronic UST essential for neurogenesis (Akita et al., 2008)
sólida
Association of GRIK4 Wi Outcome of
Antidepress Treatment in the STAR D Cohort
Interleukine 11 (IL11) gene, chr rs 11267, 57
IL11 and IL6 expressed in the brain, can induce a switch from
Evidencia
serotonin to acetylcholine production in raphe neurons
moderada
(Rudge et al., 1996).
Capítulo 6 | 103
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Capítulo 7 | 105
c7.
Verdades y fantasías en los diagnósticos del “Dr. House”
Liliana Fernández
El médico House despertó una polémica entre los colegas que va más
allá de la calidad artística del personaje y su filosofía, Gregory ha triunfado por su humor cínico, que al decir de Freud es aquel que nos permite hablar de lo que no se habla.
También por un insaciable deseo de investigar y saber, que se opone a
la abulia del burnout que hace estragos hoy en nosotros y nuestros
pacientes.
House además recupera el privilegio del tiempo del médico, a él solo
lo corre el tiempo de la biología, y sea como sea logra escaparse del atestado consultorio externo, al que más de una vez es confinado por “castigo” a sus irreverentes osadías.
Así refresca en nuestra memoria olvidados diagnósticos, y estimula la
curiosidad de descubrir verdades y fantasías, en sus pruebas y tratamientos, nos permite gozar tomándole exámen, nos hace jugar y por eso ver
House es una actividad anti burnout.
En la sexta temporada, capítulo 11, “Remorse” léase remordimiento, le
toca el turno a la psicopatía, sus causas, orígenes y tratamiento
Esta vez curable, en una mujer de 27 años, que se interna por intensísima cefalea, arritmia cardíaca en la que se hace además un diagnóstico
de psicopatía.
106 | Capítulo 7
Psicopatía la pandemia posmoderna:
Los síntomas a tener en cuenta según las propias palabras de House
son:
• Sin comportamientos violentos necesariamente
• Sin conciencia de enfermedad
• Carente de emociones
• Manipula a los otros alrededor
• Promiscuidad
• Mentira patológica
• Carente de emociones normales
Más allá del diagnóstico psiquiátrico, hoy extinto, la psicopatía emerge
como un problema social en expansión fruto de la perversión de la ley en
beneficio propio. Patología consustancial a la modernidad profundamente ligada a los valores económicos materiales.
Desde el punto de vista de la clasificación psiquiátrico no existe desde
1968, pues ha mutado hacia el diagnóstico de Personalidad Antisocial.
Gracias a esta clasificación psiquiátrica dicho trastorno se aplica solamente a la conducta criminal, y se cierne casi en exclusividad, sobre la
conducta dejando aplastada toda una constelación de rasgos personales e
interpersonales, que son los que se extienden como pandemia en nuestros días al igual que otros cuadros clínicos como el TEPT.
La paciente del caso clínico, explorada con RMN f muestra en la ficción alteraciones del funcionamiento entre la corteza orbital y el sistema
límbico cuando es interrogada por situaciones ligadas al amor y al odio
(Ver cuadro 1).
La serie cuenta con un actualizado asesoramiento científico, Eric
Fallon, ciéntifico dedicado a estudiar patrones de riesgo de la psicopatía
y la personalidad antisocial, habla de un patrón de riesgo en las neuroimágenes.
El cerebro de Fallon tiene afectada la corteza orbital. Esta es el área que
él y otros científicos dicen que está involucrada en el comportamiento
ético, moral toma de decisiones (Ver cuadro 2).
Para el British Journal of Psychiatry del 2010 en un trabajo de Ryan y
col. el trastorno antisocial de la personalidad y la psicopatía siempre han
planteado la hipótesis de contar con una alteración del desarrollo neurológico, pero no se ha probado.
Capítulo 7 | 107
cuadro 1.
La paciente del equipo de House, (en la ficción al ser interrogada sobre situaciones de su historia ligadas al amor o el odio, habla de ellas sin conexión afectiva) explorada con RMNf muestra
estimulación de la corteza orbital e hipometabolismo del sistema límbico.
House: Capítulo 11.Temporada 6 “Remorse”
cuadro 2. El cerebro de Jim Fallon: Patrón de riesgo
Cortesía de Jim Fallon
El cerebro de Fallon (a la derecha) tiene afectada la corteza orbital, el área justo detrás de los
ojos. Esta es el área que Fallon y otros científicos dicen que está involucrado en un comportamiento ético, moral, toma de decisiones y control de los impulsos. La exploración normal de la
izquierda es de su hijo.
108 | Capítulo 7
Este estudio pone a prueba la hipótesis de que los individuos con
cavum septum pellucidum (CSP), un marcador de alteraciones del desarrollo neuronal límbico, se muestran los niveles más altos de la psicopatía
y de personalidad antisocial.
El Cavum Pellucidum se evaluó mediante imágenes anatómicas de
resonancia magnética en una muestra de la comunidad. Las personas con
CSP (n = 19) fueron comparados con los que carecen de CSP (n = 68)
en la personalidad antisocial, psicopatía y la delincuencia criminal.
Las personas con CSP tenían niveles significativamente más altos de
personalidad antisocial, psicopatía, detenciones y condenas en comparación con los controles. La omnipresencia de esta asociación fue indicado
por el hecho de que los que carecen de un diagnóstico de trastorno de
personalidad antisocial, pero que fueron acusados o condenados por un
delito, tenía una más amplio CSP que los controles no antisocial. Los
resultados no pueden atribuirse a la exposición al trauma previo, lesión
en la cabeza, los factores demográficos o comorbilidad psiquiátrica.
Estos resultados parecen ser los primeros en aportar pruebas de una
alteración del desarrollo neurológico del cerebro en los pacientes con
trastorno de personalidad antisocial y la psicopatía, y apoyar la hipótesis
de que los trastornos del desarrollo temprano de las estructuras límbicas
y septal predispone al espectro de conductas antisociales.
El trauma temprano especialmente relacionado con niños nacidos luego
de hambrunas de guerra parece tener un lugar relevante (Ver cuadro 3).
El trastorno por estrés postraumático TEPT, históricamente, se relacionó con traumas ocasionados por hecatombes mundiales y genocidios,
fundamentalmente, el trauma de guerra.
En las últimas dos décadas, el rango de esta entidad clínica se incrementó dramáticamente.
En un artículo reciente Breslaw define al TEPT como un modelo cultural prominente, con las consecuencias que de ello se desprende para la
salud mental de los seres humanos.
El impacto de la violencia y el abuso de todo tipo en lo cotidiano, el
incremento de los accidentes, los dilemas éticos, algunos fruto del avance
de la ciencia van modificando la clínica.
La resiliencia y lo adverso, no deberían ser evaluados en el contexto de
la salud mental, ni tan sólo acotados a eventos de magnitud semejante a
la guerra, al genocidio o los atentados.
El concepto de trauma ha variado en el tiempo, ligado al de estrés, alejándose cada vez más de lo cualicuantitativo del impacto, sus caracterís-
Capítulo 7 | 109
ticas, para poner el acento en los factores de vulnerabilidad o resiliencia
del sujeto.
cuadro 3.
Mod de: Wolff Schlotz. Fetal origins of mental health: Evidence and mechanisms.
Brain, Behavior and Immunity. 23(2008) 905-916.
Maquillaje genético
Madre
Ambiente fetal
- Nutrición
- Tabaquismo
- Alcohol
- Toxinas
Desarrollo estructura cerebro
Nutrientes
Oxígeno
Hormonas
Comportamiento
descendencia,
vulnerabilidad y
salud mental
Sistemas de neurotransmisión
Sistema neuroendócrino
Crecimiento fetal
- Estrés
- Infecciones
Factores socioeconómicos
Prenatal
Nacimiento
Eventos
adversos
Posnatal
Ya los síntomas no se desencadenan sólo por el combate militar, los
terremotos, o atentados, sino por circunstancias inherentes a lo descarnado de algunos aspectos de nuestra cultura posmoderna.
Los expertos como Raquel Yehuda, Davidson, Charney, cambian el
concepto de trauma desde fines de la década pasada, eventos traumáticos,
pueden ser cualquier trauma, incluyendo la comunicación de enfermedad médica incurable, y la notificación de fallecimiento de familiares
cercanos o personas significativas
Se va reformulando, así, un cambio en el concepto etiológico de la
enfermedad relacionada con estrés agudo o crónico, dónde el argumento
del desencadenante se desplaza para darle lugar a la modalidad de capacidad de respuesta del sustrato, hombre, paciente.
Así se explican las respuestas de pacientes increíblemente afrontadores
y resilientes, frente a eventos múltiples y otros de máxima vulnerabilidad
y morbilidad frente a eventos, aparentemente de no tanta magnitud.
110 | Capítulo 7
El lenguaje de la Física donó las palabras, que se utilizan para designar,
conceptos en el tema de la resiliencia.
En ingeniería, la resiliencia es la cantidad de energía por unidad de
volumen que puede absorber un material, antes de que comience la
deformación. Y en este sentido podríamos llamar deformación a la falla
de la resiliencia. La resiliencia se constituye así en una herramienta de
afrontamiento en lo cotidiano.
Herramienta de afrontamiento resultante de la predisposición genética,
la capacidad de aprendizaje, es decir la modalidad de aprendizaje en relación a lo imprevisto, a lo sorpresivo del acontecer cotidiano, aquello para
lo que el sujeto no se encuentra avisado, ni preparado.
Si ser resiliente implica lo opuesto a ser vulnerable, es disponer de una
diversidad estrategias de afrontamiento adecuadas y de la capacidad de aprovechar y aprender, en lugar de sucumbir o tornarse estereotipado en el comportamiento frente a lo adverso.
Las catástrofes humanogénicas cotidianas, comienzan también a facilitar modalidades de respuesta, donde el endurecimiento por deformación,
condiciona una modalidad de respuesta muy frecuente en nuestros días,
la acritud, otra palabra de la FìsicaDice el diccionario: acritud, sustantivo femenino.
1. Brusquedad o aspereza en el trato.
2. Aumento de la dureza, fragilidad y resistencia en ciertos metales
como consecuencia de la deformación en frío.
Cuando en un proceso de conformado de metales ocurre el trabajo de
deformación plástica, el material sufre la compactación del tamaño de su
grano y producto de este cambio de su estado de tensión se produce un
endurecimiento por deformación que se conoce como acritud.
Hay autores que describen tres modalidades básicas de respuesta frente al aumento exceso de carga alostática, la vulnerabilidad, la resiliencia y
la acritud, relacionando esta última con las caracteropatías .
El comportamiento abusivo o violento tiende a transformarse en
una modalidad de respuesta más generalizada.
Sin duda, en la violencia hay un comportamiento objetivamente preconstituido y un tipo de comportamiento social. Françoise Héritier
(1996) definió la violencia como toda coacción de naturaleza física o
psíquica susceptible de atraer el terror, el desplazamiento, la desgracia o
la muerte de un ser animado.
La violencia incluye también los actos que tienen por efecto el despojo
Capítulo 7 | 111
del otro y el daño o la destrucción de objetos inanimados pertenecientes
al otro.
Como mínimo, la bondad requiere reconocer de forma apropiada a los
demás, y sentirse culpables si hacemos daño, la maldad incluye esa clase
de egoísmo que nos lleva a tratar a los demás inadecuadamente, al ignorar
sus intereses o tratarlos como meros instrumentos.
Podemos incluir aquí también, como modalidad de respuesta ácrita, el no
registro del otro, o de uno mismo, avasallado por un “kindling” de estrés
crónico, que termina en la alteración nociceptiva, de analgesia frente al daño
a las diferencias interpersonales, como modalidad vincular “no registro”.
Inssel, intentó demostrar como la inhibición del comportamiento, es
precursora del desarrollo de los trastornos de ansiedad a lo largo de la
vida, desde la inhibición en conductas de juego en el niño, al desencadenamiento de fobia social, pánico, trastorno por ansiedad generalizada, u
otros trastornos de ansiedad en el adulto. Definió así lo que llamó diátesis
de la ansiedad.
Si tomamos esa diátesis de ansiedad, como paradigma de inhibición,
represión en el hacer, aumento de preocupación por la valoración y el
juicio de los otros, de naturaleza mórbida; y la ubicamos en el extremo de
un espectro, en forma similar a lo que Hollander, hizo con el espectro
obsesivo-compulsivo (Ver cuadro 4). En un extremo tendremos la diátesis
de la ansiedad, con inhibición, evitación de conductas de riesgo inadecuadas. Por ejemplo el pánico como miedo inútil, paralizante e indiscriminado a todo, resistencia al cambio, percepción de lo externo como riesgo.
En el otro polo del espectro, ubicamos la búsqueda de riesgo, como
modalidad de comportamiento impulsiva, se va constituyendo una alteración del “self”, donde predomina: el aquí y ahora, imposibilidad de
diferir gratificaciones, preferencia por actividades rápidas, fáciles y simples, postergando las que requieren tenacidad y persistencia. Imposibilidad
de finalizar ciclos institucionales, perdiendo beneficios de investidura
social, ejercicio de la crueldad, alteración de la sensibilidad en menos, uso
de la fuerza o el fraude, podemos definir la diátesis de la posmodernidad.
De la evitación de riesgo al impulso, evolución del paradigma del miedo
al de trauma por exposición.
De la evitación de riesgo al impulso y al abuso de sustancias.
De la represión neurótica a las conductas psicopáticas.
Evolución del paradigma del miedo al de anestesia por exposición a estrés
prolongado de diferentes cualidades, “Malentendidos de la vida”, que se
plasma en alteraciones funcionales, en pobreza de flujo orbitofrontal.
112 | Capítulo 7
El hipoflujo orbitofrontal, agonía de la iniciativa, anestesia de dolor y de
placer, carencia de redes sociales institucionales, y familiares, en un círculo de empobrecimiento creativo y vincular (Ver cuador 4).
cuadro 4. DIÁTESIS DE LA POSMODERNIDAD: DE LA VULNERABILIDAD A LA
ACRITUD
Modificado del esquema de Espectro de Hollander
Percepción otro
Maltrato, abuso,
abandono temprano, ansiedad
de separación
pánico, fobia
Evitación de riesgo
Hiperflujo frontal
VULNERABILIDAD
Percepción otro
Síntomas
de pánico
Hiperarrousal
Esquizotoc
Caracteropatías
Autoagresión
Impulsividad
Búsqueda de riesgo
Hiperflujo frontal
ACRITUD
La paciente de la ficción también ha tenido un padre violento y pegador, y alguna vez fue distinta en su comportamiento.
La paciente es curable en la TV a pesar que sus neuronas “han estado
aprendiendo durante mucho tiempo”.
Es un caso de Trastorno de Personalidad por Enfermedad médica (ver
referencia DSM IV) Padece una alteración del metabolismo del hierro, y
se compensa sus conductas psicopáticas luego de una quelación.
Allí el personaje, recupera lo que ha perdido, el remordimiento, casi
podríamos decir vuelve a recuperar su sentimiento de culpa, “happy end”
con este triunfo de la ciencia. Para nosotros psiquiatras, difícil de tomar
muy en serio.
¡House flojito en Psiquiatría! ¿O no?, ¿acaso hay forma de tratar la
Psicopatía espectacularmente?
Capítulo 7 | 113
¿Cómo tratamos farmacológicamente estos cambios
en la clínica posmoderna?
Sabido es que cuando algo se trata con todo difícilmente se cure con algo.
La psiquiatría actual se basa en paradigmas puramente categóricos
para el diagnóstico de los trastornos mentales que afecta profundamente
a la investigación y la práctica clínica.
Sin embargo, las altas tasas de comorbilidad y la relativa falta de especificidad de los antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos sugieren que este enfoque categórico no identifica las diátesis subyacentes.
Existe la hipótesis de que los trastornos del estado de ánimo, de comportamiento y la personalidad comparten un sustrato neurobiológico de
acuerdo a las combinaciones de los rasgos de miedo e ira, o impulsividad.
Como los descriptos en el esquema de diátesis de la posmodernidad.
Tanto el miedo y la ira, cuando es excesiva o deficiente, pueden llevar a
114 | Capítulo 7
Capítulo 7 | 115
un mayor riesgo de trastornos mentales. Se deberían considerar en los
estudios genéticos, neurobiológicos, neuroimágenes y tratamiento.
El miedo está influenciados por la amígdala, los sistemas serotoninérgico, noradrenérgico y GABAérgico.
La ira y la falta de miedo parece ser en su mayoría regulada por el
núcleo accumbens y los sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos.
Los tratamientos farmacológicos con antidepresivos y ansiolíticos pueden ser considerados como esencialmente de retención en el miedo,
mientras que el litio y α2 agonistas noradrenérgicos atenúan la deficiencia de miedo.
Los psicoestimulantes dopaminérgicos son potenciadores de la ira y los
antipsicóticos y estabilizadores del ánimo, como como divalproato y la
carbamazepina, poseen acción antiimpulsiva.
Incluyo aquí el esquema propuesto por Lara y Akiskal desde lo neurobiológico (Ver cuador 5) .
Y el tratamiento (Ver cuador 6).
cuadro 5.
Diogo R. Lara, Hagop S. Akiskal. Toward an integrative model of the spectrum of
mood, behavioral and personality disorders based on fear and anger traits: II
Implications for neurobiology, genetics and psychopharmacological treatment. Journal
of Affective Disorders 94(2006) 89-103
ciclotimia
116 | Capítulo 7
cuadro 6. tratamiento farmacológico
Diogo R. Lara, Hagop S. Akiskal. Toward an integrative model of the spectrum of
mood, behavioral and personality disorders based on fear and anger traits: II
Implications for neurobiology, genetics and psychopharmacological treatment. Journal
of Affective Disorders 94(2006) 89-103
Li+: litio; AA: antipsicóticos atípicos; ATDA: antidepresivos DA; ATDS: antidepresivos 5HT; ATDD: antidepresivos duales; αag: α antagonista; LM: lamotrigina; Est↓:
estabilizadores (Valp,CBZ, oxCBZ ); BDZ: benzodiascepinas; PS: pramipexole
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118 | Capítulo 7
Capítulo 8 | 119
c8.
Estrés: de la respuesta aguda a la cronificación
de la respuesta
Silvia Bentolila
En este capítulo nos proponemos hacer una apretada síntesis de los
avances de investigaciones y reportes recientes sobre aspectos significativos de la salud mental en situaciones de emergencias y desastres, con la
expectativa de que resulte de utilidad para nuestra práctica clínica.
Estos son el resultado de apuntes de una revisión sobre las reacciones
esperables en el momento agudo, los factores que influyen en su cronificación y, por lo tanto, el riesgo de desarrollar estrés postraumático. Se
incluyen los adelantos de la revisión de la Practice Guideline for the
Treatment of Patients with Acute Stress Disorder and Posttraumatic Stress
Disorder, (guideline watch March 2009). De ninguna manera pretende ser
un texto acabado o extenso sobre el tema.
El impacto psicosocial de las emergencias y desastres: “Se estima
que entre una tercera parte y la mitad de la población expuesta (según la
magnitud del evento y otros factores) sufre alguna manifestación psicológica.” (OPS 2006).
Los efectos de las emergencias y los desastres sobre la salud física suelen
ser bastante conocidos, con secuelas a corto, mediano y largo plazo, pero no
siempre se reconocen de igual manera los efectos sobre la salud mental.
120 | Capítulo 8
En los últimos años se han llevado a cabo innumerables investigaciones
acerca de la neurobiología de la respuesta al estrés agudo y postraumático, los resultados de gran parte de ellas refuerzan los hallazgos ya por
todos conocidos, por lo que sólo incluiremos aquellos que se han publicado con mayor fuerza de evidencia, lo cual lamentablemente supone
cierta arbitrariedad en la elección, dado que resulta impracticable mencionar la totalidad.
Para facilitar su lectura hemos intentado agruparlos:
Neuropéptido Y, considerado como un factor protector.
Numerosas investigaciones demostraron los efectos beneficiosos de
NPY sobre las respuestas psicológicas y conductuales al estrés. La activación de receptores NPY Y1 NPY-(Y1Rs) se ha demostrado que ejerce
efectos ansiolíticos y anticonflictos en numerosos modelos animales.
Estimula la neurogénesis en el hipocampo y la zona subventricular del
cerebro y, de esta manera, puede favorecer la recuperación del estrés
(Howell et al. 2007; Hansel et al. 2001).
Una mayor concentración fue asociada con: menor reacción disociativa y
angustia en hombres con intenso entrenamiento militar y mejor rendimiento
por adecuada función prefrontal cortical (Morgan et al. 2000, 2002).
Se ha demostrado que disminuye la latencia del sueño y reduce la reactividad del eje HPA durante la noche en los hombres sanos (Antonijevic
2000; Held et al. 2006).
Dehidroepiandrosterona (DHEA), también con claros efectos protectores.
Protege contra los aminoácidos excitatorios y el estrés oxidativo inducido por el daño neuronal, regula la muerte celular programada y promueve la neurogénesis en el hipocampo.
Se encontraron niveles más bajos de DHEA en pacientes con TEPT
comórbido con TDM.
Mayores niveles de DHEA durante el entrenamiento intenso de supervivencia predijeron menos síntomas disociativos y un mejor desempeño
militar (Morgan et al. 2004).
Los niveles más altos de DHEA antes e inmediatamente después del
esfuerzo intenso en entrenamiento de marines predicen mejores habilidades de navegación -hipocampo óptimo y la función del lóbulo frontal(Morgan et al. 2009).
La administración de bajas dosis de DHEA por largos períodos, reduce
Capítulo 8 | 121
los niveles de cortisol basal y reduce el estado de ánimo negativo y depresivo, incluidos aquellos refractarios a los antidepresivos convencionales
(Wolkowitz et al. 2009; Schmidt et al. 2005).
Alopregnanolona/Pregnanolone (ALLO)
Bajos niveles en LCR de los esteroides neuroactivos, alopregnanolona
y su enantiómero equipotente, pregnanolone, se han encontrado en el
estrés postraumático y la depresión. Los niveles se correlacionan en
forma inversa con presencia de síntomas de PTSD (Rasmusson et al.
2006). Se describen efectos ansiolíticos potentes y sedantes (Paul y
Purdy 1992). Acciones neuroprotectoras; favorece la mejora de la neurogénesis (Ghoumari et al. 2003) y reduce la apoptosis y la inflamación
(Vanlandingham et al. 2007).
Se ha demostrado que la reducción experimental de ALLO en el cerebro de roedores aumenta la ansiedad, la agresividad, y los comportamientos depresivos (Guidotti et al., 2001).
Mejora la respuesta de miedo condicionado (Pibiri et al. 2008).
Brevísimos apuntes sobre los aspectos genéticos
Aunque el TEPT no se ha asociado con determinados genes polimórficos, se estima que lo que se hereda son factores de riesgo.
La vulnerabilidad genética contribuye a la probabilidad de desarrollar
trastorno de estrés postraumático en la exposición al trauma. Estudios en
gemelos mostraron una carga de factores heredados de estrés postraumático y síntomas de TEPT (True Rice, Eisen et al. 1993).
En un metaanálisis de la misma base de datos se reportaron tanto factores
específicos para vulnerabilidad genética al TEPT (Xian, Chantarujikapong,
Scherrer et al. 2000; McLeod, Koenen, Meyer et al. 2001) como para abuso
de alcohol y dependencia de drogas, con superposición sustancial entre la
genética de TDM y TEPT (Koenen et al. 2008).
Respuesta en la fase aguda
La bibliografía internacional actualizada reafirma que las reacciones
más frecuentes posteriores a una experiencia traumática pueden ser: agotamiento, estupor, tristeza, agitación, aturdimiento, disociación, desorientación, confusión, síntomas de depresión, anestesia afectiva, irritabilidad
y miedo, entre otras (Ver cuadro 1).
122 | Capítulo 8
cuadro 1. Reacciones posteriores al trauma
CATEGORÍAS POR SÍNDROME MANIFESTACIONES FUNDAMENTALES
Estrés agudo / cuadros Nerviosismo, temblor, angustia, miedo, aflicción,
predominantemente ansiosos
revivir el momento traumático, intranquilidad, insomnio,
trastornos del apetito, temor a la recidiva o réplica.
Guia practica de Salud Mental en desastres
Cuadros depresivosTristeza, llanto frecuente, baja autoestima, pérdida del
sentido de la vida, trastornos del sueño, insomnio, falta
de apetito; pueden existir ideas suicidas.
Ideación o conducta suicida
Pocos deseos de vivir o ideas suicidas definidas, existencia
de planes para consumar el suicidio, actos suicidas fallidos;
frecuentemente coexisten manifestaciones de depresión.
Psicosis
Alucinaciones, ideas delirantes, conductas extrañas o
evidentemente anormales que evidencian desconexión
con la realidad; puede existir agitación y violencia.
Consumo indebido Inicio o aumento en el consumo de alcohol u otras
de sustancias psicoactivas
drogas, como consecuencia del evento.
Epilepsia y cuadros orgánicos
Convulsiones o cuadros de confusión mental/desorientación
con manifestaciones
(no saber en dónde está momentáneamente, quién es,
confusionales o sin ellas
qué pasó, etc.) asociados a infecciones, intoxicaciones,
traumas craneales, etc.
Podemos tomar como marco general de la evaluación en la fase aguda
lo que sugiere Arieh Shalev (“Tratamiento de sobrevivientes en la fase
aguda posterior a un evento traumático”).
“En principio no debemos hablar de condiciones psicopatológicas”, son reacciones esperables cuando una situación del orden de
lo impensable se hace realidad.
Tener presente que:
- Las condiciones mentales y físicas posteriores a un evento traumático
son altamente complejas, inestables y de rápidos cambios.
- No se deben clasificar las manifestaciones de estrés como síntomas de
trastorno mental.
- Conviene más evaluar la pertinencia y eficacia de las respuestas del
sujeto, que su intensidad.
- El equipo profesional deberá contener, entrenar y guiar al personal no
profesional.
Capítulo 8 | 123
- Resulta fundamental calmar, orientar, conectar.
En esta fase la presencia de diversos indicadores puede resultar de valor
pronóstico para la evolución.
Son indicadores de buena respuesta:
• Bajo estrés.
• Interés por ayudar a los demás.
• Enriquecimiento progresivo de la narrativa del suceso traumático con
aumento de la reflexión.
• La vivencia de tener control sobre la situación.
Son indicadores de una respuesta desfavorable:
• Presencia continua de estrés sin períodos de calma.
• Persistencia de rasgos disociativos, aún cuando ya no se está en peligro.
• Presencia de recuerdos intrusivos persistentes y conductas evitativas.
• Retraimiento social extremo.
• Ansiedad prominente.
• Uso de drogas o alcohol inmediatamente después del trauma.
Estar especialmente atentos a que: “Un elevado hiperalerta es predictor de profundo distrés en TEPT, lo que subraya la importancia
de detectar y tratar a tiempo estos síntomas con el fin de prevenir
complicaciones a largo plazo.” (Thompson et al. 2004).
Como es de esperar, las reacciones no sólo se manifiestan en los afectados directos, también se encuentran presentes en los equipos intervinientes, tal como pudimos confirmarlo en ocasión de la pandemia por
H1N1 en la Argentina, cuando con el apoyo de OPS tuvimos oportunidad de medir estas reacciones en varios equipos hospitalarios (Ver cuadro
2). Estos alarmantes resultados no hacen más que reforzar la urgente
necesidad de implementar dispositivos de protección de nuestra propia
salud mental.
En este apartado listaremos una selección de aportes de la Practice Guideline
for the Treatment of Patients with Acute Stress Disorder and Posttraumatic Stress
Disorder - March 2009, no sin tener conciencia del riesgo que resulta cualquier “recorte” de un documento tan importante, por lo que nos permitimos
sugerir al lector que lo consulte en su versión completa.
• No hay evidencia de que el TEA sea un predictor de TEPT (Bryant et
al. 2008).
124 | Capítulo 8
• Estudios publicados recientemente sugieren que en ciertas poblaciones
de pacientes, nuevas opciones farmacoterapéuticas, como el prazosin,
pueden ser más efectivas que otros medicamentos ampliamente prescritos (por ejemplo: IRSS).
• Metaanálisis y varios ensayos controlados aleatorios publicados desde
2004 apoyan en general la superioridad de los IRSS y los inhibidores de
la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) sobre el placebo.
• En un metaanálisis de Cochrane, se estudiaron 35 ensayos controlados
aleatorios (de 14 o menos semanas de duración), con un total de 4.597
participantes. En 17 de los ensayos, la gravedad de los síntomas se redujo
significativamente en los grupos con ATD con relación al placebo. La
evidencia de la eficacia de los IRSS fue más convincente, en todos los
grupos de síntomas y en comorbilidad con depresión (Stein et al. 2006).
cuadro 2. ESTRÉS AGUDO EN TRABAJADORES DE LA SALUD. REACCIONES
ESPERABLES
41,18%
9,8%
42,22%
49,02%
26,66%
54,76%
21,42%
31,12%
23,82%
Cansancio,
Nerviosismo, ansiedad.
Sentimientos de enojo,
agotamiento físico
Total de personas que
frustración, ira.
y emocional
presentaron el síntoma
Total de personas que
Total de personas que
86,53%
presentaron el síntoma
presentaron el síntoma
98,07%
Muy frecuentemente
FrecuentementeRara vez
80,76%
Capítulo 8 | 125
Con relación al tratamiento con veteranos plantea diferencias respecto de
la publicación de la guía en 2004:
• No hay diferencia significativa entre la sertralina (-13,1 + / -3) y placebo (-15,4, + / - 3,1 grupos); estudio multicéntrico con sertralina en 169
veteranos de guerra con TEPT reclutados de 10 centros médicos para
veteranos (Friedman et al. 2007).
• No se observaron diferencias significativas en la puntuación total de la
CAPS en un estudio con 42 veteranos de guerra de Israel, seleccionados
al azar, con sertralina (dosis media = 120 mg / día, + / - 60 mg) o placebo. A las 10 semanas, (Zohar et al. 2002)
• Estos resultados contrastan con un estudio clínico controlado aleatorizado (2006) por Martenyi y Soldatenkova de 144 veteranos de combate de la guerra de los Balcanes (Herzegovina y Croacia) con fluoxetina
(20-80 mg / día) o placebo, para la fase aguda de 12 semanas y para 24
semanas de fase de prevención de recaídas. En la fase aguda, la fluoxetina fue superior al placebo medido mediante la puntuación total en el
TEPT. Más eficaz para la depresión, (MADRS) y síntomas de ansiedad
(Hamilton). En la fase de prevención de recaídas la fluoxetina fue superior al placebo en el mantenimiento de la mejora, el riesgo de recaída fue
significativamente mayor en el grupo placebo que en el grupo de
fluoxetina. Los veteranos de la guerra de los Balcanes eran más jóvenes
que los veteranos de guerra israelíes y estadounidenses (edad media =
36 años), algo más recientemente traumatizados (aunque la duración
media de un traumatismo índice fue de 6-7 años), y habían recibido
menos tratamiento para sus síntomas antes del ingreso al estudio.
• Estudios clínicos revisados con posterioridad a 2004 sugieren que los
IRSS no podrán ser recomendados con el mismo nivel de confianza
para TEPT relacionado con haber estado en combate que para los
pacientes con TEPT de otros orígenes.
Respecto de los beta-bloqueantes un estudio comparó propranolol vs.
gabapentina y vs. placebo, y no logró demostrar superioridad de ninguno
de los dos fármacos sobre placebo (Stein et al. 2007).
Antidepresivos head to head
En la guía de 2004 había pocos estudios de comparaciones de ATD.
Desde entonces se publicaron numerosos estudios, pero no son tan contundentes respecto de los antidepresivos entre sí, a diferencia de la supe-
126 | Capítulo 8
rioridad demostrada de los ATD vs. placebo.
Hay fuerte evidencia para el tratamiento psicofarmacológico con antidepresivos en el TEPT en general, excepto en veteranos de guerra.
Prazosin
• Entre los avances más prometedores en el tratamiento farmacológico del
trastorno de estrés postraumático ha habido una serie de ensayos controlados con placebo, que demuestran la eficacia del prazosin (antagonista adrenérgico) para el tratamiento de las pesadillas relacionadas con
el trauma y los trastornos del sueño.
• El primer estudio, publicado en 2003 por Raskind et al., un estudio
doble ciego cruzado, en el que 10 veteranos de guerra de Vietnam con
TEPT recibieron placebo o prazosin (dosis media = 9,6 mg / noche)
durante una fase de 3 semanas, ajuste de la dosis y una fase de mantenimiento de 6 semanas. El prazosin fue significativamente superior al
placebo en la reducción de las pesadillas (CAPS "sueños angustiosos
recurrentes" el tema) y las alteraciones del sueño (dificultad para CAPS
"dormir" ) y la mejora del estado clínico global (impresión clínica global
de cambio [CGIC]), Cambio en la puntuación total de CAPS.
• El segundo estudio, publicado en 2007 por Raskind et al., fue un ensayo
de grupos paralelos en 40 veteranos con PTSD crónico, la mayoría de
los cuales experimentó un trauma relacionado con el combate en
Vietnam. Los pacientes recibieron placebo o prazosin (dosis media =
13,3 mg / día) durante una fase de cuatro semanas, ajuste de la dosis, y
una fase de mantenimiento de 8 semanas. Mejoras similares se observaron en las pesadillas, trastornos del sueño y las puntuaciones CGIC.
Con mejoras en CAPS que no alcanzaron significación estadística.
• Por último, en un estudio doble ciego cruzado con placebo de 13 civiles
con traumatismos relacionados con el trastorno de estrés postraumático,
publicado en 2008 por Taylor et al., el prazosin se tituló rápidamente a
3 mg / noche durante cada fase de tratamiento de 3 semanas. Junto con
los resultados clínicos, tiempo de sueño y la latencia del sueño se registraron en las últimas 3 noches de la fase de tratamiento. El tiempo total
de sueño fue de 94 minutos más con prazosin que con placebo (374 /
-86 minutos en comparación con 280 / -105 minutos, p <0,01, el tamaño del efecto = 0,98), y el movimiento total oculares rápidos (REM) del
sueño REM y el tiempo promedio también fue mejor con prazosin. La
investigación adicional podrá aclarar una dosis óptima y la titulación de
prazosin que, basado en los estudios anteriores, parece ser eficaz en un
Capítulo 8 | 127
rango de 3-15mg / noche. Clínicamente, se puede evaluar respuesta con
una dosis baja y luego aumentarla si la respuesta es inadecuada. La eficacia a largo plazo no ha sido establecida
Antipsicóticos atípicos
Se recomienda como tratamiento adyuvante a la segunda generación de
antipsicóticos en pacientes que han respondido parcialmente a un ISRS
o un IRSN, especialmente los que tienen síntomas psicóticos. Se debe
tener estricto control sobre los efectos secundarios, como aumento de
peso y cambios metabólicos. Se informaron resultados positivos para la
risperidona en un estudio piloto de 20 mujeres víctimas de abuso sexual
y violencia doméstica.
Anticonvulsivantes
Los ensayos controlados aleatorios de los anticonvulsivantes siguen siendo limitados y han mostrado resultados mixtos, no habiendo aún pruebas
de eficacia contundentes para recomendarlos de primera elección.
Psicoterapias
Dice la revisión de marzo de 2009:
“Como se describe en el informe de 2007 del Instituto de Medicina, no
hay consenso sobre cómo clasificar las psicoterapias por categorías.”
Agrupa los enfoques y técnicas de la siguiente manera: TCC que incluyan exposición, y EMDR, otras psicoterapias, y la psicoterapia de
grupo.
La investigación publicada desde 2004 apoya, en particular, la terapia
cognitivo-conductal y la terapia de exposición prolongada como tratamiento efectivo para el TEPT. Se siguen sumando reportes de investigaciones sobre la eficacia de EMDR, especialmente en víctimas de asalto y
abuso.
Y continúa diciendo:
“Existe la esperanza de que un nuevo enfoque preventivo para los
sobrevivientes del desastre, llamado ‘primeros auxilios psicológicos’, sea
eficaz. Los principios esenciales de los primeros auxilios psicológicos que
incluyen: fomentar la seguridad, la tranquilidad, la autoeficacia y de la
comunidad, la reconexión consigo mismo y con el medio, y la esperanza,
están respaldados por evidencia empírica considerable ( Hobfoll et al.
2007 )”. “Sin embargo, sigue habiendo dudas sobre la forma como una
128 | Capítulo 8
intervención de salud pública, como primeros auxilios psicológicos
deben ser brindados, incluyendo el formato y el tipo de respuesta (profesionales de respuesta de emergencia, con el líder de la comunidad). Así,
en la actualidad, los primeros auxilios psicológicos deben ser considerados una evidencia-informada y no de intervención basada en la evidencia.
Se necesita investigación adicional.
Contribuyendo a sumar evidencia pensamos que un pequeño pero
significativo aporte sería la experiencia que venimos desarrollando desde
2005 en la provincia de Buenos Aires, donde a la luz de resultados preliminares en el equipo de la Red PROSAMIC (Red Provincial de Salud
Mental en Incidentes Críticos) podemos decir que, tal como lo informa
la guía, efectivamente existe un enfoque preventivo para los sobrevivientes del desastre, llamado "primeros auxilios psicológicos" o “intervención
psicosocial” que resulta eficaz. El principal objetivo es reducir el riesgo psicosocial y atender el impacto sobre la Salud Mental de los
afectados en situaciones de emergencia y desastres (Ver cuadro 3).
cuadro 3. Evolución de las relaciones esperables post-intervención
Dirección Provincial de Emergencias Sanitarias. RED PROSAMIC. Red Provincial
de Salud Mental en Incidente Crítico
HIPERALERTA
No
No evaluado
Sí
51
48
39
30
23
22
17
6
1
Hiperalerta
Hiperalerta SG1
Hiperalerta SG2
Capítulo 8 | 129
Alteraciones de la memoria
No
No evaluado
Sí
69
57
55
22
17
9
5
2
1
Alteraciones de la memoria
Alteraciones de la memoria
SG1
Alteraciones de la memoria
SG2
Evitación
No
No evaluado
Sí
77
45
44
22
17
1
17
13
1
Evitación
Evitación SG1
Evitación SG2
Reacciones emocionales y conductuales
No
No evaluado
Sí
64
40
32
30
22
17
17
4
1
Reacciones emocionales
y conductuales
Reacciones emocionales
y conductuales SG1
Reacciones emocionales
y conductuales SG2
130 | Capítulo 8
En un mundo, en el que las situaciones de violencia de toda índole
continúan multiplicándose exponencialmente, afectando a un número
creciente de personas, resulta imperativo, como profesionales de la salud
mental, identificar con mayor precisión los factores de riesgo, revisar
epidemiológicamente el impacto de la intervención temprana para implementar con fuerza de evidencia programas de prevención primaria, y
profundizar en el conocimiento de la evolución de los trastornos asociados a las experiencias traumáticas de manera de acceder a la prevención
secundaria con tratamientos cada vez más eficaces. O bien, lo que no es
poco, disponer de la tan necesaria prevención terciaria, cuando sólo
queda la rehabilitación como opción.
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Capítulo 9 | 133
c9.
Biología molecular: adicciones y memoria
Sergio Guala
Los avances en neurobiología molecular, celular, funcional y de sistemas
muestran la complejidad etiológica de los trastornos adictivos más allá de
las características del estímulo que lo provoque.
La evidencia confirma que ciertas estructuras son sustratos necesarios
responsables de los trastornos adictivos. Drogadicción, ludopatía, compras compulsivas, adicción a la comida, adicción a los videojuegos, alcoholismo y tabaquismo no son, desde un punto de vista “exclusivamente”
neurobiológico, trastornos muy diferentes.
Estudios han definido al Drug Seeking Behaviour (comportamiento de
búsqueda de drogas) como un comportamiento disfuncional no-adaptativo en donde toda conducta cuya función sea la de obtener y consumir
la sustancia adictiva prima por sobre toda otra conducta. De esta manera,
la adicción es el estado de consumo compulsivo que persiste pese al
intento de controlar esta conducta compulsiva, generando la búsqueda
incesante de satisfacción otorgada por un estímulo determinado en detrimento de la búsqueda de cualquier otro.
La sobrestimulación y la magnitud de ella sobre la región de recompensa cerebral (Brain Reward Region) causa el fenómeno adictivo, mediante
la usurpación patológica por parte del objeto adictivo de mecanismos
naturales de aprendizaje asociados a la recompensa, necesarios para la
134 | Capítulo 9
supervivencia. A este concepto se le dio el nombre de Disease of Learning
and Memory (enfermedad del aprendizaje y la memoria).
El sujeto inmerso en el modelo adictivo (Model Drugs), al haber
“aprendido” que el beneficio del consumo es primordial por
sobre todos los demás, no es capaz de imaginar un modo de existencia sin consumo, autoperpetuándose en dicho estado-modelo. Ciertos
lugares, situaciones o circunstancias están asociados al consumo; por
ello se puede manifestar en la conducta la búsqueda de estas circunstancias o, al presentarse las mismas, manifestarse Craving y Drug
Seeking Behavior (DSB). A esto se llama Conditioned Place Preference
(CPP) o preferencia por el lugar condicionado (concepto que será desarrollado más adelante).
Si bien el sujeto puede recuperarse y dejar de experimentar deseo de
consumo ante factores desencadenantes (estrés, tedio, CPP, dolor), existe
el riesgo permanente de un adicto a recaer, sin tener influencia el tiempo
libre de consumo transcurrido (Recalcitrant Chronic Relapse Condition
(RCRc) o condición recalcitrante crónica de recaída). Esto es causado
por determinadas memorias resistentes al borramiento, presentes de por
vida.
Entre los procesos biomoleculares que subyacen a los trastornos adictivos son fundamentales, por su papel en la formación de memorias, la
potenciación a largo plazo (Long Term Potentiation), que produce un
aumento de la sensibilidad a la estimulación electroquímica de la neurona
postsináptica fomentando el aprendizaje, y la depresión a largo plazo
(Long Term Depression), causante de la disminución de la sensibilidad a la
estimulación provocada por los neurotransmisores en los receptores de la
membrana de la neurona postsináptica, permitiendo el borramiento de
memoria u olvido.
Memoria y plasticidad sináptica asociadas al consumo de drogas
La primera memoria adictiva está asociada a la supervivencia. La memoria apetitiva más básica y primitiva se ha visto en la bacteria Escherichia
Coli, manifestándose en la preferencia por el azúcar y el rechazo de las
sustancias tóxicas ó irritantes. Esto es muestra de la existencia de una
“memoria genética de consumo/memoria genética de rechazo”
que, siendo esencial para la vida, heredamos de nuestros antepasados en
el desarrollo evolutivo de nuestra especie.
Capítulo 9 | 135
cuadro 1. Bacteria E. Coli
La neuroplasticidad es el cambio en la fuerza de las conexiones sinápticas inducido por la experiencia. Si estos cambios en la “fuerza de
conexión” son duraderos, se crea la base de la memoria.
La representación memorizada de un objeto en el cerebro depende de
la fuerza de conexión (axón presináptico + neurona postsináptica). La
duración de la memoria a largo plazo (por PLP) dependerá de la intensidad de los pulsos, la estimulación de alta frecuencia y la repetición,
modificando y reorganizando los circuitos neurales ya existentes.
De la plasticidad sináptica dependen tanto el desarrollo de psicopatologías como los cambios adaptativos (sentido del humor; resiliencia;
depresión; TAG; adicciones).
El Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) produce inducción de plasticidad sináptica tanto en fase temprana cuanto tardía. Bloquea la inducción
DLP y facilita PLP. A mayor expresión de BDNF menor delete.
El BDNF se expresa en el sistema glutamatérgico como tándem excita-
136 | Capítulo 9
torio en sinapsis excitatorias y promueve cambios estructurales (arborizaciones dendríticas) para la generación de nuevos aprendizajes y memorias.
Este sistema se activa para introducir aprendizaje de consumo.
Aspectos biomoleculares básicos en PLP y DLP asociados al uso
de drogas
Potenciación a largo plazo
• Fase temprana: proceso regulado en 1 o 2 horas. Transitorio. Requiere
tránsito de proteínas en membrana pero no requiere síntesis de nuevas
proteínas.
• Fase tardía: proceso altamente regulado. Requiere síntesis de nuevas
proteínas y modificación estructural celular – ARN ribosomal.
• PLP específica: sólo potencia una única vía sin producir modificación
de vías circundantes.
• PLP asociativa: estímulos débiles no capaces de iniciar PLP; pueden
potenciarse a través de estímulos fuertes.
Depresión a largo plazo
• Estimulaciones de baja frecuencia que disminuyen la fuerza de las
conexiones sinápticas.
• Mecanismo de borrado o “delete” para evitar la saturación del número
de conexiones sinápticas, que si bien es muy alto (1011 neuronas +
sinapsis posibles), no es infinito.
• Permite el “borrado” de viejas memorias para poder generar nuevas
memorias y así aprender toda la vida. Este sistema forma parte de las
últimas investigaciones (tecnología de punta) para promover el borrado
de memorias adictivas.
Zona de recompensa cerebral
Kringelbach y Berridge se han dedicado al estudio de los aspectos neurobiológicos del placer (hedonic pleasure), la recompensa (reward) y el
reforzamiento de la conducta (reinforcement) y han demostrado que la
acción de péptidos opioides y cannabinoides sobre el CORE del núcleo
accumbens produce la sensación subjetiva de placer hedónico (liking),
mientras que la acción dopaminérgica de las proyecciones del área tegmental ventral sobre el SHELL del núcleo accumbens produce el comportamiento de búsqueda de aquello percibido como placentero.
Capítulo 9 | 137
Existe entonces una concreta diferencia entre percibir algo como placentero y el querer o buscar ese objeto. En estudios con ratones genéticamente modificados para inhibir su producción de dopamina, estos mostraron menor motivación y comportamiento de búsqueda, pero el placer
hedónico de un estímulo (agua con azúcar) no disminuyó. Al no poseer
actividad dopaminérgica no buscaban recompensa, pero al alimentarlos
con gotero experimentaban placer.
El núcleo accumbens es la estructura más estudiada en trastornos adictivos. Es un pequeño grupo de neuronas ubicado sobre el septum, en la
confluencia que forma la porción anterior del núcleo caudado y putamen
respecto del septum.
El núcleo accumbens y el bulbo olfatorio forman la parte ventral del
cuerpo estriado (ganglios basales). Sus neuronas con proyecciones
axónicas hacia otras áreas son del tipo espinosas medias GABAérgicas
y sus interneuronas son grandes no espinosas colinérgicas.
El núcleo accumbens posee proyecciones desde y hacia diversas
áreas (NAcc = bucle “córtico-estriado-tálamo-cortical”):
• Globus pallidus (motorización).
• Tálamo (relevo obligatorio).
• PFC (memoria de trabajo/function ejecutiva/decision making).
• Amígdala (almacenamiento estrés emocional).
• Area tegmental ventral (estimulación dopaminérgica sobre NAcc).
Biofunción
Adicción droga
Búsqueda de sensaciones
Adicción alcohol
Recompensa sexual
Adicción comida
Recompensa música
Adicción al juego
Fisiología de la risa
Adicción videojuegos
Almacenamiento emocional de experiencias Positiva
La ubicación del NAcc es en una zona de múltiple impacto, hecho clave
en la función que desempeña: “estratégica, sofisticada y compleja”.
138 | Capítulo 9
cuadro 2. . La cocaína activa (AbcC y BLC) factor ERK y cascada CREB
(memoria reciente). Luego se activa MEK e IEG promoviendo modificación de cFos (memoria largo plazo), consolidándose la memoria adictiva resistente al borramiento.
COC
cc
CPu
Acbc +
MD/DLM/CPP
Acb
CPP
Memoria
reciente
• CPP: Conditioned Place Preference
• COC: Cocaina
• AcbC: NAccumbens Core
• BLC: Basolateral Amyg. Complex
• ERK: Extracelular regulated kinase
• MEK Mitogen Activated Prot. Kinase
• U0126: Inhib. ERK-MEK-CREB-ELK1-FOS
Pir
Tu
ERK
CREB
MEK
IEG
C Fos
Consolidación
memoria a largo
plazo
El núcleo accumbens muestra una modificación en su tamaño según la
intensidad y frecuencia de su estimulación (“estudio Chicago”, 2008). En
situación de no consumo el NAcc en ratas no presenta “estiramiento”.
En cambio, ratas con consumo crónico (1 mes) presentan “estiramiento”
del NAcc (asociado a hiperplasticidad) y mayor estimulación de zonas
vecinas por proyección sobre éstas. Esto promueve un efecto de aumento
de la estimulación regional (estimulación motora y adictiva).
El núcleo accumbens también es capaz de modificar su estructura
según la estimulación (“estudio Michigan”, 2008).
La estimulación del área frontal está asociada a la conducta apetitiva y
adictiva. La estimulación persistente del área frontal en animales no
estresados genera que el 90% del NAcc se convierta en área frontal (de
conducta adictiva) y su superficie total aumente.
En cambio, la estimulación del área posterior está ligada a la sensación
de miedo.
Capítulo 9 | 139
Estudios muestran que en ratas en ambiente seguro (tranquilo y con luz
tenue), al ser expuestas a luz muy fuerte y alto ruido, el 90% del NAcc se
comporta como área posterior (reacción frente al miedo).
Se puede concluir entonces que el núcleo accumbens se acomoda y
adapta al entorno. Esto explicaría que en la abstinencia sólo queda el área
frontal del NAcc con memoria adictiva. En cambio durante el consumo
todo el NAcc está involucrado en el craving.
Lo mismo le ocurre al paciente con pánico. En la fase aguda del ataque,
todo el NAcc está involucrado en el pánico. En la fase asintomática sólo
queda la zona posterior.
Glutamato - memoria - uso de drogas (receptores NMDA - AMPA)
El receptor NMDA está diseñado para detección de coincidencia entre
actividad pre y postsináptica. El receptor es bloqueado por magnesio
(Mg++) para control del calcio (Ca++).
Este control posibilita la potenciación a largo plazo, ya que permite la
eventual estimulación del receptor con un ingreso adecuado de Ca++
(bioseguridad).
Los fármacos o moléculas que bloquean la acción glutamatérgica
(antagonistas NMDA), como ciertos antipsicóticos, ketamina, fenciclidina, alcohol, etc., impiden que se genere Potenciación a largo plazo.
La estimulación del receptor NMDA promueve Bmax de receptores
AMPA postsinápticos. Para producir PLP hacen falta la polarización
presináptica y la despolarización postsináptica, aumentando la sensibilidad de la neurona receptora del impulso eléctrico a la inminente liberación de glutamato desde el terminal presináptico.
El ingreso de Calcio (Ca++) promueve la formación del complejo calcio/
calmodulina (CAM II) y ERK (kinasa reguladora de señal extracelular).
La DLP inducida sinápticamente implica una disminución de los
receptores AMPA promoviendo borramiento o “delete” (AMPA: ácido
alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico).
Los receptores glutamatérgicos y dopaminérgicos actúan en conjunto
en la formación de memoria (Rec. NMDA * D1).
140 | Capítulo 9
cuadro 3. Acción glutamatérgica y dopaminérgica en la formación
de memorias
GLU
DA
Activación de sinapsis
Glut.
Activación de Rec. D1-D2
(Prot. G)
Activa:
Rec. AMPA y NMDA
(voltaje dependientes)
Regula expresión de
AMPc
Aumento de PKN/PKA
ERK/ RSK/ MAPKinasas
Aumenta INFLUX de
Ca++ (NMDA channels)
Activación
de CREB
[Regulado por
GLU (Calcio)]
[Regulado por DA (PKA)]
Proceso regulado por:
Responsable de
recaidas por estrés
(MD)
Proceso regulado por:
DARPP 32
NMDA
D1
CROSSTALK con D1
(vía NR1)
Fosforilación
CFos / NGF 1B/ Homer-1a
Área cortico estriada
CROSSTALK con D1
(vía NR1)
Antagonistas: -NMDA -D1Bloquean la acción de estos genes inmediatos
impidiedo aprendizaje y memoria
La proteína CREB (cAMP Response Element Binding Protein) controla
la acetilación de histones en el promotor fosB, fuertemente ligado al uso
crónico de drogas.
El almacenamiento y consolidación de memoria requiere de un remodelamiento de la cromatina para que el AMPc regule la expresión génica
que formará el sustrato biomolecular de las memorias.
Capítulo 9 | 141
cuadro 4. Neuroplasticidad producida por consumo de drogas
• Remodelación sináptica
• Pruning - Neuroplasticidad
• Formación sinápsis nuevas
• Eliminación sinápsis viejas
USO DE
DROGAS
CREB
AMPc
Generada
por
Ca++
Calm.
• Up/down regulation de
diferentes expresiones
genéticas.
• BGE
(Burst Gene Expression)
• Activación Prot. K
• Complejo Ca++/calmodulina
• Activación AMPc
PK
La acetilación y desacetilación de histones es necesaria para la plasticidad sináptica y la biomodificación.
En un estudio de Levine y col., se desarrolló un ratón transgénico que
poseía un sólo alelo del gen CBP ([CREB]-binding protein) el cual mostró
menor sensibilidad a la administración crónica de cocaína, correlacionado esto con un menor nivel de acetilación de histones y una menor expresión de fosB y menor acumulación de δfosB.
cuadro 5. Ratones CBP haploinsuficientes muestran una menor sensibilización a cocaína
Ratón normal /
Cocaína
20
Actividad locomotora
16
Ratón modificado genéticamente /
Cocaína
12
Control / Solución salina
8
4
1
2
3
Días de consumo de cocaína
4
5
6
142 | Capítulo 9
El glutamato está asociado a PLP. El uso reiterado de droga modifica la
polarización en receptores AMPA y NMDA en el área tegmental ventral
(VTA) generando sensibilización (sensitization) y potenciación a largo
plazo (vía canal de Ca++).
Los fármacos antagonistas NMDA bloquean PLP tanto en VTA como
en el hipocampo.
La modificación neuroplástica en VTA indicaría que el VTA también
almacena memoria adictiva junto al núcleo accumbens (al que dirige sus
proyecciones dopaminérgicas, que se manifiestan comportamentalmente
en la búsqueda incesante de droga).
Tanto los opiáceos cuanto la cocaína, la marihuana, el alcohol, la anfetamina, la nicotina producen sensitization y PLP en VTA.
El descubrimiento de PLP en VTA hace evidente un notable riesgo, ya
que es esta área la encargada del firing de dopamina sobre el núcleo
accumbens.
Memorias recientes y de largo plazo responsables del consumo
agudo o crónico
Memoria reciente está asociada a la acción de CREB (cAMP Response
Element Binding Protein). A mayor estimulación, mayor adherencia al
consumo. Es responsable de la formación de la memoria primaria y
necesita estimulación diaria para perdurar y no borrarse.
En la memoria largo plazo se ha identificado como sustrato al cFos.
Una vez estimulado, el cFos genera memoria secundaria. Aquí es cuando se establece un riesgo de por vida, ya que aún sin estimulación por
consumo, perdura sin extinguirse. La reestimulacion activa estas
memorias latentes generando un intenso deseo de consumo y comportamiento de búsqueda de droga.
Es importante recalcar las implicancias clínicas de estos procesos biomoleculares al paciente, que dependiendo del tiempo y del nivel de consumo,
puede haber generado memoria adictiva imposible de borrar, por lo menos
por el momento. Al depender este aprendizaje adictivo de estructuras cerebrales evolutivamente más primitivas, que poseen una velocidad de transducción/comunicación intraaxónica mayor que áreas corticales “racionales”, es que el riesgo de recaída es permanente independientemente del
tiempo transcurrido en abstinencia y la ausencia de craving.
A este fenómeno se lo llama, entonces, Recalcitrant Chronic Relapse
Condition (RCRc), expresado como la función de las alteraciones estruc-
Capítulo 9 | 143
turales y funcionales en el área de recompensa cerebral (Brain Reward
Region) más la usurpación de mecanismos naturales de aprendizaje
(Disease of Learning and Memory) o RCRc = f (BRB + DLM).
Esta condición es recalcitrante pues perdura y resiste a los intentos de
eliminarla, pudiendo quedar silenciada e inactiva pero aún así presente.
Es crónica pues continúa y persiste durante un período de tiempo prolongado, posiblemente de por vida. Esto hace evidente la seriedad con
que debe tratarse la posibilidad del paciente de tener una recaída.
Un paciente puede decir reiteradas veces que va a dejar de consumir
y que esta vez no está mintiendo. Lo importante es recalcarle que la
recaída depende de mecanismos automáticos (búsqueda esencial de
recompensa mediante conductas reforzadas - memoria dependiente de
VTA, NAcc, BLA, entre otras estructuras límbicas), cuya influencia
sobre el comportamiento es mucho mayor que la de los “mecanismos
racionales” que están convencidos de no querer consumir. El deseo de
consumir se antepone súbitamente a la capacidad de “toma de decisiones” (Decision Making) y a los procesos inhibitorios Top-Down moduladores de los comportamientos impulsivos.
cuadro 6. núcleo accumbens.
Proy. estriado
Región expuesta
a pruning
Proy. PFC
Proy. COF
Región expuesta
a Cell Loss por
eliminación
Región expuesta a
formación de nuevas
sinápsis. Microtúbulos "T"
Memoria y aprendizaje
patológico
f(BRR+DLM)= RCRc
Susceptibilidad y deterioro
El daño producto del consumo y la probabilidad de volverse adicto no
depende sólo de la sustancia a la que se es adicto. Como todo comportamiento complejo, la adicción posee múltiples causas y determinantes
genéticos, congénitos, ambientales, sociales, del desarrollo, etc. Estas divi-
144 | Capítulo 9
siones conceptuales-categoriales de las causas son necesarias para la
comprensión y análisis de toda conducta, si bien conforman un todo
ontológicamente único e indivisible.
Personalidad previa: la presencia de comorbilidad con trastornos de la
personalidad aumenta significativamente el riesgo de abuso y deterioro,
en particular en sujetos con trastorno límite de la personalidad.
El impacto del factor genético (riesgo heredado de desarrollar una adicción o susceptibilidad) es aproximadamente de un 40-60 %.
En cuanto al factor ambiental, la pertenencia a un grupo con situación
de riesgo (pobreza/delincuencia/artistas/ médicos/ políticos/ intelectuales)
muestra correlación con un mayor riesgo de adictización.
Aspectos clínicos
El objetivo de todo tratamiento debe ser, en definitiva, la inserción del
sujeto en un entorno libre de drogas, generando nuevo aprendizaje en
donde las estructuras sustratos de la sensación de recompensa (núcleo
accumbens, área tegmental ventral, amígdala, corteza cingulada) sean
nuevamente sensibles a la estimulación adecuada producto de actividades
saludables (ejercicio, relaciones sociales, logros personales, sexo, actividades recreativas, etc.).
En otras palabras, apartar al paciente del Model Drugs, reduciendo la
intensidad del craving por CPP asociado a consumo de drogas, obesidad,
alcohol, juego patológico.
A menor estimulación (por droga, comida, etc.), menor Drug Seeking
Behavior vía menor estimulación CREB, que favorece el borramiento de
las adaptaciones biomoleculares por CPP en época de consumo.
MODEL DRUGS
DRUG SEEKING BEHAVIOR
NO MODEL DRUGS
Mientras hay consumo se
El estrés provoca estimula-
Paradojalmente, a disminu-
vive dentro del Model Drugs,
ción de memoria de consu-
ción de consumo - menos
por activación de CREB y
mo. Aún Ss. en abstinencia
deseo. Las memorias
activación permanente de la
exitosa pueden recaer por
dependientes de CREB se
carga sináptica que genera
ambiente estresante. El
comienzan a borrar (DLP),
mayor CPP y DLM.
ambiente estresante evoca
por falta de estimulación dia-
memoria de consumo y acti-
ria. Los tratamientos deben
vación motora de amígdala
ser exitosos en lograr que
y g. basales, que a su vez
los pacientes vivan fuera del
estimularían DA en N. Acc.
Model Drugs.
Capítulo 9 | 145
Factores biomoleculares de la recaída
La recaída basada en el principio de vecindad y contigüidad:
• ambientes asociados al pasado (past drug exposure);
• situaciones estresantes promueven: reacción de estimulación o alarma
en áreas vecinas a ganglios basales-amígdala-VTA, que estimularía por
contigüidad al N. Acc. Al activarse vía DA estas áreas también activarían
motriz-emocionalmente al N. Acc.
cuadro 7.
N. Acc..
G.B.
Amígdala
STRESS
Est. activación
motora
Est. de alerta
y memorias (-)
La recaída basada en la evocación por consumo ocurre ante el uso
circunstancial, casual, esporádico o recreativo de sustancias que activan
memorias silentes dependientes de cFos. La activación de estas memorias
sería responsable de que las recaídas sean cuantitativamente iguales o
peores que la última situación de consumo.
La dopamina y la oxitocina están ligadas al enamoramiento, la perdurabilidad de las relaciones de pareja, la performance sexual, etc. La dopamina necesita combinarse con la oxitocina para perdurar con su señal de
beneficio. Sin embargo, esta acivación puede activar craving por drogas y
146 | Capítulo 9
el consecuente Drug Seeking Behavior. Es así que en etapas tempranas
libre de consumo, una experiencia sexual muy placentera pudiera romper
la abstinencia en sujetos con adicción a sustancias.
Estudios demuestran que la música también puede generar craving por
su facilidad de funcionar como estímulo asociado al consumo, funcionando así como un elemento del CPP.
La evidencia muestra, entonces, que los estímulos o actividades placenteras pueden, al activar las mismas zonas estimuladas por la sustancia
adictiva, promover una recaída. Asimismo el placer otorgado por estímulos saludables estimula el reaprendizaje necesario para evitar el consumo.
Futuros fármacos en desarrollo y
tratamientos de última generación
Las universidades de Yale (New Jersey) y Columbia (New York) han gastado hasta la fecha aproximadamente 5.200 millones de dólares del total
destinado al presupuesto de neurociencias en el desarrollo de tratamientos cuyo objetivo sea el borramiento de memorias traumáticas.
De concretarse estos desarrollos, la memoria ligada a la sintomatología
traumática en pacientes con trastorno por estrés postraumático (TEPT)
y la memoria adictiva podrían en un futuro borrarse selectivamente.
Las PKMzetas están presentes en el momento del aprendizaje y consolidación de la memoria. Su inhibición produce pérdida de memoria e
impide el aprendizaje.
La droga Zip se investiga por su capacidad de bloquear PKMzeta y
promover el borramiento traumático y adictivo.
La memoria depende de la alteración de las sinapsis (aplysia). El
CREB1 demostró relación con PLP, mientras el CREB2 con el olvido.
Tully colaboradores crearon en laboratorio especímenes de moscas de
la fruta con hipermemoria, al promover la activación de CREB1.
Kandel creó un represor de CREB2 que disminuyó el olvido.
Kandel y Tully proponen que poder controlar la acción del CREB2
sería muy útil en el futuro para borramiento de memoria en tratamientos
de la adicción.
Los grupos de Nora Volkow (National Institute on Drug Addiction) y
Steven Hyman (Universidad de Harvard; Massachusetts Institute of
Technology) relacionan a la dopamina con las extreme memories (EM)
y el pathological learning (PL). Las adicciones producen una acción
hiperdopaminérgica ante la droga, que genera el deseo (wanting) y la
Capítulo 9 | 147
búsqueda (DSB) de drogas. Investigan pues la d-cicloserina para el
borramiento de memorias traumáticas y relacionadas a la adicción.
La vacuna anticocaína (TA-CD: vacuna anti-cocaína humana) está
también en desarrollo.
Consiste en moléculas de succinil-norcocaína ligadas (mediante enlace
covalente) a proteínas de transporte derivadas de la toxina cólera B
(rCTB) suspendida en un adyuvante de aluminio.
Estas moléculas constituyen anticuerpos cocaínicos específicos, que
capturan las moléculas de cocaína en el torrente sanguíneo, permitiendo
a las colinesterasas convertir la cocaína en metabolitos inactivos antes de
llegar al cerebro.
Estos anticuerpos no penetran la barrera hematoencefálica por lo tanto
no tienen efecto sobre el SNC.
La vacuna antinicotina (NicQb) está formada por moléculas de nicotina unidas a VLPs (virus like particles). La vacunación estimula la producción de anticuerpos específicos con alta afinidad por la nicotina. Luego
de producida la inmunización, los anticuerpos capturan la nicotina en
sangre evitando que produzca sus efectos sobre el SNC.
Las moléculas son O-succinil-3’-hidroxi-metil-nicotina ester
N-hidroxisuccinimídico unido a VLPs (virus like particles) formadas por
la proteína que envuelve al bacteriófago Qb.
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Capítulo 10 | 149
c10.
Sistema cannabinoide: posibles targets
farmacoterapéuticos
ricardo Gabriel Handlarz
La marihuana (cannabis sativa L.) se ha empleado tanto médica como
recreativamente desde hace muchos siglos. Sin embargo, la estructura
química de sus componentes activos (los cannabinoides) no se dilucidó
hasta los años ‘60. Hoy en día sabemos que los cannabinoides actúan en
el organismo a través de receptores específicos que son normalmente activados por una familia de moléculas endógenas denominadas endocannabinoides. Este sistema endocannabinoide regula críticamente la neurotransmisión en numerosas regiones del sistema nervioso central, actuando
como una señal retroinhibidora para evitar el exceso de actividad presináptica. Estos y otros hallazgos han contribuido a una extraordinaria
expansión en el conocimiento básico de cómo los (endo)cannabinoides
actúan en nuestro organismo, así como del estudio tanto de sus propiedades terapéuticas como de sus acciones como sustancias de abuso.
Es la droga ilegal de más alta prevalencia tanto en su uso recreacional como de abuso. En occidente cerca del 50% de la población
prueba marihuana a lo largo de la vida y más del 30 % de los menores de 35 años lo consumen habitualmente.
150 | Capítulo 10
Propiedades de los cannabinoides
Los cannabinoides son sustancias que suelen tener una estructura carbocíclica con 21 carbonos y están formados generalmente por tres anillos,
ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno. Los principales cannabinoides
son Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC o THC), cannabidiol (CBD) y
cannabinol (CBN). Otros cannabinoides presentes en la planta son el
cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol (CBG),
monometileter del cannabigerol (CBGM), cannabinodiol (CBND), cannabitriol (CBT), dehidrocannabifurano y cannabicitrano, que aparecen
en cantidades diferentes según la variedad de cannabis sativa valorada. El
ácido cannabidiólico, que tiene actividad antibiótica, es un constituyente
importante del cáñamo del tipo fibra (Turner y col., 1980).
El THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva. El cannabinol (CBN) también tiene propiedades psicoactivas, que son aproximadamente una décima parte de las descritas para el THC. Presenta mayor
afinidad por el receptor CB2 que por el CB1.
cuadro 1. Estructura química de los principales cannabinoides.
Estructura química del Δ9- tetrahidrocannabinol (principal fitocannabinoide) y la anandamida, y el 2-araquidonoilglicerol (principales
endocannabinoides).
OH
Δ9 - Tetrahidrocannabinol
(THC)
O
Anandamida (AEA)
O
OH
H
N
OH
O
O
OH
2 - Araquidonoilglicerol
(2-AG)
Capítulo 10 | 151
El cannabidiol (CBD) es un compuesto bicíclico, al estar el anillo de
tetrahidropirano escindido. Es un antagonista parcial CB1, lo que
explica sus acciones en el sistema endocannabinoide. Es un cannabinoide
prácticamente desprovisto de propiedades psicoactivas, por lo que se
están investigando sus posibles efectos clínicos. Así, el tratamiento con
CBD atenúa algunas de las alteraciones psicológicas inducidas por altas
dosis de THC (0,5 mg/kg), como por ejemplo los sentimientos de ansiedad y de pánico (Zuardi y col., 1982).
Se ha atribuido al CBD un papel neuroprotector al comprobar su actuación como antioxidante frente a los efectos oxidativos producidos en las
neuronas por la liberación de glutámico (Hampson y col., 1998). También
ha sido relacionado desde hace tiempo con el sistema inmune. Recientemente
se ha visto que en algunas líneas celulares del sistema inmune inhibe la
producción de diversas citoquinas (IL-8, IL-10, TNF).
Historia del uso de cannabis
El primer reporte del uso medicinal de la marihuana proviene de
China, hace más de 5.000 años. Su uso era recomendado para la malaria,
la constipación, los dolores reumáticos y mezclado con vino para el dolor
(Mechoulan, 1986). También hay reportes de su uso en Asia, Medio
Oriente y en Sudamérica.
En el siglo XIX un médico irlandés, W’Shaughsessy, observó su uso en
la India como analgésico, anticonvulsivante, antiespasmódico, antiemético e hipnótico. Su uso fue declarado ilegal desde 1928 en Gran Bretaña
y desde 1937 en USA.
En 1996 fue aprobado su cultivo y su consumo para usos médicos en
California.
En 1988 se descubre la estructura de los receptores cannabinoides
CB1, localizados mayormente en ganglios de la base, corteza prefrontal,
hipocampo, cerebelo, globo pálido, substancia nigra y corteza.
En 1992 se descubre la anandamida, que es el ligando cannabinoideo
endógeno, que produce un efecto analgésico y tranquilizante en animales
de experimentación. También interviene en la coordinación muscular y
afecta la secreción de varias hormonas.
La anandamida y el sistema cannabinoideo endógeno se encuentran
involucrados en la regulación del humor, la memoria, la cognición, la
percepción, el movimiento, el tono muscular, la postura, la termorregulación, el apetito, el sueño y la respuesta inmune.
152 | Capítulo 10
En 1993 se descubre el receptor CB2 con un rol importante tanto en
el sistema inmune cuanto en el proceso inflamatorio. Presente en tejidos
periféricos, bazo, amígdalas, linfocitos B, linfocitos T y monocitos.
Otros receptores bajo investigación son propuestos, aunque aún no se
define si los receptores cannabinodes constituyen una súper familia de
receptores o no. Serían el receptor CB3: CPR55? y el receptor CB4?:
receptor huérfano GPR119 receptor de oleoiletanolamida.
Todos estos elementos nos ayudan a entender los distintos targets o
blancos farmacológicos que se estudian en la actualidad para el sistema
cannabinoide endógeno, así como para los agonistas y antagonistas de los
receptores CB1 y CB2, y otros receptores CB en investigación.
Como veíamos antes, los cannabinoides vegetales son agonistas CB1 y
CB2, salvo cannabidiol. El cannabidiol (CBD) antagonista parcial
CB1, inhibe la recaptación e hidrólisis de la anandamida: muestra
propiedades neuroprotectoras con acción antioxidante.
Se describirá sucintamente el sistema cannabinoide endógeno. Posee
ligandos endocannabinoides que son derivados del acido araquidónico.
Estos son fundamentalmente dos:
1. la araquidoniletanolamida (anandamida); y
2. el 2-araquidonilglicerol.
Este sistema endocanabinoide presenta un papel modulador en el cerebro y el SNC, en el sistema inmune y en el sistema cardiovascular.
En el cerebro regula la actividad motora, el sistema aprendizaje-memoria, la nociocepcion y el desarrollo cerebral.
Es útil recalcar que la anandamida presenta concentraciones
cerebrales muy bajas, no se almacena como otros neurotransmisores, y se sintetiza ante determinados estímulos sobre precursores
presentes en las membranas celulares.
Posibles targets farmacoterapéuticos del sistema cannabinoide
y sus ligandos en distintas fases de estudio
1. regulación del apetito
2. obesidad y anormalidades metabólicas asociadas
3. dolor e inflamación
4. trastornos del SNC:
a) neurotoxicidad y neurotrauma
b) stroke
c) esclerosis múltiple
Capítulo 10 | 153
d) daño del cordón espinal
5. Trastornos del movimiento (trastornos de los ganglios de la base)
a) Parkinson
b) enfermedad de Huntington
c) S. Gilles de la Tourette, disquinesia tardía y distonía
6. esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
7. enfermedad de Alzheimer
8. epilepsia
9. trastornos mentales:
a) esquizofrenia
b) ansiedad y depresión
c) insomnio
10. nauseas y vómitos
11. trastornos respiratorios y cardiovasculares:
a) hipertensión
b) reperfusión en IAM
c) arterioesclerosis
d) asma
12. glaucoma y retinopatía
13. cáncer.
14. trastornos hepáticos y gastrointestinales:
a) enfermedad inflamatoria del colon
A continuación se describirán algunos de los posibles targets farmacológicos.
No se discutirán aquí los efectos psicoactivos de la marihuana, ni
su relación posibles con mayor incidencia de episodios psicóticos,
ni alteraciones cognitivas por su uso o abuso. Las implicancias neuropsiquiátricas serán objeto de otro trabajo de revisión.
Sistema cannabinoide: su acción en el dolor y la inflamación
La búsqueda de fármacos analgésicos de acción central comparables a
los opiáceos se ha traducido en muchos estudios clínicos con agonistas
cannabinoides en el tratamiento del dolor en cáncer, migraña, artritis,
dolor posoperatorio agudo, esclerosis múltiple, trauma médula, etcétera.
Se han observado efectos positivos con derivados cannabinoides en
dolor en investigación con modelos animales experimentales. Los derivados cannabinoideos se han mostrado efectivos tanto en dolor agudo ori-
154 | Capítulo 10
ginado por estimulación química, mecánica o térmica. La anandamida y ligandos cannabinoides han sido efectivos en dolor crónico de origen
neuropático o de origen inflamatorio.
Presentaron una efectividad sinérgica combinados con antiinflamatorios no esteroideos, proponiéndose un mecanismo central.
La potenciación con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se basaría en la estructura común entre los ligandos endógenos de receptores
cannabinoideos y los eicosanoides, ya que ambas moléculas derivan del
ácido araquidónico. Se ha demostrado una acumulación de ácido araquidónico en el cerebro como respuesta a la adicción de cannabis.
Se ha observado en investigación clínica un efecto antiinflamatorio de ligandos cannabinoides modulando distintas citoquinas (TNF∞ y IL-12 y 1).
Podríamos decir que el efecto analgésico de acción central es comparable a los opiáceos, tanto en cáncer, migrañas, artritis, dolor posoperatorio
agudo y esclerosis múltiple.
La acción antinociceptiva se debe a la activación de los receptores CB1.
También están implicados los receptores CB2 modulando la liberación
de factores proinflamatorios de células no neuronales ubicadas cerca de
las neuronas nociceptivas implicadas.
Un esquema propuesto que explicaría la relación del sistema cannabinoide y del sistema opioide en el dolor sería:
1. ambos sistemas actúan por la activación de proteína G inhibiendo la
adenilciclasa y disminuyendo el AMPc con la apertura susbsiguiente
de canales de K y cierre de canales de Ca a través de la Proteína G
sensible a toxina pertussis;
2. también ambos poseen ligandos endógenos y un sistema analgésico
descendente;
3. la activación de ambos produce analgesia, tolerancia, dependencia,
hipotermia, sedación e hipotensión;
4. la naloxona bloquea ambos sistemas;
5. la estimulación cannabinoidea, a su vez, estimula la transmisión opioidea por aumento de liberación de encefalinas, dinorfinas y
β-endorfinas.
Esto equivaldría a una acción sinérgica de ambos sistemas.
Los ligandos cannabinoides inhiben la neurosecreción del péptido
CGRP (calcitonin gen related peptid) que posee una función álgica
demostrada e importante.
Capítulo 10 | 155
Relación entre el sistema cannabinoide y el sistema opioide
De todas maneras los resultados no son tan concluyentes, ya que si bien
hay estudios que demuestran potencia analgésica semejante de los ligandos cannabinoides con los opioides, hay otros que no, tanto en el dolor
visceral como en el neuropático.
Por otro lado, hay ensayos que demuestran una mayor potencia
analgésica de los ligandos cannabinoides en procesos de dolor tónico y en tejidos dañados o inflamados (sería por la acción antiinflamatoria mediada por el receptor CB2).
También se ha postulado un mayor eficacia con los ligandos cannabinoides que con los opioides en el manejo del dolor neuropático
por presencia de receptores CB1 en las fibras aferentes primarias
de diámetro grande (Aβ y Aδ), ya que este dolor es en parte causado
por descargas espontáneas de estas fibras mielínicas con poca presencia de receptores μ (más sensibles a la acción de los opiáceos).
La acción antinociceptiva de los ligandos cannabinoides presentaría
tanto un mecanismo central como un mecanismo periférico.
• La acción en el nivel central sería principalmente mediada por receptores espinales y supraespinales CB1. Su activación disminuiría la intensidad de entrada del estímulo nociceptivo en el cerebro.
• La acción funcionaría tanto en el nivel ascendente cuanto en el descendente.
• En el nivel aferente se activarían receptores CB1 supraespinales en el
núcleo posterolteralventral del tálamo y se inhibiría la actividad aferente
transmitida por la vía espino-talámica.
• En el nivel eferente los ligandos cannabinoides actuarían en la zona
espinal, en las capas I, III y X de la médula espinal.
Presentaciones farmacéuticas de los cannabinoides utilizadas en el tratamiento del dolor
• Extractos naturales de THC y cannabidiol: se encuentran en las
plantas de marihuana.
En spray, capsulas o cultivos genéticamente controlados, que garanticen la proporción de los componentes 1:1 dosis variable de 5 a 120 mg/d,
según tolerancia de efectos indeseables (efectos psicoactivos principalmente en THC).
• Marihuana inhalada: fumada o inhalada sin control de la droga activa
ni de sus dosis ni componentes relativos.
156 | Capítulo 10
•D
ronabinol (THC sintético): cápsulas de 2,5mg, 5mg y 10mg de
THC. Su uso se encuentra indicado para el tratamiento de náuseas y
vómitos. Dosis: 10 a 25 mg/día.
• Nabilona (análogo sintético de THC): Cápsulas de 0,5 a 1 mg. Dosis
de 1 a 4 mg/día.
• Acido ajulémico (AJA) o CT3: metabolito sintético de THC; es
potente tanto para su uso en el dolor de origen inflamatorio cuanto en
el dolor neuropático. Dosis: 40 a 80 mg/d.
Neuroprotección
La neuroprotección sería una de las principales funciones biológicas
del sistema endocannabinoide.
En cultivos celulares se ha evidenciado que los cannabinoides pueden
proteger a las neuronas de estímulos tóxicos como los que se producen por
la sobrestimulación glutamatérgica y del daño oxidativo subsecuente.
Estudios in vivo confirman esta acción neuroprotectora de los ligandos
cannabinoides, vía los receptores CB1.
El compuesto WIN-55212-2 es un cannabinoide sintético (agonista CB1)
que disminuye la neurotoxicidad en un modelo de isquemia cerebral en
animales de laboratorio (Nagayama, 1999), así como el THC demostró
inhibir la excitoxicidad inducida por Ouabina.
Se ha observado que en procesos de daño cerebral se estimula la síntesis
de endocannabinoides coincidiendo con un aumento del Ca citoplasmático.
Se produciría la inhibición presináptica de los canales de Ca, disminuyendo la liberación de glutamato. Otro mecanismo postulado para la
acción neuroprotectora de los cannabinoides es su capacidad antioxidante. Inhiben la producción de oxido nitroso y de citoquinas proinflamatorias, bloqueando la señalización presináptica del Ca, y aumentan el aporte de nutrientes a las neuronas.
Efecto glioprotector
La viabilidad de los atrocitos en cultivos no se ve afectada por los ligandos cannabinoides, pero sí afectan a las células tumorales de la glía. Esta
acción se debe a la capacidad que poseen de sintetizar de novo un esfingolípido bioactivo, la ceramida, en respuesta a ligandos cannabinoides.
Los cannabinoides rescatan a los astrocitos en cultivo de la apoptosis
inducida por ceramida, impidiendo la muerte de ellos.
Capítulo 10 | 157
Diversos cannabinoides inducen la apoptosis (muerte celular programada) de células transformadas (tumorales) de origen glial (gliomas y
neuroblastomas).
Esta no es una acción tóxica generalizada sino una acción selectiva
sobre esta serie de células tumorales. En 2000, Galve demuestra el poder
antitumoral de los cannabinoides en gliomas, en ratas y ratones.
El efecto antitumoral de los cannabinoides es directo (antiproliferativo), no mediatizado por una respuesta inmune. Son exclusivos sobre
células tumorales y no sobre células normales.
Los más estudiados han sido los gliomas.
Los gliomas son tumores malignos cerebrales frecuentes (2 X 50.000),
con una mortalidad muy elevada, cercana al 100%, con una evolución
muy rápida, que se mide en meses.
Los cannabinoides presentan una acción apoptótica sobre células de
glioma cultivadas debido a la generación de ceramida y la activación de
una cascada de proteinkinasas activadas por MERK (ver más adelante).
Por otra parte hay un bloqueo del crecimiento tumoral por la inhibición
de la angiogénesis, o sea la formación de vasos sanguíneos en el tumor.
En los gliomas se encuentra una alta concentración de CB2.
También se ha encontrado una inhibición in vitro del crecimiento de
células tumorales de mama y próstata.
Vías de señalización que median el efecto antitumoral de los
cannabinoides
La capacidad de inhibir el crecimiento tumoral de los cannabinoides se
debe a su capacidad de: 1) inducir la muerte de las células tumorales; 2)
reducir la angiogénesis tumoral; y 3) reducir la invasividad de las células
tumorales. En el nivel celular, esas acciones se deben a la capacidad de los
cannabinoides para activar una serie de rutas de señalización.
a) La unión de los cannabinoides a sus correspondientes receptores
(CB1 y/o CB2) en las células tumorales promueve la acumulación del
esfingolípido implicado en la señalización celular, llamado ceramida.
La acumulación de ceramida promueve un aumento en la expresión
de una serie de genes entre los que se destacan el factor de transcripción p8 y sus dianas, los también factores de transcripción ATF-4 y
CHOP, así como la pseudoquinasa (proteína con un dominio quinasa
al que le faltan algunos residuos esenciales para tener esa actividad)
TRB3. La activación de esta ruta es muy importante para promover la
158 | Capítulo 10
apoptosis a través de la vía mitocondrial debido (al menos en parte) a
su capacidad para inhibir a la quinasa AKT/PKB (una proteína que
desempeña una función esencial en supervivencia y resistencia a la
apoptosis).
En algunos tipos celulares (como en los tumores de mama) los cannabinoides también podrían inducir arresto del ciclo celular en G2 mediante
la inhibición de la kinasa dependiente ciclinas cdc2. Este arresto precedería a la inducción de apoptosis.
b) La inhibición de la angiogénesis tumoral por los ligandos cannabinoiodes se basa en la capacidad de estos agentes de inhibir la expresión del
factor de crecimiento proangiogénico VEGF, un efecto que depende
de la acumulación de ceramida.
c) El efecto inhibidor de la migración de células tumorales que producen
los cannabinoides parece deberse, al menos en parte, a su capacidad
para inhibir la expresión de la metaloproteinasa 2 (MMP-2; una proteasa implicada en la digestión de la matriz extracelular que regula la
invasividad tumoral). De nuevo, este efecto inhibitorio de los cannabinoides parece depender tanto de la acumulación de ceramida como de
la inducción de la proteína de estrés p8.
Otros estudios recientes son coincidentes en estas conclusiones de que
los ligandos cannabinoides podrían inhibir directamente el crecimiento
del cáncer.
También son coincidentes en los mecanismos propuestos para desarrollar estas acciones e involucran la inducción de apoptosis de las células
tumorales, una acción antiproliferativa y un efecto antimetastásico a través
de la inhibición de la angiogénesis y de la migración de células tumorales.
De todo esto se desprende una de las posibles aplicaciones terapéuticas
de los derivados cannabinoides: como agentes antitumorales.
Las primeras investigaciones en este campo fueron llevadas a cabo hace
más de 30 años por Munson y colaboradores, quienes demostraron que
estos compuestos frenaban la progresión tumoral en un modelo de cáncer de pulmón en ratones. A pesar de lo prometedor de estos resultados,
la investigación en este ámbito no se retomó hasta finales de los años
1990.
Hoy se sabe que los cannabinoides pueden ejercer su acción antitumoral a través de varios mecanismos. Así, estos compuestos pueden actuar
directamente sobre las células tumorales inhibiendo su proliferación (es
decir, impidiendo que se dividan) o induciendo su muerte por un mecanismo llamado apoptosis o muerte celular programada. Además, los
Capítulo 10 | 159
cannabinoides pueden afectar otros parámetros de la progresión tumoral,
como son la angiogénesis y la metástasis. La angiogénesis es la formación
de nuevos vasos sanguíneos en el tumor y es necesaria para que éste
aumente de tamaño. La metástasis es el proceso mediante el cual las células malignas escapan del tumor original, pasan al torrente circulatorio e
invaden otros órganos. Se ha descrito que los cannabinoides son capaces
de frenar ambos procesos, reduciendo, por tanto, la progresión del
tumor.
Efectos paliativos de los cannabinoides en el cáncer
Los efectos paliativos de los cannabinoides en pacientes con cáncer son
bien conocidos e incluyen la estimulación del apetito, la inhibición de
náuseas y vómitos asociados con la quimio o radioterapia, el alivio del
dolor, la mejora del ánimo y el control del insomnio.
El 9-THC (dronabinol, marinol) y sus derivados sintéticos, nabilone,
han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el
control de las náuseas en pacientes con cáncer bajo tratamiento quimioterápico y para la estimulación del apetito en pacientes con AIDS.
Cannabinoides e inflamación intestinal
• Los cannabinoides ejercen un efecto beneficioso sobre la inflamación
intestinal.
• Tras un estímulo inflamatorio, aumenta la señalización mediada por
cannabinoides (aumenta la expresión intestinal de los receptores CB1/
CB2 y/o aumentan los niveles de endocannabinoides). Esto se observa
tanto en animales cuanto en humanos.
• En células epiteliales aisladas y en modelos in vivo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el sistema endocannabidoide (por activación
CB1 o CB2) participa como mediador en los mecanismos protectores
que contrarrestan la inflamación intestinal que aparece durante la EII.
• Los cannabinoides disminuyen la hipermotilidad e hipersensibilidad
visceral asociada con la inflamación intestinal, modificando claramente
algunas de las manifestaciones clínicas de la EII.
• A mayores concentraciones, los endocannabinoides pueden ejercer un efecto deletéreo sobre el intestino al actuar sobre los receptores vanilloides.
• Se está haciendo un esfuerzo muy importante para encontrar fármacos
activos sobre el SEC útiles en EII humana.
160 | Capítulo 10
• Debido a la lamentable experiencia previa con el rimonabant (antagonista del receptor CB-1), será esencial en los futuros programas de
desarrollo farmacológicos examinar los efectos psicotrópicos y depresivos de estos fármacos.
Sistema cannabinoide y trastornos del movimiento
Se ha estudiado la acción de los ligandos cannabinodes en los siguientes
cuadros, los cuales presentan alguna alteración en el movimiento:
• trastornos de los ganglios de la base;
• enfermedad de Huntington;
• síndrome de Gilles de la Tourette, diskinesia tardía y distonía;
• enfermedad de Parkinson.
Sistema cannabinoide y ganglios de la base;
control del movimiento:
• los ligandos cannabinoides producen importantes cambios en la actividad
motora, tanto en seres humanos cuanto en animales de experimentación;
• ellos alteran la funcionalidad de los 3 neurotransmisores principales que
tienen acción en los ganglios de la base: dopamina, GABA y glutamato.
Tanto los ligandos endógenos cannabinoideos cuanto sus receptores se
encuentran de manera abundante en los ganglios basales.
Se ha observado, en animales de experimentación, con cannabinoides
vegetales y también con cannabinoides sintéticos los siguientes cambios
a nivel motor:
• disminución de la actividad motora espontánea o de movimientos estereotipados en ratas;
• aumento de la inactividad motora en ratas;
• aumento de la hipoquinesia inducida por reserpina en ratas;
• disminución de la hiperactividad inducida por anfetaminas en ratas;
• produce un importante deterioro del control motor fino en ratas;
• inducción de catalepsia en ratones;
• la estimulación directa o indirecta de receptores CB1 produce efectos
inhibitorios en el nivel motor, con descenso de la actividad espontánea
en roedores (ambulación) y de la actividad no ambulatoria (estereotipias), y aumento de la inactividad, llegando hasta la catalepsia;
• la estimulación de receptores CB1 produce un efecto hipoquinético
marcado;
Capítulo 10 | 161
• el bloqueo de los receptores CB1 con antagonistas selectivos
(SR141716A) produce hiperlocomoción;
• estudios postmortem de tejidos de pacientes con enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer han
demostrado importantes alteraciones en el nivel de los receptores CB1
en los ganglios de la base.
Sistema cannabinoide y trastornos motores; cambios en los receptores:
• envejecimiento fisiológico: con la edad, se produce una disminución de
los efectos psicomotores de la marihuana, es decir una atenuación de
sus efectos sobre los receptores CB1 en los ganglios de la base;
• enfermedad de Parkinson: hay un aumento del número de receptores
CB1 en el núcleo caudado y en el putamen;
• corea de Huntington: hay una disminución marcada y temprana de
receptores CB1 en los ganglios basales;
• esclerosis múltiple: cambios en el nivel de densidad, ARNm y activación de
los receptores CB1 en el caudado y en el putamen. Aumento de los niveles
de ligandos endocannabinoides en el cerebro y en la médula espinal;
• enfermedad de Alzheimer: se observa una disminución de los receptores
CB1 en los ganglios de la base y otras regiones.
Enfermedad de Huntington
Es un desorden motor, neurodegenerativo, autosómico dominante,
caracterizado por la atrofia progresiva del cuerpo estriado, debido a la
muerte selectiva de las proyecciones neuronales estriatales (aquellas con
presencia elevada de receptores CB1).
La causa de la enfermedad es la expansión del aminoácido glutamina
en el extremo N terminal de una proteína llamada huntingtina, en el cromosoma 4 (Cattaneo, 2007).
Quienes presentan más de 40 repeticiones del triplete anómalo siempre
desarrollan la enfermedad.
En el transcurso de la enfermedad se produce un deterioro motor con
un patrón bifásico: una fase temprana hiperquinética (con movimientos
coreiformes) y una fase tardía, aquinética e incapacitante.
La pérdida de receptores CB1 en los ganglios de la base en este cuadro
es muy precoz y estaría en la patogénesis misma del cuadro.
Los cannabinoides actúan terapéuticamente por sus propiedades hipoquinéticas y neuroprotectoras, aliviando la sintomatología.
162 | Capítulo 10
Esclerosis múltiple
Es un trastorno de origen inmune con alteraciones neuromotoras
características (espasticidad, distonía, temblor y ataxia) causadas por
desmielinizacion y por pérdida axonal importante.
• La observación empírica evidenciaba que los pacientes se automedicaban con THC y otros cannabinoides por el alivio sintomático que experimentaban tanto en la frecuencia cuanto en la intensidad de la aparición de un síntoma característico: la espasticidad y el dolor subyacente a ella.
• Se observó que la estimulación de receptores CB1 y CB2 disminuía
significativamente la espasticidad en ratones, infiriendo un resultado
similar en humanos.
• En ratones con desarrollo de esclerosis múltiple experimental se encuentran alteraciones en la densidad de receptores CB1 en regiones motoras
y aumento del tono endógeno cannabinoideo compensatorio.
• Grupos de pacientes con EM propician el uso de cannabinoides para
alivio sintomático de su cuadro.
Síndrome de Gilles de la Tourette, diskinesia tardía y distonía
• Ciertos ligandos cannabinoides han demostrado ser relativamente efectivos en el tratamiento de tics y problemas conductuales que aparecen
como síntomas característicos del síndrome de Gilles de la Tourette.
• Han sido reportados efectos beneficiosos de ligandos cannabinoides en
distonía tanto en modelos animales
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
•B
asado en el bien conocido efecto protector de los cannabinoides contra el daño celular oxidativo y contra la excitotoxicidad (Hampson et
al., 1998; Shen y Thayer, 1999; Abood et al., 2001; van der Stelt et al.,
2001a), y combinado con el efecto antiespástico evidenciado en la
esclerosis múltiple, Carter y Rosen (2001) han propuesto el uso de
ligandos cannabinoides para el manejo farmacológico de la ELA.
En un modelo experimental de ratones con ELA, ligandos cannabinoides demostraron tener un importante efecto neuroprotector, pero
este efecto estaría mediado por un receptor no CB1 (¿receptores huérfanos?).
Capítulo 10 | 163
Cannabinoides y Parkinson
• Los síntomas clásicos del Parkinson son la bradiquinesia, la rigidez y el
temblor. Como síntomas predominantes de este cuadro por degeneración vía dopaminérgica nigroestriada, se estudia su relación con el sistema endocannabibide.
• Los cannabinoides al ser hipoquinesiantes empeoran el cuadro.
• Los antagonistas de CB1 son postulados como agentes en estudio para
aliviar la akinesia.
• Está en estudio el antagonista del receptor CB1 SR141716A para el
tratamiento de ciertos síntomas del Parkinson.
Sistema cannabinoide y sistema inmune
Los receptores CB2 se encuentran fundamentalmente en: Linfocitos
B-células NK-, monocitos, neutrófilos, linfocitos T CD8-CD4, mastocitos.
Esta localización podría ser la causa de que los ligandos endocannabinoides estén tan implicados en los procesos inflamatorios e inmunológicos. El cannabinol tiene más afinidad por el receptor CB2. Sería su
actuación sobre el receptor CB2 en esplenocitos y timocitos, que al inhibir la adenilato ciclasa, reduce la actividad de la proteína quinasa A y de
los factores de transcripción dependientes del AMPc.
Esta reducción implica, en el nivel genético, una disminución en la
transcripción del gen para la interleuquina-2 (IL-2).
La disminución de la liberación de IL-2 podría contribuir a explicar la
capacidad de inmunomodulación atribuida a los cannabinoides, dado que
esta proteína participa en la regulación de la actividad del sistema inmune.
Se ha observado que in vitro los cannabinoides a dosis altas disminuyen
la proliferación de linfocitos, mientras que a dosis bajas la aumentan.
Cannabinoides en uso y en ensayo clínico, salvo acomplia (prohibida por efectos secundarios psiquiátricos).
Marihuan
Sativex
Marinol
Cesamet
Acomplia
164 | Capítulo 10
cuadro 2. Endocannabinoides: un nuevo sistema de comunicación en
el cerebro
Modificado de MANUEL GUZMÁN E ISMAEL GALVE-ROPERH
Efecto
Posible acción terapéutica (fase)
Inhibición de la emesisQuimioterapia de cáncer y sida
y estimulación del apetito
Marinol, Cesamet, y marihuana medicinal aprobados
Analgesia
Dolor
(fase III con THC, Sativex aprobado)
Hipomotilidad y
Esclerosis múltiple
antiespasticidad
(fase III con THC, Sativex)
NeuroprotecciónObesidad
(Acomplia aprobado)
Es importante destacar que la acomplia ha sido retirada del mercado
por sus efectos adversos.
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168 | Capítulo 10
Capítulo 11 | 169
c11.
Marihuana: mitos y e videncias del uso a largo plazo
guillermo dorado
El uso de marihuana en la actualidad tiene enormes diferencias con la
modalidad utilizada a comienzos de la década del ’60. Por aquellos años,
representaba un estandarte del movimiento pacifista que se oponía a
guerras colonialistas como en Vietnam, asociado a los primeros megafestivales de rock como Woodstock y en clara relación con la rebeldía adolescente de esa época. Actualmente, ha sido incorporada en muchos
grupos como una “única y exclusiva forma” de “diversión, relajación y
placer”, ignorando que la manipulación y mejora de los cultivos de cannabis sativa han potenciado la concentración de los alcaloides responsables de sus efectos sobre el organismo, principalmente el ∆9- tetra hidro
cannabinol o ∆9 THC. En efecto este alcaloide es el responsable de la
capacidad adictiva de la marihuana pero también lo es de los efectos
sobre el psiquismo y la conducta. Existen también otros alcaloides como
cannabidiol, cannabinol, cannabigerol, cannabichromene y cannabicyclol; el primero de ellos, ausente en una variedad sudafricana de cannabis
conocida com dagga, tendría potencial acción antipsicótica y ansiolítica,
ya que se ha observado que con la utilización de dagga que no contiene
dicho alcaloide, aumenta notablemente la incidencia de cuadros psicóticos y de pánico (Ver cuadro 1). Del estudio y observación científica de la
acción de estos alcaloides sobre el sistema nervioso central (SNC), y del
170 | Capítulo 11
mismo modo que ocurriera con el opio y sus derivados, se postuló la
existencia de un sistema endógeno que funcionara con sustancias similares a las presentes en la marihuana, con acción de verdaderos neurotransmisores y actuando sobre receptores específicos. Si bien el origen de esta
hipótesis se vio modificado como resultado de las investigaciones, dio
origen a lo que conocemos hoy como sistema endocannabinoide (ECB).
Hasta la fecha han sido descritos cinco ligandos endógenos o endocannabinoides (ECB), que actúan sobre receptores específicos de membrana,
conocidos como receptores cannabinoideos (R-CB) de los que se han
descrito dos variedades. Son sustancias endógenas con actividad lipofílica
que actuan generando una modulación rápida de la neurotransmisión; es
virtualmente un sistema de señalización retrógrado que puede influir
sobre sinapsis en un radio de 40μm de diámetro. Este sistema ECB incluye enzimas biosintéticas y de degradación, de las cuales la más importante es una hidrolasa (FAAH) encargada de su metabolización. Además los
endocannabinoides intervienen en las transformaciones enzimáticas que
conducen a prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
• Anandamida (agonista mixto R-CB1 y R-CB 2 )
• 2-araquidonoil-glicerol ó 2-AG (agonista mixto R-CB1 y R-CB 2 )
• Noladin eter (agonista selectivo R-CB1)
• N-araquidonoil-dopamina (NADA)
• Virodhamina
cuadro 1. LOS INGREDIENTES DEL CANNABIS
THC
Cannabidiol
cannabis
THC produce
Cannabidiol
• Disminución de atención,
• No es alucinogénico
memoria y aprendizaje
• Propiedades ansiolíticas
• Alucinaciones e ideación paranoide
• Sin acción sobre la cognición
Capítulo 11 | 171
Existen R-CB de localización predominantemente central (R-CB1) y
receptores periféricos (R-CB2), de importante acción en el sistema
inmunológico ( Ver cuadros 2 y 3).
cuadro 2. LOCALIZACIÓN DE R-CB1
SNC
TEJIDOS PERIFÉRICOS
CerebeloOjos
Ganglios BasalesTestículos
Hipocampo
Vejiga
Corteza
Adipositos
HipotálamoTracto gastrointestinal
cuadro 3. LOCALIZACIÓN DE R-CB2
Amígdalas faríngeas
Timo
Médula ósea
Bazo
Páncreas
Terminales nerviosas periféricas
Células de la microglía
Gliomas y tumores de piel
Los RCB1, están localizados en axones y terminales nerviosas a nivel
presináptico, y median los efectos inhibitorios del THC y otros cannabinoides sobre la liberación de acetilcolina, glutamato, GABA, NA, dopamina y serotonina. Son receptores acoplados a proteína Gi, y tienen un
rol en la modulación de la liberación de NT.
Estos efectos, gatillados por influjo de Ca2+, generan los DSI (depolarization-induced suppression of inhibition) y DSE (depolarization-induced suppression of excitation), siendo con el mecanismo de inhibición de
la recaptación de neurotransmisores el principal mecanismo fisiológico
para la finalización de las señales químicas mediadas por éstos. Además,
sabemos hoy que existe co-localización de R-CB1 con receptores opioides μ, que explican que tanto el THC como la morfina actúan sinérgicamente en los efectos analgésico y antiinflamatorio.
172 | Capítulo 11
Del conocimiento científico, sobre el funcionamiento fisiológico del
sistema ECB, surge claramente que la utilización de marihuana generará
cambios en dichos circuitos. Estos cambios no difieren de los que se producen con la utilización de cualquier otra sustancia con capacidad adictiva, ya que utilizados con alguna periodicidad determinada y durante un
tiempo suficiente, generarán los cambios neuroplásticos subyacentes a lo
que definimos como “adicción”. Este concepto resulta crucial para comprender las bases biológicas inherentes a los mecanismos adictivos, dando
por tierra con ciertos mitos aún existentes sobre supuesta inocuidad de la
marihuana; por el contrario, consideramos que la lenta progresión de la
acción de la marihuana, juntamente con la menor espectacularidad de sus
efectos agudos en comparación con otras sustancias, ha contribuido a
minimizar peligrosamente los riesgos de su utilización.
La mezcla de cannabis con alcohol intensifica el efecto sobre la conducción y aumenta el riesgo de accidente .Un estudio realizado para determinar
los efectos sobre el deterioro psicomotor producidos por cannabis solo o
con alcohol, ha determinado que después de consumir cannabis con una
dosis de 100-200 µg/kg de peso y de tomar alcohol hasta alcanzar una alcoholemia de 0,04 g/dl, se producía un deterioro de las capacidades para
conducir semejante al producido por una alcoholemia de 0,9 g/dl.
No sólo los consumidores de cannabis deben prestar atención a esta evidencia científica de riesgo vial, también los acompañantes del conductor
que se pone al volante bajo los efectos de cannabis deben saber con claridad
que están asumiendo un mayor riesgo de forma totalmente innecesaria.
Del mismo modo que en otras adicciones, postulamos una evolución
por estadíos clínicos, los que dependerán de variables como periodicidad
y cronicidad de consumo, vulnerabilidad previa, potencia de la marihuana utilizada, así como la forma más o menos compulsiva de su utilización
(inspiraciones forzadas). Los cuatro estadíos clínicos se ejemplifican en
el cuadro 4, así como sus características clínicas.
Capítulo 11 | 173
cuadro 4. ESTADIOS DE LA ENCEFALOPATÍA POR CANNABIS
Dorado, Guillermo; 2007.
1
RECREACIONAL
2
AMOTIVACIONAL
3
DEPRESIVO
4
PSICÓTICO
• Sin alteraciones volitivas. Comienzo de cambios neuroplásticos
• Predominio de impacto en esfera volitiva. Alteraciones en neuroimágenes
• Comorbilidad con TDM. Equivalentes psicóticos (irritabilidad, desconfianza, susceptibilidad, intereses exóticos)
• Aparición de síntomas psicóticos positivos
174 | Capítulo 11
Capítulo 12 | 175
c12.
Estimulación magnética transcraneal:
usos en Neuropsiquiatría
Roxana Galeno
Breve historia
La inducción magnética se remonta al siglo XIX, momento en el cual
el propósito de la ciencia optimista surgida de la Ilustración era la comprensión total de la realidad. En el ámbito de la electricidad la clave sería
describir fuerzas a distancia como en las ecuaciones de la mecánica
newtoniana. Pero la realidad era mucho más compleja como para dar
fácil cumplimiento a este propósito. La capacidad de desviar agujas
imantadas, descubierta por Oersted (1820), y la inducción electromagnética, descubierta por Faraday (1821), acabaron por interrelacionar la
electricidad con el magnetismo y los movimientos mecánicos. La teoría
completa del campo electromagnético tuvo que esperar a Maxwell (1864)
y al comprobarse que una de las constantes que aparecían en su teoría
tenía el mismo valor que la velocidad de la luz se apuntó, entonces, a la
necesidad de englobar también la óptica en el electromagnetismo.
El romanticismo, con su gusto por lo tétrico y su desconfianza en la
razón, añadió un lado oscuro a la consideración de la electricidad, que
176 | Capítulo 12
excitaba la imaginación de la forma más morbosa: ¿el dominio por los
humanos de tal fuerza de la naturaleza los pondría en el nivel creador que
hasta entonces sólo se imaginaba al alcance de seres divinos? Con cadáveres y electricidad Mary Wollstonecraft Shelley compuso la trama de
Frankenstein o el moderno Prometeo (1818), novela precursora tanto del
género de terror cuanto del de ciencia ficción.
El físico y químico inglés Michael Faraday (1791-1867), discípulo de
Humphry Davy, fue quien descubrió la inducción electromagnética, que
ha permitido la construcción de generadores y motores eléctricos, y de las
leyes de la electrólisis, por lo que es considerado como el verdadero fundador del electromagnetismo y de la electroquímica. En 1831 trazó el
campo magnético alrededor de un conductor por el que circula una
corriente eléctrica, ya descubierto por Oersted, y ese mismo año descubrió la inducción electromagnética, demostró la inducción de una
corriente eléctrica por otra, e introdujo el concepto de líneas de fuerza
para representar los campos magnéticos. Durante este mismo periodo,
investigó sobre la electrólisis y descubrió las dos leyes fundamentales que
llevan su nombre.
Con sus investigaciones se dio un paso fundamental en el desarrollo de
la electricidad, al establecer que el magnetismo produce electricidad a
través del movimiento.
A fines del siglo XIX comenzaron los primeros ensayos de estimulación
a través de los campos magnéticos sobre el cerebro humano, la cual fue
aplicada por primera vez por el médico y físico Jaques d´Arnsonval en
1896. El campo magnético utilizado, de 110 V, 30 A y 42 Hz, indujo la
visualización de fosfenos (la retina es la estructura más sensible a las
corrientes inducidas en el ser humano), vértigo y en algunos casos síncope del tipo crisis vaso-vagal.
Posteriormente, en los inicios del siglo XX, otros investigadores corroboraron estos hallazgos. En 1910, Sylvanus P. Thompson indujo flashes
luminosos retinales, con un estimulador magnético primitivo.
En 1965, Bickford y Fremming, utilizaron los campos magnéticos para
estimular de manera no invasiva los nervios periféricos en seres humanos
y animales, trabajando sobre el nervio facial.
En 1976, Polson, Barker y Freeston lograron cuantificar las repuestas
musculares y el registro electromiográfico por la estimulación del sistema
nervioso periférico. Y en 1982 se lograron registrar potenciales motores
evocados a partir de la estimulación del nervio mediano.
Tuvo que transcurrir más de una década para que en febrero de 1985
Capítulo 12 | 177
Barker, Jalinous y Freeston, en Inglaterra (Universidad de Sheffield), estimularan la corteza motora primaria humana y los nervios periféricos situados
en profundidad, con una bobina similar a las utilizadas en la actualidad.
En 1987, Bickford logró demostrar que la aplicación de EMTr presentaba
correlaciones clínicas positivas con diferentes parámetros de la efectividad.
Durante la década de los ‘90 se enuncian las normas de seguridad, que
permiten que la EMT se caracterice por ser una técnica no invasiva,
segura y de bajo riesgo.
En 1988 se dio un paso importante que condujo a un incremento más
que significativo en las aplicaciones de investigación básica, clínica y terapéutica de la EMT. Este nuevo aporte a las neurociencias se basó en la
introducción de la estimulación magnética transcraneana repetitiva
(EMTr), capaz de generar trenes de pulsos magnéticos con frecuencias superiores a los 60 Hz (Pascual Leone, Cadwell).
Los primeros trabajos sobre conectividad y excitabilidad corresponden
a Curt y col., 1998. La utilización de la EMTr durante la década de los
noventa ha abierto un nuevo espacio para el estudio de los procesos cognitivos superiores y las alteraciones psicopatológicas que se asocian a las
disfunciones cerebrales. El avance se ha desarrollado en varios campos de
investigación en medicina a través de la mejoría en la confiabilidad del
equipo, en el diseño de la bobina, la inclusión de los trenes de pulsos
rápidos; pero el avance más importante es su posible efecto terapéutico
en diversas patologías neuropsiquiátricas.
En octubre del 2008 la Food and Drug Administration (FDA), de los
EEUU, acepta la estimulación magnética transcraneal repetitiva
(EMTr o sus siglas en ingles rTMS) como un tratamiento eficaz, no
invasivo, seguro e indoloro para los pacientes con depresión que no
han respondido al menos a un antidepresivo.
La expansión en el ámbito científico también ha sido vertiginosa. En el
9° Congreso Mundial de Psiquiatría Biológica, realizado en junio de 2009
en París, se presentaron 89 simposios, de los cuales 4 correspondieron a
nuevos métodos de estimulación y 2 específicamente fueron referidos a
EMTr, además de 15 trabajos científicos.
Existe para la divulgación científica la revista Brain Stimulation Journal,
de la editorial Elsevier, que ha sido fundada en 2008. Esta revista científica aspira a ser el principal medio para la publicación de las investigaciones originales en el campo de la neuromodulación e incluye artículos
originales, breves informes, revisiones de invitados, nuevas tecnologías y
las innovaciones metodológicas como revisiones de nuevos dispositivos,
178 | Capítulo 12
la descripción de nuevos métodos, etc. El jefe de redacción es el Dr. Mark
S. George. También se incluyen las investigaciones que estudian los efectos de la estimulación cerebral en procesos básicos, tales como la expresión de genes y otros aspectos de la biología molecular, en el campo de la
neuroquímica, la actividad cerebral funcional, la función sensoriomotora
y los procesos cognitivos y afectivos.
Asimismo, en el 65th Annual Meeting de la Asociación Americana de
Psiquiatría (APA) realizado en mayo de 2010 en New Orleans (Louisiana)
fue dictado un curso de EMTr además de la presentación de 34 trabajos
científicos.
Acerca de la EMT. Fundamentos
En la EMT están implicados una serie de principios físicos desde la generación del pulso magnético a través de una serie de condensadores, que
logran almacenar el voltaje suficiente para generar un campo magnético
que pueda ser aplicado por medio de una bobina como para lograr la
despolarización de la neurona.
Han sido diseñados distintos tipos de bobinas con el objeto de lograr
mejor amplitud, focalización y direccionalidad en la aplicación de los
pulsos y en la generación del campo magnético.
El campo magnético generado en la bobina y aplicado en la superficie
craneana origina una corriente eléctrica en el área cortical subyacente.
Este fenómeno da lugar a la despolarización de la membrana de las células nerviosas y al inicio de un potencial de acción, el cual se propagará a
lo largo de la membrana con ayuda de los mecanismos habituales de
conducción nerviosa.
Aún están por esclarecerse los mecanismos neurobiológicos activados a
partir de los cambios mencionados, pero diferentes estudios plantean la posible liberación de factores neurotrópicos que intervienen en la sinaptogénesis
y, por lo tanto, actuarían modificando y regulando la plasticidad neuronal.
Hay algunas consideraciones para tener en cuenta según la frecuencia
del estímulo, medidos en Hertz (Hz): la EMTr rápida y la lenta ejercen
un efecto modulador distinto sobre la excitabilidad cortical. Cuando la
frecuencia de la aplicación es lenta, de 1 Hz o menor, el efecto es inhibitorio; en cambio, frecuencias rápidas (mayor de 5 Hz) generan una respuesta neuronal excitatoria.
Por lo tanto, de acuerdo al efecto deseado es la programación de la
frecuencia a aplicar.
Capítulo 12 | 179
Eventos adversos y medidas de seguridad
El riesgo de convulsiones es la preocupación principal, ya que han sido
reportados algunos casos aislados de este problema. Se considera que está
relacionado con la estimulación en áreas motoras primarias aunque en dos
casos la estimulación fue en zonas prefrontales. Cabe destacar, sin embargo, que estos eventos se produjeron en voluntarios sanos que estaban en
estudios experimentales. Un caso se presentó en un paciente epiléptico
cuando se estimulaba el área contralateral al foco epiléptico conocido.
Han sido diseñadas una serie de pautas para tener en cuenta a fin de
disminuir el riesgo de convulsiones.
Se han reportado algunos casos de disminución transitoria de la audición, leves cefaleas o sensación de pesadez.
Está contraindicada su aplicación en pacientes con epilepsia, con antecedentes de traumatismos encefalocraneanos con posibles focos epileptogénicos, personas con severo consumo de alcohol o cocaína, por la probable disminución del umbral epiléptico, pacientes que padecen hipertensión endocraneana o aquellos que tengan algún implante metálico en
la cabeza o cuello.
180 | Capítulo 12
En cuanto al embarazo, han sido reportados diferentes casos en los que
fueron tratadas por depresión las madres durante el segundo y tercer
trimestre de embarazo, y han nacido bebes saludables y sin alteraciones
en su desarrollo.
Se han monitoreado en diversos estudios la presión arterial y la frecuencia cardíaca, y se efectuaron simultáneamente electrocardiogramas
de control. En algunos casos se ha observado una respuesta autonómica
con disminución en la presión arterial, aunque la mayoría de los estudios
no han demostrado diferencias significativas.
EMTr en depresión mayor
En octubre de 2008 la estimulación magnética transcraneal repetitiva
fue aceptada por la Food and Drug Administration (FDA) como un
método valido para el tratamiento de la depresión mayor, luego de no
haber tenido respuesta del uso de un antidepresivo.
Desde el comienzo de esta técnica, hace más de 20 años, la aplicación
en la depresión mayor es la que tiene más reportes y con mejor respuesta clínica.
La literatura científica en esta área en los últimos cinco años ha tenido
un crecimiento exponencial. Hay numerosos grupos de trabajo que
reportan estudios de seguimiento y estudios de doble ciego, aunque el
control con el grupo placebo es una de las limitantes, ya que han sido
probadas diferentes tipos de bobinas que remedan la vibración generada
durante la estimulación.
Han sido publicados varios metaanálisis, en donde los resultados
dependen de la cantidad de sesiones y de la potencia aplicada, además de
tener en cuenta el área de aplicación.
Para el caso de las depresiones el área de aplicación corresponde a la
corteza prefrontal dorsolateral izquierda, con alta frecuencia (de 10 a 25
Hz) o la corteza prefrontal dorsolateral derecha a 1 Hz (baja frecuencia).
Aunque los primeros trabajos han reportado un total de 10 sesiones para
lograr una respuesta clínica favorable, en la actualidad se están realizando
de 4 a 6 semanas de tratamiento.
Según una publicación realizada por el Dr. López Ibor, la EMTr
“debería insertarse en los protocolos de tratamiento de la depresión resistente en un paso previo a TEC, incluso de forma coadyuvante a un tercer
ensayo farmacológico adecuado. A tal efecto también puede ser interesante la identificación de áreas a estimular o inhibir mediante la utiliza-
Capítulo 12 | 181
Cambios de la línea de base
ción de técnicas diagnósticas de neuroimágenes” (López-Ibor, 2009).
Varios estudios por imágenes sobre el funcionamiento neuronal, han
demostrado que existe una asociación entre respuesta clínica a la alta
frecuencia con hipometabolismo en el lóbulo frontal izquierdo (Kimbrell,
1999). Por otro lado, se ha observado que los pacientes que son respondedores a esta modalidad de tratamiento tienen niveles menores de flujo
cerebral de sangre en el lóbulo frontal izquierdo, comparado con el derecho (Mottaghy, 2002).
Hay algunos factores que se pueden considerar como predictores de
respuesta clínica, por ejemplo es importante tener en cuenta la edad,
observándose menor respuesta en pacientes de edad avanzada con relación a los pacientes jóvenes o adultos (Fiegel, 1998).
Otro factor a tener en cuenta es el hormonal, especialmente en mujeres
postmenopáusicas se ha visto una menor respuesta (Huang et al., 2008).
En cuanto a la sintomatología clínica, diferentes trabajos refieren que
podrían considerarse predictores clínicos de menor respuesta a EMT el
retardo psicomotriz (Brakemeier, 2007), la depresión severa (Lisanby,
2009), disturbios en el sueño (Brakemeier, 2007), comorbilidad con
ansiedad (Brakemeier, 2007), depresión psicótica (Grunhaus, 2000) y
episodios agitados (Brakemeier, 2007).
En un metaanálisis publicado por Lisanby et al., en 2009 mostró que
hay cambios significativos con relación a la eficacia clínica, según se
demuestra en los siguientes:
0
0
-1
-1
-2
-2
-3
-3
-4
-4
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
Active TMS
Sham TMS
Un adecuado tratamiento
antidepresivo (N:164)
182 | Capítulo 12
Otros estudios han mostrado que a mayor duración de la enfermedad menor reducción de los scores (Holtzheimer, 2004); a mayor duración del episodio actual, menor respuesta (Lisanby et al., 2009) y a
mayor cantidad de tratamientos fallados previos en el episodio actual,
menor respuesta (Lisanby et al., 2009).
En estudios genéticos de polimorfismo se ha visto que los pacientes
respondedores tienen una asociación con el polimorfismo de la región
promotora del receptor 5HT1a (Zanardi, 2007). Además se asoció la
respuesta a un polimorfismo de la región promotora del transportador de
serotonina y del gen BDNF (Bocchio, 2008).
Si comparamos la EMTr con la terapia electroconvulsiva (TEC) podemos
encontrar varias diferencias que se detallan en el cuadro a continuación:
TEC
Eventos GeneralesLocales
EMT r
Adversos -Estado postictal.
-Cefalea.
Frecuentes -Confusión postanestesia -Malestar local.
-Adormecimiento -Contracciones musculares
luego del tratamiento. involuntarias en rostro.
Efectos Deterioro en la memoria -Mejoría en los scores de la neurocognitivos
de corto plazo. atención y la concentración.
(Janicak, 2005)
-No hay evidencia de efectos
adversos (Martis, 2003).
Efectividad en
Efectivo en depresión severa
Efectiva en depresión
depresión
y con síntomas psicóticos. moderada y resistente.
Seguridad Requiere anestesia e internación. Administrada en pacientes
ambulatorios.
Sitio de estimulación Unilateral izquierdo. Prefrontal izquierdo.
(Nobler,1964)
Profundidad No controlada. (George, 1995)
Controlada.
Según tamaño y tipo de bobina.
Compartimientos Sistema nervioso.
Encéfalo (zona elegida).
de acción Régimen posológico -Colocación de electrodos.
-Frecuencia (Hz).
-Duración de la estimulación.
-Intensidad (según UM%).
-Prop. electrofísicas -Cantidad de pulsos.
de la estimulación. -Trenes de pulsos.
-Duración del tren.
Capítulo 12 | 183
Curso del tratamiento
6 a 12 tratamientos. 2-3 veces x semana / 2-4 semanas. 5 veces x semana / 3- 6 semanas.
15 a 30 estimulaciones.
Existen refuerzos. Existen refuerzos.
En cuanto a los eventos adversos que se han publicado, se ha visto en
un estudio llevado a cabo por Janicak, 2008, J. Clin. Psychiatry; 69 (2):
222-232, en 301 pacientes, libres de medicación, con el diagnóstico de
trastorno depresivo mayor recurrente, durante el episodio agudo y con
depresión resistente, a los que se le realizaron 5 sesiones por semana
durante 6 semanas y se evaluó respuesta y remisión. Se concluyó que
hubo buena tolerabilidad, bajo dropout por eventos adversos (4,5%). Este
porcentaje es consistente con diversas publicaciones.
Eventos adversos importantes
Placebo
Activo
En fase de tratamiento agudo N= 158N=165
N (%) N (%)
En el sito de la aplicación:
-Dolor cuero cabelludo 0
1(0,6%)
-Dolor facial 0
1(0,6%)
-Quemaduras grado 1 0
2(1,2%)
-lesiones autoprovocadas 1(0,6%) 0
-Ideación suicida 3(1,9%)
1(0,6%)
Conductas:
Con relación a la seguridad:
• No produce efectos sistémicos.
• No genera efectos adversos en cognición.
• Los eventos adversos más comunes fueron cefaleas transitorias que
calmaron con AINES.
• También es común evidenciar contracciones musculares involuntarias
en ojo, cara y nariz durante la estimulación.
• Menos del 5 % de los pacientes discontinuaron por eventos adversos
que consideraron.
• Molestos.
184 | Capítulo 12
En conclusión, la EMTr tiene un efecto claramente antidepresivo, es
una técnica segura siendo su perfil terapéutico ideal en las depresiones en
las que ha fallado al menos un antidepresivo o en las depresiones resistentes y, además, es útil cuando existe intolerancia al uso de los antidepresivos, en depresiones moderadas, como tratamiento alternativo y/o
coadyuvante, y para el tratamiento de mantenimiento en prevención de
recaídas.
Es importante aclarar que está siendo aún establecida su óptima eficacia según diferentes parámetros de estimulación y el efecto placebo.
Una breve consideración sobre las redes y circuitos neuronales
involucrados
Para comprender la base neurobiológica de estos trastornos es conveniente proponer un modelo anímico y motivacional que se derive de los
circuitos neuronales que han mostrado tener participación directa e indirecta en estos procesos.
Numerosos estudios proponen que los trastornos afectivos podrían
implicar anormalidades en circuitos neuroanatómicos fronto-subcorticales. Esto se debe, probablemente, a que el córtex prefrontal posee extensas conexiones con los circuitos corticales y subcorticales, con relevantes
funciones cognitivas y modulatorias de la actividad límbica. En este circuito participan prácticamente todas las estructuras subcorticales: los
ganglios basales, el tálamo, el hipotálamo, el tallo cerebral, y las vías de la
sustancia blanca que conectan estas estructuras entre sí y con la corteza
cerebral.
Existen dos circuitos principales que se han propuesto como participantes en la patofisiología de los trastornos afectivos: un circuito limbotálamo-cortical que está formado por la amígdala, el núcleo mediodorsal del tálamo, la corteza ventrolateral y medial prefrontal y luego un
circuito limbo-striato-pálido-talámico. Ambos han sido explorados
con técnicas de neuroimágenes (Ver cuados 3 y 4).
Lesiones en diferentes partes de estos circuitos pueden conducir a
manifestaciones patológicas. Además, se piensa que el cerebelo, a través
de sus conexiones con el tallo cerebral y las estructuras límbicas podrían
también estar implicado en la regulación del humor. El proceso de envejecimiento o las patologías como la enfermedad cerebral vascular podrían
producir la atrofia de algunas de estas regiones, lo cual traería como
resultado distintos síntomas psiquiátricos (Gaviria et al., 2002).
Capítulo 12 | 185
La tomografía por emisión de positrones ha demostrado que
pacientes deprimidos presentan anomalías en la corteza prefrontal, el
cíngulo anterior, la corteza parietal y el núcleo caudado (Gaviria et al.,
2002).
Cuadro 3. Sistema límbico
Circunvolución
Fornix
del cuerpo calloso
Lóbulo frontal
Lóbulo Lateral
Circumbalación
Núcleo
para hipocampo
amigdalino
Lóbulo temporal
Hipocampo
Cuadro 4. Vías de conexión del sistema límbico
Cíngulo
Núcleos talámicos
anteriores
Núcleo dorsal
medial del tálamo
Estría terminal
Fornix
Haz mamilotalámico
Fascículo
longitudinal dorsal
Comisura anterior
Bulbo olfatorio
Haz medial
del proencéfalo
Vía amígdalofugaventral
Núcleo
Hipocampo
amigdelino
Cuerpo
mamilar
186 | Capítulo 12
Los estudios estructurales anatómicos en los pacientes con depresión primaria han demostrado menos consistencia que los realizados en
aquellos pacientes en los que existe un trastorno neurológico en comorbilidad con el cuadro depresivo.
En general, la anatomía cerebral se presenta de características normales; no se han observado tampoco lesiones focales neocorticales.
Sin embargo, con la utilización de la resonancia magnética nuclear
(RMN) ha sido descripta una disminución del volumen de la corteza
frontal subgenual medial, lo que también ha sido observado en estudios
de postmortem (Harrison 2002, Raykowska 2000). Asimismo, en pacientes con depresión mayor recurrente ha sido reportada una disminución
del volumen de amígdala e hipocampo (Sheline 2002), lo que es congruente con los datos de estudios realizados en pacientes con PTSD y
con los de las investigaciones del modelo animal que nos demuestra la
neurotoxicidad inducida por el aumento de los glucocorticoides.
Especialmente en pacientes depresivos de la tercera edad, han sido
descriptos cambios no específicos en el tamaño ventricular, en la sustancia gris subcortical y en la sustancia blanca periacueductal.
Existe consenso general en que los cambios metabólicos cerebrales y su
correlación clínica son muy variables. Hay descripta una enorme variabilidad de combinaciones con el estado de ánimo depresivo y con la
existencia de síntomas específicos como apatía, ansiedad, lentitud psicomotora y disfunciones cognitivas y ejecutivas. Muchos estudios han
demostrado una relación inversa entre la actividad prefrontal y el estado
de ánimo depresivo (Ketter 1996). También existe una relación negativa
con el trastorno psicomotor y el giro prefrontal y angular; la ansiedad
tiene una correlación positiva con el metabolismo del lóbulo inferior
parietal y el giro parahipocámpico, y la performance cognitiva se relaciona con la actividad del lóbulo frontal y el cíngulo.
George (94 y 97) demostró una disminución en la respuesta del cíngulo anterior izquierdo al ser estimulado con el test de Stroop y un desplazamiento hacia la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (esta región
no se activa en los voluntarios sanos). Elliot (97) también describió una
atenuación en la respuesta en la corteza prefrontal dorsolateral y un déficit en la activación del cíngulo anterior y el núcleo caudado al ser estimulados con la Torre de Londres con relación al grupo control.
La provocación de tristeza transitoria a través de diferentes estímulos
también ha sido utilizada con el fin de identificar las vías relacionadas con
la disforia en los pacientes depresivos. Los cambios observados combi-
Capítulo 12 | 187
nan zonas como la corteza prefrontal superior e inferior, la ínsula, el
hipotálamo, el cerebelo y la amígdala.
Sin embargo, en los estudios funcionales en condiciones de reposo, el
hipometabolismo prefrontal bilateral continúa siendo el hallazgo más
consistente.
Seminowicz, Mayberg y col. (2004) han completado recientemente un
metaanálisis de casos de depresión mayor estudiados mediante PET
FDG, sobre un total de 119 pacientes y 42 sujetos sanos. Basándose en
la información reportada por los principales grupos de investigación que
estudian este trastorno, estos autores han desarrollado un modelo de
conectividad neuronal mediante técnicas matemáticas estructurales,
que han permitido poner a prueba las teorías actuales acerca de las disfunciones córtico-límbicas presentes en la depresión. Las 7 regiones
cerebrales que participan del modelo son las siguientes: corteza lateral
prefrontal (lateral prefrontal cortex, latF9), tálamo anterior (anterior thalamus, aTh), cíngulo anterior (anterior cingulate, Cg24), cíngulo subgenual
(subgenual cingulate, Cg25), corteza orbital frontal (orbital frontal cortex,
OF11), hipocampo (hippocampus, Hc), y corteza frontal medial (medial
frontal cortex, mF10).
Se ha podido ver que la conectividad córtico-límbica (latF9-Cg25OF11-Hc) es un marcador de la respuesta a la farmacoterapia. Los
pacientes que respondieron poco a la medicación mostraron anomalías
en las vías (aTh-Cg24-Cg25-OF11-Hc). Incluso pudo observarse la
conformación de un grupo de pacientes que respondió mejor a la psicoterapia que a la farmacoterapia, en los que se activaron otras vías
córtico-límbicas (Hc-latF9) y córtico-corticales (OF11-mF10). La
creación de estos modelos constituye un primer paso hacia la caracterización completa del fenotipo depresivo a nivel de las redes y sistemas
neuronales y de la determinación de las estrategias terapéuticas más
adecuadas (Ver cuadro 5).
188 | Capítulo 12
cuadro 5. Modelo de depresión descripto por Mayberg en 1997 y
corroborado en 2003 por un estudio de metaanálisis.
Mayberg, 1997
Atención - cognición
Mood state
pmF 6
dFr 9/46
Int Par 40
dCg 24b
pCg 31
rCg 24a
Cd
Th
Cg 25
Hc
Hth
a-plns
pons
Vegetativo-circadiano
Los cambios cerebrales descriptos con los tratamientos antidepresivos están vinculados con cambios en la corteza prefrontal y parietal,
las regiones límbicas y paralímbicas (como la ínsula y el cíngulo), áreas
subcorticales como el núcleo caudado y el tálamo. Cambios similares han
sido descriptos con otras modalidades de tratamientos, como la terapia
electroconvulsiva, la deprivación del sueño y la estimulación magnética
transcraneal repetitiva.
El reporte más frecuente es la normalización del hipometabolismo
frontal, motivo por el cual existe consenso en ser considerado como un
marcador de estado de esta enfermedad.
Como predictor de respuesta al tratamiento se ha descripto el
metabolismo basal que posee el cíngulo rostral (pregenual) antes de
comenzar la terapia, observándose así hipermetabolismo en los
Capítulo 12 | 189
pacientes que responden al tratamiento e hipometabolismo en los no
respondedores.
Otra región descripta como predictora al tratamiento, después de
una noche de deprivación del sueño, corresponde a la región cercana
al cíngulo anterior dorsal.
Las variaciones fisiológicas entre los distintos subgrupos de pacientes también pueden depender de la neuroplasticidad y de la capacidad
de adaptación a la enfermedad, incluyendo la posibilidad de responder o no al tratamiento.
En pacientes con remisión completa de los síntomas después de un
año de tratamiento antidepresivo con inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina, ha sido observado un patrón de hipermetabolismo cingular.
Efectos sobre la plasticidad neuronal
Se considera a la plasticidad neuronal como la habilidad de las redes
neurales de cambiar su estructura y función para acomodarse a las señales del medio ambiente, y está involucrado en los mecanismos relacionados con:
• Memoria y aprendizaje.
• Respuesta emocional.
• Capacidad de resolver problemas.
También se ha demostrado que los antidepresivos promueven la plasticidad neuronal incluyendo los mecanismos de neurogénesis, sinaptogénesis y la maduración neuronal (Banasr M., Biological Psychiatry,
2006).
La depresión mayor está relacionada a problemas en la neuroplasticidad y a la resiliencia celular neuronal, y los tratamientos antidepresivos
incrementan la plasticidad neural y la neurogenésis adulta, especialmente
en el hipocampo.
La EMTr se utiliza actualmente para modular la excitabilidad de la
corteza cerebral, proporcionando importantes ideas sobre los mecanismos de plasticidad cortical. Es utilizada para crear cambios de larga
duración en la excitabilidad de las sinapsis además de ser intensamente
investigada como una herramienta terapéutica en varias condiciones neurológicas y psiquiátricas con algunos resultados prometedores.
Estudios recientes han demostrado que las aplicaciones de EMTr sobre
190 | Capítulo 12
las estructuras corticales cerebelosas son capaces de inducir cambios de
larga duración en la excitabilidad de las vías cerebelo-tálamo-corticales.
Por lo tanto, este nuevo enfoque puede ser muy importante para la investigación de las funciones de plasticidad cerebelosa. De hecho, la EMTr
cerebelosa ha demostrado cambios en la modulación sobre el control
motor, las funciones cognitivas, la emoción y el estado de ánimo. Además,
estudios recientes parecen indicar que las modificaciones de la larga
duración de las redes neuronales cerebelosas podrían ser útiles en el tratamiento de varias condiciones patológicas, caracterizadas por la excitabilidad cortical alterada, tales como la enfermedad de Parkinson, el stroke
o accidentes cerebrovasculares, la depresión y la esquizofrenia.
Se piensa que el alto potencial de EMTr sobre la corteza cerebelosa
podría ser una buena herramienta terapéutica en neurología y dependería
de la posibilidad de modular varias zonas remotas interconectadas, a través de la activación de diferentes sistemas neurales, tales como las redes
cerebelo-tálamo-corticales y sistema límbicas-tálamo-corticales (Koch
G., Funct. Neurol. 2010 Jul-Sep; 25(3): 159-63).
Usos e investigación de la EMTr en neuropsiquiatría
• Depresión resistente o en pacientes con intolerancia a los psicofármacos.
• Depresión bipolar.
• Depresión en las embarazadas y puerperio.
• Trastornos de ansiedad como TOC y TEPT.
• Esquizofrenia, especialmente alucinatoria.
• Trastornos del sueño.
• Déficit atencional c/s hiperactividad.
• Colabora en la recuperación de las lesiones producidas por ACV, motoras y afasias.
• Migrañas.
• Dolor crónico neuropático y fibromialgias.
• Enfermedades motoras como la Enf. de Parkinson.
• Esclerosis múltiple como coadyuvante.
• Tinitus.
• Anorexia y trastornos alimentarios.
• Obesidad.
• Adicciones.
• Esclerosis lateral amiotrófica.
Capítulo 12 | 191
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Capítulo 13 | 193
c13.
Programa interactivo de preguntas
y respuestas del auditorio
(Respuestas correctas subrayadas)
Capítulo 13 | 195
¿En qué forma cree Ud. que la ansiedad y el estrés afectan
1
0,9%
2
25,5%
3
71,8%
4
0,9%
3) intensa
5
0,9%
4) no afecta
la memoria de trabajo?:
1) leve
2) moderada
5) no puedo recordar que numero de botón debo apretar para
responder lo que creo
1
20,2%
2
46,8%
3
28,7%
4
4,3%
Una mujer de 55 a. consulta por un episodio de amnesia de 6 hs. de
duración aproximadamente, sin daño neurológico demostrable
(clínica y TC normal) ni traumatismo de cráneo. Tampoco tiene otra
patología somática que lo justifique. Durante el episodio mantuvo su
orientación personal y temporoespacial, juicio, lenguaje sin
alteraciones. No tiene alteraciones del pensamiento ni
sensoperceptivas. Antecedentes psiquiátricos: un episodio depresivo
hace 20 a. con buena respuesta a tratamiento antidepresivo.
¿Qué diagnóstico presuntivo realizaría en primer
término?
1) Amnesia disociativa
2) Amnesia global transitoria
3) Amnesia psicógena
4) Sindrome de Korsakoff
El síndrome de Amnesia Global Transitoria puede tener como
1
38,9%
2
0,9%
desencadenantes:
3
0,9%
1) Intenso Estrés
4
0,9%
2) Exposición al agua fría
5
3,5%
3) Relaciones sexuales
6
54,9%
4) Dolor
5) 1 y 3 son correctas
6) Todas son correctas
196 | Capítulo 13
El trastorno del pensamiento en el paciente
1
51,3%
2
9,0%
3
20,5%
4
19,2%
1
9,2%
2
67,1%
3
23,7%
1
4,5%
2
10,2%
3
28,4%
4
50%
4) 2 y 3 son correctas
5
6,8%
5) Ninguna es correcta
1
6,5%
El cerebelo
2
9,3%
3
10,2%
esquizofrénico:
1) Es anterior a la disfunción motora
2) Es posterior a la disfunción motora
3) Se mantiene estable desde el inicio
4
5
4) Es idéntica en todas las formas clínicas
¿En cuál dimensión clínica se observa mayor déficit cognitivo?
1) En la positiva
2) En la negativa
3) En ambas es similar
El procesamiento del lenguaje:
1) Está íntimamente ligado al proceso atencional
2) Se relaciona con la acción y con la experiencia
3) Está cartografiado en sistemas sensoriomotrices
1) Juega un rol primordial en la cognición
2) Le aporta a la conducta: rapidez, automatismo,
exactitud y relación con el contexto
3) No tiene relación con la cognición
74,1%
0%
4) 1 y 2 son correctas
5) Ninguna es correcta
1
2,8%
2
0%
3
6,4%
¿Cuáles se consideran endofenotipos en la bipolaridad?
1) Desregulación de los ritmos circadianos
2) Temperamento afectivo
3) Alteración neurocognitiva
4) Todas son correctas
4
90,8%
Capítulo 13 | 197
1
29,8%
2
23,3%
3
46,8%
1
6,9%
2
0%
3
4,3%
En la bipolaridad tipo II y en relación a bipolaridad tipo I
se observa:
1) Rendimiento semejante a lo observado en
bipolaridad I
2) Rendimiento inferior
4
1
2
88,8%
0,8%
92,2%
3
3,1%
4
3,9%
3) Rendimiento intermedio entre el tipo I e individuos sanos
Los predictores de peor rendimiento cognitivo son :
1) Frecuencia de episodios depresivos mayores y
menores
2) La presencia de síntomas depresivos subclínicos
3) El comienzo temprano de la enfermedad
4) Todas son correctas
A.F, una paciente de 39 años, ha estado tomando un IRSS durante
12 semanas por un episodio Depresivo Mayor, con respuesta parcial.
Anteriormente no había respondido a Monoterapia con un IRNS.
¿Cuál de las siguientes estrategias presenta más evidencias
para el tratamiento de la depresión resistente?
1) Potenciación de IRSS con Litio
2) Potenciación de IRSS con un Antipsicótico Atípico
3) Cambiar a un antidepresivo diferente
4) Combinar el IRSS con mirtazapina o bupropión
1
7,0%
¿Cuál de los siguientes Antipsicóticos atípicos ha sido aprobado
2
5,0%
por la FDA como coadyuvante en el Trastorno Depresivo Mayor
3
8,0%
Resistente?
4
5,0%
1) Olanzapina
5
14,0%
2) Quetiapina
6
61,0%
3) Aripiprazol
4) Risperidona
5) 1 y 4 son correctas
6) 2 y 3 son correctas
198 | Capítulo 13
1
12,5%
2
21,2%
3
34,6%
4
27,9%
5
3,8%
¿Qué fármaco estabilizante del ánimo utiliza de primera
elección para sus pacientes bipolares mayores de 65 años?
1) Litio
2) Divalproato
3) Lamotrigina
4) Antipsicóticos Atípicos
5) Otros
1
1,6%
¿Cuáles son los cambios en la clínica del trastorno bipolar en la
2
2,3%
vejez?
3
2,3%
4
0,0%
5
12,4%
6
81,4%
1) La manía es menos severa y la irritabilidad mayor
2) La depresión es más frecuente
3) Hay alta incidencia de recaídas
4) Mayor comorbilidad con enfermedad médica y neurológica
5) 1 y 4 son correctas
6) todas son correctas
1
0,0%
Señale las opciones correctas:
2
3,3%
1) La olanzapina es eficaz en manía, depresión y tratamiento de
3
8,8%
mantenimiento
4
3,3%
2) La lamotrigina es eficaz en depresión, hipomanía y tratamiento de
5
28,6%
6
56%
mantenimiento
3) La quetiapina es eficaz en manía y depresión
4) El divalproato es eficaz en manía y depresión
5) 1 y 3 son correctas
6) 1, 2 y 3 son correctas
Los polimorfismos de nucleóticos simples de los genes
1
63,0%
2
5,0%
3
32,0%
candidatos de la depresión:
1) Se encuentran asociados a la respuesta antidepresiva
2) No se encuentran asociados a la respuesta
antidepresiva
3) Se asocian con la severidad de la depresión
Capítulo 13 | 199
1
6,4%
2
27,3%
3
66,4%
1
68,1%
2
31,9%
1
20,0%
La publicación de eficacia de antidepresivos aprobados por la
FDA:
1) Refleja lo observado en el “mundo real”
2) No refleja lo observado en el “mundo real”
3) Refleja parcialmente lo observado en el “mundo real”
2
1
80,0%
25,9%
¿En una paciente con personalidad antisocial, piensa que
puede estar afectado el sistema límbico?
1) Si
2) No
Los pacientes con Trastorno de Personalidad Antisocial son
todos violentos?
1) Si
2) No
La Psicopatía es fundamentalmente Genética?
1) Si
2) No
2
74,1%
1
64,7%
2
35,3%
1
¿Agregaría tratamiento psicofarmacológico en una paciente
con personalidad antisocial por enfermedad médica?
1) Si
2) No
¿Agregaría?
70,1%
1) Antipsicóticos atípicos (bajas dosis)
2
5,2%
3
4,1%
4
20,6%
2) Litio
3) Antidepresivos
4) Anticíclicos
200 | Capítulo 13
¿Existe evidencia de igualdad de eficacia de los IRSS en TEPT
1
51,8%
2
48,2%
crónico en excombatientes y otros traumas interpersonales?
1) Verdadero
1
2
1
2) Falso
¿El estrés agudo puede activar reacciones inflamatorias?
82,2%
1) Depende del sujeto
2) Depende del evento
13,8%
DE OPINION ¿Quiénes han fumado marihuana?
75,6%
1) Nunca
2) Alguna vez
2
18,7%
3
2,4%
4
3,3%
1
1,4%
2
0%
3
1,4%
3) Ansiedad
4
4,2%
4) Sistema inmune
5
93%
1
1,0%
2
10,6%
3) Varias veces los dos últimos años
4) Semanalmente
El sistema canabinoide actúa regulando:
1) Motivación y memoria
2) Movimientos
5) Todas son correctas
Los distintos canabinoides tienen:
1) Iguales acciones farmacológicas
2) Iguales acciones farmacológicas pero distinta
potencias
3) Distintas acciones farmacológicas
3
88,5%
| 201
NOTAS
202 |
| 203
204 |
| 205
206 |
| 207
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