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INFECCIÓN POR
VIH: Revisión 2013
ANTONIO RIVERO ROMÁN
i
Advertencia: Aunque se han realizado todos los esfuerzos posibles para asegurarse de que las indicaciones y las dosis que figuran en el texto son las correctas y las recomendadas por las autoridades sanitarias en el momento de su publicación, los autores de
esta obra no podemos hacernos responsables de las consecuencias que pudieran derivarse de cualquier error del texto que haya
podido pasar inadvertido. Los lectores deben consultar las recomendaciones, actualizaciones e informaciones que de forma periódica proporcionan los fabricantes de productos y las autoridades
sanitarias. Asimismo, AbbVie es mero patrocinador de la obra y no
ha intervenido en los contenidos de la misma.
© Antonio Rivero Román Título: La Infección VIH 2013 Editor: Antonio Rivero Román Secretario de Redacción: Manuel Milla Martín Coordinador Editorial: Eduardo Rivero Juárez ISBN: 978-84-695-8093-6 Depósito Legal: Empresa Editora: TAFICS S.L. Patrocinador científico: APROCEI
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida o transmitida total o parcialmente sin
el permiso por escrito del titular del Copyright.
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PRÓLOGO
El conocimiento sobre la infección por el VIH, sus complicaciones y su tratamiento se encuentra en continua evolución y progresiva e ininterrumpidamente se tiene información de resultados de nuevos estudios que incorporan nuevas que inciden directa o indirectamente en el cuidado de los pacientes. La información generada por dichos estudios se divulga inicialmente en congresos y reuniones científicas de forma resumida,
muchas veces sin la información necesaria para poder ser analizados pormenorizadamente. Por ello la publicación posterior de
un estudio resulta esencial para la interpretación de sus resultados y para la extrapolación de sus conclusiones a la práctica clínica diaria. Dada la ingente información generada sobre infección VIH, resulta cada vez más difícil mantener actualizados los
conocimientos en esta área, especialmente para aquellos profesionales que no tienen como campo de trabajo exclusivo el cuidado de pacientes infectados por el VIH. El objetivo de este ebook es ofrecer una herramienta de fácil lectura que permita mantener actualizados los conocimientos sobre
infección VIH a aquellos profesionales que atienden a pacientes
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infectados por el VIH, con el objetivo final de contribuir, aunque sea modestamente, a mejorar la atención a los pacientes infectados por el VIH a quienes está dedicada la presente obra. Hemos elegido aquellas 9 temas que consideramos de mayor relevancia en el campo de la infección
por VIH: Epidemiología y prevención del VIH, Terapia antirretroviral de inicio, Nuevos fármacos antirretrovirales y nuevas estrategias de tratamiento de la infección VIH, Optimización del TAR: Simplificación y Rescate, Terapia antirretroviral en Situaciones especiales, Efectos adversos del tratamiento antirretroviral, Infecciones oportunistas, comorbilidades y enfermedades asociadas a la infección VIH,
Hepatitis C en coinfectados y Nuevos fármacos para el tratamiento del VHC. La metodología de trabajo ha sido la siguiente: se han identificado los artículos clave en cada uno
de los temas seleccionados que hayan sido editados durante el año 2012 y se ha realizado una selección de aquellos que a juicio de los redactores pudieran ofrecer una información más relevante.
Posteriormente el equipo de redacción ha realizado un resumen exhaustivo y un comentario de cada
artículo. Queremos agradecer a todos los autores su entusiasmo al aceptar participar en este proyecto. Su
alta experiencia clínica, docente e investigadora ha hecho posible la excelente calidad del trabajo
realizado. Ha supuesto para mi un honor coordinar el trabajo de mis compañeros a los que profeso
una gran admiración profesional y con los que me une además una sincera amistad. Por último, en nombre de todos los autores de esta obra, quiero agradecer a AbbVie su interés por el
proyecto y el haberlo hecho posible con su patrocinio.
Antonio Rivero Román Editor
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ÍNDICE DE AUTORES
Amador Prous, Concepción Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Marina Baixa. Villajoyosa. Alicante. Berenguer Berenguer, Juan Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH. Hospital General Universitario
Gregorio Marañón. Madrid. Blanco Ramos, José Ramón Área de Enfermedades Infecciosas. Hospital de San Pedro. Logroño, La Rioja. Boix Martínez, Vicente Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario. Alicante. Cifuentes Barrios, Celia Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Domingo Pedrol, Pere Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Gutiérrez Maciá, Mª del Mar Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Lozano de León, Fernando Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Hospital Universitario de Valme. Sevilla. v
Mateo García, Mª Gracia Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant
Pau. Barcelona. Neukam, Karin Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Pineda Vergara, Juan Antonio Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Rubio García, Rafael Unidad Infección VIH. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Sánchez Conde, Matilde Fundación para la investigación biomédica. Hospital General Universitario
Gregorio Marañón. Madrid. Santos González, Jesús Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
vi
INDICE CAPÍTULOS
Capítulo 1 Epidemiología y prevención del VIH Jesús Santos González
Prevalencia de infección por el VIH no diagnosticada en la población general que realiza una extracción de sangre en Atención Primaria de Madrid, España.
Incidencia de nuevos diagnósticos del VIH en España, 2004-2009.
La oferta de la prueba rápida del VIH en la calle dentro del ámbito universitario: ¿una estrategia prioritaria?
Grado de educación en el retraso diagnóstico del VIH, mortalidad, tratamiento antirretroviral de inicio
y respuesta al mismo en un país con cuidados sanitarios universales.
Profilaxis antirretroviral pre-exposición en transmisión heterosexual en Botswana.
Profilaxis antirretroviral para la prevención de la infección por el VIH en hombres y mujeres heterosexuales.
Profilaxis pre-exposición de la infección VIH en mujeres africanas.
Características clínico-epidemiológicas de los pacientes inmigrantes con infección por el VIH: estudio
de 371 casos.
Uso de la carga viral para indicar el inicio de tratamiento antirretroviral para prevenir la transmisión del
VIH.
Bajas tasas de transmisión materno-fetal del VIH y factores de riesgo para la infección en España:
2000-2007.
vii
Capítulo 2
Terapia antirretroviral de inicio José Ramón Blanco Ramos
Administración coformulada de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir frente a atazanavir potenciado con ritonavir junto a emtricitabina y tenofovir coformulado para el tratamiento inicial de la infección por el VIH-1: estudio aleatorizado, doble ciego, fase III; ensayo de no inferioridad.
Administración coformulada de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir frente a la coformulación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir para el tratamiento inicial de la infección por el VIH-1: estudio aleatorizado, doble ciego, fase III; análisis de los resultados a las 48 semanas.
Eficacia de raltegravir frente a efavirenz cuando se combina con tenofovir/emtricitabina en pacientes
VIH sin terapia antirretroviral previa: resultados globales en la semana 192 y análisis de los subgrupos del estudio STARTMRK.
Eficacia sostenida y seguridad de raltegravir tras cinco años de terapia antirretroviral como tratamiento inicial de la infección VIH-1: resultados finales de un estudio aleatorizado, controlado, fase II (protocolo 004).
Eficacia y seguridad de rilpivirina (TMC278) frente a efavirenz tras 48 semanas de tratamiento en pacientes VIH-1 sin terapia antirretroviral previa: resultados combinados de la fase III, doble ciego y aleatorizado de los estudios ECHO y THRIVE.
Colaboración VIH-CAUSAL. El efecto de efavirenz frente a nevirapina en la respuesta inmunológica,
virológica y clínica en un estudio prospectivo observacional
Marcadores de inflamación tras la aleatorización a abacavir/lamivudina o tenofovir/emtricitabina con
efavirenz o atazanavir/ritonavir
Inicio de la terapia antirretroviral entre las cuatro y doce semanas de haber iniciado tratamiento antituberculoso en pacientes infectados por el VIH: resultados del estudio TIME.
Eficacia y seguridad de tres regímenes antirretrovirales para el tratamiento de inicio de la infección
por el VIH-1: ensayo clínico aleatorizado en diversos entornos multinacionales.
Durabilidad de la primera pauta de tratamiento antirretroviral (TAR) y factores de riesgo para la modificación, la interrupción o la muerte en los pacientes con infección por el VIH que inician el TAR en Europa y América del Norte (2002-2009).
viii
Capítulo 3
Nuevos fármacos antirretrovirales y estrategias de tratamiento de la infección VIH Vicente Boix Martínez
Nuevos fármacos: dolutegravir.
Dolutegravir (S/GSK1349572) una vez al día en tratamiento combinado en adultos con infección por
el VIH nunca tratados: resultados preliminares a las 48 semanas del estudio SPRING-1, un ensayo
clínico en fase IIb, aleatorizado, de búsqueda de dosis.
Seguridad y eficacia de dolutegravir en pacientes con infección por el VIH-1 previamente tratados y
con resistencias a raltegravir. Resultados a las 24 semanas del estudio VIKING.
Nuevos fármacos: lersivirina.
Seguridad y eficacia de lersivirina (UK-453,061) frente a efavirenz en pacientes naïve infectados por
el VIH: resultados preliminares a la semana 48 de un ensayo clínico fase IIb, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego.
Nuevos fármacos: vicriviroc.
Vicriviroc añadido a un tratamiento antirretroviral optimizado en pacientes con infección por el VIH-1,
experiencia al tratamiento antirretroviral y tropismo CCR5. Resultados finales de dos ensayos clínicos
aleatorizados en fase III a 48 semanas.
Nuevas estrategias: atazanavir sin potenciar.
Resultados del estudio ARIES a la semana 144: supresión virológica duradera en pacientes con infección por el VIH que simplifican el tratamiento a abacavir/lamivudina y atazanavir no potenciado.
Nuevas estrategias: intensificación. Raltegravir.
Intensificación con raltegravir en pacientes con supresión mantenida de la viremia: un estudio aleatorizado a 48 semanas. La intensificación con raltegravir carece de efecto sobre los marcadores plasmáticos de replicación viral en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral.
ix
La intensificación con raltegravir produce efectos diferentes sobre las células T CD4+ y CD8+ en pacientes con carga viral suprimida por el tratamiento antirretroviral y que tienen una mala recuperación
de CD4+.
Nuevas estrategias: intensificación. Maraviroc.
Ensayo piloto acerca de la adición de maraviroc a un tratamiento antirretroviral que consigue respuesta virológica pero recuperación subóptima de CD4+: ACTG A5256.
Intensificación con maraviroc de un tratamiento estable en pacientes con infección por el VIH-1 con
mala recuperación inmunológica: estudio MARIMUNO-ANRS 145.
Nuevas estrategias: intensificación. Enfuvirtida.
La intensificación del tratamiento antirretroviral con enfuvirtida en pacientes naïve con inmunosupresión grave no mejora la respuesta inmunológica: resultados de un ensayo aleatorizado multicéntrico
(ANRS 130 Apollo).
Nuevas estrategias: cuádruple vs. triple terapia.
El tratamiento antirretroviral con cuatro fármacos o con fármacos de tres clases diferentes no ofrece
ninguna ventaja en comparación con los tratamientos habituales (tres fármacos de dos clases) en los
pacientes con viremias altas.
Nuevas estrategias: tratamiento sin inhibidores de la transcriptasa inversa.
Cambio de tratamiento a una combinación sin inhibidores de la transcriptasa inversa con liponavir/ritonavir y raltegravir en pacientes con infección por el VIH y supresión virológica: un ensayo clínico piloto
aleatorizado para definir la eficacia y el perfil de seguridad: el estudio KITE.
x
Capítulo 4"
Optimización del TAR: simplificación y rescate Rafael Rubio García
Introducción
Monoterapia con un IP/r como estrategia de mantenimiento: un estudio observacional.
Simplificación del TARGA con monoterapia con lopinavir/ritonavir en pacientes coinfectados por VIH/
VHC que inician tratamiento anti-VHC: un estudio piloto aleatorizado (estudio KaMon).
Simplificación antirretroviral con monoterapia de darunavir/ritonavir en la práctica clínica habitual: seguridad, eficacia e impacto sobre el perfil lipídico.
Resultados del estudio ARIES a 144 semanas: supresión virológica duradera en pacientes infectados
por el VIH que han simplificado a una pauta de atazanavir no potenciado en combinación con abacavir/lamivudina.
Simplificación a terapia antirretroviral dual incluyendo un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (IP/r) en pacientes con infección por el VIH-1.
Terapia dual basada en una pauta con IP/r como estrategia de rescate en pacientes con fracaso virológico.
Protección de larga duración de la actividad de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
nucleósidos (ITIAN) y de los inhibidores de la proteasa (IP) en pautas que contienen IP potenciados
con ritonavir.
Falta de beneficio de intensificación de tres meses con enfuvirtida más tratamiento de base optimizado (TBO) frente a TBO solo en pacientes con múltiples fracasos terapéuticos: estudio INNOVE.
xi
Capítulo 5"
Tratamiento antirretroviral en situaciones especiales Mª del Mar Gutiérrez Maciá, Mª Gracia Mateo García y Pere Domingo Pedrol
Tratamiento antirretroviral y enfermedad hepática:
Relación del estadio de la enfermedad hepática y el tratamiento antirretroviral con eventos y mortalidad relacionadas con el hígado en adultos coinfectados con el VIH/VHC.
Toxicidad hepática de regímenes de tratamiento antirretroviral de inicio que incluyen dos análogos de
nucleósido más un no-análogo de nucleósido o un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir en
pacientes coinfectados por el VIH/VHC.
Tratamiento antirretroviral y tuberculosis:
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune después del inicio de tratamiento antirretroviral en pacientes con tuberculosis: resultados del ensayo SAPiT.
Impacto del tratamiento antirretroviral sobre la incidencia de tuberculosis en pacientes VIH-positivos
en países desarrollados.
Impacto del VIH y el TAR sobre la tuberculosis recurrente en un entorno subsahariano.
Tratamiento antirretroviral y enfermedad renal:
La asociación de la exposición a tenofovir con el riesgo de enfermedad renal en la infección por el
VIH.
Factores de riesgo para enfermedad renal crónica en una gran cohorte de pacientes infectados por el
VIH que inician tratamiento antirretroviral en la práctica clínica habitual.
Tratamiento antirretroviral y embarazo:
Tres regímenes antirretrovirales post-parto para prevenir la infección intraparto por el VIH.
Seguridad del uso de tenofovir durante el embarazo: resultados de parámetros de crecimiento iniciales en los niños expuestos no infectados.
Parto prematuro en mujeres infectadas por el VIH que inician tratamiento con inhibidores de la proteasa durante el embarazo: cuál es el papel de la potenciación con ritonavir.
xii
Capítulo 6
Efectos adversos del tratamiento antirretroviral Fernando Lozano de León-Naranjo
Tiempo de progresión a osteopenia/osteoporosis en pacientes con infección crónica por el VIH: cribado con DXA.
Mayor incidencia de cálculos renales en los pacientes con infección por el VIH que reciben atazanavir
potenciado con ritonavir que en los que realizan tratamiento antirretroviral con otros inhibidores de la
proteasa.
Parto prematuro en mujeres infectadas por el VIH que inician tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa durante el embarazo: ¿papel del ritonavir?
Los errores del tratamiento antirretroviral en los adultos con infección por el VIH hospitalizados siguen
siendo frecuentes pero son rápidamente corregidos.
Cambios en los biomarcadores cardiovasculares de los pacientes infectados por el VIH a los que cambian los inhibidores de la proteasa potenciados por raltegravir.
Falta de correlación entre el uso de abacavir y el infarto de miocardio: resultados de un meta-análisis
de la FDA.
Incidencia de fracturas de baja y alta energía en personas con y sin infección por el VIH: un estudio
de cohorte basado en la población danesa.
Asociación entre el uso de tenofovir y el riesgo de enfermedad renal en pacientes con infección por el
VIH.
xiii
Capítulo 7
Infecciones oportunistas, comorbilidades y enfermedades asociadas Concepción Amador Prous
Tratamiento antirretroviral como prevención de la tuberculosis en pacientes con infección por el VIH:
meta-análisis y revisión sistemática.
Síndrome de reconstitución inmune tras iniciar tratamiento antirretroviral en pacientes con tuberculosis: resultados del ensayo SAPiT.
Niveles de vitamina D e incidencia de tuberculosis pulmonar, infecciones oportunistas y caquexia en
pacientes adultos con infección VIH que inician tratamiento antirretroviral en Tanzania.
Fracturas después del inicio del tratamiento antirretroviral.
Exposición a terapia antirretroviral y riesgo de cáncer en personas con infección por VIH.
Cambios en biomarcadores cardiovasculares en pacientes con infección por el VIH en los que se cambia el tratamiento con inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir por raltegravir.
Incidencia de trastornos neurológicos en varones con infección por el VIH frente a varones no infectados.
Enfermedad neumocócica invasiva en adultos infectados por el VIH: cambios clínicos tras la introducción de la vacuna conjugada antineumocócica en niños.
xiv
Capítulo 8
Hepatitis C en coinfectados Juan Berenguer Berenguer y Matilde Sánchez Conde
Una respuesta virológica sostenida con interferón más ribavirina reduce la mortalidad no relacionada
con enfermedad hepática en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC.
Tendencias en mortalidad según el estado serológico frente al virus de la hepatitis C en la era del tratamiento antirretroviral de combinación.
Relación entre la enfermedad hepática y el tratamiento antiviral con eventos relacionados con el hígado y la muerte en adultos coinfectados por VIH/VHC.
Translocación bacteriana y gravedad de enfermedad hepática en pacientes coinfectados por VIH y
VHC.
Significado de la respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina en pacientes cirróticos
compensados coinfectados por VIH y VHC.
Capacidad de la elastografía de transición para predecir eventos clínicos en pacientes coinfectados
por el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus C de la hepatitis.
Esteatosis y esteatohepatitis en pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana y
el virus de la hepatitis C.
xv
Capítulo 9
Nuevos fármacos para el tratamiento del VHC Karin Neukam, Celia Cifuentes Barrios y Juan Antonio Pineda Vergara
El inhibidor nucleótido de la polimerasa sofosbuvir más ribavirina para la hepatitis C.
Efecto del genotipo de IL28B en la cinética viral temprana durante el tratamiento de la hepatitis C crónica libre de interferón.
Daclatasvir en el paciente naïve con hepatitis C crónica por el genotipo 1; un ensayo fase IIa randomizado, aleatorizado, doble ciego, de determinación de dosis y controlado con placebo.
Estudio preliminar de dos antivirales directos para el genotipo 1 del virus de la hepatitis C.
Biterapia incluyendo el inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A) daclatasvir y el inhibidor de la
proteasa de la proteína no-estructural 3 (NS3) asunaprevir en respondedores nulos infectados por el
genotipo 1b.
Biterapia con daclatasvir y asunaprevir para pacientes infectados por el genotipo 1b del VHC y opciones limitadas de tratamiento.
Estudio exploratorio sobre la terapia oral combinada con antivirales frente a la hepatitis C.
Tasas de respuesta virológica sostenida con telaprevir de acuerdo a la respuesta a cuatro semanas
de “lead-in” en pacientes con fallo terapéutico previo.
Terapia frente a la infección por el genotipo 1 del VHC con antivirales directos: meta-análisis con comparaciones múltiples.
xvi
1
EPIDEMIOLOGÍA
Y PREVENCIÓN
DEL VIH
Jesús Santos González
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga
EPIDEMIOLOGÍA
Y PREVENCIÓN
DEL VIH
*
Prevalencia de infección por el VIH no diagnosticada en
la población general que realiza una extracción de sangre en Atención Primaria de Madrid, España
Referencia original completa
Moreno S, Ordobás M, Sanz JC, Ramos B, Astray J, Ortiz M, García J, del Amo J. Prevalence of undiagnosed HIV infection in the
general population having blood tests within primary care in Madrid, Spain. Sex Transm Infect. 2012; 88:522-4.
Resumen
Palabras clave. Prevalencia Infección VIH; diagnóstico precoz;
Atención Primaria.
18
Objetivo. Estimar la prevalencia de infección por
Conclusiones. Esta prevalencia avalaría el incre-
el VIH no diagnosticada en una población gene- mentar la realización del test diagnóstico del VIH
ral que acude a Atención Primaria para una ex- a poblaciones amplias dado que sería coste-etracción de sangre en centros madrileños duran- fectivo.
te los años 2008 y 2009.
Diseño. Se realizó un estudio de seroprevalencia en una población de Atención Primaria en la
Comentario
que su médico había indicado una extracción se
Más de la mitad de los sujetos con infección por
sangre. A los sujetos seleccionados se les reali-
el VIH de los países de nuestro entorno se han
zó una entrevista en la que se les explicaba el
diagnosticado tarde (recuento de linfocitos
objetivo del estudio y se recababa información
CD4+ al diagnóstico de VIH inferior a 350 célu-
sobre la indicación de la extracción, datos epide-
las/mm3). En España el rango de diagnóstico tar-
miológicos y si padecían alguna enfermedad in-
dío se sitúa entre el 35-60%. Datos de nueve Co-
munodepresora pero sin mencionar el VIH. El ta- munidades Autónomas de los últimos años ronmaño muestral se adecuó a la población de ca- daban el 50%. En el 2010 fue de 45,4%. En Anda centro de salud y con una misma proporción dalucía este porcentaje es aún mayor: 59% en
en cuatro bandas etarias. El examen de laborato-
los años 2002-2008. En resumen, poco se ha
rio fue un enzimoanálisis (Enzygnost Anti-HIV In- adelantado en el diagnóstico precoz de una entegral II, Siemens), siendo los sueros positivos fermedad que tiene una excelente y fácil prueba
confirmados por Western blot.
diagnóstica desde hace años como son los tests
Resultados. De los 5.355 sujetos a los que se le
invitó a participar aceptaron 3.695 (69%), con similar proporción entre varones y mujeres. Las
principales razones para no participar fueron la
falta de interés y la pérdida de tiempo que supondría. La edad media fue de 37,9 años y el
25% había nacido fuera de España. El 53% fueron mujeres. Doce individuos fueron positivos lo
que supone una prevalencia de 0,35% (IC95%
0,13-0,57). De los doce, diez tenían procesos
médicos por los que estaban en seguimiento y
once habían visitado a su médico en el mes anterior. Entre los 21-40 años estaban diez de los doce seropositivos y cuatro no eran de origen español.
serológicos, incluso perfectamente validados
otros tests como los rápidos que se hacen en saliva. Desde hace años se conoce que para que
sea efectiva la generalización de los tests diagnósticos en una población, la prevalencia en la
misma ha de ser mayor del 0,1%. Esto ha hecho
que desde el 2006 los CDC aconsejen el cribado rutinario a toda la población en Estados Unidos. También en Francia existen esas indicaciones. En España hay muy pocos datos sobre la
prevalencia de infección oculta por el VIH. Este
estudio realizado en centros de salud de Madrid
podría no ser extrapolable a otras zonas de España, por ejemplo zonas rurales o ciudades más
pequeñas, pero sí podría ser similar a otras ciudades o áreas que aportan similar número de ca19
sos de infección por el VIH que Madrid. Lo que
sí está claro es que sigue siendo demasiado alto
*
el porcentaje de diagnóstico tardío y que se ne-
Incidencia de nuevos diagnósticos del VIH
cesitan estrategias diferentes a las que se han
en España, 2004-2009
hecho hasta ahora. La bolsa de pacientes infectados desconocidos son los que más transmiten
la infección dado que, por una parte, la ignoran- Referencia original completa
cia de su estado serológico hace que las mediDíez M, Oliva J, Sánchez F, Vives N, Cevallos C,
das preventivas de contagio puedan ser muy inIzquierdo A; Grupo SINIVIH. Incidencia de nuesuficientes y, por otra, es obvio que no tienen travos diagnósticos de VIH en España, 2004-2009.
tamiento antirretroviral que es la mejor herramienGac Sanit. 2012; 26:107-15.
ta de la que disponemos para evitar el contagio.
La prevalencia de este estudio en el que se incluyen edades extremas de la vida no es para nada
sorprendente y en sujetos entre 20 y 40 años la
prevalencia se sitúa entre 0,61-0,71%, similar a
los inmigrantes (0,61%).
Otro hecho llamativo de este estudio es que casi
todos los sujetos positivos ya habían acudido al
Sistema Sanitario en el último mes sin que se le
hubiera indicado la realización del test. La falta
de sospecha clínica, así como lo poco extendido
del cribado rutinario en individuos asintomáticos
Resumen
Palabras clave. Nuevos diagnósticos de VIH;
transmisión sexual del VIH; tendencias; inmigrantes; hombres que tienen sexo con hombres.
Objetivo. Este estudio describe la incidencia de
los nuevos diagnósticos de infección por el VIH
y su tendencia en quince Comunidades Autónomas de nuestro país en los años 2000-2009.
por cuestiones diversas (necesidad de consenti-
Diseño. Se incluyeron los nuevos diagnósticos
miento, falta de tiempo...) incidiría en oportunida-
de infección por el VIH de quince Comunidades
des perdidas de diagnóstico temprano de una
Autónomas que tienen un sistema de informa-
enfermedad en la cual el diagnóstico en etapas
ción que les permite conocer los nuevos diag-
precoces ofrece muy poca morbimortalidad
nósticos. Estas Comunidades representan el
(comparado con diagnósticos tardíos) y por otra
64% de la población española. Los datos que se
el perder un pilar fundamental para el control de
recogieron fueron: fecha, edad, sexo, año de
la epidemia. La administración sanitaria debe fa-
diagnóstico, categoría de transmisión, país de
vorecer estrategias para incrementar el número
origen y cifra de linfocitos CD4+. Se consideró
de tests diagnósticos tanto a nivel de Atención
diagnóstico tardío una cifra de linfocitos CD4+
Primaria como Hospitalaria.
por debajo de 350 células/mm3 en el momento
del diagnóstico. Para calcular las tasas de nuevos diagnósticos de VIH se utilizaron como deno20
minadores las Proyecciones de Población del
durante el periodo de estudio. En la transmisión
Instituto Nacional de Estadística con el censo de
heterosexual las tasas están bastante estabiliza-
2001 para la tasa global y para las tasas por re- das, sin embargo hay un aumento en las tasas
gión de origen y categoría de transmisión el de-
en el caso de la transmisión entre varones homo-
nominador fue la población total de las Comuni- sexuales (55,5 por millón de población masculidades Autónomas participantes. Para calcular
na en 2004 frente a 81,2 por millón en 2008 y
las tasas específicas por edad y sexo se utiliza-
66,1 por millón en 2009). La proporción de diag-
ron las poblaciones correspondientes a cada
nósticos tardíos muestra una tendencia descen-
grupo de edad y sexo. Para evaluar tendencias
dente, del 56% en 2004 frente al 51% en 2009.
se ajustó un modelo de Poisson. Los datos no se
corrigieron por el retraso en la notificación.
Conclusiones. La epidemiología del VIH en España ha cambiado mucho respecto a los años
Resultados. Durante 2009 se notificaron 2.264
90. Actualmente predomina la transmisión se-
nuevos diagnósticos, el 80% varones con una
xual, sobre todo a expensas de los varones ho-
mediana de edad de 36 años (RIC 29-43). Más
mosexuales. Los inmigrantes representan un por-
de un tercio de los nuevos diagnósticos eran per-
centaje importante del global de casos. Aunque
sonas nacidas fuera de España. Por frecuencia:
el diagnóstico tardío ha disminuido, aún sigue
Latinoamérica, África Subsahariana y Europa oc- siendo muy elevado.
cidental. Entre las mujeres, más del 50% eran inmigrantes. En el 77% la categoría de transmisión
fue la sexual, destacando el 42,5% de varones
Comentario
con conductas homosexuales. Es de destacar el
importante porcentaje que supone como catego- Este estudio que podría ser superponible a toda
ría de transmisión el uso de drogas parenterales la población española, nos muestra el perfil del
(UDVP) en los inmigrantes de Europa del Este.
individuo que se está diagnosticando actualmen-
La mediana de CD4+ fue de 347 células/mm3,
te de infección por el VIH. Por una parte, pode-
con un 30% por debajo de 200 linfocitos CD4+.
mos decir que no hay una clara tendencia a dis-
El diagnóstico tardío aumentaba con la edad pa- minuir la incidencia, que el VIH sigue siendo masando del 33% en los más jóvenes al 70% en los yoritariamente una enfermedad de varones y los
mayores de 55 años, siendo algo superior en in-
drogadictos intravenosos constituyen un peque-
migrantes. Ente los sexos el porcentaje es simi-
ño porcentaje siendo muchos de ellos de Europa
lar, y por categoría de transmisión las cifras son
del Este. Es importante el impacto que supone la
de un mayor retraso en varones heterosexuales
inmigración. La mitad de las mujeres son inmi-
y menor retraso en varones homosexuales. Se
grantes. La categoría más importante de transmi-
aprecian diferentes tendencias en los nuevos
sión son las relaciones homosexuales entre varo-
diagnósticos. Según las categorías de transmi-
nes. El diagnóstico tardío, aunque ha mejorado,
sión hay un descenso progresivo de los UDVP
es aún muy elevado. Con este perfil podemos
21
destacar que para nada está ganada ni la bata- Diseño. El programa se realizó durante los mella de la prevención ni la del diagnóstico precoz.
ses de octubre y noviembre en los Campus Uni-
De alguna manera las autoridades sanitarias de-
versitarios de Salamanca y Málaga y en el 2009
berían favorecer el incremento de tests diagnósti-
en el Campus de la Complutense de Madrid. Se
cos, como ya hacen en otros países, sobre todo
llevó un dispositivo móvil (caravana) y se explica-
en colectivos como los inmigrantes y los varones
ba a los interesados las condiciones en las que
con prácticas homosexuales, todo ello con el de-
se realizaba la prueba y sus limitaciones. Se rea-
bido respeto y confidencialidad.
lizaba una prueba rápida en sangre capilar con
el test rápido Determine HIV-1/2® y en 2009 Determine HIV-1/2 Ag/Ab Combo®. También se realizaba un cuestionario con preguntas de caracte-
*
rísticas sociodemográficas, hábitos sexuales, antecedentes de infecciones de transmisión se-
La oferta de la prueba rápida del VIH en la
xual, etc. Los resultados positivos se derivaban
calle dentro del ámbito universitario: ¿una
a un centro hospitalario para confirmación de la
estrategia prioritaria?
prueba y seguimiento del individuo.
Resultados. Participaron 1.155 sujetos, el 55%
mujeres y un 8% personas no nacidas en Espa-
Referencia original completa
ña. El 35,4% de los varones admitía haber tenido
relaciones sexuales con hombres. El 37,4% de
Hoyos J, de la Fuente L, Fernández S, Gutiérrez
los hombres heterosexuales, el 20,8% de las mu-
J, Rosales ME, García de Olalla P, Ruiz M, Belza
jeres (p <0,001) y el 10,2% de los hombres que
MJ; Grupo de Pruebas Rápidas de VIH Madrid.
habían tenido sexo con hombres (p <0,001) ha-
La oferta de la prueba rápida del VIH en la calle
bían tenido diez o más parejas a lo largo de su
dentro del ámbito universitario: ¿una estrategia
vida. El 51% de los hombres heterosexuales, el
prioritaria? Gac Sanit. 2012; 26:131-7.
42% de las mujeres (p 0,002) y el 6,3% de los
hombres que habían tenido sexo con hombres
(p <0,001) indicó haber tenido parejas ocasiona-
Resumen
Palabras clave. Diagnóstico precoz; pruebas rápidas prevención universitarios.
Objetivo. Evaluar un programa que ofertaba la
les y no usar siempre el preservativo. La prevalencia autoinformada de ITS en la vida fue menor
en los hombres heterosexuales (5,6%) que en
los hombres que habían tenido sexo con hombres (24,7%; p <0,001) y en las mujeres (14,7%;
prueba del VIH en el medio universitario, anali- p <0,0001). Respecto al tipo de ITS diagnosticadas, las más frecuentes entre los hombres que
zando la prevalencia de la infección.
habían tenido sexo con hombres fueron la pedi22
culosis genital (13,8%), la gonorrea (5,9%) y la
buscar colectivos o poblaciones (poblaciones dia-
uretritis no específica (4,6%). En las mujeres, la
na) donde esta prevalencia sea mayor es un po-
más prevalente fueron clamidias (4,4%), seguida
co lo que mueve a los autores de este trabajo. La
de una ITS de la cual no se recordaba el nombre
prevalencia encontrada es relativamente baja pa-
(3,8%) y del herpes genital (3,4%), mientras que
ra una población joven y con riesgo de infeccio-
en los hombres heterosexuales el herpes genital
nes sexuales. Además, es una población que tam-
fue la más frecuente (1,6%), seguida de una ITS
poco representaría el medio universitario dado
de la cual no se recodaba el nombre. Hubo cin- que presenta el sesgo importante de que se acerco pruebas positivas de las que solamente cua- can a hacerse la prueba aquellos sujetos que cretro se confirmaron. Las cuatro correspondían a
en pueden haber estado en riesgo. Sin embargo,
varones homosexuales. En estas cuatro últimas
la prevalencia exclusivamente en varones que tie-
pruebas la prevalencia global fue del 0,24%
nen relaciones homosexuales confirma que el co-
(IC95% 0,07-0,62) y del 1,6% (IC95% 0,43-3,95)
lectivo “gay” es una de las poblaciones diana a
en el grupo de varones homosexuales.
tener en cuenta en estrategias de este tipo. Aun-
Conclusión. Los autores concluyen que dada la
baja prevalencia de la infección por el VIH encontrada, los campus universitarios no son una
localización prioritaria para el desarrollo de este
tipo de programas.
que por otro lado, los beneficios en términos de
diagnóstico son muy reducidos, las cuatro pruebas positivas pertenecían a este grupo. Si bien es
cierto que éste es un colectivo especialmente vulnerable a la infección, dadas las características
sociodemográficas de los casos diagnosticados
en este estudio, todos ellos españoles y con alto
nivel de estudios, es esperable que hubiesen en-
Comentario
Tras más de treinta años de epidemia con tests
diagnósticos fiables, seguros y baratos se sigue
diagnosticando tarde a un buen porcentaje (40%)
de los nuevos diagnósticos de infección por el
VIH de nuestro país. Las diferentes estrategias de
diagnóstico precoz se quedan absolutamente cortas y persiste ese altísimo porcentaje de diagnósticos tardíos. Se sabe que la realización de la prueba es coste-eficaz si la realizamos en una población donde la prevalencia sea mayor del 0,1%,
de ahí que la estrategia de la generalización de
pruebas serológicas es un hecho ya en países co-
contrado menos barreras de acceso a los servicios sanitarios que otros hombres que tienen sexo
con hombres captados en otras localizaciones.
De hecho, todos se habían realizado la prueba
hacía relativamente poco, y tres de ellos, además,
tenían más de una prueba, por lo que probablemente hubiesen sido diagnosticados en otros dispositivos. Los autores concluyen que esta población no es prioritaria para realizar estrategias diagnósticas de infección por el VIH y que son poblaciones más vulnerables donde este tipo de programas ha sido más efectivo en la identificación
de nuevos diagnósticos de infección por el VIH.
mo Estados Unidos y Francia. La posibilidad de
23
*
Al inicio del seguimiento se recogen datos sobre
el nivel educacional. Se categoriza en nivel “ba-
Grado de educación en el retraso diagnós-
jo”: sujetos sin estudios o solamente estudios pri-
tico del VIH, mortalidad, tratamiento antirre-
marios. “Medio”: estudios secundarios comple-
troviral de inicio y respuesta al mismo en
tos. “Alto”: estudios universitarios. El retraso diag-
un país con cuidados sanitarios nóstico se definió como linfocitos CD4+ inferio-
universales
res a 200 células/mm3 o evento definitorio de
sida durante el primer año tras el diagnóstico.
Aquellos pacientes que iniciaron el TAR con ci-
Referencia original completa
Sobrino-Vegas P, Rodríguez-Urrego J, Berenguer
J, Caro-Murillo AM, Blanco JR, Viciana P, Moreno
S, Bernardino I, del Amo J; CoRIS. Educational
gradient in HIV diagnosis delay, mortality, antiretroviral treatment initiation and response in a
country with universal health care. Antivir Ther.
2012; 17:1-8.
fras por debajo de esa cifra se les consideró inicio de tratamiento tardío.
Resultados. Se analizaron 4.549, de los cuales
tenían un nivel bajo 44,5%, medio 34,4% y alto
21,1%. Hubo retraso diagnóstico en el 32,4%, el
cual se incrementaba con menos nivel educacional (alto 22%, medio 29,3% y bajo 40,5%), aunque en mujeres en el nivel alto el retraso fue mayor (44%) que en el medio (35%) o bajo (34%).
El retraso de inicio de TAR fue del 65%. La preva-
Resumen
lencia se incrementaba con el menor nivel educacional. Si el análisis se limitaba al tiempo de diag-
Palabras clave. Retraso diagnóstico; infección
nóstico, el inicio de tratamiento tardío fue menor
VIH; tratamiento de inicio; Sanidad Universal.
(entre el 7-11,4%). Hubo respuesta inmunológica
en el 81% de los tratados, más a mayor nivel
Objetivo. Analizar en un país con acceso univer-
educacional. Lo mismo ocurría con la respuesta
sal a los servicios sanitarios la asociación del ni-
virológica (80,1%). La mediana de seguimiento
vel educacional con el retraso diagnóstico, con
fue de dos años, el riesgo de muerte fue mayor
el retraso del inicio de tratamiento antirretroviral
para los de nivel bajo versus alto (HR 3,7; IC95%
(TAR), respuesta al TAR y mortalidad desde el
1,8-7,7). Después de ajustar por edad, sexo, ca-
diagnóstico hasta el inicio del tratamiento.
tegoría de transmisión y país de origen el riesgo
Diseño. Se realizó este estudio en el seno de la
CoRIS, una cohorte de pacientes prospectiva,
abierta, de pacientes con infección por el VIH
seguidos desde 2004 hasta el 2009 en 27 centros públicos de trece Comunidades Autónomas.
de muerte en sujetos con nivel bajo fue el doble
que los de nivel alto (HR 2,3; IC95% 1,1-4,9). La
pérdida de seguimiento durante el tiempo fue
mayor con menos nivel educacional (bajo 24%,
medio 15 % y alto 14%).
24
Conclusiones. En la cohorte RIS se encuentran
dados sanitarios, incluido la realización de tests
diferencias según el nivel educacional en el retra- diagnósticos para el VIH, hay diferencias de acso diagnóstico, respuesta virológica e inmunoló-
ceso al mismo según el nivel educacional.
gica y mortalidad. Las mujeres con mayor nivel
Cuando se planifican las estrategias de preven-
educacional tienen más riesgo de retraso diag-
ción y de diagnóstico precoz se deberían tener
nóstico.
en cuenta estos resultados con respecto a la
influencia en el nivel educacional y adecuar las
estrategias dependiendo del nivel educativo de
Comentario
las poblaciones diana.
Este estudio demuestra lo que muchos sospechábamos: que el nivel cultural influye no solamente en el retraso diagnóstico sino en términos como la mortalidad. Es llamativo el mayor
retraso diagnóstico en mujer con nivel alto. Esto
*
puede tener varias explicaciones, por una parte
Profilaxis antirretroviral pre-exposición en
el bajo número de mujeres con nivel alto que
transmisión heterosexual en Botswana
incluye la cohorte. Por otra parte, las mujeres
con más nivel educacional tienen menos hijos y
a edades más avanzadas por lo que las mujeres de nivel bajo tienen la oportunidad de reali-
Referencia original completa
zación del cribado rutinario en el embarazo,
Thigpen MC, Kebaabetswe PM, Paxton LA,
práctica que viene realizándose en España de
Smith DK, Rose CE, Segolodi TM, Henderson FL,
forma generalizada desde los años 90 del pasa-
Pathak SR, Soud FA, Chillag KL, Mutanhaurwa R,
do siglo. La respuesta clínica al tratamiento me-
Chirwa LI, Kasonde M, Abebe D, Buliva E, Gve-
dida, no solamente por la nueva aparición de
tadze RJ, Johnson S, Sukalac T, Thomas VT, Hart
eventos como la respuesta inmunológica y viro-
C, Johnson JA, Malotte CK, Hendrix CW, Brooks
lógica, puede estar influida por el estilo de vi-
JT; TDF2 Study Group. Antiretroviral preexposure
da, nivel nutricional, hábitos tóxicos y adheren-
prophylaxis for heterosexual HIV transmission in
cia a los tratamientos. En algún estudio también
Botswana. N Engl J Med. 2012; 367:423-34.
se ha sugerido que el nivel educacional bajo,
sobre todo el más bajo, influye en la adherencia
al TAR por falta de compresión de las indicaciones dadas por el médico. Aunque este estudio
Resumen
tiene la limitación de que el parámetro de la ad-
Palabras clave. Profilaxis pre-exposición; trans-
herencia no está recogido. El estudio enfatiza
misión del VIH; transmisión heterosexual.
cómo en un país con acceso universal a los cui25
Objetivo. Analizar la profilaxis pre-exposición en
bos grupos. También fueron similares la adheren-
la transmisión heterosexual.
cia (84,1% en el grupo de TDF/FTC y 83,7% en el
Diseño. Ensayo clínico en fase III, randomizado
y doble ciego realizado en sujetos sexualmente
activos entre 18-39 años en dos ciudades de
Botswana, Francistown y Gaborone, donde la
prevalencia de infección por el VIH en ese rango
etario se sitúa entre el 20-40%. El estudio empezó en marzo de 2007 y terminó en octubre de
2009. Se randomizaron sujetos de ambos sexos
con serología VIH negativa, sin hepatitis B y test
de embarazo negativo en mujeres, a recibir un
comprimido de tenofovir-emtricitabina (TDF/FTC)
o un comprimido de placebo diariamente. Además todos recibieron consejos para prevenir infecciones de transmisión sexual, consejos sobre
adherencia y posibles efectos adversos. Las visitas eran mensuales, realizándose test de serología VIH y en las mujeres también tets de embarazo. A un subgrupo se le realizaba semestralmente una densitometría ósea. A los sujetos que sero-
de placebo) y las retiradas por seguridad del grupo de medicación y placebo (2 y 1,5%). Las náuseas, vómitos y el mareo fueron más frecuentes
en el grupo de TDF/FTC. Hubo pérdida de la densidad ósea medida por densitometría en los sujetos que tomaban TDF/FTC frente a los que tomaban placebo. Se infectaron 36 sujetos, veintiséis
del grupo placebo y diez del grupo TDF/FTC, lo
que equivale a un nivel de protección del 61,7%
(IC95% 15,9-82,6; p 0,03). La incidencia estimada de infección VIH fue de 1,2 casos por 100 personas-año y de 3,1 casos por 100 personas-año
con placebo. El 50% de los pacientes que seroconvirtieron del grupo de TDF/FTC no se le detectaban niveles de fármaco en la visita previa, frente
al 20% de los que no seroconvirtieron. En un paciente infectado del grupo TDF/FTC, en el que no
se reconoció una infección aguda, se detectaron
las mutaciones K65R, M184V y A62V.
convertían se les realizaba en muestras guarda-
Conclusiones. La profilaxis diaria con TDF/FTC
das ARN-viral y niveles de fármacos. El endpoint
en sujetos heterosexuales sexualmente activos
principal del estudio era comprobar la diferencia
previene la infección por el VIH. La seguridad a
en las tasas de seroconversión en ambos bra- largo plazo incluida la densidad mineral ósea es
zos. La hipótesis sería que el grupo tratado ten-
desconocida.
dría al menos una reducción del 65% con un intervalo de confianza del 10%.
Resultados. 1.219 sujetos (45,7% mujeres) fue-
Comentario
ron randomizados. Los participantes tuvieron un
En el año 2012 se han publicado varios estudios
seguimiento de 1.563 personas-año (mediana 1,1
de profilaxis pre-exposición para evaluar la efica-
año y un máximo de 3,7 años). Un 33,1% por di-
cia de TDF/FTC o tenofovir (TDF) en la prevención
versas razones no completaron el estudio. Las ca-
de la infección por el VIH en poblaciones de ries-
racterísticas basales, el porcentaje de retirados y
go. El estudio aquí presentado es uno de ellos y
pérdidas de seguimiento fueron similares en am-
se escogió Botswana por ser un país con unas ta26
sas de infección muy altas en población sexual-
tas y mientras, aplicar las herramientas y las estra-
mente activa (en sujetos entre 30 y 44 años la pre-
tegias que conocemos son eficaces.
valencia es del 40%) y una incidencia estimada
de infección de cinco por 100 personas-año. Esta
estrategia de prevención tiene una eficacia del
62% comparado con el placebo en la población y
país estudiado. ¿Es esto mucho o poco? Lo prime-
*
ro que llama la atención es la importante pérdida
Profilaxis antirretroviral para la prevención
de seguimiento de los pacientes y lo difícil que es
de la infección por el VIH en hombres y mu-
mantener la adherencia en pacientes que no es-
jeres heterosexuales
tán enfermos. La otra variable es la dificultad de
monitorizar la posible toxicidad de fármacos como TDF en países con menos recursos sanitarios
justo donde se ha realizado este estudio, una toxi-
Referencia original completa
cidad a largo plazo en gran parte desconocida.
Baeten JM, Donnell D, Ndase P, Mugo NR,
Otra variable, sobre todo dada la incidencia tan
Campbell JD, Wangisi J, Tappero JW, Bukusi EA,
elevada, es la posibilidad de dar tratamiento
Cohen CR, Katabira E, Ronald A, Tumwesigye E,
subóptimo a sujetos que están en curso de una
Were E, Fife KH, Kiarie J, Farquhar C, John-
primoinfección con la consiguiente emergencia
Stewart G, Kakia A, Odoyo J, Mucunguzi A, Na-
de mutaciones. A pesar de la aprobación de la
kku-Joloba E, Twesigye R, Ngure K, Apaka C, Ta-
profilaxis pre-exposición por la FDA, ésta sigue
mooh H, Gabona F, Mujugira A, Panteleeff D, Tho-
siendo polémica. Está claro que la infección por
mas KK, Kidoguchi L, Krows M, Revall J, Morri-
el VIH es una infección prevenible y que las estra-
son S, Haugen H, Emmanuel-Ogier M, On-
tegias de prevención han de ser globales, desde
drejcek L, Coombs RW, Frenkel L, Hendrix C,
la circuncisión, el uso de métodos de barrera, el
Bumpus NN, Bangsberg D, Haberer JE, Stevens
TAR en el sujeto con pareja serodiscordante o
WS, Lingappa JR, Celum C; Partners PrEP Study
que tenga una vida sexual activa (muchas pare-
Team. Antiretroviral prophylaxis for HIV preven-
jas), testar y tratar a todas las embarazadas e in-
tion in heterosexual men and women. N Engl J
cremento de los tests diagnósticos, con lo que se
Med. 2012; 367:399-410.
disminuiría drásticamente los seropositivos con
carga viral detectable. La profilaxis pre-exposición puede funcionar en determinados supuestos
Resumen
como es la adherencia exquisita pero sin descartar otras medidas. Pero, ¿por cuánto tiempo?, ¿có-
Palabras clave. Profilaxis pre-exposición; transmi-
mo manejar las toxicidades?, ¿en quién aplicar-
sión del VIH; transmisión heterosexual; parejas se-
lo?, ¿quién lo paga? Necesitamos más respues-
rodiscordantes.
27
Objetivo. Analizar la profilaxis pre-exposición en
TDF, 1.568 con TDF/FTC y 1.568 con placebo. El
la transmisión heterosexual en parejas serodiscor-
62% de los participantes eran varones y las carac-
dantes de ambos sexos en Kenia y Uganda.
terísticas de las parejas positivas eran: mediana
Diseño. Ensayo clínico en fase III, randomizado y
doble ciego realizado en parejas de sujetos seropositivos que no tenían indicación de tratamiento
antirretroviral (TAR) según las Guías nacionales
de esos países. Los participantes fueron randomizados a tomar diariamente un comprimido de tenofovir (TDF), o un comprimido de tenofovir-emtricitabina (TDF/FTC) o un comprimido de placebo.
Todos los participantes además de tener una serología negativa tenían que tener una función renal
normal y no estar infectados por el virus de la hepatitis B. Todos los participantes fueron informados con respecto a las medidas de prevención
incluido la donación de condones gratuitos, posibilidad de circuncisión y posibilidad de vacunación de la hepatitis B. Las visitas eran mensuales,
se dispensaba la medicación para cada mes y se
evaluaba la adherencia al TAR y la toxicidad. El
endpoint primario fue la seropositividad para el
VIH en aquellas parejas previamente negativas. El
estudio se realizó entre julio de 2008 y noviembre
del 2010. El estudio fue financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates aunque no participó en
el diseño y Gilead Sciences donó la medicación y
de linfocitos CD4+ 495 (RIC 375-662) células/
mm3. Durante el periodo de estudio se infectaron
82 participantes, diecisiete en el grupo de TDF
(incidencia 0,65 por 100 personas-año), trece en
el grupo de TDF/FTC (incidencia 0,50 por 100 personas-año) y cincuenta y dos en el grupo de placebo (incidencia 1,99 por 100 personas-año). Esto significaría una reducción de la incidencia de
infección del 67% en el grupo de TDF con respecto al placebo y una reducción del 75% en el grupo de TDF/FTC. La reducción se produjo tanto en
hombres como en mujeres. La razón más frecuente de la suspensión de la medicación fue el embarazo, con una incidencia de 11,9; 8,8 y 10 por
100 mujeres-año. Aparecieron resistencias en
aquellos participantes que se infectaron en la randomización (ocho sujetos); de ellos, uno del grupo de TDF presentó la K65R y otro del grupo de
TDF/FTC la M184V. Sólo el 31% de los infectados
tenía niveles detectables de fármaco durante la
seroconversión frente al 82% del grupo no infectado. Los efectos adversos fueron escasos y similares a los del placebo. Durante el tiempo de estudio el 21% de las parejas positivas iniciaron TAR.
el placebo pero tampoco participó en la recogida
Conclusión. El uso diario de TDF o TDF/FTC en
ni análisis de datos, ni en la preparación del ma-
parejas serodiscordantes protege de la infección
nuscrito (Funded by the Bill and Melinda Gates
por el VIH tanto en hombres como en mujeres.
Foundation; Partners PrEP ClinicalTrials.gov number, NCT00557245).
Resultados. Se randomizaron 4.758 participantes
Comentario
de las cuales pudieron ser evaluadas en un análi-
El Partners PrEP es el segundo gran estudio so-
sis por intención de tratar 1.572 en el grupo de
bre profilaxis pre-exposición en sujetos heterose28
xuales, en este caso parejas serodiscordantes,
rización de la adherencia, monitorización de los
realizado en los países africanos de Kenia y
efectos adversos, la posibilidad de tratar a suje-
Uganda. La pareja infectada no tenía criterios de
tos ya infectados, su uso en la mujer embaraza-
TAR según las Guías de esos países. Las pare- da o en período de lactancia, etc. En nuestro mejas serodiscordantes eran randomizadas a reci-
dio, y extrapolando este estudio ¿podría ser una
bir diariamente un comprimido de TDF, de TDF/
opción válida para parejas serodiscordantes que
FTC o placebo. El 10 de julio de 2011 el Data Sa-
quieren tener bebés? Actualmente la Guías no
fety Monitoring Board del estudio recomendó la
recomiendan la concepción por métodos natura-
suspensión de la rama de placebo por mayor efi- les a las parejas serodiscordantes a pesar de escacia en la prevención de las otras dos ramas.
tar suprimido el sujeto infectado con lo que la pa-
Tanto la rama de TDF como la de TDF/FTC redu- reja tiene que pasar un engorroso camino burocían significativamente el riesgo de infección por
crático y de consultas médicas además del tiem-
el VIH en hombres y en mujeres. La adherencia
po que supone esa lista de espera.
en este estudio fue muy buena, basándose en el
recuento de comprimidos no devueltos en cada
visita, en la monitorización electrónica realizada
en tres sitios y en el recuento hecho en visitas a
los domicilios de los participantes. La infección
*
se asociaba, en los que tomaban fármacos acti-
Profilaxis pre-exposición de la infección
vos, a bajos niveles de fármaco en comparación
VIH en mujeres africanas
con el grupo control placebo. Como en el otro
estudio, hubo infecciones que aparecieron en la
randomización. En algunos pacientes que ya es- Referencia original completa
taban infectados y empezaron a tomar el fármaco emergieron mutaciones como la K65R y la Van Damme L, Corneli A, Ahmed K, Agot K, LomM184V. Dado que un buen porcentaje de las nue-
baard J, Kapiga S, Malahleha M, Owino F, Ma-
vas infecciones en países africanos son parejas
nongi R, Onyango J, Temu L, Monedi MC, Mak'O-
estables de sujetos infectados, esta estrategia,
ketch P, Makanda M, Reblin I, Makatu SE, Saylor
dentro de una estrategia global, podría ser útil
L, Kiernan H, Kirkendale S, Wong C, Grant R,
durante el tiempo en que la pareja seropositiva
Kashuba A, Nanda K, Mandala J, Fransen K,
no tiene criterios de TAR. Estos estudios (PrEP,
Deese J, Crucitti T, Mastro TD, Taylor D; FEM-
TDF2) son como una prueba de concepto en el
PrEP Study Group. Preexposure prophylaxis for
que se demuestra que la toma diaria de estos
HIV infection among African women. N Engl J
fármacos evita infecciones, pero se necesita sa- Med. 2012; 367:411-22.
ber más sobre el coste-efectividad en relación a
otras estrategias, el coste que supone la monito-
29
Resumen
Palabras clave. Profilaxis pre-exposición; transmisión del VIH; transmisión heterosexual, parejas
serodiscordantes.
Objetivo. Analizar la eficacia de la prevención
de la infección por el VIH con tenofovir-emtricitabina (TDF/FTC) en mujeres africanas.
ción y el placebo pero tampoco participó en la
recogida ni análisis de datos, ni en la preparación del manuscrito.
Resultados. De las 4.163 mujeres elegibles pudieron ser randomizadas 2.120 y evaluadas para el objetivo primario 1.024 en el brazo de
TDF/FTC y 1.032 en el brazo del placebo. Ocurrieron 68 infecciones hasta la primera visita
Diseño. Ensayo en fase III, randomizado, reali-
después de abril de 2011. De ellas, 33 en el
zado entre junio del 2009 y abril del 2011 en Ke-
grupo de TDF/FTC (incidencia de 4,7 por cien
nia, Tanzania y Sudáfrica. Se eligieron mujeres
personas/año) y 35 en el grupo del placebo (5
con buen estado de salud, con serología VIH
por 100 personas-año). Hubo 74 embarazos en
negativa, no embarazadas ni en periodo de lac-
el grupo de TDF/FTC y 51 en el grupo de place-
tancia y con riesgo elevado de infección por el
bo. Los efectos adversos fueron leves pero más
VIH. Todas recibieron consejos sobre sexo se-
frecuentes en el grupo de TDF/FTC. En cuatro
guro y sobre adherencia al tratamiento y al se-
pacientes que seroconvirtieron se evidenciaron
guimiento clínico. En cada visita mensual se rea-
mutaciones de resistencia: en tres la M184V y
lizaba nuevo test de VIH, test de embarazo, eva-
en una la M184I. No se encontró la mutación
luación de posibles efectos adversos, consejos
K65R. Sólo había niveles adecuados de fárma-
sobre sexo seguro, posibilidad de uso de con-
co en el 15% de las mujeres que seroconvirtie-
dones gratuitos e información sobre otros méto-
ron y en el 35% del grupo control.
dos anticonceptivos. La medicación se suspendía si aparecían efectos adversos, embarazo o
seroconversión del VIH. Las mujeres participantes fueron randomizadas a recibir TDF/FTC en
Conclusión. En este estudio la profilaxis con
TDF/FTC no redujo la infección por el VIH con
respecto al placebo.
un comprimido coformulado o placebo. El objetivo primario era si el brazo de TDF/FTC prevenía
la infección por el VIH. Había también objetivos
Comentario
secundarios sobre adherencia al tratamiento,
Este es el tercer estudio publicado en el 2012
emergencia de resistencias en las seroconver-
cuyo objetivo era comprobar la efectividad de
siones, cambios en las conductas sexuales y
un comprimido diario de TDF/FTC en la preven-
evaluación de los embarazos. También estaba
ción de la infección por el VIH y para sorpresa
prevista la realización de subgrupos de niveles
de los investigadores el estudio hubo de ser
de fármaco. El estudio fue financiado por la Fun-
suspendido pues no disminuía la incidencia de
dación Bill y Melinda Gates aunque no participó
infección con respecto al grupo placebo y ha-
en el diseño y Gilead Sciences donó la medica30
bía mayor toxicidad en el brazo de TDF/FTC. La
explicación de la ausencia de protección en es-
*
te estudio comparado con los otros dos se
Características clínico-epidemiológicas de
achacó a la baja adherencia. Por una parte po-
los pacientes inmigrantes con infección
dría ser que estas mujeres tuvieran más riesgo
por el VIH: estudio de 371 casos
que las de otros estudios o condicionantes locales como mayor inflamación vaginal que facilitara la infección. La incidencia de 4,7 y 5 casos
Referencia original completa
por 100 personas-año tanto en el grupo de tratamiento como en el placebo, es mucho mayor
Llenas-García J, Rubio R, Hernando A, Fiorante S,
que la incidencia del grupo placebo del estudio
Maseda D, Matarranz M, Costa JR, Alonso B, Puli-
PrEP (1,99 por 100 personas-año). Este estudio
do F. Clinico-epidemiological characteristics of
junto con los resultados del estudio VOICE (Va-
HIV-positive immigrants: study of 371 cases. En-
ginal and Oral Interventions to Control the Epide-
ferm Infecc Microbiol Clin. 2012; 30:441-51.
mic) han puesto en entredicho la eficacia de las
profilaxis pre-exposición. Hay en marcha nuevos ensayos que arrojarán más luz sobre los ac-
Resumen
tuales, la posibilidad del uso intermitente de los
fármacos, cómo mantener la adherencia sin necesidad de visitas mensuales. La posibilidad
de uso de otros fármacos como los inhibidores
Palabras clave. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/sida; inmigrantes; epidemiología;
HLA-B*5701.
de los correceptores como el maraviroc o geles
Objetivo. Conocer las características clínico-epi-
con un inhibidor de la transcriptasa inversa no
demiológicas de los inmigrantes con infección
análogo como la dapavirina. El uso de profilaxis
por el VIH atendidos en una unidad monográfica
diaria pre-exposición estaría justificado por una
en Madrid.
parte porque los niveles del fármaco en mucosa genital son constantes y protectores y esto
Diseño. Se trata de un estudio descriptivo trans-
es deseable cuando el riesgo es continuo, pare-
versal en el que se incluyen todos los pacientes
ja seropositiva, varones homosexuales con múl-
con infección por el VIH-1 o VIH-2 nacidos en un
tiples contactos, prostitución o imposibilidad de
país distinto de España y atendidos en la Unidad
uso de métodos de barrera como el condón por
de VIH del Hospital Universitario 12 de Octubre
problemas de género, barreras culturales o le-
de Madrid entre el 1 de enero de 1992 y el 31 de
gales…, por lo que, en este caso, la pareja fe-
diciembre de 2009. De las historias clínicas de los
menina podría utilizar la profilaxis sin conoci-
pacientes se recogieron de forma retrospectiva
miento de su pareja masculina.
variables sociodemográficas, de diagnóstico del
VIH, clínicas y analíticas. De los pacientes en seguimiento activo durante el período en que se rea31
lizó el estudio (julio/08-diciembre/09) se recogie-
Conclusiones. Los pacientes inmigrantes con in-
ron también datos sobre la situación administrati-
fección por el VIH suponen un porcentaje impor-
va en el país, lugar de procedencia y viajes reali-
tante de los nuevos pacientes. Se trata de un gru-
zados y motivos para la realización de la prueba
po heterogéneo en cuanto a sus características
del VIH.
clínicas y epidemiológicas.
Resultados. Se incluyeron 371 pacientes, de los
que el 60,4% eran varones, con una media de
34,3 años. La distribución por áreas y países de
Comentario
procedencia geográfica era: 53,1% Latinoaméri-
En los últimos años España ha sido un país recep-
ca, 24,5% África subsahariana, 8,6% Caribe,
tor de inmigrantes, lo que ha hecho que el núme-
5,4% Europa del Este y Asia Central, 5,4% Europa
ro de pacientes inmigrantes con infección por el
centro-occidental, 2,4% Norte de África y Oriente
VIH haya ido en aumento en nuestras cohortes,
Medio, 0,3% Norteamérica y 0,3% Sur y Sudeste
alcanzando hasta el 36,3% de los nuevos diag-
Asiático. El número de inmigrantes aumentó a lo
nósticos realizados en España en 2009. Conocer
largo del período de estudio pasando del 0,27%
bien las peculiaridades de estos sujetos es impor-
de los nuevos pacientes con infección por el VIH
tante para poder darles una atención más dirigi-
en 1992 al 49,2% en 2009. El 88,6% habían sido
da. Este estudio, aunque con sus limitaciones de-
diagnosticados de infección por el VIH en España
rivadas fundamentalmente del diseño transversal,
y los principales motivos para hacerse la prueba
es interesante por el número considerable de pa-
fueron el embarazo/parto en las mujeres (32,7%)
cientes, el amplio tiempo de seguimiento, la diver-
y el tener una enfermedad de categoría B en los
sidad de áreas de procedencia y el manejo homo-
varones (17,4%); el segundo motivo en ambos se-
géneo y sistemático al llevarse a cabo en una úni-
xos fue tener una pareja seropositiva. El principal
ca Unidad. Si bien es verdad que es reflejo de la
mecanismo de transmisión fue sexual: 62,8% hete-
población inmigrante de un área concreta de la
rosexual y 29,6% homosexual. Presentaron una
Comunidad de Madrid, podría no ser extrapolable
enfermedad definitoria de sida 81 (21,8%) pacien-
a la población general inmigrante infectada por el
tes, siendo la más frecuente la tuberculosis segui-
VIH en España. Destaca la mayor proporción de
da de la toxoplasmosis cerebral. El porcentaje de
mujeres entre los inmigrantes afectados respecto
pacientes con IgG positiva para VHA, VHC, Toxo-
a los autóctonos afectados, dato que se repite en
plasma, Treponema, CMV y VVZ fue respectiva-
las distintas series, siendo aproximadamente la
mente 90, 7,7, 26,7, 96 y 95%; el 5,4% tenían Ag-
razón hombre:mujer de 4:1 en autóctonos y de
HBs positivo y un 17% Mantoux positivo. Entre los
2:1 en inmigrantes. Otro aspecto diferencial es la
pacientes homo/bisexuales, el 62% presentaron
vía de transmisión, predominado la heterosexual
al menos un episodio de sífilis. La prevalencia de
en contraste con la población autóctona en la que
HLA-B*5701 fue del 6, 3,8 y 0,9% en la raza cau-
hoy en día la principal práctica de riesgo son las
cásica, negra y amerindia, respectivamente.
relaciones homosexuales entre hombres. Esto sí
32
es así en los inmigrantes procedentes de Latinoamérica que, por otra parte son los que llevan más
tiempo en España al ser diagnosticados por lo
que previsiblemente se han infectado aquí, mientras que los subsaharianos son el grupo con estancia más corta en España antes del diagnóstico
y probablemente vienen de sus países ya infectados. En el grupo de transmisión homosexual hay
una tasa de coinfección VIH-sífilis alarmante, lo
Referencia original completa
Murnane PM, Hughes JP, Celum C, Lingappa
JR, Mugo N, Farquhar C, Kiarie J, Wald A, Baeten JM, Partners in Prevention HSV/HIV Transmisión Study Team. Using plasma viral load to guide antiretroviral therapy initiation to prevent HIV1 transmission. Plos ONE. 2012; 7:e51192. doi:
10.1371/journal.pone.0051192.
que alerta sobre la prioridad de implantar programas de prevención en determinados colectivos.
Por otro lado, el hecho de que muchos de los pacientes se diagnostiquen por padecer alguna enfermedad relacionada con el sida no es más que
el reflejo del fracaso en el diagnóstico precoz
Resumen
Palabras clave. Carga viral plasmática; inicio
TAR; prevención; transmisión VIH.
que, por otra parte, ocurre también en la pobla-
Objetivo. Comparar el potencial impacto en
ción autóctona.
prevención de las guías de inicio precoz de tra-
En definitiva y, teniendo en cuenta el elevado porcentaje de inmigrantes entre los pacientes infectados por el VIH en España, los clínicos debemos
tener en cuenta sus características diferenciales
tamiento antirretroviral (TAR) (pacientes con
CD4+ por encima de 350 células/mm3) en base
a carga viral elevada con las guías basadas en
inicio con CD4+ ≤500 células/mm3.
respecto a los autóctonos y entre ellos mismos en
Diseño. Se trata de un estudio transversal en el
función del país de origen. Por otro lado, debería-
que utilizando estimaciones de infectividad por
mos hacer lo que caiga de nuestra mano para,
acto sexual y datos de prácticas sexuales de
también en esta población, optimizar las medidas
2.484 pacientes con infección por el VIH con un
de prevención y el diagnóstico precoz.
recuento de CD4+ superior a 350 células/mm3
incluidos en un estudio de parejas heterosexuales serodiscordantes en África, se calcula el número de transmisiones esperadas y el número
*
de transmisiones potencialmente evitables en
diferentes escenarios de inicio de TAR: a)
Uso de la carga viral para indicar el inicio
CD4+ ≤500 células/mm3, b) carga viral ≥10.000
de tratamiento antirretroviral para prevenir
ó ≥50.000 copias/mL y c) tratamiento universal.
la transmisión del VIH
Para cada escenario, se estima la proporción
de infecciones esperadas que se podrían evi-
33
tar, la proporción de pacientes que iniciarían
TAR y la razón de estas proporciones.
Comentario
El principal predictor de transmisión del VIH es
Resultados. De los 2.484 pacientes incluidos
la carga viral plasmática y, de hecho, ya tene-
en el estudio, 69% eran mujeres, 42% tenían un
mos esto en cuenta a la hora de iniciar TAR en
recuento de CD4+ ≤500 células/mm3 y un 20%
parejas sero-discordantes. Está claro que la me-
tenían carga viral ≥50.000 copias/mL. Entre los
jor forma de prevenir la transmisión del VIH es
sujetos con CD4+ entre 351 y 500 células/mm3,
tener la carga viral suprimida. Ejemplo de ello es
la prevalencia de carga viral ≥50.000 copias/
la práctica ausencia de transmisión materno fe-
mL era 26%, mientras que entre los que tenían
tal del VIH con el cribado y tratamiento de las
CD4+ mayores de 500 células/mm3, esta pro-
embarazadas; así mismo, evidencia reciente de
porción era de 16%. El inicio del TAR con carga
los beneficios del TAR como prevención se ha
viral ≥50.000 copias/mL implicaría tratar un
demostrado en diversos estudios como por el
19% de pacientes con CD4+ superiores a 350
ejemplo el HPTN 052. Parecería pues razonable
células/mm3 y evitaría un 40,5% de infecciones
incluir la carga viral plasmática en las guías de
esperadas, lo que supone una razón entre por-
inicio de TAR con un objetivo preventivo. Y preci-
centaje de infecciones esperadas evitadas y de
samente esto es lo que quieren demostrar los au-
pacientes tratados de dos. Sin embargo, el ini-
tores de este trabajo. Aunque el diseño del estu-
cio del TAR con CD4+ menores de 500 células/
dio es algo complejo y tiene ciertas limitaciones,
mm3 implicaría tratar un 41,8% de pacientes
como la potencial falta de fiabilidad de las prácti-
mientras que evitaría un 48,4% de infecciones
cas sexuales referidas por los pacientes y el di-
esperadas; en este caso la razón entre porcen-
seño transversal, sus resultados son lo suficiente-
taje de infecciones evitadas y de pacientes tra-
mente relevantes como para tenerlos en conside-
tados sería de 1,1. Si el punto de corte para el
ración y seguir ahondando en el tema. El análisis
inicio del TAR fuese la carga viral ≥10.000 co-
de diferentes escenarios para el inicio del TAR
pias/mL, la razón sería de 1,5 y para el trata-
indica que la incorporación de la carga viral en
miento universal sería 0,96.
las guías podría tener mayor impacto en la pre-
Conclusiones. La inclusión de la carga viral en
las guías de inicio de TAR llevaría a la indicación de TAR en personas con alto riesgo de
transmitir el VIH. Se precisan estudios para estimar el coste y factibilidad de esta estrategia.
vención de la transmisión del VIH que la indicación de TAR basada sólo en un recuento más elevado de linfocitos CD4+. Como decía antes, en
parejas serodiscordantes ya ponemos TAR como
prevención independientemente de la situación
inmunológica del paciente. Pero, quizá, haya
que considerar el TAR como prevención no sólo
en este escenario y a ello alientan los resultados
del estudio. En cualquier caso, habrá que esperar a tener más datos al respecto y en el futuro
34
próximo veremos si los expertos incorporan la
Diseño. La cohorte de Madrid de parejas de ma-
carga viral en las guías o esto queda en el olvi-
dres infectadas por el VIH y sus hijos es una
do.
cohorte multicéntrica prospectiva de mujeres embarazadas infectadas por el VIH y sus hijos seguidos desde el nacimiento hasta que se confirma o descarta la infección por el VIH según pro-
*
Bajas tasas de transmisión materno-fetal
del VIH y factores de riesgo para la infección en España: 2000-2007
tocolo. En este análisis incluyen los embarazos
con desenlace hasta diciembre de 2007 y dividen el tiempo de estudio en dos períodos: cohorte período 1 (CP1) para los nacimientos desde
2000 a 2003 y cohorte período 2 (CP2) para los
nacimientos desde 2004 a 2007. En cuanto al tratamiento antirretroviral (TAR) durante el embarazo se clasifica en: ninguno, monoterapia con
Referencia original completa
Prieto LM, González-Tomé MI, Muñoz E, Fernán-
ZDV, biterapia y TAR con al menos tres drogas
(TARGA).
dez-Ibieta M, Soto B, del Rosal T, Cuadrado I,
Resultados. Se incluyeron 803 mujeres y sus hi-
Navarro ML, Roa MA, Beceiro J, de José MI, San-
jos, 427 en CP1 y 376 en CP2. La mayoría de las
tos MJ, Lora D, Ramos JT, for the Madrid Cohort
mujeres de CP2 recibieron TARGA y hubo más
of HIV-infected mother-infant pairs. Low rates of
mujeres en CP2 que recibieron TAR durante ≥16
mother-to-child transmission of HIV-1 and risk fac-
semanas (72% en CP1 vs. 84,8% en CP2; p
tors for infection in Spain: 2000-2007. Pediatr In- <0,001) y la mayoría de ellas tenían carga viral
fect Dis J. 2012; 31:1053-8.
indetectable en el momento del parto (49,8% en
CP1 vs. 64,5% en CP2; p <0,001). No hubo diferencias en el modo de parto entre ambos períoResumen
dos, estando indetectables el 90% de las mujeres con parto vaginal. Entre las mujeres con car-
Palabras clave. Infección por el VIH; transmisión materno-fetal; transmisión vertical; embarazo.
ga viral indetectable sí se observó un incremento
de partos vaginales (31,1% en CP1 vs. 42,7% en
CP2; p 0,03) y un descenso en la cesárea electi-
Objetivo. Describir los patrones temporales de
va (53,0% en CP1 vs. 42,2% en CP2, p 0,03). La
manejo de las mujeres infectadas por el VIH y
tasa de transmisión en las mujeres con TARGA y
sus recién nacidos y analizar los cambios a lo
cesárea electiva (0,3%) fue similar que en las mu-
largo del tiempo de las tasas de transmisión ma- jeres con TARGA y parto vaginal (0,4%). Las mujeres que no recibieron TAR tenían 2,2 veces
terno-fetal (TMF) y los factores de riesgo.
más riesgo de parto pretérmino (menos de 37
35
semanas). Hubo trece (1,6%) casos de TMF, sin
mento en el número de partos vaginales en muje-
diferencias entre ambos períodos y todos ocurrie- res con carga viral indetectable en el segundo
ron cuando no se puso ningún TAR o cuando la
período respecto al primero, lo que puede deber-
mujer recibió menos de 16 semanas de trata-
se a una mayor seguridad de los clínicos en el
miento durante el embarazo. Tener carga viral
manejo de estas pacientes con el consiguiente
≥1.000 copias/mL antes del parto y el parto muy
descenso en la realización de cesáreas electivas
pretérmino (menos de 33 semanas de gesta-
en mujeres con buen control virológico. Este es-
ción) se asociaron con la TMF (RR 51,09; IC95%
tudio, sin diferencias en la tasa de TMF en muje-
5,4-349,6; p <0,001 y RR 7,96; IC95% 2,6-23,5;
res en TARGA con cesárea electiva o parto vagi-
p 0,001, respectivamente).
nal, refuerza la no necesidad de cesárea cuando
Conclusiones. Se observaron bajas tasas de
TMF a lo largo del tiempo. La falta de provisión
temporal de fármacos antirretrovirales fue la principal limitación para desarrollar todas las intervenciones de prevención disponibles actualmente. El control de la carga viral materna de forma
no sostenida se podría asociar con transmisión
residual.
la carga viral de la embarazada está indetectable. Está claro, y así queda de manifiesto en este
análisis, que la carga viral materna es el mejor
predictor del riesgo de transmisión vertical del
VIH y, por ello, el objetivo en toda embarazada
infectada por el VIH es que reciba TARGA durante el tiempo necesario para garantizar una carga
viral indetectable a término. En esta cohorte no
hubo ningún caso de TMF en las mujeres que recibieron TARGA durante al menos 16 semanas
de gestación. Otro dato a destacar es que el
Comentario
Este estudio da una buena visión del manejo de
las embarazadas infectadas por el VIH y sus bebés en una amplia cohorte de Madrid, entre
2000 y 2007. La tasa de TMF fue de 1,6%, sin diferencias a lo largo del tiempo. Esta tasa es comparable a la descrita en otras cohortes europeas
y pone de manifiesto el impacto en la TMF del
cribado obligatorio de las embarazadas y el uso
de TAR en todas ellas. No se observan grandes
diferencias entre los dos períodos analizados.
En el período 2003-2007 hay un mayor porcentaje de inmigrantes, lo cual no es más que el reflejo del cambio epidemiológico en la población general. Por otra parte, observan también un au-
TAR se asoció a un menor riesgo de parto pretérmino. En definitiva, este estudio nos aporta más
información sobre algo que todos probablemente tengamos claro en el manejo de la mujer embarazada: cribado obligatorio del VIH y TARGA
como prevención de la TMF. Esta estrategia es el
mejor ejemplo de que el cribado y tratamiento
universal reducen al mínimo el riesgo de transmisión del VIH y las autoridades sanitarias deberían basarse en ello para extrapolar esta medida
a otros colectivos e incluso a la población general. Quizá así, aún con muchísima dificultad, podría llegar a casi controlarse la epidemia al igual
que se ha llegado a evitar prácticamente la transmisión vertical en los países desarrollados.
36
2
TERAPIA
ANTIRRETROVIRAL
DE INICIO
José Ramón Blanco Ramos
Área de Enfermedades Infecciosas. Hospital de San Pedro. Logroño, La Rioja.
TERAPIA
ANTIRRETROVIRAL
DE INICIO
*
Administración coformulada de elvitegravir, cobicistat,
emtricitabina y tenofovir frente a atazanavir potenciado
con ritonavir junto a emtricitabina y tenofovir coformulado
para el tratamiento inicial de la infección por el VIH-1: estudio aleatorizado, doble ciego, fase III; ensayo de no inferioridad
Referencia original completa
DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, Molina JM, Gathe J, Ramanathan S, Wei X, Yale K, Szwarcberg J, White K, Cheng AK, Kearney BP; GS-236-0103 Study Team. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate versus
ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and
tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infec-
38
tion: a randomised, double-blind, phase 3, non-
tención de tratar. Además se llevó a cabo un es-
inferiority trial. Lancet. 2012; 379:2429-38.
tudio farmacocinético de EVG.
Resultados. Se incluyeron un total de 708 pa-
Resumen
cientes (353 con EVG y 355 con ATV/r). En el
análisis por intención de tratamiento, el 89,5%
Palabras clave. Cobicistat; combinación de fár-
de los pacientes con EVG y el 86,8% de los pa-
macos; efavirenz; elvitegravir; emtricitabina; teno-
cientes con ATV/r lograron una CV inferior a 50
fovir; terapia antirretroviral.
copias/mL (diferencia del 3%; IC 95% -1,9% al
7,8%). En el análisis por protocolo la respuesta
Objetivo. Comparar la eficacia y la seguridad
virológica fue del 97,5% con EVG y del 97,7%
de la coformulación
con ATV/r (diferencia del -0,1%; IC 95% -2,6 al
elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir
2,4%). La eficacia virológica fue independiente
(EVG) con la pauta estándar de atazanavir poten-
de la CV basal, siendo más rápida en la rama
ciado con ritonavir (ATV/r) junto con la coformula-
de EVG. El incremento de CD4+ fue similar a lo
ción de emtricitabina/tenofovir como tratamiento
largo del período analizado con una media, a
antirretroviral (TAR) de inicio frente a la infección
las 48 semanas, de +207 en la rama de EVG y
por VIH. Estudio de no inferioridad (intervalo de
de +211 en la rama de ATV/r. En un grupo redu-
confianza del 95% ± 12%).
cido de pacientes de la rama de EVG se llevó a
Diseño del estudio. Estudio en fase III, aleatorizado a una de las pautas antes descritas, para
el tratamiento de pacientes VIH sin TAR previo.
Los criterios de selección incluían: edad superior a 18 años, carga viral (CV) del VIH ≥5.000
copias/mL, filtrado glomerular ≥70 mL/min
(Cockcroft-Gault) y un test de resistencias con
sensibilidad favorable a atazanavir, emtricitabina
y tenofovir. No hubo limitación en la cifra de
CD4+ (el 51% del grupo de EVG y el 54% del
grupo de ATV/r tenían una cifra basal de CD4+
superior a 350 células/mm3). Los pacientes fueron estratificados en base a la CV (≤/>100.000
copias/mL). El objetivo principal del estudio fue
valorar la proporción de pacientes con CV menor de 50 copias/mL en la semana 48 según in-
cabo un estudio farmacocinético que mostró
una baja variabilidad en sus concentraciones
plasmáticas. La aparición de resistencias fue
infrecuente (3% con EVG y 2% con ATV/r). Cinco pacientes del grupo de EVG y ninguno del
de ATV/r desarrollaron mutaciones de resistencia. De los cinco pacientes del grupo de EVG,
cuatro presentaron mutaciones primarias a la
integrasa (en dos Q148R), y tres a M184V/I
(uno además a K65R). La proporción de pacientes que suspendieron sus tratamientos fueron
infrecuentes y no difirieron según las pautas
(3,7% EVG y 5,1% ATV/r). La mayoría de los
efectos adversos fueron grado I-II. Los principales efectos adversos fueron la diarrea (22%
EVG vs. 27% ATV/r; p 0,097) seguido de las
náuseas (20% EVG vs. 19% ATV/r; p 0,92). La
única diferencia se observó en la ictericia con39
juntival (1% EVG vs. 14% ATV/r; p <0,001). A
EVG. Esto se debe a la acción concomitante de
nivel renal, y tras 48 semanas de tratamiento, la
EVG (inhibición de la secreción tubular de crea-
creatinina sérica aumentó más en el grupo de
tinina) y TDF. Por este motivo esta pauta debe-
EVG que en el de ATV/r (p <0,001). La mayoría
ría limitarse, hasta que se disponga de más da-
de los cambios en las concentraciones de crea-
tos, a los pacientes con una función renal nor-
tinina tuvieron lugar durante las dos primeras
mal conservada (el criterio de inclusión del filtra-
semanas de tratamiento, manteniéndose esta-
do glomerular era superior a 70 mL/min). Desde
bles tras la octava semana de tratamiento. Los
el punto de vista óseo, y tras 48 semanas de tra-
cambios en la densidad mineral ósea y en el
tamiento, se comportan como pautas seguras.
perfil metabólico fueron similares en ambas ra-
En lo que a los fracasos virológicos se refiere,
mas. El aumento de las transaminasas fue me-
se debe tener en cuenta la aparición de muta-
nor en el grupo de EVG pero sólo en el caso de
ciones de resistencia a los análogos nucleósi-
la GPT logró significatividad estadística (p
dos (casi en su totalidad a M184V/I) entre los
0,04).
pacientes en tratamiento con EVG. Entre las po-
Conclusiones. La combinación de EVG/COBI/
FTC/TDF tiene una alta eficacia, con independencia de la CV basal, y una buena tolerabilidad.
sibles limitaciones también estarían las potenciales interacciones y la necesidad de tomarse
con alimentos. Por último, señalar como una importante limitación la escasa representación de
las mujeres en este ensayo clínico (8% en la rama EVG y 11% en la de ATV/r) o la ausencia de
datos de seguridad a largo plazo (especialmen-
Comentario
Se presenta un estudio fase III en el que habría
que destacar que ambas pautas logran una de
las mayores supresiones virológicas descritas
en los ensayos clínicos con pautas de inicio.
te a nivel renal y de resistencias). Destacar también la escasa presencia de coinfecciones por
el VHB y/o VHC, por lo que la eficacia y la seguridad en estos colectivos también está por conocer.
Quizás a ello contribuye la buena situación inmunológica basal. Ambas pautas, además de
eficaces, son bien toleradas, por lo que la pauta coformulada en pastilla única de EVG podría
posicionarse como una alternativa a los inhibidores de la proteasa potenciados o a otros inhibidores de la integrasa. A pesar de que la dis-
*
Administración coformulada de elvitegravir,
continuidad fue similar en ambas pautas, des-
cobicistat, emtricitabina y tenofovir frente a
de el punto de vista de la seguridad es impor-
la coformulación de efavirenz, emtricitabi-
tante prestar atención a la seguridad renal con
na y tenofovir para el tratamiento inicial de
40
la infección por el VIH-1: estudio aleatoriza-
terios de selección incluían: edad mayor de 18
do, doble ciego, fase III; análisis de los re-
años, carga viral (CV) del VIH ≥5.000 copias/mL,
sultados a las 48 semanas
filtrado glomerular ≥70 mL/min (Cockcroft-Gault) y
un test de resistencias con sensibilidad favorable
a efavirenz, emtricitabina y tenofovir. No hubo limi-
Referencia original completa
tación en la cifra de CD4+ (el 55% del grupo de
EVG y el 59% del grupo de EFV tenían una cifra
Sax PE, DeJesus E, Mills A, Zolopa A, Cohen C,
basal de CD4+ superior a 350 células/mm3). Los
Wohl D, Gallant JE, Liu HC, Zhong L, Yale K, Whi-
pacientes fueron estratificados en base a la CV
te K, Kearny BP, Szwarcberg J, Quirk E, Cheng
(≤/>100.000 copias/mL). El objetivo principal del
AK; GS-US-236-0102 study team. Co-formulated
estudio fue valorar la proporción de pacientes
elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofo-
con CV por debajo de 50 copias/mL en la sema-
vir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine,
na 48 según un análisis snapshot. Este objetivo
and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infec-
primario fue de no inferioridad (intervalo de con-
tion: a randomised, double-blind, phase 3 trial,
fianza del 95% ± 12%).
análisis of results after 48 weeks. Lancet. 2012;
379:2439-48.
Resultados. Se incluyeron un total de 700 pacientes (348 con EVG y 352 con EFV). En el análisis
por intención de tratar, el 87,6% de los pacientes
con EVG y el 84,1% de los pacientes con EFV lo-
Resumen
Palabras clave. Cobicistat; combinación de fármacos; efavirenz; elvitegravir; emtricitabina; tenofovir; terapia antirretroviral.
graron una CV inferior a 50 copias/mL (diferencia
del 3,6%; IC 95% -1,6% al 8,8%). En el análisis
por protocolo este fue del 94,9% para EVG y del
96% para EFV (diferencia del -1%; IC 95% -4,4 al
2,4%). La eficacia virológica fue independiente de
Objetivo. Comparar la eficacia y la seguridad de
la CV basal, siendo más rápida en la rama de
la coformulación
EVG. El incremento de CD4+ fue similar a lo largo
elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir
del período analizado excepto en la semana 48,
(EVG) con la pauta estándar co-formulada de efa-
que fue significativamente mayor en la rama de
virenz/emtricitabina/tenofovir (EFV) como trata-
EVG (239 vs. 206 CD4+; p 0,009). La aparición
miento de inicio de la infección por VIH.
de resistencias fue infrecuente (4% con EVG y 5%
Diseño del estudio. Estudio en fase III, aleatorizado a una de las pautas antes descritas, para el
tratamiento de pacientes VIH sin terapia antirretroviral (TAR) previa. Ambas pautas se administraban una sola vez al día junto con placebo. Los cri-
con EFV). Los ocho pacientes del grupo de EVG
con resistencias a los análogos nucleósidos presentaron resistencias a M184V/I. La proporción
de pacientes que suspendieron su tratamiento
fue infrecuente y no difirieron según las pautas.
Las náuseas fueron más frecuentes con EVG. Por
41
el contrario los mareos, las pesadillas, el insomnio
comitante de EVG (inhibición de la secreción tubu-
y el exantema fueron más frecuentes con EFV. A
lar de creatinina) y TDF, esta pauta debería limitar-
nivel renal, la creatinina sérica aumentó más en la
se, hasta que se disponga de más datos, a los pa-
semana 48 en el grupo de EVG que en el de EFV
cientes con una función renal normal conservada
(p <0,001). La mayoría de los cambios en las con-
(el criterio de inclusión del filtrado glomerular era
centraciones de creatinina tuvieron lugar durante
mayor de 70 mL/min). Otro aspecto a tener en
las dos primeras semanas de tratamiento mante-
cuenta es la aparición en todos los pacientes que
niéndose estables tras la octava semana del mis-
fracasan y presentan resistencia a los análogos
mo. A nivel lipídico la pauta de EVG alteró menos,
nucleósidos de la mutación M184V/I. Entre las po-
de forma significativa, el perfil lipídico (colesterol
sibles limitaciones también estarían las potencia-
total, LDL-c y HDL-c). El cociente CT/HDL-c fue
les interacciones y la necesidad de tomarse con
similar en ambos grupos. El aumento de las tran-
alimentos. Por último señalar la escasa representa-
saminasas fue menor en el grupo de EVG (p
ción de las mujeres en este ensayo clínico (12%
<0,001).
en la rama EVG y 10% en la de EFV) y la ausen-
Conclusiones. La combinación de EVG/COBI/
FTC/TDF demuestra que tiene una alta eficacia,
con independencia de la CV basal, y una buena
tolerabilidad.
cia de datos de seguridad a largo plazo (especialmente a nivel renal y de resistencias). Estas, y
otras cuestiones, obligarán a llevar a cabo futuros
estudios dirigidos a aclarar estos aspectos.
Comentario
La simplicidad de los tratamientos facilita la adherencia y como tal reduce el riesgo de fracaso terapéutico y de aparición de resistencias. En el momento actual el uso de las coformulaciones en el
*
Eficacia de raltegravir frente a efavirenz
cuando se combina con tenofovir/emtricita-
manejo de la infección por el VIH ha dejado de
bina en pacientes VIH sin terapia antirretro-
ser una excepción. A pesar de las ventajas de
viral previa: resultados globales en la sema-
EFV/FTC/TDF, esta pauta no es adecuada para
na 192 y análisis de los subgrupos del estu-
todos los pacientes, debido principalmente a sus
dio STARTMRK
efectos sobre el sistema nervioso central. Por este
motivo las nuevas opciones terapéuticas deben
ser, además de sencillas, igual de eficaces y me-
Referencia original completa
jor toleradas. EVG parece cumplir con esos requisitos si bien es preciso hacer algunas considera-
DeJesus E, Rockstroh JK, Lennox JL, Saag MS,
ciones. Así, a nivel renal, y debido a la acción con-
Lazzarin A, Zhao J, Wan H, Rodgers AJ, Walker
42
ML, Miller M, DiNubile MJ, Nguyen BY, Teppler
definió como la no indetectabilidad (CV mayor
H, Leavitt R, Sklar P; STARTMRK Investigators.
de 50 copias/mL) o un rebote confirmado ≥50 co-
Efficacy of raltegravir versus efavirenz when com-
pias/mL. Los objetivos del estudio fueron defini-
bined with tenofovir/emtricitabine in treatment-
dos por protocolo en las semanas 48 y 96, res-
naïve HIV-1-infected patients: week-192 overall
pectivamente, con un margen de no inferioridad
and subgroup analyses from STARTMRK. HIV
de ±12%.
Clin Trials. 2012; 13:228-32.
Resultados. Con anterioridad a la semana 192,
el 2% de los pacientes tratados con RAL y el 3%
Resumen
de los tratados con EFV habían suspendido el
TAR por falta de eficacia. Los abandonos debi-
Palabras clave. Emtricitabina; efavirenz; raltegra-
dos a eventos adversos (clínicos o analíticos)
vir; tenofovir; terapia antirretroviral.
fueron del 5% con RAL y del 9% con EFV. La
gran mayoría de las interrupciones de ambas
Objetivo. Demostrar la duración de la eficacia
pautas se produjo en las primeras 48 semanas.
de raltregravir y analizar si ésta se mantiene en
En la semana 192, el 18% de los pacientes con
algunos subgrupos de pacientes.
RAL y EFV presentaron efectos adversos graves.
Diseño del estudio. Estudio ciego, aleatorizado
En el análisis de eficacia (abandono = fracaso)
y controlado fase III planificado a cinco años.
en la semana 192, el 76% de los pacientes con
Los criterios de inclusión fueron: pacientes VIH
RAL y el 67% de los pacientes con EFV lograron
≥18 años sin terapia antirretroviral (TAR) previa
una CV inferior a 50 copias/mL (IC 95% 2 a 16).
con una carga viral (CV) superior a 5.000 co-
La tasa global de respuesta en la semana 192
pias/mL y sin resistencia genotípica a tenofovir
fue del 91% para RAL y del 85% para EFV (IC
(TDF), emtricitabina (FTC), o efavirenz (EFV). Los
95% 0 a 12). El incremento medio en la cifra de
pacientes fueron estratificados por su CV (≤/>
CD4+ desde el inicio del estudio fue de +361
50.000 copias/mL) y por la coinfección con virus
con RAL y +301 con EFV (IC 95% 24 a 95). Al
de la hepatitis (HBsAg+ y/o ARN VHC+). Los pa-
analizar la respuesta inmuno-virológica de los
cientes recibieron TDF/FTC coformulado en la
subgrupos (edad, sexo, raza, CV ≤/>50.000 co-
comida y además se enmascaró el tercer fárma-
pias/mL y ≤/>100.000 copias/mL, cifra de CD4+
co con: raltegravir (RAL) cada doce horas sin te-
≤/>200 células/mm3, subtipo del VIH y coinfec-
ner en cuenta la ingesta de alimentos junto con
ción por los virus de la hepatitis) no se observó
un placebo que se administraba con el estóma-
ninguna diferencia.
go vacío a la hora de dormir, o bien efavirenz
con el estómago vacío a la hora de dormir más
En lo que a las resistencias se refiere, en los pa-
un placebo cada doce horas sin tener en cuenta
cientes en los que pudo hacerse un estudio ge-
la ingesta de alimentos. El fracaso virológico se
notípico, RAL produjo en cuatro de los veintiún
pacientes evaluables un caso de cada una de
43
las siguientes mutaciones: Q148H + G140S,
Q148R + G140S, Y143H + L74L/M + E92Q +
T97A, y Y143R; en tres de ellos existía una doble
*
Eficacia sostenida y seguridad de raltegra-
mutación a RAL y FTC pero continuaban siendo
vir tras cinco años de terapia antirretroviral
sensibles a TDF. En el caso de EFV, se pudo lle-
como tratamiento inicial de la infección
var a cabo su análisis en siete de los diecisiete
VIH-1: resultados finales de un estudio
pacientes evaluables y todos tenían la mutación
aleatorizado, controlado, fase II (protocolo
K103N, además en tres casos eran también re-
004)
sistentes a FTC pero sensibles a TDF.
Conclusiones. RAL produce una supresión virológica duradera y su control virológico e inmunológico es superior a EFV.
Referencia original completa
Gotuzzo E, Markowitz M, Ratanasuwan W, Smith
G, Prada G, Morales-Ramírez JO, Strohmaier
KM, Lu C, Bhanja S, Nguyen BY, Teppler H; Pro-
Comentario
Es cada vez más frecuente que los estudios nos
muestren sus datos a más largo plazo y no sólo
a 48 semanas como estábamos acostumbrados.
Esto está en consonancia con el aumento de la
expectativa de vida de los pacientes infectados
tocol 004 Study Team. Sustained efficacy and
safety of raltegravir after 5 years of combination
antiretroviral therapy as initial treatment of HIV-1
infection: final results of a randomized, controlled, phase II study (Protocol 004). J Acquir
Immune Defic Syndr. 2012; 61:73-7.
por el VIH y como tal muchos estudios nos muestran cómo funcionan a largo plazo. En este caso
RAL, el único inhibidor de la integrasa aprobado
hasta la fecha para el TAR de inicio, es mejor tolerado que EFV dado que las interrupciones por
efectos adversos son menos frecuentes. No es
Resumen
Palabras clave. Inhibidor de la integrasa; raltegravir; terapia antirretroviral.
de extrañar que a largo plazo el control virológi-
Objetivo. Conocer la eficacia y la seguridad de
co sea más favorable para RAL, con indepen-
raltegravir (RAL) a cinco años.
dencia de la CV basal. Otros aspectos a destacar en la pauta con RAL son su mejor perfil metabólico y su mayor efecto inmunológico (+60
CD4+). La experiencia acumulada por RAL en
cuanto a potencia, eficacia, seguridad y resistencias hacen de este antirretroviral una opción tera-
Diseño del estudio. Estudio doble ciego y aleatorizado, fase II. Los criterios de inclusión fueron: infección VIH-1, carga viral (CV) del VIH
≥5.000 copias/mL, cifra de CD4+ ≥100 células/
mm3, y susceptibilidad documentada (genotípi-
péutica de gran interés.
44
ca y fenotípica) para efavirenz (EFV), tenofovir
habitual fue el aumento de la CPK (9,4% en el
(TDF) y lamivudina (3TC).
grupo de RAL vs. 5,4% en el de EFV). No se
Resultados. Un total de 198 pacientes iniciaron
este ensayo, de ellos 142 completaron los cinco años de tratamiento (123 RAL). En lo que a
la eficacia se refiere, RAL muestra una potencia
similar a EFV tanto desde el punto de vista virológico como inmunológico. Así el 68,8% de los
pacientes con RAL y el 63,2% de los de EFV
presentaban una CV menor de 50 copias/mL.
Destacar que al quinto año de tratamiento un
6% de los pacientes con RAL y un 13% de los
describe ningún caso de miopatía, miositis o
rabdomiolisis. Todas las elevaciones de CPK
fueron transitorias y se resolvieron sin complicaciones. Desde el punto de vista lipídico, la elevación media del HDL-c y del colesterol total
fue menor en el grupo de RAL (7,4 vs. 14,2 mg/
dL; p 0,024; y 11,7 vs. 26,4 mg/dL, p 0,014, respectivamente). No se observaron diferencias en
las cifras de LDL-c, de triglicéridos o en el cociente colesterol total/HDL-c.
de EFV presentaron un fracaso virológico. De
Conclusiones: Tras cinco años de tratamiento
los pacientes con RAL, tres presentaron muta-
RAL y EFV muestran una similar respuesta inmu-
ciones de resistencia a los inhibidores de la inte-
nológica y virológica. En este período los efec-
grasa (N155H en dos pacientes y Y143C en
tos adversos fueron escasos.
uno), y todos ellos además presentaron resistencia a 3TC. De los pacientes con fracaso virológico a EFV, dos presentaron mutaciones de resis-
Comentario
tencia a EFV y uno a TDF/3TC.
Dado que la terapia antirretroviral (TAR) debe
En lo que a la seguridad se refiere, son pocos
emplearse, por el momento, de por vida, es pre-
los efectos adversos relacionados con estos tra-
ciso conocer la eficacia y seguridad a largo pla-
tamientos y cuando estos tuvieron lugar fueron
zo de los antirretrovirales. Este estudio demues-
los mismos que los observados tras el primer
tra, tras cinco años de seguimiento, que RAL y
año de tratamiento. Desde el punto de vista clí-
EFV presentan una eficacia similar. Además am-
nico los principales efectos adversos fueron los
bas pautas se muestran como seguras. Desde
neuro-psiquiátricos (mareos y pesadillas)
el punto de vista lipídico RAL tiene un efecto
(38,1% con RAL y 63,2% con EFV). La inciden-
neutro. A pesar de que se ha descrito la asocia-
cia de depresión fue similar en ambos grupos.
ción entre RAL y rabdomiolisis, en este estudio
Los efectos adversos graves tuvieron lugar en
no se comunicó ningún caso y las elevaciones
el 15,6% de los pacientes con RAL y en el
de CPK no tuvieron ninguna repercusión clíni-
10,5% de los que estaban con EFV (sin diferen-
ca. La experiencia acumulada, la eficacia y la
cias estadísticas). Desde el punto de vista analí-
seguridad confirman a RAL como una buena
tico, los efectos adversos grado III-IV fueron in-
opción para el TAR de inicio.
frecuentes. En lo que a RAL se refiere el más
45
Eficacia y seguridad de rilpivirina
*
la coformulación emtricitabina/tenofovir (FTC/TDF)
y en el THRIVE quedaba a juicio del investigador
el uso de una de las siguientes coformulaciones:
(TMC278) frente a efavirenz tras 48 sema-
FTC/TDF, zidovudina/lamivudina, abacavir/lamivu-
nas de tratamiento en pacientes VIH-1 sin
dina). En el estudio THRIVE los pacientes fueron
terapia antirretroviral previa: resultados
aleatorizados según la coformulación de análo-
combinados de la fase III, doble ciego y
gos y la carga viral del VIH (CV) (≤100.000;
aleatorizado de los estudios ECHO y >100.000 a ≤500.000, y >500.000 copias/mL). Pa-
THRIVE
ra mantener el doble ciego, el placebo de RPV se
tomaba con comida y el placebo de EFV con el
estómago vacío a la hora de acostarse. Criterios
de inclusión: adultos infectados por el VIH-1 sin
Referencia original completa
terapia antirretroviral (TAR) previa con una CV del
Cohen CJ, Molina JM, Cahn P, Clotet B, Fourie J,
VIH ≥5.000 copias/mL y con sensibilidad virológi-
Grinsztejn B, Wu H, Johnson MA, Saag M, Suppa-
ca a los análogos de nucleósidos empleados en
ratpinyo K, Crauwels H, Lefebvre E, Rimsky LT,
la pauta elegida. El objetivo principal del estudio
Vanveggel S, Williams P, Boven K; ECHO Study
era demostrar la no inferioridad de RPV vs. EFV
Group; THRIVE Study Group. Efficacy and safety
en la respuesta virológica (<50 copias/mL) a las
of rilpivirine (TMC278) versus efavirenz at 48
48 semanas de tratamiento (margen ±12%) se-
weeks in treatment-naïve HIV-1-infected patients:
gún intención de tratar y tiempo hasta la pérdida
pooled results from the phase 3 double-blind ran-
de la respuesta virológica (ITT-TLOVR).
domized ECHO and THRIVE Trials. J Acquir Immu-
Resultados. La respuesta virológica (ITT-TLOVR)
ne Defic Syndr. 2012; 60:33-42.
fue del 84% con RPV y del 82% con EFV (diferencia del 2%; IC 95% de -2% a 6%). La incidencia
de fracaso virológico fue del 9% con RPV y del
Resumen
Palabras clave. Efavirenz; infección VIH; rilpivirina; terapia antirretroviral.
5% con EFV. La eficacia se mantuvo con independencia de la clase de análogos empleada, del género y de la raza. Una adherencia subóptima
(≤95%) y una mayor CV basal condicionaron una
Objetivo. Demostrar la no inferioridad de rilpiviri-
peor respuesta virológica y el desarrollo de resis-
na (RPV) frente a efavirenz (EFV).
tencias en ambos grupos, en especial en el de
RPV. La respuesta virológica global también fue
Diseño del estudio. Estudio aleatorizado y doble
menor en aquellos pacientes en tratamiento con
ciego que compara RPV 25 mg frente a EFV 600
RPV que presentaban una menor cifra de CD4+.
mg, ambos una vez al día y asociados a placebo.
La respuesta inmunológica fue similar en ambos
En el estudio ECHO los análogos elegidos fueron
grupos.
46
El fracaso virológico (aquel paciente que, entre
frente a EFV cuando se analizan de forma con-
otras causas, no logró en dos ocasiones conse-
junta los estudios ECHO y THRIVE. No obstan-
cutivas una CV inferior a 50 copias/mL) fue ma-
te, aunque RPV y EFV presentan similares tasas
yor en los pacientes con RPV (10% vs. 6%). En-
de eficacia virológica, existen importantes dife-
tre los pacientes en tratamiento con RPV las
rencias entre ambos fármacos. Así RPV tiene
principales mutaciones emergentes fueron:
un mejor perfil de seguridad y una menor tasa
E138K (72%) y M184I (69%); en el caso de EFV
de abandonos que EFV pero se asocia a una
fueron: K103N (73%) y M184V (67%). Entre los
peor respuesta virológica en especial en aque-
pacientes con fracaso a RPV, la resistencia cru-
llos pacientes con una CV basal más elevada
zada con nevirapina fue del 45%, del 87% con
(más de 100.000 copias/mL) y con una adheren-
EFV y del 90% con etravirina. Por el contrario
cia subóptima. En este sentido, es importante
todos los fracasos a EFV mantuvieron su resis-
señalar que los pacientes en tratamiento con
tencia cruzada con nevirapina (100%), pero
RPV y que presentan un fracaso virológico tie-
eran sensibles a etravirina y RPV.
nen un elevado riesgo de fracaso a todos los
En lo que a la seguridad se refiere, la incidencia de efectos adversos grado II-IV fue significativamente menor en el grupo de RPV (16% vs.
31%; p <0,0001). Los más frecuentes (cualquier grado) en la rama de EFV fueron el exantema y las pesadillas (ambas, p <0,0001). Desde
el punto de vista analítico, el perfil lipídico fue
más favorable a RPV si bien el cociente colesterol total/HDL-c fue similar. Los cambios en las
cifras de creatinina sérica fueron mínimos.
análogos no nucleósidos así como una elevada
resistencia a 3TC. Otra de las limitaciones para
el uso de RPV es la necesidad de tomarlo con
altas ingestas calóricas (>390 Kcal) para facilitar su absorción. Hasta disponer de estudios
que demuestren, entre otras cosas, la eficacia
de la simplificación con RPV en aquellos pacientes tratados con inhibidores de la proteasa potenciados o incluso con EFV, por el momento, lo
mejor es emplear RPV sólo en aquellos pacientes con una CV menor de 100.000 copias/mL.
Conclusiones. En la semana 48, las pautas
con RPV y EFV tuvieron tasas de respuesta comparables. RPV se asocia a un mayor riesgo de
fracaso virológico pero a una mejor tolerabilidad que EFV.
*
Colaboración VIH-CAUSAL. El efecto de
Comentario
efavirenz frente a nevirapina en la respues-
RPV, un nuevo no nucleósido de segunda genera-
ta inmunológica, virológica y clínica en un
ción, cumple con los criterios de no inferioridad
estudio prospectivo observacional
47
Referencia original completa
HIV-CAUSAL Collaboration. The effect of efavirenz versus nevirapine-containing regimens on
immunologic, virologic and clinical outcomes in a
tratar comparando ambas pautas (EFV y NVP)
en base a la respuesta inmunológica, virológica
y clínica. El análisis del estudio se llevó a cabo
emulando un análisis por intención de tratar.
prospective observational study. AIDS. 2012;
Resultados. Se incluyeron 14.857 pacientes que
26:1691-705.
iniciaron el TAR con EFV (262 fallecieron y 744
desarrollaron un evento sida) y 7.724 con NVP
(196 fallecieron y 420 desarrollaron un evento
Resumen
sida). La pauta de inicio con EFV fue más frecuente en hombres, en pacientes con una menor
Palabras clave. Efavirenz; nevirapina; terapia an-
cifra basal de CD4+, con una mayor CV y en
tirretroviral.
coinfectados por el VHC. Comparado con EFV,
Objetivo. Comparar las pautas antirretrovirales
de inicio que incluyen efavirenz (EFV) o nevirapina (NVP) y dos o más inhibidores de la transcriptasa inversa de análogos de nucleósidos (ITIAN)
en pacientes VIH sin terapia antirretroviral previa
(TAR) en base a la respuesta inmunológica, virológica y clínica.
el riesgo de muerte fue mayor en la pauta con
NVP (HR 1,58; IC 95% 1,26 a 1,97). Del mismo
modo con la pauta de NVP también fue mayor el
riesgo de un evento sida (HR 1,26; IC 95% 1,07
a 1,48). Tras doce meses de seguimiento los pacientes en tratamiento con NVP experimentaron
un menor incremento de CD4 (-10 CD4+ a los
doce meses) y un mayor riesgo de fracaso viroló-
Diseño del estudio. Estudio prospectivo que in-
gico (RR 1,54, IC 95% 1,29 a 1,84) que aquellos
cluye pacientes VIH de diferentes cohortes de
tratados con EFV.
Europa y los Estados Unidos de América (colaboración VIH-CAUSAL), todos ellos con acceso universal al TAR. Los pacientes incluidos eran mayores de 18 años sin TAR previo, sin eventos sida
previos, y de los que se disponía de al menos un
seguimiento analítico (CD4+ y carga viral del
VIH) cada seis meses. Se excluyeron las muje-
Estos resultados se reprodujeron cuando se llevó a cabo el análisis de diferentes subgrupos entre los que merece la pena destacar los pacientes con una cifra de CD4+ basal por debajo de
200 células/mm3 o aquellos con CV basales
más elevadas (mayores de 100.000 copias/mL).
res embarazadas. Se recogieron los eventos
Conclusiones. Los pacientes tratados con EFV
sida y la fecha de la muerte (registros clínicos,
frente a los que reciben NVP presentan una me-
locales y nacionales). La respuesta inmunológi-
nor mortalidad, una menor incidencia de eventos
ca y virológica se analizó a los doce meses de
sida, un mayor incremento de CD4+ y un menor
haber iniciado el TAR. El fracaso virológico se de-
fracaso virológico tras doce meses de seguimien-
finió como una carga viral (CV) superior a 50 co-
to.
pias/mL. Se realizó un análisis por intención de
48
Comentario
*
La elección de los antirretrovirales de inicio es
Marcadores de inflamación tras la aleatori-
un aspecto importante a la hora de iniciar el
zación a abacavir/lamivudina o tenofovir/
TAR, y como siempre, la decisión final de iniciar-
emtricitabina con efavirenz o atazanavir/ri-
lo con uno u otro fármaco depende de las carac-
tonavir
terísticas individuales de cada paciente. Una de
las posibles pautas recomendadas por las guías
clínicas incluye el uso de dos análogos de nucleósidos y un análogo no nucleósidos (ITINN).
Referencia original completa
Hasta la fecha los dos ITINN más prescritos son
McComsey GA, Kitch D, Daar ES, Tierney C,
EFV y NVP, si bien las guías recomiendan EFV
Jahed NC, Melbourne K, Ha B, Brown TT, Bloom
como pauta preferente. Sin embargo, ¿es real-
A, Fedarko N, Sax PE. Inflammation markers after
mente mejor EFV que NVP? La mayoría de los
randomization to abacavir/lamivudine or tenofovir/
estudios son observacionales y atribuyen un ma-
emtricitabine with efavirenz or atazanavir/ritonavir.
yor beneficio a las pautas con EFV frente a las
AIDS. 2012; 26:1371-85.
de NVP por su mayor control inmunológico y virológico así como por su mejor evolución clínica.
Sin embargo, muchos de los pacientes incluidos
en estos estudios eran pacientes pretratados o
Resumen
bien presentaban eventos sida en el momento
Palabras clave. Abacavir; atazanavir; combina-
de iniciar el TAR por lo que no serían representa-
ción de fármacos; efavirenz; emtricitabina; factor
tivos de un TAR de inicio. Más recientemente, en
de necrosis tumoral; interleuquina-6; lamivudina;
un análisis de los ensayos clínicos que compara
tenofovir; terapia antirretroviral.
ambas pautas (Cochrane) también se describe
la mayor supervivencia con EFV frente a NVP, a
pesar de que ambos antirretrovirales presentaban la misma respuesta inmunológica, virológica
y de eventos sida. El presente estudio intenta
dar respuesta a la potencia y seguridad de EFV
Objetivo. La terapia antirretroviral (TAR) reduce
los marcadores inflamatorios pero no los normaliza. El objetivo de este estudio consiste en analizar el impacto específico de algunos de los tratamientos antirretrovirales sobre la inflamación.
y NVP en el TAR de inicio y, a la vista de los resul-
Diseño del estudio. ACTG A5224s es un subestu-
tados, estos son más favorables para EFV.
dio metabólico del ACTG A5202. En este estudio
los pacientes (VIH-1 ≥16 años sin TAR previo y
con una carga viral del VIH [CV] superior a 1.000
copias/mL) fueron asignados a recibir de forma
aleatoria y doble-ciego una de las siguientes pautas de análogos: abacavir/lamivudina (ABC/3TC)
49
o tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC) junto a otro fár-
rencias entre ellas (p 0,11). A lo largo del período
maco antirretroviral (esta vez en abierto), efavi-
analizado no se observaron diferencias en los ni-
renz (EFV) o atazanavir/ritonavir (ATV/r). La aleato-
veles de IL-6 entre EFV y ATV/r (p ≥0,89).
rización fue estratificada por la CV (</≥100.000
copias/mL). Se analizaron los niveles de proteína
C reactiva ultrasensible (PCRus), interleuquina-6
(IL-6), factor de necrosis tumoral (TNF)-α, receptor soluble TNF-α (sTNFR)-I y II, junto con el marcador soluble de activación endotelial, la molécula de adhesión vascular celular (sVCAM)-1 y la
molécula de adhesión intercelular soluble (sI-
Conclusiones. El receptor soluble TNF y las moléculas de adhesión disminuyen tras el inicio del
TAR con independencia del régimen terapéutico.
Existen diferencias en la PCRus y en la IL-6 cuando se compara ABC/3TC vs. TDF/FTC y sólo en la
PCR ultrasensible cuando se compara EFV vs.
ATV/r.
CAM)-1. El objetivo principal consiste en analizar
los cambios en los marcadores inflamatorios desde el momento del inicio del TAR hasta la semana
24 para ABC/3TC y TDF/FTC. El objetivo secundario incluye los cambios en la semana 96 y la comparación de estos mediadores entre EFV y ATV/r.
Comentario
Este estudio demuestra, como ya lo hicieron
otros, que el TAR reduce de forma significativa la
mayoría de los marcadores inflamatorios, con ex-
Resultados. El análisis incluyó 244 pacientes
cepción de la PCRus que se mantiene sin cam-
(85% varones, 48% raza blanca no hispana), me-
bios o incluso aumenta. El motivo por el que la
diana de edad de 39 años, de ARN del VIH-1 de
PCRus se comporta de un modo diferente al de
4,6 log10 copias/mL, y de CD4+ de 240 células/
otros biomarcadores sigue sin ser del todo conoci-
mm3. El TNF-α, el sTNFR-I y II, la sVCAM-1 y la
do. Sin embargo, lo cierto es que la PCRus eleva-
sICAM-1 disminuyeron de forma significativa en
da es un biomarcador independiente de riesgo
las semanas 24 y 96, sin observarse diferencias
cardiovascular, de progresión de la infección por
entre el régimen terapéutico empleado (p ≥0,44).
el VIH y de mortalidad, incluso después de ajus-
En la semana 24, ABC/3TC tenía más elevados
tar por la cifra de CD4+ y la CV. Los autores del
los niveles de la PCRus que TDF/FTC (1,43 vs.
estudio también intentaron encontrar una respues-
0,88; p 0,008). Estos resultados se mantuvieron
ta a la incertidumbre que persistía sobre el efecto
en la semana 96 (p 0,021). En la semana 24 (no
diferencial de ABC frente a otros análogos. En es-
así en la 96), EFV presenta unos niveles más ele-
te estudio tampoco se logra aclarar el mecanismo
vados de PCRus que ATV/r (1,41 vs. 0,88; p
por el cual ABC puede afectar a los mediadores
0,009). Los niveles de IL-6 se redujeron, de forma
inflamatorios. Del mismo modo, los autores preten-
significativa, en la semana 24 con TDF/FTC pero
dían conocer el potencial efecto concomitante de
no con ABC/3TC (p 0,019). En la semana 96, los
los análogos no nucleósidos (EFV) y de los inhibi-
niveles de IL-6 disminuyeron significativamente
dores de la proteasa (ATV/r). En este sentido, los
con ambas pautas de análogos, sin observar dife-
autores observan cifras más elevadas de PCRus
50
con EFV posiblemente por la mayor liberación de
VIH en tratamiento activo frente a la tuberculosis
citoquinas (ej. a nivel adipocitario). A pesar de to-
con el fin de reducir su mortalidad.
do, como siempre, se hace preciso llevar a cabo
estudios que demuestren la importancia clínica
de estos resultados.
Diseño del estudio. Estudio llevado a cabo en
Tailandia y diseñado de modo abierto, aleatorizado y controlado. El objetivo primario fue comparar
la mortalidad global al año de los pacientes coinfectados por el VIH y la tuberculosis (TBC) que
iniciaron su TAR cuatro o doce semanas después
*
Inicio de la terapia antirretroviral entre las
cuatro y doce semanas de haber iniciado
de haber iniciado el tratamiento antituberculoso
(anti-TBC). Los objetivos secundarios fueron comparar las tasas de: a) hospitalización, b) acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento
anti-TBC o el TAR, c) la variable combinada morta-
tratamiento antituberculoso en pacientes
lidad, hospitalización y acontecimientos adversos
infectados por el VIH: resultados del estu-
de grado III-IV, d) la tasa de reconstitución inmu-
dio TIME
ne, y e) identificar los factores de riesgo para el
fallecimiento de los pacientes.
Referencia original completa
Los criterios de inclusión para ambos grupos fueron: pacientes infectados por el VIH de entre 18 y
Manosuthi W, Mankatitham W, Lueangniyomkul A,
65 años de edad sin TAR previo, con una cifra de
Thongyen S, Likanonsakul S, Suwanvattana P, Tha-
CD4+ menos de 350 células/mm3 y con una TBC
wornwan U, Suntisuklappon B, Nilkamhang S,
activa (pulmonar o extrapulmonar). Los criterios
Sungkanuparph S; TIME Study Team. Time to ini-
de exclusión fueron: TAR previa, embarazo, nive-
tiate antiretroviral therapy between 4 weeks and
les de transaminasas más de cinco veces el límite
12 weeks of tuberculosis treatment in HIV-infected
superior de la normalidad, cifra de creatinina séri-
patients: results from the TIME study. J Acquir
ca más de dos veces el límite superior de la nor-
Immune Defic Syndr. 2012; 60:377-83.
malidad y pacientes terminales. El TAR elegido
fue tenofovir, lamivudina y efavirenz una vez al día
y se inició tras cuatro o doce semanas de trata-
Resumen
Palabras clave. Infección VIH; terapia antirretroviral; tuberculosis.
miento anti-TBC. Los pacientes con una cifra de
CD4+ inferior a 200 células/mm3 recibieron además profilaxis con TMP/SXZ.
Resultados. Se incluyeron un total de 156 pacien-
Objetivo. Determinar el momento óptimo de inicio
tes (79 en el grupo de las cuatro semanas y 77 en
de la terapia antirretroviral (TAR) en los pacientes
el de las doce semanas). La media de edad fue
51
de 38 ± 9 años, el 77,6% eran hombres. La cifra
Conclusiones. El estudio demostró que en un pa-
media de CD4+ fue de 43 (47-106) células/mm3 y
ís con ingresos medios, no existen diferencias (su-
la de la carga viral (CV) del VIH de 5,8 (5,4 a 6,3)
pervivencia, hospitalización, efectos adversos) en-
log copias/mL. El 53% de los pacientes presenta-
tre empezar el TAR cuatro o doce semanas des-
ba una TBC extrapulmonar o diseminada. Duran-
pués de haber iniciado el tratamiento anti-TBC.
te el período de estudio once pacientes fallecieron (7%), sin observarse diferencias al comparar
el momento de inicio del TAR (7% en la pauta de
Comentario
cuatro semanas y 6% en las de doce semanas;
RR 0,85; IC 95% 0,25 a 2,89). La misma tenden-
Este estudio incide en un aspecto básico en la
cia se observó en el subgrupo de pacientes con
práctica clínica diaria, el momento de inicio del
una cifra basal de CD4+ menor de 100 células/
TAR en los pacientes en tratamiento anti-TBC. En
mm3 y menor de 50 células/mm3 (p >0,05). Cuan-
el momento actual sabemos que iniciar el TAR de
do se analizaron las causas de muerte sólo atribui-
forma precoz (durante el tratamiento antiTBC) fren-
das a problemas infecciosos tampoco se observa-
te a hacerlo al final del mismo reduce la mortali-
ron diferencias. En el análisis multivariante las va-
dad en un 56%. Esto no es atribuible a la meningi-
riables independientes predictoras de mortalidad
tis TBC ya que el TAR precoz no reduce la mortali-
por cualquier causa fueron una cifra baja de albú-
dad. Este estudio vuelve a demostrar que la mor-
mina sérica basal (RR 2,7; IC 95% 1,35 a 5,48) y
talidad global es considerablemente más elevada
una cifra basal de CD4+ inferior a 50 células/
en los pacientes con una cifra de CD4+ inferior a
mm3 (RR 4,88; IC 95% 1,03 a 23,26).
50 células/mm3. Los resultados tanto del estudio
ACTG 5221 STRIDE como del SAPIT también de-
Al analizar los objetivos secundarios del estudio
mostraron una mayor supervivencia cuando el ini-
(incidencia de hospitalización, eventos adversos
cio del TAR se realiza de forma precoz (en las pri-
relacionados con el TAR y anti-TBC) tampoco se
meras semanas del tratamiento anti-TBC) en los
observan diferencias. Los principales motivos que
pacientes con menos de 50 CD4+. Por su parte el
justificaron el ingreso fueron el síndrome de re-
estudio CAMELIA demostró que el umbral de
constitución inmune (SRI) seguido de los efectos
CD4+ que mejoraba la supervivencia era el de
adversos relacionados con el TAR o con el trata-
200 CD4+. El estudio que estamos analizando
miento anti-TBC. Durante el período de seguimien-
también demostró que cifras bajas de CD4+ y de
to nueve pacientes en el grupo de cuatro sema-
albúmina en el momento de iniciar el TAR se aso-
nas y catorce en el de las doce semanas desarro-
ciaban, de forma independiente, con un mayor
llaron infecciones oportunistas y/o tumores defini-
riesgo de muerte (los pacientes con menos de 50
torios de sida (p 0,26). Destacar que la adheren-
CD4+ tenían una mortalidad cinco veces mayor).
cia a los tratamientos fue elevada y que sólo cin-
Es interesante señalar que a diferencia de los es-
co de los 156 (3,2%) pacientes tenía una adheren-
tudios antes citados, en este estudio tenofovir fue
cia al tratamiento menor del 80%.
uno de los análogos más empleados y que casi el
52
50% de los pacientes presentaba una TBC extra-
Chen Y, Snowden W, Rooney JF, Uy J, Schooley
pulmonar.
RT, De Gruttola V, Hakim JG; PEARLS study team
Respecto al manejo de estos pacientes es importante incidir en la necesidad de llevar a cabo una
estrecha monitorización (clínica y analítica). También lo es estar atentos a la aparición del SRI. No
of the ACTG. Efficacy and safety of three antiretroviral regimens for initial treatment of HIV-1: a randomized clinical trial in diverse multinational
settings. PLoS Med. 2012; 9:e1001290.
obstante, aunque su incidencia es mayor en los
pacientes que inician antes el TAR, éste no tiene
especial impacto sobre la mortalidad, excepto en
Resumen
el caso de la meningitis TBC. De todos modos de-
Palabras clave. Infección VIH; seguridad; terapia
be quedar claro que el potencial beneficio del re-
antirretroviral.
traso del TAR en lo que al SRI se refiere nunca superará los beneficios del inicio del TAR sobre la
Objetivo. Comparar la eficacia y seguridad de
recuperación inmunológica, la prevención de la
los tratamientos antirretrovirales (TAR) administra-
progresión de la infección por el VIH y la mortali-
dos una vez al día frente a otros dos veces al día
dad relacionada con las infecciones oportunistas.
en diferentes partes del mundo.
Diseño del estudio. Estudio prospectivo
(PEARLS y ACTG). Los pacientes fueron aleatorizados a una de las siguientes pautas de trata-
*
miento: efavirenz, zidovudina y lamivudina (EFV/
3TC/ZDV), atazanavir, didanosina y emtricitabina
Eficacia y seguridad de tres regímenes an-
(ATV/ddI/FTC), o efavirenz, emtricitabina y tenofo-
tirretrovirales para el tratamiento de inicio
vir (EFV/FTC/TDF). La hipótesis del estudio sugie-
de la infección por el VIH-1: ensayo clínico
aleatorizado en diversos entornos multinacionales
re que EFV/3TC/ZDV y ATV/ddI/EFV no son inferiores a EFV/FTC/TDF.
Resultados. Se incluyeron 1.571 pacientes VIH
(47% mujeres) procedentes de nueve países de
cuatro continentes. Tras 184 semanas de segui-
Referencia original completa
miento, comparando EFV/FTC/TDF con EFV/3TC/
ZDV se describieron 95 fracasos (18% y 19%, res-
Campbell TB, Smeaton LM, Kumarasamy N, Flani-
pectivamente; HR 0,95; IC 95% 0,72 a 1,27; p
gan T, Klingman KL, Firnhaber C, Grinsztejn B,
0,74). En lo que a la seguridad se refiere, el 46%
Hosseinipour MC, Kumwenda J, Lalloo U, Riviere
de los pacientes con EFV/FTC/TDF y el 60% de
C, Sánchez J, Melo M, Supparatpinyo K, Tripathy
los que estaban con EFV/3TC/ZDV presentó al-
S, Martínez AI, Nair A, Walawander A, Morán L,
gún evento adverso (HR 0,64; IC 95% 0,54 a
53
0,76; p <0,001); se demostró una interacción en-
siempre ha podido penalizar el uso de TDF y EFV
tre el sexo y la seguridad al tratamiento (HR 0,50;
en pacientes de raza negra).
IC 95% 0,39 a 0,64 para las mujeres; HR 0,79; IC
95% 0,62 a 1 para los hombres; p <0,01). Al comparar ATV/ddI/EFV con EFV/3TC/ZDV durante una
mediana de seguimiento de 81 semanas, la tasa
de fracasos fue del 21% y del 15%, respectivamente (HR 1,51; IC 95% 1,12 a 2,04; p <0,007).
En términos de eficacia el estudio encuentra que
la pauta ATV/ddI/FTC es inferior a EFV/ZDV/3TC y
que esta última pauta y EFV/TDF/FTC son igual
de eficaces. Sin lugar a dudas estos datos difieren de otro importante estudio (Gallant et al. N
Engl J Med. 2006) en donde se demostró que
Conclusiones. EFV/FTC/TDF tiene una alta efica-
EFV/FTC/TDF era más eficaz que EFV/ZDV/3TC.
cia, similar en comparación con EFV/ZDV/3TC. La
Quizás esto pueda atribuirse a la elección del ob-
seguridad de esta pauta, especialmente en muje-
jetivo primario y a la forma de analizarlo ya que
res, y su administración única diaria, hacen de
en el estudio de Gallant la eficacia (objetivo prima-
ella un tratamiento ventajoso para el manejo de
rio) fue definida en base a la pérdida de la res-
los pacientes en países con recursos limitados.
puesta virológica (TLOVR). En este caso algo de-
ATV/ddI/FTC no se recomienda como pauta de
terminante fue que la rama de ZDV presentó más
inicio por su menor eficacia.
efectos adversos que la de TDF (casi 2,5 veces
más). Cuando los autores del artículo que estamos analizando utilizan el TLOVR, el resultado de-
Comentario
muestra que la pauta de TDF es superior. Por el
contrario cabe decir, que en consonancia con
La elección del TAR de inicio exige de una cuida-
otros artículos, EFV/ZDV/3TC se asoció con más
dosa valoración de las pautas, algo especialmen-
efectos adversos que EFV/FTC/TDF. A pesar de
te importante en los países con un acceso limita-
que el control virológico y los efectos adversos
do a la medicación. A esto hay que añadir en es-
son aspectos importantes, su análisis conjunto
tos países la necesidad de buscar un equilibrio
puede llevar en ocasiones a falsas lecturas. A pe-
entre la potencia y el coste económico de la pau-
sar de todo, el estudio PEARLS confirma que
ta elegida. Este es un aspecto del que la OMS ya
TDF/FTC/EFV es un excelente régimen de primera
se ha hecho eco. Por este motivo es importante el
línea de TAR también en países con bajos ingre-
artículo publicado por estos autores en donde
sos (en donde además la prevalencia de VHB es
comparan la eficacia y la seguridad de tres pau-
elevada). Sin lugar a dudas la principal contribu-
tas de TAR. De este estudio cabe destacar la in-
ción de este estudio es que ayuda a clarificar las
clusión de un gran número de países con esca-
actuales pautas de inicio recomendadas por la
sos ingresos, que el 47% de los pacientes eran
OMS.
mujeres, y que no se ha encontrado ninguna evidencia de que la eficacia o la toxicidad difiera por
país, continente, raza o etnia (un argumento que
54
*
do 2002-2009. El primer cambio de TAR se definió como “modificación” cuando se produjo el
Durabilidad de la primera pauta de trata-
cambio de al menos uno de los fármacos antirre-
miento antirretroviral (TAR) y factores de
trovirales o como “cese” cuando se interrumpie-
riesgo para la modificación, la interrupción
ron todos estos durante más de un mes. A su vez,
o la muerte en los pacientes con infección
en las modificaciones se tuvo en cuenta si conti-
por el VIH que inician el TAR en Europa y
nuaban con el mismo régimen antirretroviral o con
América del Norte (2002-2009)
uno diferente. Los pacientes que cambiaron de
formulaciones, pero no los medicamentos incluidos en el mismo, no fueron considerados como
Referencia original completa
cambios. La incidencia de los cambios de TAR
(cambio de familia, sustitución/adicción dentro de
Abgrall S; The Antiretroviral Therapy Cohort Colla-
la misma familia o cambio a una pauta no están-
boration (ART-CC). Durability of first ART regimen
dar), la interrupción del TAR o la muerte fueron es-
and risk factors for modification, interruption or
timados utilizando un método de riesgos competi-
death in HIV-positive patients starting ART in Euro-
tivos.
pe and N. America 2002-2009. AIDS. 2012 (Epub
ahead of print).
Resultados. En el período analizado se incluyeron un total de 21.801 pacientes. Durante una mediana de 28 meses de seguimiento, un total de
8.786 (40,3%) pacientes modificaron su primera
Resumen
Palabras clave. Terapia antirretroviral; interrupción del tratamiento; método de riesgo competitivo; supervivencia.
pauta de TAR, 2.346 (10,8%) lo interrumpió, y 427
(2%) murieron antes de cambiar de régimen. Los
porcentajes acumulados (tras tres años de TAR)
de modificación, interrupción y muerte fueron del
47%, 12% y 2%, respectivamente. Tras los ajus-
Objetivo. Estimar la incidencia y los factores de
tes, y en lo que a la vía de adquisición de la infec-
riesgo para la modificación de la primera pauta
ción se refiere, las tasas de interrupción fueron
de tratamiento antirretroviral (TAR), para la inte-
más elevadas en los pacientes con antecedentes
rrupción del mismo y de la muerte.
de uso de drogas por vía parenteral y menor en
Diseño del estudio. Estudio de dieciocho cohortes de Europa y América del Norte que iniciaron
su primer TAR con dos o más inhibidores de la
transcriptasa inversa de análogos de nucleósidos
más un inhibidor de la proteasa o un inhibidor no
nucleósido de la transcriptasa inversa en el perío-
los hombres que tuvieron sexo con hombres; a nivel de las variables relacionadas con el VIH el
cambio del TAR fue mayor entre los pacientes
que iniciaron el TAR con una cifra de CD4+ superior a 350 células/mm3. Los pacientes mayores
fueron los que con menor frecuencia cambiaron
de régimen terapéutico. En comparación con
55
EFV, los pacientes en tratamiento con lopinavir o
dio son claros e indican una alta tasa de cambios
con otros inhibidores de la proteasa tenían tasas
en el TAR, cambios que por lo general se produ-
más altas de modificación e interrupción del TAR,
cen también a largo plazo, lo que dista mucho de
los que estaban con atazanavir presentaron meno-
la idea que tenemos de lo que es un tratamiento
res tasas de cambio de régimen antirretroviral, y
ideal. Sin lugar a dudas disponer de biomarcado-
los que estaban con nevirapina las tasas más ele-
res que sirvan para predecir la toxicidad farmacoló-
vadas de interrupción. La coformulación tenofovir/
gica (ej. la realización del antígeno leucocitario hu-
emtricitabina presentaba las menores tasas de
mano HLA-B5701 para abacavir) garantizaría la se-
sustitución, y la de abacavir/lamivudina las meno-
guridad del tratamiento y las menores tasas de inte-
res tasas de interrupción. Las tasas de sustitución
rrupción descritas en este estudio, algo que penali-
y de cambio a pautas no estándar fue menor en
za en los primeros momentos a otros fármacos co-
el último período (2006-2009).
mo nevirapina. Se hace preciso destacar que en
Conclusiones. Las tasas de modificación e interrupción del TAR son elevadas, en especial durante el primer año de tratamiento.
este estudio existe una clara asociación entre el
cambio de antirretrovirales con la edad (los más
jóvenes) y la mejor situación inmunológica (más de
350 CD4+), lo que sin duda se relaciona con una
peor adherencia. A la vista de los resultados obtenidos en esta gran cohorte de población no seleccio-
Comentario
El TAR ha sido capaz de lograr una reducción duradera de la replicación del VIH que lleva consigo,
no sólo una mejoría en la situación inmunológica,
sino también la reducción de las tasas de sida y
de muerte. Dado que por el momento el TAR debe
ser administrado de por vida, el éxito del tratamiento se ve condicionado por la adherencia al mismo.
No es de extrañar que a pesar de que la selección
del TAR se hace de un modo cuidadoso atendiendo a sus comorbilidades, a los posibles efectos adversos, a las interacciones,.. a menudo las pautas
iniciales de TAR deban ser modificadas principalmente por toxicidad y en menor medida por fracasos virológicos o simplificaciones. Esto es especialmente importante en el primer año de TAR, y más
en concreto durante los primeros seis meses del
mismo. En este sentido los resultados de este estu-
nada, se hace preciso incidir en la adherencia al
TAR como garantía de éxito. De este estudio también se desprenden otras conclusiones como son
que el principal motivo por el que se produce el
cambio del TAR entre los pacientes con inhibidores
de la proteasa es la aparición de efectos adversos
o la simplificación, y entre los que están con análogos no nucleósidos la aparición de efectos adversos o fracaso virológico. En este sentido como primera línea más estable destacaría atazanavir entre
los inhibidores de la proteasa, efavirenz entre los
análogos no nucleósidos y emtricitabina/tenofovir
entre los análogos nucleósidos (todos ellos de elección en la guías terapéuticas). Por último señalar
que este estudio no analiza el papel de los nuevos
antirretrovirales, algo necesario en este momento,
pero sin duda los autores ya estarán trabajando en
ello.
56
3
NUEVOS FÁRMACOS
ANTIRRETROVIRALES
Y ESTRATEGIAS DE
TRATAMIENTO DE LA
INFECCIÓN VIH
Vicente Boix Martínez
Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante.
NUEVOS
FÁRMACOS
ANTIRRETROVIRAL
ES Y ESTRATEGIAS
DE TRATAMIENTO
DE LA INFECCIÓN
VIH
Nuevos fármacos: dolutegravir
*
Dolutegravir (S/GSK1349572) una vez al día en tratamiento combinado en adultos con infección por el VIH nunca
tratados: resultados preliminares a las 48 semanas del estudio SPRING-1, un ensayo clínico en fase IIb, aleatorizado, de búsqueda de dosis
Referencia original completa
Van Lunzen J, Maggiolo F, Arribas JR, Rakhmanova A, Yeni P,
Young B, Rockstroh JK, Almond S, Song I, Brothers C, Min S. Once daily dolutegravir (S/GSK1349572) in combination therapy in
antiretroviral-naive adults with HIV: planned interim 48 week results from SPRING-1, a dose-ranging, randomised, phase 2b
trial. Lancet Infect Dis. 2012; 12:111-18.
58
Resumen
Palabras clave. Dolutegravir; naïve; VIH; tratamiento antirretroviral.
Objetivo. Los inhibidores de la integrasa actúan
sobre un paso vital en la replicación viral, la integración del genoma viral en el cromosoma. Aunque esta familia de antirretrovirales ya tiene dos
miembros, raltegravir y elvitegravir, dolutegravir
ofrece como ventajas añadidas mantener actividad frente a cepas con mutaciones mayores de
resistencia para raltegravir y elvitegravir y además con posología de dosis única diaria, sin necesidad de potenciadores farmacológicos (y sus
inconvenientes) como cobicistat y ritonavir.
El objetivo fue evaluar la eficacia, seguridad y
farmacocinética de tres dosis de dolutegravir en
combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos en pacientes con infección por el VIH naïve.
Diseño del estudio. Se trata de un estudio aleatorizado (1:1:1:1) y multicéntrico en el que la dosis de dolutegravir se enmascaró, pero no el resto del tratamiento. Los pacientes se asignaron a
dolutegravir (10 mg, 25mg, 50 mg una vez al
día) o efavirenz (600 mg diarios). Se estratificó
en función de la carga viral (≤ o > de 100.000 copias/mL) y de la pareja de análogos de nucleósidos acompañantes, los investigadores podían
elegir a voluntad entre abacavir-lamivudina o tenofovir-emtricitabina.
Se inició el ensayo en julio de 2009, con una duración prevista de 96 semanas y se incluyó a pacientes naïve, con carga viral superior a 1.000
copias/mL y CD4+ por encima de 200 células/
mm3. Además de los procedimientos y seguimientos habituales, en la semana 2 se realizó un
estudio farmacocinético intensivo. Se evaluó la
relación entre la exposición a dolutegravir y la
reducción en la carga viral desde el momento
basal.
La variable principal de resultado fue el porcentaje de pacientes que alcanzan una carga viral por
debajo de 50 copias/mL en la semana 16 con el
algoritmo TLVR. Se repite en las semanas 24 y
48, analizando siempre por intención de tratar. El
fracaso virológico se definió como un descenso
inferior a 1 log de carga viral en semana 4.
Resultados. De los 205 pacientes que recibieron al menos una dosis de los fármacos a estudio; 53, 51 y 51 recibieron 10 mg, 25 mg y 50
mg de dolutegravir respectivamente y 50 recibieron 600 mg de efavirenz. Se eligió en mayor proporción tenofovir/emtricitabina frente a abacavir/
lamivudina, así en el grupo de pacientes con
más de 100.000 copias/mL la distribución fue
69% frente a 31%, respectivamente. Un 9% de
los pacientes presentaba coinfección por virus
de la hepatitis C.
En todos los grupos se demostró una respuesta
viral rápida y mantenida hasta la semana 48. En
la semana 2, el descenso en la carga viral fue
de 2,38 log en los grupos de dolutegravir frente
a 1,93 log en el grupo de efavirenz. Las tasas de
respuesta a la semana 4 fueron más altas también en el grupo de dolutegravir que en el de efavirenz (66% vs. 18%).
Cuatro pacientes presentaron fracaso virológico,
dos en el grupo de dolutegravir 10 mg, uno con
dolutegravir 25 mg y uno con efavirenz. Solo en
tres se pudo hacer un estudio de resistencias genotípicas (el cuarto no amplificó por carga viral
59
baja). La única mutación de resistencia detectada fue la 184V en uno de los que fracasaron con
dolutegravir 10 mg.
La media de CD4+ se incrementó en todos los
grupos a la semana 48, en el grupo de dolutegravir fue de 231 células/mm3 y con efavirenz de
174 células/mm3 (p 0,076).
Solo seis pacientes suspendieron el tratamiento
por efectos adversos, dos con dolutegravir (uno
del grupo 25 mg por dispepsia y uno del grupo
con 50 mg por linfoma de Burkitt), y cuatro con
efavirenz (intolerancia, hipersensibilidad, sueños
anormales e intento de suicidio). Muchos más
pacientes en el grupo de efavirenz sufrieron efectos adversos relacionados con el fármaco a estudio, 20% vs. 8% con dolutegravir.
Los pacientes que recibieron dolutegravir mostraron un perfil lipídico más favorable (incremento
medio de colesterol de 0,88 mg/dL vs. 15,88 mg/
dL). La elevación leve y sin progresión de creatinina sérica con dolutegravir se relacionó directamente con la inhibición del transportador de cationes OCT2 en la secreción tubular, sin mayores
consecuencias.
Conclusión. Todas las dosis de dolutegravir demostraron eficacia y seguridad similar a las 48
semanas comparable, y presuntamente superior,
al grupo de efavirenz en pacientes sin experiencia previa al tratamiento antirretroviral. Dada la
buena tolerancia del fármaco se ha seleccionado la dosis de 50 mg para el desarrollo clínico,
estudios en fase III. Se ha optado por la máxima
dosis bien tolerada para poder compensar posibles interacciones con otros fármacos que puedan presentarse en el futuro.
Comentario
En este ensayo, aun en fase II, dolutegravir se
presenta como un fármaco con buen perfil de
eficacia y seguridad. Representa una buena opción para muchos pacientes y supone mejoras
por su posología, una vez al día y sin necesidad
de ir acompañado por un potenciador. Los autores admiten que es necesario desarrollar estudios en fase III para caracterizar mejor el perfil
de seguridad y eficacia a largo plazo con un poder estadístico más fuerte e incluir un número
mayor de mujeres para determinar el perfil metabólico en este grupo.
El fármaco parece muy interesante porque mantiene todas las ventajas que aporta raltegravir
(gran eficacia, toxicidad escasa, incidencia mínima de resistencias primarias, ausencia de interacciones significativas lo que permite combinarlo prácticamente con cualquier otro antirretroviral, no necesita potenciadores farmacológicos) y
también las de elvitegravir (se administra una sola vez al día, se podrá disponer coformulado). Y
además ofrece actividad frente a cepas resistentes a los otros inhibidores de la integrasa.
En este año 2013 se han conocido los primeros
resultados del estudio en fase III, SPRING-2 a 96
semanas, que sostienen los resultados del
SPRING-1. También hay en marcha un ensayo
clínico con dolutegravir solo con mujeres. Pero
esto lo comentaremos en próximas entregas.
60
*
Seguridad y eficacia de dolutegravir en pacientes con infección por el VIH-1 previamente tratados y con resistencias a raltegravir. Resultados a las 24 semanas del estudio VIKING
Referencia original completa
Eron J, Clotet B, Durant J, Katlama C, Kumar P,
Lazzarin A, Poizot-Martin I, Richmond G, Soriano
V, Ait-Khaled M, Fujiwara T, Huang J, Min S, Vavro C, Yeo J; VIKING Study Group. Safety and
efficacy of dolutegravir in treatment-experienced
subjects with raltegravir-resistant HIV type 1 infection: 24-week results of the VIKING Study. J
Infect Dis. 2013; 207:740-8.
Resumen
Palabras clave. Dolutegravir; tratamiento antirretroviral; inhibidor integrasa; resistencia raltegravir.
fectados por el VIH-1 con variantes resistentes a
raltegravir.
Diseño. Se trata de un estudio piloto fase IIb,
multicéntrico y abierto, de brazo único, con dos
cohortes secuenciales de pacientes con resistencias a raltegravir actuales o históricas. Se eligió
la dosis de 50 mg una vez al día para la cohorte
I, pero la escasa respuesta viral de algunos pacientes sugirió que era una dosis insuficiente y
se aumentó a 50 mg dos veces al día para la
cohorte II. El periodo de inclusión fue desde
agosto a octubre de 2009 para la cohorte I y de
junio a octubre de 2010 para la cohorte II.
Los sujetos elegibles para el estudio debían tener experiencia previa a antirretrovirales, carga
viral ≥1.000 copias/mL, resistencia genotípica a
inhibidores de la integrasa y resistencia genotípica o fenotípica demostrada a al menos un antirretroviral de otras dos familias. Era recomendable
disponer al menos de un fármaco plenamente
activo para la cohorte I y obligatorio para la
cohorte II.
Objetivo. Dolutegravir intenta dar respuesta a la
necesidad de desarrollar un inhibidor de la integrasa que mantenga su actividad en pacientes
con mutaciones que confieren resistencia al resto de inhibidores de la integrasa (raltegravir y elvitegravir). Ya demostró su eficacia en pacientes
naïve (SPRING-1) e “in vitro” ha demostrado mínima resistencia cruzada con sus compañeros de
familia.
Se sustituía raltegravir por dolutegravir o añadía
dolutegravir a un régimen libre de raltegravir durante diez días. Tras ese periodo, continuaban
con dolutegravir junto con un régimen optimizado de base hasta completar 24 semanas. Debido a las posibles interacciones farmacológicas
no se permitió participar a los pacientes que llevaban efavirenz, nevirapina, fosamprenavir/ritonavir o tipranavir/ritonavir. Etravirina debía ir
acompañada de lopinavir/ritonavir o darunavir/ritonavir durante al menos quince días previo inicio de dolutegravir.
El objetivo de este estudio fue evaluar y demostrar la actividad de dolutegravir en pacientes in-
La variable principal de resultado fue el porcentaje de pacientes que alcanzan una carga viral in-
61
ferior a 400 copias/mL o un descenso de ≥0,7
log en el día 11.
Resultados. De los 53 y 54 pacientes evaluados, se pudo incluir a 27 y 24 pacientes en las
cohortes I y II, respectivamente. Predominaban
los hombres de raza blanca, edad media 48
años, el 26% y 29% de cada cohorte presentaba
una infección avanzada por el VIH con cifras de
CD4+ inferiores a 50 células/mm3.
En el día 11 con dolutegravir y un régimen de base optimizado, veintitrés de veinticuatro pacientes en la cohorte II (96%) y veintiuno de veintisiete (78%) en la cohorte I habían alcanzado el objetivo primario: reducción de carga viral ≥0,7
log10 o a niveles inferiores a 400 copias/mL. El
41% en la cohorte I y el 54% en la cohorte II consiguieron cifras de carga viral inferiores a 400 copias/mL y el 11% y 17% consiguieron cifras inferiores a 50 copias/mL.
El aumento en el número de fármacos activos
del régimen optimizado de base mejoraba el control virológico. En semana 24, dieciocho pacientes (75%) de la cohorte II alcanzaron cifras de
carga viral por debajo de 50 copias/mL mientras
que en la cohorte I sólo once pacientes lo hicieron (41%).
Dolutegravir demostró ser un fármaco seguro en
ambas cohortes y ningún acontecimiento adverso grave (cuatro y tres pacientes de cada cohorte) o muerte (dos pacientes en cohorte I) se relacionó con el fármaco. En la semana 4 se observó, como en otros estudios, un aumento discreto
en la concentración de creatinina sérica (media
0,14 mg/dL) que se mantuvo estable hasta semana 24 sin conllevar la retirada de ningún paciente por toxicidad renal.
En 18 y 15 pacientes de cada cohorte con carga
viral superior a 150 copias/mL en el día 11, se
analizó la evolución de la resistencia a la integrasa mientras se administraba dolutegravir. Sólo se
demostró la aparición de mutaciones de resistencia adicionales o reducción de la actividad de
dolutegravir en dos y tres pacientes de las cohortes I y II, respectivamente. Al inicio del estudio,
cuatro de estos cinco pacientes ya albergaban
virus con la Q148H más al menos una mutación
de resistencia a raltegravir y en tres de ellos la
susceptibilidad a dolutegravir disminuyó en el
día 11.
En semana 24, doce pacientes (44%) en la
cohorte I y cinco pacientes (21%) en la cohorte
II presentaron fracaso virológico según protocolo. En cuatro y tres pacientes, respectivamente,
se aislaron virus con resistencias a la integrasa
acompañadas de un aumento del fold-change
de dolutegravir. Los siete pacientes albergaban
al menos cuatro mutaciones de resistencia a raltegravir y cinco de ellos presentaban virus con la
Q148 más al menos, una mutación de resistencia a raltegravir desde la selección. En cuatro pacientes emergieron virus con la N155H en el momento del fracaso virológico.
Conclusión. Los autores concluyen que añadir
50 mg de dolutegravir dos veces al día consigue
el control de la viremia en un alto porcentaje de
pacientes con un régimen antirretroviral fracasado y cepas de VIH resistentes a raltegravir. El
porcentaje de pacientes aumenta en proporción
al número de fármacos activos presentes en el
régimen de base.
62
Comentario
El estudio VIKING es el primer estudio en el que
se explora la eficacia de dolutegravir en pacientes con un fracaso virológico previo con raltegravir y con evidencia de mutaciones a los inhibidores de la integrasa, como la Q148H/K/R, N155H
o la Y143C/H/R. Con el uso cada vez más extendido de raltegravir resulta tranquilizador disponer de un fármaco como dolutegravir que no
comparte resistencias de clase y permite diseñar pautas de rescate más sencillas y mejor toleradas que las actuales. Dolutegravir parece un
fármaco muy prometedor en el tratamiento antirretroviral para los próximos años.
Nuevos fármacos: lersivirina
*
Seguridad y eficacia de lersivirina (UK453,061) frente a efavirenz en pacientes
naïve infectados por el VIH: resultados preliminares a la semana 48 de un ensayo clínico fase IIb, aleatorizado, multicéntrico y
doble ciego
Referencia original completa
Vernazza P, Wang C, Pozniak A, Weil E, Pulik P,
Cooper D, Kaplan R, Lazzarin A, Valdez H, Goodrich J, Mori J, Craig C, Tawadrous M. Efficacy
and safety of lersivirine (UK-453,061) versus efavirenz in antiretroviral treatment-naive HIV-1-infected patients: week 48 primary analysis results
from an ongoing, multicenter, randomized, dou-
ble blind, phase IIb trial. J Acquir Immune Defic
Syndr. 2013; 62:171-9.
Resumen
Palabras clave. Efavirenz; HIV; lersivirina; tratamiento antirretroviral; naïve.
Objetivo. Lersivirina es un nuevo inhibidor de la
transcriptasa inversa no análogo de nucleósido.
Su desarrollo pretende conseguir mejor tolerancia y actividad frente a cepas resistentes a sus
compañeros de familia. La combinación de un
ITINN (efavirenz o nevirapina) con dos análogos
de nucleósidos es la preferida en las recomendaciones de los expertos como primera línea de tratamiento pero en ciertas situaciones como el embarazo, aparición de efectos adversos, interacciones farmacocinéticas o cepas resistentes a
esta familia hacen que los ITINNs actuales no sean buena elección.
El objetivo de este estudio fue evaluar la actividad y seguridad de dos dosis de lersivirina en el
tratamiento de pacientes naïve infectados por el
VIH-1.
Diseño. Se trata de un estudio en fase IIb, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado para la búsqueda de dosis de lersivirina (500 mg ó 750 mg)
frente a efavirenz (600 mg), con tenofovir/emtricitabina en régimen de una vez al día. El estudio
continuará hasta las 96 semanas aunque aquí se
presentan los datos intermedios a las 48 semanas.
Se seleccionó a pacientes naïve con carga viral
≥1.000 copias/mL y CD4+ ≥200 células/mm3. Se
excluyó a pacientes con infecciones oportunistas activas y a los que estaban infectados por
63
cepas con mutaciones de resistencia a los fármacos del estudio. Los pacientes se aleatorizaron
1:1:1 estratificando por carga viral (<100.000 ó
≥100.000 copias/mL) y región geográfica (región
A: Europa, América Latina, Australia y Canadá.
Región B: Sudáfrica).
La variable principal de resultado fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron una caga viral
inferior a 50 copias/mL en la semana 48, en análisis por intención de tratar. La variable secundaria de resultado fue la seguridad y tolerabilidad
de lersivirina en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco.
Resultados. Entre febrero y octubre de 2009, se
incluyó a 195 pacientes. Un 85% completó las
48 semanas y se han evaluado en este análisis
intermedio. Las características basales en los
tres brazos de tratamiento fueron similares, predominaban los hombres (más del 70%), en su
mayoría de raza blanca, solo un 33% de raza negra. El subtipo de VIH era mayoritariamente el B
(61,7%) aunque en la región de Sudáfrica el
93,8% era del subtipo C. En la selección un 33%
de pacientes tenían carga viral ≥100.000 copias/
mL y la mediana de CD4+ estaba en las 320 células/mm3.
La respuesta virológica fue muy similar en los
tres grupos de tratamiento. A la semana 24 un
83% con lersivirina y un 87% con efavirenz alcanzó carga viral por debajo de 50 copias/mL. A la
semana 48 los porcentajes fueron del 78,5% y
85,7% en cada grupo. Se obtuvo peor respuesta
virológica con lersivirina en la región de Sudáfrica con predominio del subtipo C y en el grupo
de pacientes con carga viral ≥100.000 copias/
mL. La mitad de los fracasos virológicos en el
grupo de lersivirina se agruparon en Sudáfrica
(n=7/14). En el grupo de efavirenz hubo nueve
fracasos.
De los pacientes que fracasaron se pudo obtener un estudio genotípico de resistencias en doce, cuatro desarrollaron mutaciones a lersivirina
y la susceptibilidad a lersivirina, efavirenz y emtricitabina se vio disminuida. Uno de los tratados
con efavirenz desarrolló la mutación K103N disminuyendo la actividad de efavirenz pero sin modificar la susceptibilidad a lersivirina.
La seguridad y tolerabilidad de lersivirina fue ligeramente mejor que la de efavirenz. Efavirenz
provocó más toxicidad a nivel del SNC (20% vs.
7%) y con lersivirina la incidencia de náuseas
fue mayor (23% con 500 mg y 41% con 750 mg
vs. 12,7% con efavirenz). Lersivirina 500 mg provocó un caso de hipersensibilidad con fiebre y
rash, que cedió tras la retirada del fármaco igual
que el aumento grado III-IV de ALT y AST con la
dosis de 750 mg en otro paciente. Lersivirina presentó un perfil metabólico mejor que efavirenz.
Conclusiones. Ambas dosis de lersivirina demostraron tasas de supresión viral e incrementos
de CD4+ comparables a los conseguidos con
efavirenz en pacientes sin experiencia previa al
TAR.
Comentario
Los propios autores admiten que es necesario
diseñar un ensayo con una muestra mayor de pacientes y diseñarlo para demostrar la hipótesis
de no inferioridad. Incluso comentan la posibilidad de modificar la formulación de lersivirina para disminuir la tasa de acontecimientos adversos
gastrointestinales (náuseas y vómitos) muy frecuentes con la dosis de 750 mg. A pesar de es64
tar en una fase muy inicial parece un fármaco interesante por no compartir el perfil de resistencias de la familia de los no nucleósidos aunque
la elección de la dosis para disminuir la toxicidad gastrointestinal será fundamental para su
desarrollo en el futuro.
treatment-experienced subjects with CCR5 HIV-1
infection: final results of two randomized phase
III trials. J Infect. 2012; 65:326-35.
Me pregunto si en el futuro inmediato efavirenz
va a seguir siendo el patrón de referencia en los
ensayos clínicos de pacientes naïve, en especial
para pacientes con cargas virales inferiores a
100.000 copias/mL. También dada la frecuencia
con que vemos resultados peores en pacientes
con cargas virales altas quizá habría que plantear hacer ensayos clínicos diferentes en los pacientes naïve en función de que su carga viral
sea o no alta. Creo que en esto el “café para todos” va a dejar de funcionar pronto.
Palabras clave. Antagonista CCR5; vicriviroc;
VIH; experiencia previa; tratamiento antirretroviral.
El objetivo de este estudio era demostrar la superioridad de vicriviroc (30 mg al día) frente a placebo en pacientes previamente tratados y con
mutaciones de resistencia a los antirretrovirales.
Nuevos fármacos: vicriviroc
*
Vicriviroc añadido a un tratamiento antirretroviral optimizado en pacientes con infección por el VIH-1, experiencia al tratamiento antirretroviral y tropismo CCR5. Resultados finales de dos ensayos clínicos aleatorizados en fase III a 48 semanas
Referencia original completa
Caseiro M, Nelson M, Díaz R, Gathe J, Andrade
Neto J, Slim J, Solano A, Netto E, Mak C, Shen J,
Greaves W, Dunkle L, Vílchez R, Zeinecker J. Vicriviroc plus optimized background therapy for
Resumen
Objetivo. Vicriviroc es un nuevo fármaco antagonista del correceptor CCR5. Los resultados del
ensayo en fase II VICTOR-E1 demostraron la superioridad de vicriviroc frente a placebo a dosis
de 20 mg (p 0,001) y 30 mg una vez al día (p
0,002) administrado junto a un tratamiento antirretroviral optimizado. El perfil de eficacia y tolerabilidad favorable de vicriviroc en estos estudios
condujo al desarrollo de este estudio en fase III.
Diseño. Se trata de dos ensayos doble ciego a
48 semanas, realizados en paralelo en varios países. El VICTOR-E3 se llevó a cabo en América
Latina y el VICTOR-E4 en Estados Unidos, Canadá, América Latina, Europa y Sudáfrica.
Se incluyó a pacientes con carga viral mayor de
1.000 copias/mL en tratamiento con un régimen
antirretroviral triple estable durante al menos cuatro semanas o sin tratamiento durante el mes anterior a la inclusión en el estudio. Debían tener
resistencia genotípica documentada al menos a
dos de las tres familias clásicas de antirretrovirales: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos, no análogos e inhibido65
res de la proteasa, o bien haber recibido durante
al menos seis meses al menos dos de los fármacos siguientes: un análogo de nucleósido, un no
análogo o dos inhibidores de la proteasa (el ritonavir como potenciador no cuenta).
VICTOR-E3 y el 66% en el VICTOR-E4 recibieron
tres o más fármacos activos en su régimen de
base. El fracaso al tratamiento fue la causa más
común de discontinuación, siendo del 46% en el
grupo de vicriviroc y del 60% en el del placebo.
Se excluyó a los pacientes con tropismo CXCR4
ó mixto, con cirrosis hepática, sida activo, historia de neoplasia o convulsiones. Los pacientes
se trataron con una combinación optimizada de
antirretrovirales y se aleatorizaron 2:1 a añadir a
la combinación vicriviroc, 30 mg diarios, o placebo. Se estratificaron por carga viral basal (> o
≤100.000 copias/mL) y en función de que el tratamiento antirretroviral de base incluyera o no enfuvirtida. El seguimiento fue de 48 semanas.
No se detectaron diferencias significativas entre
los grupos de vicriviroc y placebo en la proporción de pacientes que alcanzó carga viral inferior a 50 copias/mL en la semana 48 (64% vs.
62%). Pero en los pacientes con dos o menos
fármacos activos en su “combinación optimizada de tratamiento antirretroviral” la diferencia sí
fue estadísticamente significativa, alcanzando
carga viral menor de 50 copias/mL a la semana
48 el 70% en el grupo de vicriviroc vs. 55% en el
grupo placebo (p 0,02).
La variable principal de resultado fue la proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral inferior a 50 copias/mL en la semana 48. Las
variables secundarias fueron la proporción de
pacientes con carga viral menor de 400 copias/
mL en semana 48, el cambio en la media de
CD4+ desde basal y el tiempo hasta el fallo virológico.
Resultados. En el estudio VICTOR-E3, 456 pacientes recibieron al menos una dosis de fármaco a estudio pero el tropismo CCR5 sólo se pudo confirmar mediante Trofile™ en 375 pacientes. Estos constituyen la población sobre la que
se realizó el análisis por intención de tratar. En el
VICTOR-E4 se analizaron 397 pacientes de 400
por el mismo motivo. El 76% de los pacientes
que recibían vicriviroc y el 78% del grupo placebo completaron las 48 semanas de tratamiento.
Las características basales eran muy similares
entre los dos grupos. El 83% presentaba una infección por VIH tipo B, la media de CD4+ era de
253 células/mm3. El 55% de los pacientes en el
La incidencia de acontecimientos adversos fue
muy similar en ambos grupos, 10% con vicriviroc
y 9% en el grupo control. Los más frecuentes fueron diarrea, náuseas, cefalea y faringitis. Nueve
pacientes fallecieron, todos del grupo de vicriviroc, en todos los casos la muerte se consideró
no relacionada con el tratamiento.
Conclusiones. Los autores concluyen que vicriviroc no demuestra su superioridad frente a placebo cuando se añade a un régimen optimizado
de base en pacientes en fracaso virológico con
experiencia a múltiples líneas de tratamiento antirretroviral previo.
Comentario
El fracaso del estudio se explica, al menos en
parte, por el número de fármacos activos que
acompañan a vicriviroc. En el estudio VICTORE1 sólo un 16% de los pacientes recibía tres o
66
más fármacos activos en su “tratamiento antirretroviral optimizado”, no se disponía de raltegravir
y solo el 23% recibió darunavir. Sin embargo, en
estos estudios de fase III un 33% recibió raltegravir y un 41% darunavir. El 60% de los pacientes
se trató al menos con tres fármacos activos, dificultando que el beneficio de añadir vicriviroc fuera perceptible. De hecho en el grupo placebo
del ensayo en fase II solo el 14% alcanzó carga
viral inferior a 50 copias/mL mientras que el 62%
del grupo placebo del fase III llegó a alcanzar
este objetivo.
pero su futuro no está claro. De momento esperamos más noticias.
Nuevas estrategias: atazanavir sin potenciar
*
Resultados del estudio ARIES a la semana
144: supresión virológica duradera en pacientes con infección por el VIH que simpliSe ha diseñado un estudio buscando la superiori- fican el tratamiento a abacavir/lamivudina y
dad de vicriviroc pero no se han controlado bien
atazanavir no potenciado
otros factores de gran importancia para el éxito
en el control de la infección; como el número de
fármacos activos en el régimen de base y el uso
de fármacos tan potentes y novedosos (y por tanto menos expuestos a que los pacientes hayan
desarrollado resistencia a lo largo de su enfermedad) como raltegravir o darunavir.
Da la impresión de que el paradigma del diseño
de ensayos clínicos con fármacos nuevos en pacientes con fracaso virológico debe cambiar.
Aquello que inauguraron los ensayos TORO de
añadir o no el fármaco nuevo (en su caso enfuvirtida) a un tratamiento antirretroviral optimizado
ya no funciona con el panorama actual de fármacos antirretrovirales y probablemente es de ética
discutible al exponer pacientes con fracaso a un
placebo.
No tenemos información acerca de cómo han digerido los responsables de vicriviroc estos resultados. A mí me parece que sigue siendo un fármaco con potencialidad y que puede dar rendimiento si se estudia de una manera inteligente,
Referencia original completa
Squires KE, Young B, DeJesus E, Bellos N, Murphy D, Ward D, Zhao HH, Ross LL, Shaefer MS;
ARIES Study Team. ARIES 144 week results: durable virologic suppression in HIV-infected patients simplified to unboosted atazanavir/abacavir/lamivudine. HIV Clin Trials. 2012; 13:233-44.
Resumen
Palabras clave. Abacavir; atazanavir; lamivudina; ritonavir; simplificación; tratamiento antirretroviral.
Objetivo. El estudio ARIES es un estudio de simplificación de tratamiento con inhibidores de la
proteasa del VIH potenciados con ritonavir. Se
planteó si en pacientes naïve que iniciaban tratamiento antirretroviral con abacavir/lamivudina y
atazanavir potenciado con ritonavir era posible
simplificar a atazanavir no potenciado una vez
67
se había obtenido la respuesta virológica. En esta publicación se comunican los resultados de la
fase de extensión opcional, acerca de eficacia y
seguridad hasta la semana 144.
Diseño. El estudio ARIES es un estudio aleatorizado, abierto, de no inferioridad, que evalúa la
eficacia y la seguridad de una estrategia de inducción-mantenimiento con una combinación de
antirretrovirales que se administra en una toma
diaria única. Se utilizan dos inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y un inhibidor de la proteasa con o sin ritonavir. Todos los pacientes comenzaron tratamiento
con abacavir 600 mg y lamivudina 300 mg coformulados en forma de Kivexa® y atazanavir 300
mg potenciado con ritonavir 100 mg y administrado durante 36 semanas. Eran pacientes con infección por VIH-1, adultos, naïve y HLA-B*5701
negativos. A la semana 36 se aleatorizaban si habían conseguido carga viral inferior a 50 copias/
mL a la semana 30 y siempre que no hubieran
sufrido un rebrote de carga viral por encima de
400 copias/mL tras haber bajado de 400 copias/
mL.
La aleatorización era 1:1, estratificada en función de que la carga viral fuera < o ≥ 100.000 copias de ARN/mL. Un grupo continuaba el tratamiento tal como lo llevaba y el otro simplificaba a
abacavir/lamivudina junto a atazanavir 400 mg.
Este tratamiento se mantenía durante 48 semanas más (hasta la 84).
En la fase no aleatorizada (primeras 36 semanas) se obtuvo éxito virológico en el 80% de los
pacientes. En la fase de aleatorización (semanas
36 a 84) se estableció la no inferioridad de atazanavir sin potenciar frente a atazanavir potenciado. A la semana 84, 181 (86%) de los 210 pa-
cientes que recibían atazanavir mantenían el éxito virológico (carga viral inferior a 50 copias/mL
con el algoritmo TLOVR [tiempo hasta la pérdida
de la respuesta virológica]) frente al 81%, 169
de 209 pacientes en el grupo de atazanavir/ritonavir, en general con buena tolerancia.
Tras alcanzar la semana 84 en el estudio ARIES,
369 pacientes participaron en la fase de extensión y se mantuvieron con la combinación que
se les había asignado de manera aleatoria durante 60 semanas más. La variable principal de resultado de esta fase de extensión fue el porcentaje de pacientes con carga viral por debajo de
50 copias/mL a la semana 144. El análisis principal fue por intención de tratar con el algoritmo
TLOVR.
Resultados. Comenzaron el estudio 515 pacientes, de ellos 414 se aleatorizaron a la semana 36
y 379 completaron las 84 semanas de tratamiento. De ellos 369 consintieron en participar en la
fase de extensión. Más del 80% eran varones y
más del 75% tenían un riesgo cardiovascular a
diez años medido con la escala de Framinghan
menor del 6%.
A la semana 144 el 77% de los pacientes que habían simplificado a atazanavir sin potenciar, 146
de 189, mantenían una carga viral inferior a 50
copias/mL. Para el grupo control las cifras fueron
73%, 132 de 180. Diferencia 4%, IC95% -4,97 a
12,7; se había predefinido el límite inferior para
excluir la no inferioridad en el -12%, por tanto a
la semana 144 se sigue probando la no inferioridad del brazo de simplificación. Los distintos
análisis de sensibilidad realizados mostraron
coherencia en sus resultados. Los incrementos
en CD4+ fueron similares entre los grupos.
68
En tres de los once fracasos virológicos observados durante la fase de extensión se observaron
mutaciones de resistencia (3%), cinco pacientes
en el grupo de atazanavir y seis en el de atazanavir/ritonavir; en uno de estos seis se detectó la
aparición de mutaciones mayores de resistencia
al tratamiento. En los dos casos del grupo de atazanavir sin potenciar aparecieron una mutación
menor de resistencia en cada uno, que no condicionaba ninguna pérdida de sensibilidad a fármacos. En el paciente que había fracasado con
atazanavir potenciado se detectaron la 184V y la
215F en el gen de la transcriptasa inversa y una
mutación mayor en la proteasa, 88S, con varias
menores.
Durante el período postaleatorización, semanas
36 a la 144, los efectos adversos de grado II a IV
relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en el grupo de atazanavir potenciado,
23%, cifra que solo alcanzó el 13% en el grupo
de atazanavir sin potenciar. El efecto adverso
que se comunicó con mayor frecuencia fue la hiperbilirrubinemia, 6% en el grupo sin potenciar,
14% en el grupo de atazanavir/ritonavir.
Las medias de triglicéridos fueron algo mejores
con el atazanavir sin potenciar. En general el perfil lipídico era más favorable en el grupo exento
de ritonavir. No se detectaron alteraciones significativas de la función renal en ninguno de los grupos.
Conclusiones. Los resultados a largo plazo de
este estudio demuestran que la combinación
abacavir/lamivudina y atazanavir no potenciado,
utilizada en pacientes que han conseguido la supresión viral tras un tratamiento inicial con abacavir/lamivudina atazanavir/ritonavir, es eficaz y
bien tolerada.
Comentario
La combinación abacavir/lamivudina/atazanavir
potenciado con ritonavir es eficaz en el paciente
naïve y está entre las recomendadas por GESIDA basándose en los resultados del estudio
ACTG 5202. Pero el uso de ritonavir a largo plazo, incluso a dosis bajas, ha sido algo que siempre ha inquietado un poco a los clínicos principalmente por su toxicidad metabólica.
Por eso los datos finales del estudio ARIES son
buenas noticias. Serían todavía mejores si los fabricantes de atazanavir los tomaran en serio, solicitaran formalmente la indicación en simplificación a la EMA y comercializaran un comprimido
de 400 mg. Pero tengo la sensación de que esto
no va a pasar, que hay un cierto acomodo con
los resultados económicos, obtenidos y no se va
a ir más allá con el fármaco. Los entusiastas seguiremos usándolo sin potenciar, pero muchos
clínicos no se sienten cómodos teniendo que
usar dos comprimidos de 200 mg. Al final los
que realmente se beneficiarían, los pacientes,
vuelven a salir perdiendo.
Nuevas estrategias: intensificación. Raltegravir
*
Intensificación con raltegravir en pacientes
con supresión mantenida de la viremia: un
estudio aleatorizado a 48 semanas
69
Referencia original completa
Llibre JM, Buzón MJ, Massanella M, Esteve A,
Dahl V, Puertas MC, Domingo P, Gatell JM, Larrouse M, Gutiérrez M, Palmer S, Stevenson M,
Blanco J, Martínez-Picado J, Clotet B. Treatment
intensification with raltegravir in subjects with sustained HIV-1 viraemia suppression: a randomized 48-week study. Antivir Ther. 2012; 17:355-64.
*
La intensificación con raltegravir carece de
efecto sobre los marcadores plasmáticos
de replicación viral en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral
CD4+ y CD8+ en pacientes con carga viral
suprimida por el tratamiento antirretroviral
y que tienen una mala recuperación de
CD4+
Referencia original completa
Massanella M, Negredo E, Puig J, Puertas MC,
Buzón MJ, Pérez-Álvarez N, Carrillo J, Clotet B,
Martínez-Picado J, Blanco. Raltegravir intensification shows differing effects on CD8 and CD4 T
cells in HIV-infected HAART-suppressed individuals with poor CD4 T-cell recovery. AIDS. 2012;
26:2285-93.
Resumen
Palabras clave. Raltegravir; tratamiento antirretroviral; intensificación.
Referencia original completa
Gandhi RT, Coombs RW, Chan ES, Bosch RJ,
Zheng L, Margolis DM, Read S, Kallungal B,
Chang M, Goecker EA, Wiegand A, Kearney M,
Jacobson JM, D'Aquila R, Lederman MM, Mellors JW, Eron JJ; AIDS Clinical Trials Group
(ACTG) A5244 Team. No effect of raltegravir intensification on viral replication markers in the
blood of HIV-1-infected patients receiving antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr.
2012; 59:229-35.
*
La intensificación con raltegravir produce
efectos diferentes sobre las células T
Objetivo. En estos tres artículos se busca el
más allá, el paso siguiente al éxito virológico antirretroviral. En Llibre et al. se intenta analizar el
impacto de raltegravir sobre los reservorios de
latencia, a ver si esto podría conducir a una reducción de la viremia residual. En Gandhi et al.
se investiga directamente el impacto de la intensificación con raltegravir sobre la replicación del
VIH. Y en Massanella et al. se busca definir el impacto de raltegravir sobre los marcadores inmunológicos en pacientes con respuesta inmunodiscordante (supresión virológica con el tratamiento
antirretroviral pero mala recuperación de CD4+).
Diseño. El de Llibre et al. es un estudio que incluye pacientes en tratamiento antirretroviral que
han conseguido la supresión viral y se les aleatoriza 2:1 a añadir o no raltegravir. Gandhi et al.
70
también incluye pacientes en tratamiento antirretroviral en supresión virológica estándar pero
con un estudio ultrasensible que confirma que
tienen una carga viral superior a 0,2 copias/mL,
estos pacientes también se aleatorizan 1:1 a intensificar con raltegravir o con placebo (estudio
enmascarado) durante doce semanas, momento
en que los de raltegravir pasan a placebo y los
de placebo a raltegravir durante otras doce semanas. Massanella et al. es una cohorte prospectiva de pacientes con carga viral suprimida
(menos de 50 copias/mL durante al menos dos
años) y con CD4+ por debajo de 350 células/
mm3, estos pacientes se aleatorizan 2:1 a añadir
raltegravir a su régimen terapéutico o a continuar su tratamiento habitual.
Resultados. En Llibre et al. se incluyó a 45 pacientes que intensificaron con raltegravir y 24
controles. Las variables socio-demográficas, clínicas y virológicas eran comparables entre los
grupos. A la semana 48 el ADN de VIH-1 total e
integrado en el grupo intensificado no mostró
cambios respecto a las cifras basales, mientras
que en los controles este ADN se incrementó de
forma que a pesar de cifras basales similares de
ADN total de VIH-1 entre los grupos, a la semana 48 se observaron diferencias significativas
con menos ADN en los pacientes del grupo con
raltegravir (p 0,043). En el ADN integrado no se
encontraron diferencias. En los 2-LTR circulares
tampoco se encontraron diferencias (el ADN lineal proviral es el producto de la transcripción
del ARN viral mediante la transcriptasa inversa
que se realiza en el citoplasma, es el que establece la infección mediante la integración, por
tanto es capaz de migrar desde el citoplasma
hasta el núcleo. Las otras formas de ADN no integrado se encuentran solamente en el núcleo y
se generan a partir del ADN lineal, son formas
circulares que contienen una o dos copias del
long terminal repeat [LTR] viral, los LTR circulares). No hubo diferencias en la viremia plasmática ultrasensible ni se observó impacto alguno
sobre las subpoblaciones de CD4+, aunque sí
se detectó una cierta reducción de la activación
de los linfocitos T CD8+.
En Gandhi et al. se estudió a cincuenta pacientes y no se observó mejoría en la carga viral ultrasensible (ensayo de copia única) en los pacientes intensificados, tampoco en los 2-LTR ni en
los niveles de activación de CD4+ o CD8+.
En Massanella et al. se estudió a cuarenta y cuatro pacientes, treinta intensificaron. En estos pacientes con respuesta inmunodiscordante no se
encontraron diferencias en los CD4+ ni en sus
subpoblaciones en los que intensificaron, aunque sí se constató una cierta moderación de la
activación de CD8+.
Conclusiones. Los autores extraen las conclusiones que pueden en cada uno de los estudios.
En Llibre et al. se concluye que la intensificación
produce un cierto impacto en activación de los
CD8+ y que la ausencia de cambios en los 2LTR sugiere que la replicación residual de VIH
se produce en compartimentos anatómicos alternativos al torrente sanguíneo ya que la intensificación del bloqueo de la replicación no se traduce en descenso de la viremia residual.
En Gandhi et al. llegan a una conclusión parecida, la ausencia de mejoría de la carga viral en
los pacientes que intensifican sugiere que la viremia residual viene de algún sitio al que raltegravir no alcanza o que su origen no depende de
nuevos ciclos de replicación viral.
71
En Massanella et al. concluyen que en los pacientes con respuesta inmunodiscordante, esta
es secundaria a una hiperactivación y vulnerabilidad excesiva a la muerte de los CD4+, que no
mejora al añadir raltegravir y que la importancia
de la reducción de la activación de los CD8+ a
largo plazo es desconocida.
Comentario
Las estrategias de intensificación nos han resultado siempre intelectualmente atractivas y, desgraciadamente, han supuesto un fracaso tras
otro. No solo en su impacto sobre reservorios,
también en resultados plasmáticos; ya sea con
efavirenz o con ihibidores de la proteasa potenciados1, con enfuvirtida2, raltegravir3-4 o maraviroc5.
Vemos aquí tres estudios acerca de la intensificación con raltegravir en pacientes que reciben un
tratamiento antirretroviral eficaz, cargas virales
inferiores a 50 copias/mL. Los beneficios que
puedan tener alguna trascendencia clínica, en
los tres estudios, parecen muy escasos. Otra
vez los clínicos nos quedamos con las ganas.
Además los marcadores intermedios que pudieran hacer concebir esperanzas de alguna mejoría no indican cambios de la entidad suficiente
para ilusionar.
1.
Dinoso JB, Kim SY, Wiegand AM, et al.
Treatment intensification does not reduce residual HIV-1 viremia in patients on highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci USA.
2009; 106:9403-8.
2.
Gandhi RT, Bosch RJ, Aga E, et al; AIDS Clinical Trials Group A5173 Team. No evidence for
decay of the latent reservoir in HIV-1-infected patients receiving intensive enfuvirtide-containing
antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2010;
201:293-6.
3.
Gandhi RT, Zheng L, Bosch RJ, et al; AIDS
Clinical Trials Group A5244 team. The effect of
raltegravir intensification on low-level residual viremia in HIV-infected patients on antiretroviral therapy: a randomized controlled trial. PLoS Med.
2010; 7:e1000321.
4.
McMahon D, Jones J, Wiegand A, et al.
Short-course raltegravir intensification does not
reduce persistent low-level viremia in patients
with HIV-1 suppression during receipt of combination antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2010;
50:912-9.
5.
Stepanyuk O, Chiang TS, Dever LL, et al.
Impact of adding maraviroc to antiretroviral regimens in patients with full viral suppression but
impaired CD4 recovery. AIDS. 2009; 23:1911-3.
Creo que la estrategia de intensificación está bloqueada. Al menos con los fármacos que hay en
el mercado parece definitivamente establecido
que una vez conseguida una carga viral indetectable no se puede esperar más del tratamiento
antirretroviral, parece como si su potencia tocara
techo y ya se sabe que no se puede subir por
encima del techo.
72
Nuevas estrategias: intensificación. Maraviroc
*
Ensayo piloto acerca de la adición de maraviroc a un tratamiento antirretroviral que
consigue respuesta virológica pero recuperación subóptima de CD4+: ACTG A5256
Referencia original completa
Wilkin TJ, Lalama CM, McKinnon J, Gandhi RT,
Lin N, Landay A, Ribaudo H, Fox L, Currier JS,
Mellors JW, Gulick R, Tenorio AR. A pilot trial of
adding maraviroc to suppressive antiretroviral
therapy for suboptimal CD4+ T-cell recovery despite sustained virologic suppression: ACTG
A5256. J Infect Dis. 2012; 206:534-42.
*
Intensificación con maraviroc de un tratamiento estable en pacientes con infección
por el VIH-1 con mala recuperación inmunológica: estudio MARIMUNO-ANRS 145
Referencia original completa
Cuzin L, Trabelsi S, Delobel P, Barbuat C,
Reynes J, Allavena C, Peytavin G, Ghosn J, Lascoux-Combe C, Psomas C, Corbeau P, Flandre
P; ANRS 145 MARIMUNO Study group. Maraviroc intensification of stable antiviral therapy in
HIV-1-infected patients with poor immune restoration: MARIMUNO-ANRS 145 study. J Acquir
Immune Defic Syndr. 2012; 61:557-64.
Resumen
Palabras clave. Maraviroc; tratamiento antirretroviral; intensificación; mala recuperación inmunológica.
Objetivo. En ambos artículos se trata de analizar
una estrategia de intensificación con maraviroc
en pacientes con mala respuesta inmunológica
al tratamiento antirretroviral, las llamados respuestas discordantes o inmunodiscordantes.
Son pacientes que con el tratamiento consiguen
la supresión viral, pero a pesar de que pasan meses o años sus recuentos de CD4+ no se recuperan. Quizá sería mas claro llamarlas respuestas
malas o insuficientes.
Diseño. Wilkin et al. incluye pacientes mayores
de dieciséis años, de 29 centros de EE.UU., que
reciben un tratamiento antirretroviral estable y tienen carga viral indetectable al menos durante 48
semanas. Los pacientes deben tener un recuento de CD4+ por debajo de 250 células/mm3 y un
incremento de CD4+ en el último año que no
puede salirse del intervalo ± 20 células.
Cuzin et al. incluye adultos de dieciséis centros
franceses, con tratamiento antirretroviral estable
seis meses y carga viral inferior a 50 copias/mL
al menos durante dos años. Definen la respuesta
inmunológica insuficiente como recuento de
CD4+ menor de 350 células/mm3 y un incremento inferior a 50 células/mm3/año en los últimos
dos años.
73
En Wilkin et al. se añade maraviroc al tratamiento
durante 24 semanas, después se supende y los
pacientes se siguen otras 24 semanas. En Cuzin
et al. se añade maraviroc al tratamiento durante
36 semanas y se excluyen los pacientes con fenotipo de tropismo de correceptrores X4 puros
(no los mixtos ni los dobles). Ambos estudios miden como variable principal de resultado el cambio en el recuento de CD4+, en Wilkin et al. el
cambio de CD4+ a la semana 24 y en Cuzin et
al. las diferencias en la pendiente anual de
CD4+.
Resultados. Wilkin et al. estudia 34 pacientes,
32 hombres. El tiempo medio de supresión viral
eran tres años. La media de CD4+ era de 153
células/mm3. El 65% recibía inhibidores de la
proteasa, el 26% inhibidores de la transcriptasa
inversa no análogos de los nucleósidos y el 9%
raltegravir. Cuzin et al. incluye 60 pacientes, con
inhibidores de la proteasa el 62% y con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de
los nucleósidos el 27%. Media de CD4+ 238 células/mm3, media de pendiente anual de CD4+
14,1 (-7,4 a 21).
El incremento medio de CD4+ a la semana 24
en Wilkin et al. fue de 12 células/mm3 (IC95% 1
a 22), solo dos pacientes tuvieron un incremento
superior a 50 células/mm3. A las 24 semanas de
suspender el maraviroc el aumento con respecto
a la cifra basal al inicio del estudio fue de 7 células/mm3 (IC95% -1 a 18).
En Cuzin et al. la pendiente de CD4+ durante la
intensificación con maraviroc fue de 27,3 células
al año (rango -20 a 92; p 0,084). En un análisis
por tratamiento la pendiente sube a 30,2 (rango
-13 a 98; p 0,004) y se alcanza una diferencia estadísticamente significativa. Los cambios en ci-
fras de CD4+ absolutas a la semana 24 fueron
de +19 células/mm3 (-10 a 41). En ambos estudios se detectan pequeños cambios en algunas
subpoblaciones linfocitarias.
Conclusiones. Los autores Wilkin et al. concluyen que no obtuvieron un aumento apreciable en
el recuento de CD4+ y que, por tanto, su estudio
no apoya la estrategia de añadir maraviroc al tratamiento de los pacientes con respuesta inmunológica deficiente. Los autores Cuzin et al. opinan
que sí, que un curso corto de maraviroc es seguro y “podría” inducir un aumento moderado, pero
de importancia, en los CD4+.
Comentario
La respuesta subóptima de CD4+ se ha relacionado con muchos factores incluyendo la edad
avanzada, peor función tímica, nadir de CD4+
inferior a 200 células/mm3, el uso de zidovudina,
la combinación didanosina/tenofovir, la hiperactivación de los CD4+ y el aumento de la apoptosis. Algunos ensayos clínicos encuentran además relación con el sexo femenino, cifras elevadas de CD4+ naïve, del cociente CD4+ naïve/
CD4+ memoria y cifras menores de CD8+ memoria. Lo cierto es que hay un colectivo no despreciable de pacientes con mala recuperación inmune y esto se ha relacionado con más morbimortalidad e incluso con la incidencia de cáncer no
definitorio de sida6-7. Además no hay buenas
opciones terapéuticas para estos pacientes.
En los estudios con maraviroc siempre se obtienen mejores resultados inmunológicos en los brazos que incorporan este inhibidor de los correceptorres y esto ha llevado, ya quizá en demasiadas ocasiones, a alentar la idea de que si se aña74
de maraviroc al tratamiento de los pacientes con
repuestas inmunodiscordantes se podría mejorar
su situación. Vana ilusión, creo que los estudios
descriptivos de brazo único han sido sistemáticamente fallidos aunque sus autores intenten defender pequeños éxitos en algunas pruebas de laboratorio sin ninguna significación clínica y el único estudio aleatorizado controlado con placebo8
también terminó en fracaso. Continuar la investigación básica en los mecanismos que explican
la respuesta inmunodiscordante es importante,
pero el fracaso unánime de la estrategia de intensificación sugiere que ese no es el camino y que
habrá que buscar otros “targets” terapéuticos.
6.
Kesselring A, Gras L, Smit C, et al. Immunodeficiency as a risk factor for non-AIDS-defining
malignancies in HIV-1-infected patients receiving
combination antiretroviral therapy. Clin Infect Dis.
2011; 52:1458-65.
7.
Zoufaly A, van der Heiden M, Kollan C, et
al. Clinical outcome of HIV infected patients with
discordant virological and immunological response to antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2010;
203:364-71.
8.
Hunt P, Shulman N, Hayes T, et al. Immunomodulatory effects of MVC. Intensification in HIVinfected individuals with incomplete CD4+ T cell
recovery during suppressive ART. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Boston, MA; 2011.
Nuevas estrategias: intensificación. Enfuvirtida
*
La intensificación del tratamiento antirretroviral con enfuvirtida en pacientes naïve
con inmunosupresión grave no mejora la
respuesta inmunológica: resultados de un
ensayo aleatorizado multicéntrico (ANRS
130 Apollo)
Referencia original completa
Joly V, Fagard C, Grondin C, Descamps D,
Yazdanpanah Y, Charpentier C, Colin de Verdiere
N, Tabuteau S, Raffi F, Cabie A, Chene G, Yeni P;
ANRS 130 Apollo Trial Group. Intensification of
antiretroviral therapy through addition of enfuvirtide in naive HIV-1-infected patients with severe
immunosuppression does not improve immunological response: results of a randomized multicenter trial (ANRS 130 Apollo). Antimicrob Agents
Chemother. 2013; 57:758-65.
Resumen
Palabras clave. Tratamiento antirretroviral; intensificación; enfuvirtida; naïve, VIH.
Objetivo. Es conocido que la morbimortalidad
de los pacientes que comienzan tratamiento antirretroviral en fases avanzadas de la infección es
alta. También es conocido que una respuesta intensa de CD4+ al tratamiento antirretroviral se
asocia con reducción de la incidencia de progresión clínica y de mortalidad. El objetivo de este
estudio es aclarar si la asociación de enfuvirtida
75
al tratamiento antirretroviral estándar mejora la
respuesta inmunológica en pacientes con infección por VIH que inician tratamiento en situación
avanzada de la infección.
Diseño. El estudio ANRS 130 Apollo es un ensayo clínico abierto, aleatorizado, de ámbito nacional, francés. Se incluyó a adultos, infectados por
el VIH-1, nunca tratados con anterioridad y con
inmunodepresión grave. Se consideró inmunodepresión grave un recuento de CD4+ por debajo
de 100 células/mm3 en pacientes asintomáticos
y por debajo de 200 células/mm3 en pacientes
en estadio B o C.
Todos los pacientes recibieron tratamiento con
emtricitabina coformulada con tenofovir disoproxil fumarato (Truvada®; Gilead) combinada con
lopinavir-ritonavir (400/100 mg; Kaletra®;
AbbVie) dos veces al día o efavirenz (600 mg;
Sustiva®; Bristol-Myers Squibb) una vez al día.
Esta elección la hacía el médico del paciente de
forma previa a la asignación de brazo. A continuación los pacientes se aleatorizaban 1:1 a intensificar el tratamiento con enfuvirtida (Fuzeon®; Roche) 90 mg subcutáneos dos veces al
día, brazo de estudio, o a continuar con el tratamiento estándar, brazo control. Esta intensificación se mantuvo durante 24 semanas y los pacientes se siguieron hasta la semana 48. La variable principal de resultado fue la proporción de
pacientes con recuento de CD4+ ≥ 200 células/
mm3 a la semana 24.
Resultados. El estudio se llevó a cabo entre
2006 y 2008. Se aleatorizó a 195 pacientes, 100
al grupo de enfuvirtida y 94 al control. Se trataba
fundamentalmente de hombres (78%), con una
edad media de 44 años. La media de CD4+ era
de 30 células/mm3 y el 66% tenía recuentos me-
nores de 50 células/mm3. La carga viral basal
(la que tenían cuando iniciaron el tratamiento antirretroviral) media fue de 5,4 log10 copias/mL.
Los médicos optaron por lopinavir/ritonavir en el
81% de los casos. El 73% de los pacientes eran
clase C. Quince pacientes suspendieron enfuvirtida por intolerancia.
La proporción de pacientes con recuento de
CD4+ por encima de 200 células/mm3 a la semana 24 fue del 38% en el brazo control y del 34%
en el brazo de intensificación (p 0,53). El incremento medio en el recuento de CD4+ a la semana 24 fue de 113 células/mm3 (rango intercuartílico RIC 70-171) en el grupo de enfuvirtida y 129
células/mm3 (RIC 76-194) en el brazo control (p
0,35). El recuento medio de CD4+ a la semana
24 fue de 145 células/mm3 (RIC 103-242) en el
brazo de enfuvirtida frente a 175 células/mm3
(RIC 116-268) en el grupo control (p 0,19). El porcentaje de pacientes que alcanzaron carga viral
menor de 50 copias/mL a la semana 48 fue similar en ambos grupos, 79% (IC95% 71-88). Se detectaron quince casos de síndromes de reconstitución inmune (15%) en el grupo de enfuvirtida y
veinte (21%) en el grupo control (p 0,26).
Conclusiones. En pacientes con infección por
VIH e inmunodepresión grave la intensificación
del tratamiento antirretroviral inicial estándar con
enfuvirtida no mejora los recuentos de CD4+ a la
semana 48.
Comentario
En este estudio se pretende investigar una vieja
hipótesis que ya ha sido refutada en varias ocasiones: cuatro antirretrovirales serán más eficaces que tres, también conocida castizamente co76
mo cuanto más azúcar más dulce. De hecho los
autores citan cuatro ensayos clínicos en los que
se concluye que añadir un cuarto fármaco a una
combinación antirretroviral eficaz no ofrece beneficios añadidos. No sé bien qué les llevó a plantear este ensayo clínico. Los argumentos que
usan los autores para justificar este ensayo clínico parecen endebles. En realidad no había muchos indicios de que esto pudiera funcionar. Aunque probablemente sí había algún interés comercial que lo apoyaba, ya que cuando este estudio
se llevó a cabo, enfuvirtida era un fármaco agonizante desde el punto de vista económico y buscaba una salida para seguir vivo.
La toxicidad observada estuvo dentro de lo esperable. Esto siempre es tranquilizador. Parece que
la aproximación actual al tratamiento antirretroviral está agotada. Con el tipo de fármacos que
usamos se consigue bloquear la replicación viral
de manera intensa, pero el efecto sobre el reservorio es pequeño. Y esto no cambia si asociamos más de tres antirretrovirales. Es necesario el
desarrollo de aproximaciones nuevas, con enfoques nuevos, hace falta un esfuerzo de investigación y, seguramente, de imaginación para encontrar dianas terapéuticas nuevas a las que poder
dirigir fármacos nuevos.
Nuevas estrategias: cuádruple vs. triple
terapia
*
El tratamiento antirretroviral con cuatro fármacos o con fármacos de tres clases diferentes no ofrece ninguna ventaja en com-
paración con los tratamientos habituales
(tres fármacos de dos clases) en los pacientes con viremias altas
Referencia original completa
Grijsen ML, Holman R, Gras L, Wit FW, Hoepelman AI, van den Berk GE, de Wolf F, Prins JM;
ATHENA National Observational Cohort Study.
No advantage of quadruple or triple-class antiretroviral therapy as initial treatment in patients with
very high viraemia. Antivir Ther. 2012;
17:1609-13.
Resumen
Palabras clave. Tratamiento antirretroviral; intensificación; naïve; VIH.
Objetivo. El objetivo del estudio es investigar si
utilizar una combinación de cuatro antirretrovirales o de antirretrovirales de tres clases farmacológicas en pacientes con infección por el VIH-1 que
inician tratamiento cuando tienen cargas virales
muy altas, es mejor que la aproximación clásica
con tres fármacos de dos clases.
Diseño. Se trata de un estudio observacional retrospectivo de la cohorte nacional de Holanda. Se
incluyó a todos los adultos con infección VIH-1 y
carga viral superior a 500.000 copias/mL que iniciaron tratamiento antirretroviral con tres o cuatro
fármacos, entre 2001 y 2011. Se excluyó a los pacientes que se trataron en la infección primaria.
La decisión de qué tratamiento utilizar la tomaba
el médico del paciente de manera autónoma. Un
inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir
se consideró un único fármaco.
77
Las variables principales de resultado fueron el
tiempo hasta la supresión viral y la proporción de
pacientes que alcanzaban carga viral inferior a 50
copias/mL tras un año de tratamiento. Se hicieron
análisis secundarios sobre toxicidad y fracaso virológico, definido como carga viral superior a
1.000 copias/mL tras haber conseguido la supresión viral.
Resultados. Para facilitar el seguimiento del análisis lo vamos a dividir en dos apartados: análisis
de tratamiento cuádruple frente a triple y análisis
de tratamiento con tres clases de fármacos frente
a dos.
A) Análisis de tratamiento cuádruple frente a triple.
En total se analizan 675 pacientes: 125 (19%) que
iniciaron tratamiento cuádruple y 550 (81%) tratamiento triple. La carga viral media fue de 5,9
log10 en ambos grupos (RIC 5,8-6,1; p 0,95). Los
que iniciaron tratamiento cuádruple tenían recuentos de CD4+ significativamente menores (p
0,009).
Todos los pacientes excepto uno recibieron al menos dos inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de los nucleósidos (ITIAN). Los de terapia cuádruple además, recibieron un tercer ITIAN
y un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (ITINN) (18%); un tercer
ITIAN y un inhibidor de la proteasa potenciado
con ritonavir (IP/r) (25%); un ITINN y un IP/r (50%)
o un inhibidor de la integrasa junto a un ITINN o
un IP/r (6%). De los pacientes en terapia triple el
60% comenzaron con un ITINN, el 39% con
ITIANs y un IP/r y el 1% con ITIANs y un inhibidor
de la integrasa, solo un paciente inició un ITIAN,
un ITINN y un IP/r.
La media de seguimiento fue de cincuenta meses
(RIC 27-82). El tiempo medio con el primer tratamiento fue de 105 días (RIC 28-240) para los pacientes en terapia cuádruple y de 415 días (RIC
156-978) para los de terapia triple (p <0,001).
En el grupo de cuatro fármacos interrumpieron el
tratamiento por toxicidad 22 pacientes (18%) y en
el grupo triple 63 (12%), p 0,06. Durante el primer
año, 79 pacientes (63%) de los que estaban en
tratamiento cuádruple simplificaron su tratamiento
a triple. El tiempo medio hasta la supresión viral
fue de 5,8 meses (RIC 4,6-7,9) en el grupo cuádruple y 6,0 meses (RIC 4,6-9,4) en el grupo triple
(p 0,42). La estimación de Kaplan-Meier de la probabilidad de alcanzar carga viral inferior a 50 copias/mL al año de tratamiento fue de 88% para
los que iniciaron tratamiento cuádruple y 84% para los de triple.
Al año de seguimiento se había detectado fracaso virológico en el 10% de los pacientes en tratamiento cuádruple y en el 5% de los de triple (p
0,05). En un análisis de regresión logística, el hecho de recibir tratamiento cuádruple no se asoció
a mejor tiempo hasta la supresión viral; sí lo hizo
el recibir inhibidores de la integrasa.
B) Análisis de tratamiento con tres clases de fármacos frente a dos.
Este análisis se efectúa sobre 673 pacientes, 72
(11%) que reciben tratamiento con tres clases de
fármacos y 601 (89%) que reciben el tratamiento
habitual con dos clases de fármacos.
No se encontraron diferencias en cuanto a los pacientes que cambian su tratamiento por toxicidad,
18% en los de tres clases, 12% en los de dos clases (p 0,14). Tampoco en el tiempo medio hasta
la supresión viral, 5,7 meses (RIC 4,7-7,6) en los
78
de tres clases frente a 6,0 (RIC 4,0-9,3) en los de
dos (p 0,32). El 90% de los pacientes con tres clases de fármacos consiguieron la supresión viral
en el primer año frente al 84% en los de dos. De
nuevo en el análisis de regresión, recibir un tratamiento con tres clases de fármacos no se asoció
con mejor tiempo hasta la supresión viral (HR
1,10; IC95% 0,84-1,44; p 0,48). También de nuevo sí se asoció el uso de un inhibidor de la integrasa (HR 1,87; IC95% 1,11-3,15; p 0,02).
Conclusiones. El tratamiento inicial con una combinación de cuatro fármacos o de tres clases de
fármacos fue tan efectivo como el tratamiento habitual con dos clases de fármacos (tres medicamentos) en pacientes con infección por el VIH-1
que comienzan su tratamiento cuando presentan
niveles de viremia muy elevados. Estas combinaciones no condujeron a una caída más rápida de
la carga viral y, sin embargo, se asociaron a más
toxicidad.
Comentario
Las cargas virales superiores a 100.000 copias/
mL se han asociado a descenso más lento con el
tratamiento antirretroviral, a una probabilidad menor de conseguir la supresión virológica y a una
mortalidad mayor. Se han intentado varias estrategias para estos pacientes, casi todas buscando
utilizar más fármacos, y casi todas fracasadas en
los ensayos clínicos.
Aquí se presenta algo diferente, una cohorte nacional con más de 600 pacientes. Es cierto que
es un estudio observacional con los sesgos de
selección que necesariamente conlleva, es cierto
que la mayor toxicidad de los regímenes más
agresivos podría estar mediada, al menos en par-
te, por el hecho de que eran pacientes con inmunodepresión más profunda. Pero el hecho fundamental es tozudo en toda la literatura, ir más allá
del tratamiento antirretroviral convencional en pacientes con cargas virales altas no consigue beneficio alguno. En este caso ni más fármacos ni más
dianas terapéuticas, no es por aquí. Este es un
capítulo que deberíamos cerrar. Tenemos que
pensar en otras cosas. Merece la pena destacar
los buenos resultados de los inhibidores de la integrasa, probablemente los antirretrovirales de elección en los próximos años, cuando despeje.
Nuevas estrategias: tratamiento sin inhibidores de la transcriptasa inversa
*
Cambio de tratamiento a una combinación
sin inhibidores de la transcriptasa inversa
con liponavir/ritonavir y raltegravir en pacientes con infección por el VIH y supresión virológica: un ensayo clínico piloto
aleatorizado para definir la eficacia y el perfil de seguridad: el estudio KITE
Referencia original completa
Ofotokun I, Sheth AN, Sanford SE, Easley KA,
Shenvi N, White K, Eaton ME, Del Río C, Lennox
JL. A switch in therapy to a reverse transcriptase
inhibitor sparing combination of lopinavir/ritonavir
and raltegravir in virologically suppressed HIV-infected patients: a pilot randomized trial to assess
79
efficacy and safety profile: the KITE study. AIDS
Res Hum Retroviruses. 2012; 28:1196-206.
Resumen
Palabras clave. VIH; lopinavir; raltegravir; biterapia; ensayo clínico.
Objetivo. Aunque las recomendaciones actuales
de tratamiento de los pacientes con infección por
VIH optan por regímenes que incluyen inhibidores
de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos, estos agentes pueden dar problemas
a largo plazo. El objetivo de este estudio es valorar si una biterapia exenta de estos fármacos,
usando solo lopinavir potenciado y raltegravir,
ofrece un perfil de eficacia y seguridad que valga
la pena estudiar en profundidad.
Diseño. El estudio KITE (Kaletra Isentress Treatment Evaluation) es un ensayo clínico piloto, aleatorizado, abierto, en pacientes con infección por
el VIH que reciben un tratamiento antirretroviral
durante al menos seis meses que incluye dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
los nucleósidos. Todos los pacientes provienen
de un único centro en Atlanta. Se incluyó a adultos, de ambos sexos, entre 2008 y 2011, que tuvieran carga viral por debajo de 50 copias/mL y
que nunca hubieran presentado fracaso virológico durante el tratamiento con inhibidores de la
proteasa.
Se aleatorizan 2:1 a un tratamiento con lopinavir/ritonavir 400/100 mg/12 horas y raltegravir 400 mg/
12 horas o a continuar su tratamiento habitual. La
variable principal de resultado fue la proporción
de pacientes que continuaban con carga viral indetectable a la semana 48 de seguimiento. Se hi-
zo también análisis secundario de variables inmunológicas y de seguridad.
Resultados. Se enroló a sesenta pacientes, cuarenta se asignaron a lopinavir/ritonavir y raltegravir y veinte al grupo control. Las características
demográficas y los perfiles lipídicos basales eran
similares entre los grupos. La cifra media de
CD4+ al inicio del estudio fue de 493 células/
mm3. El tiempo medio con la última combinación
de antirretrovirales fue parecido en los dos grupos, 3,4 años para el tratamiento doble, 4,3 años
para los que continuaron con su tratamiento habitual (p 0,64), tampoco había diferencias en el número de combinaciones de antirretrovirales que
se había recibido con anterioridad, una para lopinavir/ritonavir raltegravir, dos para terapia triple (p
0,26). Al comienzo del estudio, cinco de cuarenta
pacientes en el grupo de lopinavir/ritonavir y raltegravir (13%) recibían una combinación con inhibidores de la proteasa potenciados diferentes del
lopinavir, dos de veinte (10%) en el grupo control.
En el grupo de lopinavir/ritonavir y raltegravir, quince pacientes (37%) venían de un tratamiento con
inhibidores de la proteasa no análogos de los nucleósidos, cifra que alcanzaba el 35% de los que
siguieron en el grupo control. El uso de tenofovir
en el régimen previo a la aleatorización fue del
53% en el grupo experimental y del 65% en el
control.
El porcentaje de pacientes con carga viral indetectable fue similar entre los grupos durante todo
el estudio (p 0,87). A la semana 48, análisis por
intención de tratar, el 91,7% de los pacientes cambiados a lopinavir/ritonavir y raltegravir (IC95%
83-100%) y el 88,2% del grupo control (IC95%
75-100%) continuaban con carga viral por debajo
de 50 copias/mL (p 0,70). En el análisis por tratamiento estas cifras fueron del 91% y el y el 89%,
80
respectivamente. Hubo seis retiradas en el grupo
experimental y dos en el control. Todos los fracasos virológicos pudieron relacionarse con claridad con problemas de adherencia.
La cifra media de CD4+ al inicio del estudio fue
de 493 células/mm3. A la semana 48 en el grupo
de biterapia fue de 576±63 y en el grupo de terapia estándar 519±35; p 0,42. El colesterol total y
los triglicéridos al inicio del estudio eran parecidos entre los dos grupos, pero a la semana 24 habían aumentado significativamente más en el grupo que pasó a lopinavir/ritonavir y raltegravir. No
se detectaron cambios significativos en la función
renal. Se realizó DEXA a todos los pacientes al inicio del estudio y a las 48 semanas, y no se encontraron diferencias en grasa corporal total, grasa
en el tronco, en el brazo ni en la pierna; tampoco
en la densidad mineral ósea global, en la cadera
ni en la columna.
No se detectaron efectos adversos serios en ningún paciente, tampoco toxicidad de laboratorio
grado III. El 25% de los pacientes que pasaron a
lopinavir/ritonavir tuvieron diarrea moderada-grave frente a un solo caso en el grupo control.
Conclusiones. En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de alta eficacia y que están
virológicamente suprimidos, el paso a una combinación exenta de inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de los nucleósidos conduce a
resultados parecidos en cuanto a mantener la supresión virológica e inmunológica. Los resultados
en efectos adversos son también comparables.
Comentario
Hoy por hoy el tratamiento de la infección por VIH
es de duración indeterminada, para siempre dicen algunos. Seguramente no es exactamente así
y todos los pacientes irán cambiando el tratamiento a lo largo de su vida por diferentes motivos. Pero, en cualquier caso, no es raro que haya pacientes que llevan muchos años recibiendo inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos, fármacos que se han asociado a toxicidad renal, ósea y mitocondrial con diferentes expresiones clínicas. En los últimos años se han estudiado algunas combinaciones que evitan el uso
de estos fármacos.
La combinación lopinavir/ritonavir con raltegravir
ofrece, en principio, buenas perspectivas. Aúna
la gran eficacia antirretroviral de los inhibidores
de la integrasa con la barrera genética robusta de
los inhibidores de la proteasa potenciados. Son
dos fármacos que se administran dos veces al
día (es decir con una dosificación compatible) y
además se metabolizan por vías separadas, citocromo p450 el lopinavir/ritonavir y uridin difosfato
glucuronil transferasa 1A1 el raltegravir, ofreciendo un riesgo de interacción fármacocinética escaso.
Sin embargo los resultados no son muy brillantes.
Quizá sirven para apoyar el uso de esta combinación en pacientes que tengan toxicidad clara por
análogos de los nucleósidos, pero creo que no
justifican considerar la biterapia estudiada una alternativa estratégica de interés. Realmente se consigue un 92% de éxito en mantener la indetectabilidad a cambio de un 25% de diarrea, seis comprimidos al día (algo que ya va sonando a antiguo)
y la toxicidad metabólica de 200 mg de ritonavir
al día. No veo a Abbott ni a MSD patrocinando un
gran ensayo clínico para estudiar esta combinación. Tampoco creo que el ACTG esté muy interesado. Me temo que para la combinación lopinavir/
ritonavir y raltegravir esto va a ser todo.
81
4
OPTIMIZACIÓN
DEL TAR:
SIMPLIFICACIÓN Y
RESCATE
Rafael Rubio García
Unidad Infección VIH. VIH. Hospital Universitario 12 Octubre. Madrid.
OPTIMIZACIÓN
DEL TAR:
SIMPLIFICACIÓN
Y RESCATE
Introducción
En este capitulo revisaré los artículos que me han parecido más
relevantes en el área de la optimización del tratamiento antirretroviral (TAR) (simplificación y rescate), publicados en el año 2012,
si bien es verdad que en este periodo no se han publicado ensayos clínicos importantes que tengan un impacto significativo en
la práctica clínica.
En relación con la simplificación del tratamiento antirretroviral, comentaré algunas publicaciones sobre el papel de la simplificación a monoterapia con inhibidores de la proteasa potenciados
con ritonavir (IP/r), especialmente lopinavir/ritonavir (LPV/r) y darunavir/ritonavir (DRV/r). Son estudios observacionales que confirman en la práctica clínica los resultados observados en los principales ensayos clínicos, incluyendo los factores relacionados
con el fracaso virológico. En algunos de estos estudios, se plantea la preocupación, aún no resuelta, del impacto de la monotera-
83
pia con IP sobre la supresión virológica en reservorios. En otro de los estudios se valora el efecto
de esta estrategia sobre los lípidos. En un ensayo clínico piloto, con pocos pacientes, se evalúa
la seguridad y eficacia de la monoterapia con
LPV/r en pacientes coinfectados por VIH/VHC en
tratamiento con interferón pegilado y ribavirina.
Por último, en otro estudio observacional se anali-
Referencia original completa
Guiguet M, Ghosn J, Duvivier C, Meynard JL,
Gras G, Partisani M, Teicher E, Mahamat A, Rodenbourg F, Launay O, Costagliola D; FHDHANRS CO4. Boosted protease inhibitor monotherapy as a maintenance strategy: an observational study. AIDS. 2012; 26:2345-50.
za la seguridad y eficacia de la simplificación a
pautas duales que incluyen un IP/r.
Resumen
En relación con la terapia antirretroviral de rescate, existen pocas publicaciones en el periodo re-
Palabras clave. Simplificación del tratamiento
visado. Una de las que he seleccionado, es un
antirretroviral; lopinavir/ritonavir; darunavir/ritona-
estudio observacional que analiza la eficacia y
vir; atazanavir/ritonavir; inhibidores de la protea-
tolerancia de la terapia dual basada en una pau-
sa potenciados con ritonavir; monoterapia.
ta con IP/r como estrategia de rescate en pacientes con fracaso virológico. En un segundo artículo, comento la protección de larga duración de
la actividad de los inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) y de los
IP en pautas que contienen un IP/r. Por último,
Objetivo. El objetivo de este estudio fue determinar la efectividad de la monoterapia con un IP/r
iniciada como una estrategia de mantenimiento
en la práctica clínica e identificar los factores predictivos de fracaso.
comento un artículo de un ensayo clínico piloto
Diseño del estudio. Estudio observacional en la
que evalúa la eficacia virológica de una intensifi-
cohorte de FHDH-ANRS CO4. Se han incluido
cación de corta duración de tres meses con en-
529 pacientes virológicamente suprimidos que
fuvirtida (ENF) asociada a un tratamiento de ba-
cambiaron a monoterapia con IP/r en el período
se optimizado (TBO) en pacientes infectados
2006-2010 (75% tenían al menos doce meses de
por el VIH-1 con múltiples fracasos terapéuticos.
seguimiento y 49% por lo menos veinticuatro meses). Se analizaron por separado el fracaso virológico (dos determinaciones consecutivas de
ARN-VIH superiores a 50 copias/mL o una deter-
*
Monoterapia con un IP/r como estrategia
de mantenimiento: un estudio observacio-
minación de ARN-VIH superior a 50 copias/mL
seguido de discontinuación de la monoterapia) y
el fracaso del tratamiento (fracaso virológico, reintensificación antirretroviral o muerte).
nal
84
Resultados. Principales características basales
En el análisis multivariable, todos los factores de
de los pacientes: nadir de CD4+ de 190 células/
riesgo se mantuvieron fuertemente asociados
mm3. Un 24% habían sido previamente diagnos-
con fracaso virológico y fracaso del tratamiento,
ticados de sida. La mediana de la duración de
con la excepción de los linfocitos CD4+ basales.
tratamiento antirretroviral fue de 84 meses y la
mediana de la duración con la viremia suprimida
fue de 38 meses. El 11% de los pacientes no había recibido nunca IP. Un 9% de los pacientes
tenían una historia de fracaso virológico mientras
recibían una pauta que contenía un IP.
Las pautas de ARV que tomaban los pacientes
Conclusiones. La seguridad y eficacia de una
estrategia de mantenimiento con un IP/r en la
práctica clínica es similar a los resultados observados en ensayos clínicos. Una supresión virológica más duradera antes de simplificar a un IP/r
se asoció con un menor riesgo de fracaso posterior.
antes de simplificar a monoterapia con IP fueron:
78% fueron tratados con terapia triple, 11% con
una combinación de dos IP o un IP más un
Comentario
ITINN y 11% con otra estrategia, principalmente
un ITIAN y un IP. Las pautas de monoterapia con
Se trata de un estudio observacional retrospecti-
IP/r utilizadas fueron: LPV/r (n=312), DRV/r
vo que incluye un número considerable de pa-
(n=148) y ATV/r (n=69).
cientes en los que se simplifica a monoterapia
con IP/r en la práctica clínica. Los resultados de
En general, la probabilidad de fracaso virológico
los análisis de los factores relacionados con el
a los 12 y 24 meses fue del 21% (IC95% 17-25)
fracaso virológico o terapéutico son similares a
y 31% (IC95%: 27-37), respectivamente. La pro-
los observados en los ensayos clínicos. Las ta-
babilidad de fracaso del tratamiento a los 12 y
sas de fracaso virológico o fracaso de tratamien-
24 meses fue 38% (IC95% 34-43) y 52% (IC95%
to se incrementaron en pacientes con historia
47-57), respectivamente.
previa de sida y fracaso previo a pautas con IP.
Las tasas de fracaso virológico y de fracaso del
tratamiento se incrementaron entre pacientes
con antecedentes de sida y de fracaso virológico mientras recibían pautas con IP. La duración
de la supresión virológica antes de la simplifica-
La duración de la supresión viral antes de la simplificación era un factor protector. Las tasas de
fracaso fueron similares con LPV/r o DRV/r, pero
ATV/r se asoció con un mayor riesgo de fracaso
virológico.
ción era un factor protector. Unos linfocitos
El fracaso de una pauta en monoterapia con IP/r
CD4+ bajos al inicio del estudio se asoció con
no parece poner en peligro futuras pautas de
mayor fracaso del tratamiento. Las tasas de fra-
ARV. No obstante, es preciso considerar que
caso fueron similares en pacientes en monotera-
cuatro pacientes con fracaso virológico a mono-
pia con LPV/r o DRV/r, pero aumentaron con
ATV/r.
85
terapia con LPV/r eran resistentes a LPV, pero
Lazzarin A, Uberti-Foppa C. HAART simplifica-
sensibles a DRV/r.
tion with lopinavir/ritonavir monotherapy in HIV/
Por otra parte, este estudio tampoco despeja las
dudas sobre las posibles limitaciones de la monoterapia con IP/r para controlar la replicación
HCV co-infected patients starting anti-HCV treatment: a randomised pilot study (KaMon study).
New Microbiol. 2012; 35:469-74.
viral en los reservorios. En este sentido, dos pacientes en monoterapia con IP/r han sido diagnosticados de encefalopatía relacionada con el
Resumen
VIH: uno después de tres años de tratamiento
Palabras clave. Simplificación del tratamiento
con LPV/r y otro siete meses después de tomar
antirretroviral; monoterapia; lopinavir/ritonavir;
monoterapia con DRV/r.
coinfección VIH/VHC.
Los resultados de este estudio están en conso-
Objetivo. El objetivo de este ensayo clínico pilo-
nancia con los resultados de otros ensayos clíni-
to fue comparar el perfil de toxicidad a 48 sema-
cos y meta-análisis realizados con monoterapia
nas de monoterapia con lopinavir/ritonavir (LPV/
con IP/r de mantenimiento, en los que se pone
r) frente a terapia estándar que incluye LPV/r en
de manifiesto que esta estrategia tiene una me-
pacientes coinfectados por VIH/VHC que reci-
nor probabilidad de mantener una completa su-
ben tratamiento anti-VHC.
presión de la replicación del VIH que los regímeDiseño. Se trata de un ensayo clínico piloto,
nes estándar de terapia antirretroviral.
aleatorizado, en el que se incluyeron treinta pacientes coinfectados por VIH/VHC que cumplían
los siguientes criterios de inclusión: edad supe-
*
Simplificación del TARGA con monoterapia
con lopinavir/ritonavir en pacientes coinfectados por VIH/VHC que inician tratamiento
rior a 18 años, ausencia de tratamiento anti-VHC
previo, puntuación de Child-Pugh de A (para pacientes con cirrosis hepática), recuento de linfocitos CD4+ ≥50 células/mm3, TAR estable y ARNVIH inferior a 50 copias/mL durante al menos
seis meses y ausencia de mutaciones a IP o fra-
anti-VHC: un estudio piloto aleatorizado (es- casos virológicos previos a pautas con IP.
tudio KaMon)
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir
monoterapia con LPV/r (brazo A: LPV/r 400/100
Referencia original completa
mg BID) o TAR estándar (brazo B: LPV/r más tenofovir/emtricitabina) además de la terapia anti-
Hasson H, Galli L, Gallotta G, Neri V, Blanc P,
VHC (interferón pegilado alfa 2a [peg-IFN] más
D'Annunzio M, Morsica G, Sollima S, Merli M,
ribavirina 0,8-1,2 g/día, basados en el peso cor86
poral). Durante el seguimiento, los pacientes podían recibir medicaciones concomitantes como
factor estimulante de colonias de granulocitos
(G-CSF) y eritropoyetina.
En cuanto a la respuesta del tratamiento frente al
VHC, se observó una respuesta virológica sostenida (RVS) en quince de diecinueve pacientes
El objetivo primario fue la proporción de pacien-
(brazo A: 7/9; brazo B: 8/10), doce (80%) de los
tes que tenían que reducir o suspender la tera-
cuales estaban infectados por genotipos 2-3 del
pia anti-VHC por efectos adversos (EA) a las 48
VHC.
semanas de tratamiento. Los criterios de valoración secundarios (evaluados después de 12, 24,
48 y 72 semanas) fueron respuestas virológicas
frente al VIH y VHC (ARN-VIH inferior a 50 copias/mL o ARN-VHC inferior a 12 UI/mL), cam-
Conclusiones. La simplificación de la terapia antirretroviral a monoterapia con lopinavir/ritonavir
podría ser una opción terapéutica en pacientes
que reciben tratamiento anti-VHC.
bios significativos en los parámetros bioquímicos, la proporción de pacientes que experimentan efectos adversos y las concentraciones plasmáticas de LPV.
Comentario
El estudio KaMon es un ensayo clínico piloto que
Resultados. Once pacientes (36,6%) suspendie-
evalúa la seguridad y la eficacia de la simplifica-
ron el estudio y 19 (63,4%) completaron el segui-
ción del TARGA a monoterapia con LPV/r en pa-
miento. Un paciente en cada brazo (6,7%) sus-
cientes que recibían tratamiento anti-VHC con
pendió la terapia anti-VHC debido a eventos ad-
peg-IFN y ribavirina. La proporción de pacientes
versos.
que se retiraron del estudio debido a la toxicidad
fue similar en ambos brazos, apoyando así la hi-
Veintisiete pacientes (90%) experimentaron al
pótesis de que la monoterapia con LPV/r durante
menos un efecto adverso: trece en el brazo A
el tratamiento anti-VHC puede ser tan segura co-
(87%) y catorce en el brazo B (93%). Hubo un
mo el TARGA con LPV/r. No hubo fracasos viroló-
total de 114 efectos adversos (una mediana de 4
gicos en ninguno de los dos brazos de TAR.
[2-5] por paciente): 71 (4,5 [3-5]) en el brazo A y
43 (3 [2-4]) en el brazo B. No hubo diferencias
La principal limitación del estudio KaMon es su
significativas entre los grupos en cuanto a la pro-
pequeño tamaño muestral y, en consecuencia, el
porción de pacientes que experimentan efectos
bajo poder para detectar diferencias entre los
adversos (p 0,999) o el número de efectos adver-
brazos del estudio. Sin embargo, y aunque los
sos grado III-IV (p 0,146). No se observó ningún
resultados son alentadores, en la actualidad no
fracaso virológico en relación con la terapia anti-
se puede recomendar de forma general la mono-
rretroviral en ninguno de los dos brazos. El perfil
terapia con LPV/r en pacientes coinfectados que
de seguridad de la monoterapia con LPV/r fue
están siendo tratados frente al VHC. En este sen-
similar a la del brazo de TARGA con LPV/r.
tido, serían necesarios nuevos ensayos clínicos
87
que demostrasen la eficacia y tolerancia de la
Objetivo. Valorar la efectividad y tolerancia de la
monoterapia con LPV/r frente a pautas de TAR-
simplificación con DRV/r QD en monoterapia en
GA con LPV/r en pacientes que están siendo tra-
la práctica clínica.
tados frente al VHC con peg-IFN y ribavirina. Sin
embargo, una limitación importante en el diseño
de nuevos ensayos clínicos con esta estrategia,
es la interacción que LPV/r tiene con los nuevos
antivirales telaprevir y boceprevir, que constituyen en la actualidad el tratamiento de elección
en el tratamiento frente al VHC con genotipo 1.
Diseño. Estudio de cohorte unicéntrico (Hospital
Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona) de
pacientes infectados por VIH-1 que simplifican
el tratamiento antirretroviral a monoterapia con
DRV/r QD con seguimiento posterior al menos en
una visita.
El criterio de valoración principal fue el porcentaje de pacientes con fracaso virológico (definido
como dos cargas virales consecutivas mayores
*
de 50 copias/mL) en la semana 48 y el tiempo
hasta el fracaso virológico. Otras causas de inte-
Simplificación antirretroviral con monotera-
rrupción del tratamiento y cambios en el perfil
pia de darunavir/ritonavir en la práctica clí-
lipídico se evaluaron hasta la semana 48.
nica habitual: seguridad, eficacia e impac-
Resultados. Noventa y dos pacientes fueron se-
to sobre el perfil lipídico
guidos durante una mediana de 73 semanas
(RIC 57-92). Las medianas de los linfocitos
CD4+ basales y del nadir de linfocitos CD4+ fue-
Referencia original completa
ron 604 (RIC 433-837) y 238 (RIC 150-376) células/mm3, respectivamente. Los pacientes habían
Santos JR, Moltó J, Llibre JM, Negredo E, Bravo
I, Ornelas A, Clotet B, Paredes R. Antiretroviral
simplification with darunavir/ritonavir monotherapy in routine clinical practice: safety, effectiveness, and impact on lipid profile. PLoS One.
recibido previamente una mediana de 5 líneas
(3-9) de TAR y mantenido una carga viral inferior
a 50 copias/mL durante una mediana de 76 semanas (RIC 32-176) antes de iniciar la monoterapia con DRV/r.
2012; 7:e37442.
Nueve pacientes (9,8%) desarrollaron fracaso
virológico en la semana 48; cuatro (44,4%) de
Resumen
estos pacientes habían tenido mala adherencia.
El tiempo hasta el fracaso virológico era de 47,1
Palabras clave. Simplificación del tratamiento an-
semanas (RIC 36,1-47,8) entre los pacientes con
tirretroviral; darunavir/ritonavir; inhibidores de la
fracaso virológico.
proteasa potenciados con ritonavir; monoterapia.
88
Otras razones para el cambio de la monoterapia
dilucidar los efectos de la monoterapia DRV/r en
con DRV/r fueron: trastornos gastrointestinales
los niveles de colesterol, en las toxicidades so-
(n=3), exantema cutáneo (n=1) y deterioro de lin-
bre riñón y hueso y en la supresión viral en los
focitos CD4+ (n=2). La mediana de los niveles
reservorios.
de colesterol-LDL aumentaron de 116,1 mg/dL a
137,3 mg/dL en la semana 48 (p 0,001).
Conclusiones. Según los autores del estudio, la
simplificación del tratamiento con monoterapia
con DRV/r parece segura y efectiva en la práctica
*
clínica habitual. Se necesita una investigación adi-
Resultados del estudio ARIES a 144 sema-
cional para aclarar el efecto de la monoterapia
nas: supresión virológica duradera en pa-
con DRV/r sobre los niveles de colesterol.
cientes infectados por el VIH que han simplificado a una pauta de atazanavir no potenciado en combinación con abacavir/la-
Comentario
mivudina
En este estudio observacional, la simplificación
del TAR a monoterapia con DRV/r parece ser
una estrategia segura y eficaz en la práctica clínica habitual en pacientes con infección por el
VIH-1 con supresión viral sostenida. La tasa de
eficacia es similar a la observada en los ensayos
clínicos MONET y MONOI. Al igual que en estos
estudios, el desarrollo de fracaso virológico a la
monoterapia con DRV/r no se asoció con la pérdi-
Referencia original completa
Squires KE, Young B, DeJesus E, Bellos N, Murphy D, Ward D, Zhao HH, Ross LL, Shaefer MS;
ARIES Study Team. ARIES 144 week results: durable virologic suppression in HIV-infected patients simplified to unboosted atazanavir/abacavir/lamivudine. HIV Clin Trials. 2012; 13:233-44.
da de futuras opciones terapéuticas y fue raramente asociado con resistencias a IP, y con la
reintroducción de ITIAN se logra la supresión virológica en todos los pacientes con fracaso virológico.
Por otra parte, con la posible excepción de pa-
Resumen
Palabras clave. Simplificación del tratamiento
antirretroviral; atazanavir/ritonavir.
cientes que anteriormente recibían pautas con
Objetivo. Valorar la supresión virológica y los
LPV/r, la monoterapia con DRV/r no parece con-
eventos adversos en la fase de extensión hasta
ferir un beneficio claro sobre la dislipemia. Se ne-
la semana 144 del ensayo clínico ARIES.
cesitan estudios controlados prospectivos para
89
Diseño. El ensayo clínico ARIES es un ensayo
potenciado (13%). El efecto adverso más fre-
clínico abierto realizado en pacientes con infec-
cuentemente reportado era el incremento de bili-
ción VIH que no habían recibido previamente tra-
rrubina (6% de pacientes tratados con ATV fren-
tamiento antirretroviral. Los pacientes incluidos
te a 14% los tratados con ATV/r). Los pacientes
recibían tratamiento con abacavir/lamivudina
tratados con ATV/r presentaron niveles más ele-
(ABC/3TC) más atazanavir/ritonavir (ATV/r) des-
vados de triglicéridos.
de el inicio hasta la semana 36. En este momento, si se confirmaba que los pacientes tenían una
carga viral menor de 50 copias/mL (realizada en
la semana 30) y no existía fracaso virológico previo, eran aleatorizados a mantener o discontinuar el ritonavir manteniendo el tratamiento asignado durante 108 semanas adicionales. Trescien-
Conclusiones. Los resultados del estudio ARIES
a largo plazo demuestran que el ATV no potenciado en combinación con ABC/3TC es un régimen potente y bien tolerado en pacientes que
han alcanzado la supresión inicial con una pauta
de ATV/r más ABC/3TC.
tos sesenta y nueve pacientes que completaron
la semana 84 participaron en la fase de extensión y mantuvieron la pauta asignada durante un
periodo de 60 semanas después de la aleatorización.
Comentario
El estudio ARIES demostró la no inferioridad del
régimen de ATV no potenciado frente a ATV/r
Resultados. Se demostró la no inferioridad del
(ambos en combinación con ABC más 3TC) en
régimen de ATV no potenciado frente a ATV/r en
la semana 84. Los resultados de este estudio a
la semana 84. En la semana 144, 146/189 (77%)
largo plazo (144 semanas) demuestran que el
frente a 132/180 (73%) pacientes en los grupos
ATV en combinación con ABC/3TC es un régi-
de ATV no potenciado y ATV/r, respectivamente,
men potente y mejor tolerado que la pauta clási-
mantuvieron el ARN del VIH por debajo de 50 co-
ca con ATV/r más ABC/3TC, presentando una
pias/mL.
menor frecuencia de hiperbilirrubinemia e hipertrigliceridemia. Aunque no está aprobado en la
Durante la fase de extensión, un 3% (11/369) de
ficha técnica de atazanavir su uso sin ritonavir,
los pacientes cumplían criterios clínicos de fraca-
esta opción puede ser tenida en cuenta en pa-
so virológico definido por el protocolo (cinco tra-
cientes en los que se precise utilizar un IP y no
tados con ATV y seis con ATV/r). En un paciente
toleren el ritonavir.
con fracaso virológico a ATV/r, se observaron mutaciones de resistencias mayores.
Los efectos adversos grado II a IV en las semanas 36-144 post-aleatorización, relacionados
con el tratamiento fueron más frecuentes en el
grupo de ATV/r (23%) que en el grupo de ATV no
90
*
centaje de pacientes que permanecen libres de
fracaso terapéutico se estimó mediante el algorit-
Simplificación a terapia antirretroviral dual
mo “tiempo hasta la pérdida de la respuesta tera-
incluyendo un inhibidor de la proteasa po-
péutica”, por un análisis por intención de tratar.
tenciado con ritonavir (IP/r) en pacientes
con infección por el VIH-1
Resultados. Las características basales principales de los 131 pacientes estudiados se exponen
en la tabla 1.
Referencia original completa
Burgos J, Crespo M, Falcó V, Curran A, Navarro
J, Imaz A, Domingo P, Podzamczer D, Mateo
Tabla 1. Características basales principales de
los 131 pacientes.
CARACTERÍSTICA
n (%) o mediana (RIC)
Edad (años)
46 (42-49)
A. Simplification to dual antiretroviral therapy in-
Sexo (hombres)
99 (75,6)
VHC positivo
78 (59,5)
cluding a ritonavir-boosted protease inhibitor in
Sida previo
50 (38,2)
CD4+ en el momento del cambio (células/mm3)
522 (335-760)
MG, Villar S, Van den Eynde E, Ribera E, Pahissa
treatment-experienced HIV-1-infected patients. J
Antimicrob Chemother. 2012; 67:2479-86.
Resumen
<200 células/mm3
7 (5,3)
200-350 células/mm3
28 (21,4)
>350 células/mm3
96 (73,3)
Tiempo en tratamiento antirretroviral (años)
14 (11-17)
Tiempo en supresión virológica (meses)
24 (14-40)
Pautas de TAR previas
5 (3-8)
Fármacos ARV previos
10 (7-12)
Número de fracasos a pautas ARV previas
3 (2-6)
Palabras clave. Tratamiento antirretroviral sin
análogos de nucleósidos; simplificación de la te-
Las razones de la simplificación a la terapia dual
rapia antirretroviral.
fueron: toxicidad por ITIAN (46,6%), eliminación
Objetivo. Evaluar la efectividad de la simplifica-
de lamivudina/emtricitabina debido a resisten-
ción a un régimen antirretroviral dual que contiene
cias (16,8%), simplificación de los regímenes
un IP/r en pacientes con infección por el VIH-1.
que contienen dos IP, enfuvirtida o tipranavir
(20,6%) y la simplificación de otros regímenes
Diseño. Análisis retrospectivo multicéntrico (tres
complejos (16,0%). Darunavir (58,0%), lopinavir
hospitales de España) de 131 pacientes con in-
(16,8%) o atazanavir (13,0%) fueron los IPs prefe-
fección por el VIH-1 en tratamiento antirretroviral,
ridos, utilizados en combinación con tenofovir
con ARN-VIH inferior a 50 copias/mL, que se
(50,4%), raltegravir (22,1%) o etravirina (12,2%)
cambiaron el tratamiento a un régimen antirretro-
(tabla 2).
viral dual de mantenimiento, que contuviera un
IP/r. El fracaso virológico se definió como ARNVIH inferior a 50 copias/mL confirmado. El por-
91
Tabla 2. Pautas de simplificación duales más frecuentemente utilizadas.
PAUTAS
Darunavir/r
n (%)
76 (58,0)
+ tenofovir
27 (20,6)
+ raltegravir
23 (17,6)
+ etravirina
16 (12,2)
+ efavirenz o nevirapina
4 (3,1)
+ abacavir
3 (2,3)
+ maraviroc
2 (1,5)
+ emtricitabina
1 (0,8)
Lopinavir/r
+ tenofovir
+ efavirenz o nevirapina
+ raltegravir
Atazanavir/r
22 (16,8)
el fin de mejorar la comodidad y la adherencia y
minimizar la toxicidad a corto y largo plazo. Entre las diferentes estrategias de simplificación,
en los últimos años se han publicado diferentes
trabajos de simplificación de pautas estándar a
monoterapia con lopinavir/ritonavir BID o darunavir/ritonavir QD. Esta estrategia podría ser una
alternativa para la simplificación del tratamiento,
16 (12,2)
4 (3,1)
2 (1,5)
17 (13,0)
+ tenofovir
12 (9,2)
+ raltegravir
3 (2,3)
+ otras
2 (1,5)
principalmente para evitar toxicidades relacionadas con ITIANs. Sin embargo, esta estrategia se
ha asociado con un mayor riesgo de replicación
viral y sigue existiendo preocupación en cuanto
a la replicación viral en los reservorios. Además,
la monoterapia con IP/r no es una opción válida
Al final del seguimiento (mediana catorce meses), el 90,1% de los pacientes seguía estando
para pacientes que han experimentado fracaso
viral en regímenes con IP.
libre de fracaso terapéutico. La proporción de
pacientes con carga viral menor de 50 copias/
La terapia ARV dual basada en un IP/r en combi-
mL a las semanas de tratamiento 24, 48 y 96 fue-
nación con nuevos fármacos ha mostrado resul-
ron del 93,6% (IC95% 89,3-97,9); 90,9% (IC95%
tados prometedores para el tratamiento de pa-
84,9-95,9) y 87,4% (IC95% 80,7-94,1), respecti-
cientes previamente no tratados. Sin embargo,
vamente. Dos pacientes (1,5%) tenían fracaso
hay datos muy limitados con respecto al uso de
virológico y once (8,4%) discontinuaron el trata-
terapia dual basada en IP/r como una estrategia
miento debido a efectos adversos o se perdieron
de simplificación. La simplificación a este tipo
de seguimiento.
de pautas duales, podría ser particularmente relevante en pacientes que reciben regímenes su-
Conclusiones. La simplificación a un régimen
de terapia dual incluyendo un IP/r puede ser útil
para mejorar la conveniencia de la pauta ARV y/
o disminuir la toxicidad en pacientes selecciona-
presivos en los que se buscan pautas que siendo igualmente eficaces, sean más fáciles de tomar, con menor número de pastillas y con menos toxicidad a medio y largo plazo.
dos.
En este estudio se evalúa la eficacia de la simplificación a una terapia dual que contenga IP/r en
Comentario
una cohorte retrospectiva de pacientes que reciben tratamiento antirretroviral y mantienen una
Numerosas estrategias de simplificación del tra-
carga viral indetectable. Aun teniendo en cuenta
tamiento antirretroviral han sido exploradas con
las limitaciones propias de un estudio retrospecti92
vo y la variabilidad de las pautas duales utiliza-
que ayuden a definir la eficacia y tolerancia de
das, los resultados de este trabajo muestran una
pautas duales en la simplificación del TAR.
alta proporción de pacientes (aproximadamente
90%) que se mantienen libres de fracaso terapéutico tras una mediana de seguimiento de catorce meses. Estos datos sugieren que la simplifi-
*
cación a un régimen con dos fármacos activos,
Terapia dual basada en una pauta con IP/r
incluyendo un IP/r, tiene suficiente potencia para
como estrategia de rescate en pacientes
mantener una supresión viral duradera, incluso
con fracaso virológico
en pacientes pretratados que han tenido fracasos virológicos previos.
En estas pautas duales, el IP/r puede considerar-
Referencia original completa
se el componente principal de la misma, ya que
Burgos J, Crespo M, Falcó V, Curran A, Imaz A,
tiene la ventaja sobre otros fármacos antirretrovi-
Domingo P, Podzamczer D, Mateo MG, Van den
rales de tener una alta barrera genética. Otra
Eynde E, Villar S, Ribera E. Dual therapy based
ventaja adicional de los IP/r es que en caso de
on a ritonavir-boosted protease inhibitor as a no-
fracaso virológico es poco frecuente la aparición
vel salvage strategy for HIV-1-infected patients
de resistencia a estos fármacos. La selección
on a failing antiretroviral regimen. J Antimicrob
del segundo fármaco activo en estas pautas dua-
Chemother. 2012; 67:1453-8.
les debe ser individualizada, teniendo en cuenta
la historia de tratamiento, los fracasos virológicos previos y las mutaciones acumuladas y las
Resumen
características particulares de la adherencia y
tolerancia a las pautas recibidas.
Palabras clave. Terapia antirretroviral dual; terapia de rescate; pacientes pretratados.
Además, hay que considerar también que, en general, las estrategias de simplificación han de-
Objetivo. Evaluar la eficacia y seguridad de la
mostrado ser más eficaces en pacientes que
terapia antirretroviral dual que contiene un inhibi-
han pasado un tiempo prolongado con carga vi-
dor de la proteasa potenciado con ritonavir en
ral indetectable y en aquellos que nunca han te-
pacientes con fracaso virológico.
nido un nadir de linfocitos CD4+ inferior a 100
células/mm3. El estado inmune relativamente
conservado y el tiempo de supresión virológica
prolongado en este estudio podrían ser factores
que han contribuido a explicar la alta eficacia de
la terapia dual. Son necesarios ensayos clínicos
Diseño. Se trata de un análisis retrospectivo de
sesenta pacientes infectados por el VIH-1 que
comenzaron un régimen de rescate dual con
pautas que contienen un IP/r, realizado en tres
hospitales de España. El fracaso virológico se
definió como una determinación del ARN del VIH
93
superior a 50 copias/mL confirmada en la sema-
debido a efectos secundarios. Al final del segui-
na 24 de tratamiento o más adelante. El porcen-
miento, el 86,7% de los pacientes seguían estan-
taje de pacientes que permanecen libres de fra-
do libres de fracaso terapéutico. Los porcentajes
caso terapéutico se estimó mediante el método
de pacientes que no tuvieron fracaso terapéutico
de Kaplan-Meier mediante un análisis de inten-
en las semanas de tratamiento 24, 48 y 96 fue-
ción de tratar (perdidos, cambios del TAR y fra-
ron del 96,6% (IC95% 91,9-101,3); 90,1%
caso virológico se consideraron fracaso terapéu-
(IC95% 81,9-98,3) y 79,8% (IC95% 66,1-93,5),
tico).
respectivamente.
Resultados. Las características basales de los
Conclusiones. Los resultados de este estudio
pacientes incluidos en el estudio son: mediana de
sugieren que un régimen de rescate con doble
años en terapia antirretroviral trece años, mediana
terapia incluyendo un IP/r es conveniente, bien
de linfocitos CD4+ 380 células/mm3 y mediana
tolerado y lo suficientemente potente como para
de ARN del VIH 3,04 log10 de copias/mL. Todos
lograr la supresión viral de forma duradera en pa-
los pacientes tenían mutaciones de resistencia a
cientes pretratados, previamente seleccionados
por lo menos dos clases de fármacos, aunque só-
con baja carga viral y pocas mutaciones de resis-
lo un 9,3% tenían mutaciones específicas a daru-
tencia a IP.
navir. Las pautas duales utilizadas en el tratamiento de rescate se exponen en la tabla 3.
Comentario
Tabla 3. Pautas de rescate TAR con dos ARV.
PAUTAS
Pautas con darunavir/r
n (%)
49 (81,7)
+ etravirina
16 (26,7)
+ tenofovir
16 (26,7)
+ raltegravir
15 (25,0)
+ otros
Pautas con atazanavir/r
2 (3,3)
7 (11,7)
+ tenofovir
4 (6,7)
+ raltegravir
1 (1,7)
+ otros
2 (3,3)
Pautas con lopinavir/r
4 (6,7)
+ tenofovir
1 (1,7)
+ raltegravir
1 (1,7)
+ otros
2 (3,3)
La disponibilidad de nuevos antirretrovirales con
nuevos mecanismos de acción (así como una
nueva generación de fármacos de las familias
clásicas) con una barrera genética más alta y diferentes perfiles de resistencia, ha ampliado las
opciones de tratamiento de rescate para pacientes muy pretratados con múltiples resistencias.
Ensayos clínicos en fase III, aleatorizados, han
evaluado la eficacia y seguridad de nuevos fármacos como darunavir, etravirina, raltegravir y
maraviroc, en combinación con un régimen de
base optimizado. Los resultados de estos estu-
Un régimen basado en darunavir/r se inició en
dios muestran que los pacientes tratados con re-
49 pacientes (81,7%), combinado con etravirina
gímenes que incluyen por lo menos dos ARV
(26,7%), tenofovir (26,7%) o raltegravir (25%).
completamente activos alcanzan una alta tasa
Tres (5%) pacientes interrumpieron el tratamiento
de supresión virológica completa. Estos resulta94
dos han hecho que las diferentes guías de TAR
probablemente fue un factor determinante de la
recomienden utilizar en pacientes con fracaso
alta respuesta viral observada.
virológico una pauta con al menos dos, y preferiblemente tres ARV plenamente activos, y al menos una de las nuevas clases de ARV. Asimismo,
el objetivo del TAR en estos pacientes es la supresión del ARN del VIH-1 por debajo de 50 copias/mL. En la actualidad los datos sobre la eficacia de la terapia dual en pacientes con fracaso
virológico son muy escasos.
Otro factor asociado con la probabilidad de lograr la supresión viral con una pauta de rescate
que contiene darunavir/r es el número de mutaciones en el gen de la proteasa y en particular el
número de mutaciones específicas asociadas a
darunavir. El bajo número de mutaciones a IP y
en particular el bajo porcentaje de pacientes
con mutaciones asociadas a darunavir (todos
El objetivo de este estudio fue evaluar, en la
eran sensibles a este fármaco) puede contribuir
práctica clínica, la efectividad y seguridad de un
a explicar la alta eficacia observada en este estu-
régimen antirretroviral de rescate que contiene
dio. Otros factores como la aceptable situación
sólo dos fármacos incluyendo un IP/r, en pacien-
inmunológica de los pacientes, también podrían
tes con infección VIH pretratados en fracaso viro-
contribuir a explicar los excelentes resultados de
lógico. Los resultados del estudio muestran que
respuesta virológica observados.
un tratamiento de rescate con pauta doble de
ARV fue altamente efectiva y bien tolerada. De
todos los pacientes, el 90% tenían una carga viral inferior a 50 copias/mL en la semana 48 de
tratamiento (análisis ITT) y casi el 85% se mantuvo libre de fracaso terapéutico tras una mediana
de seguimiento de dieciséis meses. Además, se
observó un aumento significativo en los linfocitos
CD4+.
Aunque las comparaciones entre estudios de-
En conclusión, los resultados de este estudio retrospectivo, sugieren que una pauta con dos
ARV activos que incluya un IP/r, en pacientes seleccionados con carga viral baja, linfocitos
CD4+ relativamente conservados y ausencia o
pocas mutaciones de resistencia asociadas a IP,
es eficaz y bien tolerada. Sin embargo, son precisos ensayos clínicos, que comparen la eficacia y
tolerancia de pautas con dos o tres ARV activos
en la terapia de rescate.
ben realizarse con precaución, los resultados de
eficacia de este estudio son consistentes con datos previamente publicados en diferentes ensayos clínicos. En algunos de estos estudios se ha
observado que una carga viral baja pre-tratamiento se asoció de forma independiente con
mayores tasas de respuesta viral. En este estu-
*
dio, la mediana de la carga viral al inicio del estu-
Protección de larga duración de la activi-
dio fue baja (3,04 log10 copias/mL), lo cual muy
dad de los inhibidores de la transcriptasa
95
inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) y
binación con un inhibidor de la proteasa poten-
de los inhibidores de la proteasa (IP) en
ciado con ritonavir (IP/r) o con un inhibidor de la
pautas que contienen IP potenciados con
transcriptasa inversa no análogo de los nucleósi-
ritonavir
dos (ITINN).
La pérdida de la actividad valorada por el genotipo, después del fracaso virológico de duración
Referencia original completa
inferior a tres meses, entre tres y seis meses o
superior a seis meses fueron analizados con el
Scherrer AU, Böni J, Yerly S, Klimkait T, Aubert V,
Furrer H, Calmy A, Cavassini M, Elzi L, Vernazza
PL, Bernasconi E, Ledergerber B, Günthard HF;
Swiss HIV Cohort Study (SHCS). Long-lasting
protection of activity of nucleoside reverse trans-
algoritmo de Stanford. Los factores de riesgo
asociados con la aparición temprana de mutaciones de resistencia a ARV (menos de seis meses
después del fracaso) se identificaron con un análisis de regresión logística multivariable.
criptase inhibitors and protease inhibitors (PIs)
by boosted PI containing regimens. PLoS One.
Resultados. Noventa y nueve pruebas de resis-
2012; 7:e50307.
tencia genotípica de pacientes en fracaso con
una pauta con IP/r y de 129 pacientes en fracaso con una pauta con ITINN fueron analizados.
Resumen
El riesgo de pérdida de la actividad de ≥1 ITIAN
Palabras clave. Terapia de rescate; fracaso viro-
fue menor entre los pacientes que recibían un IP/
lógico; resistencias; inhibidores de la proteasa;
r en comparación con aquellos tratados con
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
ITINN en los distintos periodos de tiempo de du-
de nucleósidos; inhibidores de la transcriptasa
ración del fracaso virológico estudiados:
inversa no análogos de los nucleósidos.
Objetivo. La acumulación de mutaciones des-
• menos de 3 meses: 8,8% vs. 38,2% (p 0,009)
• entre 3-6 meses: 7,1% vs. 46,9% (p <0,001)
pués de la exposición de larga duración a una
pauta de tratamiento antirretroviral en fracaso virológico es problemática y reduce de forma importante las opciones para futuros tratamientos.
• más de 6 meses 18,9% vs. 60,9% (p <0,001)
Los porcentajes de pacientes que han perdido
la actividad del IP/r fueron 2,9%, 3,6% y 5,4% en
Diseño. En este trabajo se estudiaron pacientes
los periodos tras el fracaso virológico inferior a
del Estudio de la Cohorte Suiza de pacientes
tres meses, entre 3-6 meses, y mayor a seis me-
con infección VIH que fracasaron a una pauta
ses, respectivamente, en comparación con el
antirretroviral con inhibidores de la transcriptasa
41,2%, 49,0% y el 63,0% de los que han perdido
inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) en com-
la actividad del ITINN (todos p <0,001). El riesgo
96
de acumular una mutación temprana a ITIAN era
mo puede ocurrir en los países en vías de desa-
fuertemente asociado con el uso de una pauta
rrollo.
con ITINN (odds ratio ajustada 13,3; IC95% 4,142,8; p <0,001).
En este trabajo de la cohorte suiza se observa
una protección de larga duración de la actividad
Conclusiones. La pérdida de la actividad de IP
de los ITIAN e IP/r durante la replicación viral
e ITIAN fue baja en los pacientes tratados con
sostenida en pacientes tratados con pautas que
IP/r, incluso después de la exposición de larga
contienen IP/r. Por el contrario, si los pacientes
duración a una pauta de tratamiento antirretrovi-
son tratados con pautas con ITINN, las mutacio-
ral en fracaso virológico. De este modo, tras el
nes a ITIAN surgen mucho antes y en mayor nú-
fracaso a una pauta con IP/r se mantienen más
mero. Estos hallazgos son de importancia, espe-
opciones para la terapia de segunda línea. Este
cialmente en países con bajos recursos, donde
hallazgo es potencialmente de gran relevancia,
no tienen la posibilidad de monitorizar la eficacia
especialmente para lugares con vigilancia viroló-
del TAR con la determinación de la carga viral, y
gica pobre o inexistente.
los pacientes a menudo permanecen mucho
tiempo en fracaso virológico, lo cual favorece la
aparición y el acúmulo de mutaciones. En caso
Comentario
de fracaso virológico, sobre todo si este es prolongado, quedarían más opciones para el trata-
Con el fin de evitar episodios duraderos de repli-
miento de segunda línea si los pacientes reciben
cación viral en pacientes que toman TAR y de
un TAR de primera línea con pautas que inclu-
detectar un fracaso virológico precoz, se reco-
yen un IP/r. Estos resultados son de gran impor-
mienda vigilar periódicamente los niveles de car-
tancia, especialmente en lugares donde no dis-
ga viral en plasma. Sin embargo, ello no es posi-
pongan de carga viral para el VIH, debiéndose
ble en muchas ocasiones en países en vías de
considerar en ellos el uso de IP/r en las pautas
desarrollo.
de primera línea.
La acumulación de mutaciones asociadas a resistencias a ARV reduce las opciones para el
posterior tratamiento de segunda línea. Por lo
tanto, es importante identificar combinaciones
de TAR que den lugar a una protección a largo
plazo de la actividad antirretroviral y minimicen
*
la aparición de mutaciones de resistencia a los
Falta de beneficio de intensificación de
ARV, incluso si los pacientes pudieran estar lar-
tres meses con enfuvirtida más tratamiento
gos períodos de tiempo en fracaso virológico co-
de base optimizado (TBO) frente a TBO so-
97
lo en pacientes con múltiples fracasos tera-
cientes con carga viral del VIH en plasma infe-
péuticos: estudio INNOVE
rior a 50 copias/mL a las 24 semanas.
Resultados. Quince pacientes fueron aleatorizados al grupo de TBO y catorce al grupo de TBO
Referencia original completa
Morand-Joubert L, Ghosn J, Delaugerre C, Giffo
B, Solas C, Samri A, Pinta A, Triglia A, Raffi F; In-
más ENF. La mediana de la carga viral fue de
4,1 log10 copias/mL y la mediana de linfocitos
CD4+ fue de 346 células/mm3.
nove Study Group. Lack of benefit of 3-month in-
El objetivo primario fue alcanzado en el 93% (14/
tensification with enfuvirtide plus optimized
15) y el 79% (11/14) de los pacientes, respectiva-
background regimen (OBR) versus OBR alone in
mente. En la semana 12 la proporción de pacien-
patients with multiple therapeutic failures: the IN-
tes con carga viral inferior a 50 copias/mL fue
NOVE study. J Med Virol. 2012; 84:1710-8.
del 87% (13/15) en los pacientes del grupo TBO
frente a 79% (11/14) en el grupo de TBO más
ENF. En la semana 12, el recuento de linfocitos
Resumen
Palabras clave. Fracaso virológico; tratamiento
de rescate; enfuvirtida.
Objetivo. El objetivo del presente estudio fue
evaluar la eficacia virológica de una intensificación de corta duración de tres meses con enfuvirtida (ENF) asociada a un tratamiento de base optimizado (TBO) en pacientes infectados por el
VIH-1 con múltiples fracasos terapéuticos.
CD4+ fue 327 en el grupo de TBO y de 437 en
el grupo de TBO más ENF, siendo comparables
en la semana 24. La intensificación con ENF no
tuvo ningún impacto significativo en los niveles
de ADN-VIH en PBMCs.
Conclusiones. Un tratamiento intensificado de
corta duración de tres meses con ENF no mejoró
la respuesta virológica en la semana 24 en pacientes infectados por el VIH-1 con fracasos virológicos previos y múltiples resistencias a antirre-
Diseño. Se trata de un ensayo clínico multicéntri-
trovirales, sensibles todavía al menos a dos fár-
co prospectivo, aleatorizado, abierto, que inclu-
macos activos.
ye a pacientes infectados por el VIH-1 con fracasos virológicos previos y múltiples resistencias a
antirretrovirales, pero todavía sensibles al menos
a dos fármacos activos. Los pacientes fueron
aleatorizados (1:1) para recibir ENF más TBO o
TBO solo. ENF fue discontinuado en la semana
12. El objetivo primario fue la proporción de pa-
Comentario
Se trata de un ensayo clínico piloto para valorar
la eficacia y tolerancia de una pauta con TBO
frente a TBO más tratamiento de intensificación
con enfuvirtida durante tres meses, en pacientes
infectados por el VIH-1 con fracasos virológicos
98
previos y múltiples resistencias a antirretrovirales, pero todavía sensibles al menos a dos fármacos activos. La respuesta virológica e inmunológica fue similar en ambos brazos en las semanas 12 y 24. Aunque la muestra de pacientes
era pequeña y el estudio no estaba diseñado para demostrar la no-inferioridad o equivalencia entre las pautas, los resultados del mismo apuntan
que una estrategia de intensificación con enfuvirtida no aporta ventajas en cuanto a eficacia virológica en pacientes con fracasos virológicos previos y múltiples resistencias a ARV pero sensibles al menos a dos fármacos activos. Además
la necesidad de la administración subcutánea
de enfuvirtida, los efectos secundarios derivados y el precio, hacen que esta estrategia de intensificación no sea prometedora en este tipo de
pacientes.
99
5
TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL
EN SITUACIONES
ESPECIALES
Mª del Mar Gutiérrez, Mª Gracia Mateo y Pere
Domingo Pedrol
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL
EN SITUACIONES
ESPECIALES
Tratamiento antirretroviral y enfermedad hepática
*
Relación del estadio de la enfermedad hepática y el tratamiento antiviral con eventos y mortalidad relacionadas
con el hígado en adultos coinfectados con el VIH/VHC
Referencia original completa
Limketkai BN, Mehta SH, Sutcliffe CG, Higgins YM, Torbenson
MS, Brinkley SC, Moore RD, Thomas DL, Sulkowski MS. Relationship of liver disease stage and antiviral therapy with liver-related events and death in adults coinfected with HIV/HCV. JAMA.
2012; 308:370-8.
101
Resumen
Objetivo (pregunta de investigación). Determinar la incidencia de la enfermedad hepática en
fase terminal (EHFT), carcinoma hepatocelular
(CHC), o la muerte de acuerdo con el valor basal de fibrosis hepática y el tratamiento antiviral
en las personas coinfectadas por VIH/VHC.
En un periodo de seguimiento tras la primera
biopsia hepática de aproximadamente seis
años, se observaron 150 eventos clínicos (CHC,
cinco casos; EHFT, catorce casos; muerte de
cualquier causa, 131 casos). Los factores que
se asociaron de forma independiente con dichos
eventos clínicos fueron el grado de fibrosis hepática, la exposición al TAR, el recuento de linfoci-
Diseño-Metodología. Cohorte prospectiva de
tos CD4+, así como la edad y el uso de drogas
adultos coinfectados por VIH/VHC a los que se
por vía parenteral (UDVP). Los pacientes experi-
les realizó una biopsia de hígado y que fueron
mentaron un aumento en el riesgo gradual en la
seguidos para los eventos clínicos en estudio,
incidencia de los eventos clínicos según el esta-
que fueron: 1) EHFT, definida como evidencia de
do de fibrosis hepática basal. A diferencia de los
descompensación hepática, 2) CHC, cuyo diag-
estadios de fibrosis F0-F1, en los que no se ob-
nóstico se basó en hallazgos radiológicos, nive-
servaron diferencias significativas, los estadios
les de alfa-fetoproteína en suero, evaluación ana-
de fibrosis F2 a F4 se asociaron con los eventos
tomopatológica, o ambos, y 3) muerte por cual-
clínicos hepáticos y muerte por cualquier causa,
quier causa, que se clasificó en definitivamente
después de ajustar por características demográ-
relacionada con el hígado, probablemente rela-
ficas, el UDVP y el recuento de linfocitos CD4+.
cionada con el hígado, posiblemente relaciona-
La exposición al TAR se asoció con una menor
da con el hígado, probablemente no relacionada
incidencia de los eventos clínicos en estudio.
con el hígado y desconocida. El grado de fibro-
Otras características que se asociaron de mane-
sis hepática en las muestras histológicas fue ana-
ra independiente con un mayor riesgo de EHFT,
lizado mediante el sistema de puntuación META-
CHC o muerte por cualquier causa incluían una
VIR.
edad mayor de 50 años, historia de UDVP y un
recuento de linfocitos CD4+ menor de 200 célu-
Resultados y conclusiones. En esta cohorte de
las/mm3. 226 pacientes recibieron tratamiento
638 pacientes coinfectados por VIH/VHC, la ma-
para VHC. La incidencia de eventos clínicos no
yoría de los pacientes estaba tomando tratamien-
difirió de forma significativa entre los pacientes
to antirretroviral (TAR) en el momento basal (69%
no respondedores al tratamiento y los que no lo
de los pacientes) y no tenían fibrosis o presenta-
recibieron. En contraste, no se observó ningún
ban una mínima fibrosis portal, eso es estadio
evento clínico en los 51 pacientes con respuesta
de fibrosis F0-F1 (73% de los pacientes).
viral sostenida (n=36) y pacientes con recaída
al tratamiento (n=15), incluyendo 19 pacientes
con fibrosis importante.
102
Comentario
En la era del TAR de gran eficacia, los pacientes
coinfectados con VIH/VHC tienen un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en comparación
con los pacientes con infección por el VIH solo.
Con frecuencia ha sido difícil delimitar de forma
clara el papel que juega el VHC y factores fuertemente asociados, como UDVP, sobre este mayor
aumento de morbimortalidad. Este estudio demuestra que el estadio de fibrosis hepática está
asociado de forma independiente con eventos
hepáticos y muerte, lo que sugiere que el grado
nen una incidencia relativamente baja de eventos relacionados con el hígado durante un periodo de aproximadamente seis años, concuerda
con las recomendaciones de expertos sobre
aplazar el tratamiento del VHC en estos pacientes, dado los posibles efectos adversos, interacciones potenciales con el TAR, y la menor tasa
de respuesta en pacientes coinfectados por el
VIH/VHC. Por otro lado, los pacientes con fibrosis hepática más avanzada tendrían un mayor
riesgo de complicaciones si no reciben el tratamiento del VHC.
de enfermedad hepática en sí contribuye al exce-
Los resultados de este estudio son informativos
so de morbilidad y mortalidad observado en pa-
y sería necesaria una confirmación prospectiva
cientes coinfectados.
en otros entornos clínicos de la relación de ries-
La evaluación de la fibrosis con la biopsia hepática se ha limitado en muchos entornos de aten-
go gradual observada entre el grado de fibrosis
hepática y eventos clínicos hepáticos y muerte.
ción clínica debido a la falta de disponibilidad, el
riesgo de complicaciones, y el costo relativamente alto del procedimiento. Alternativas para establecer el estadio de fibrosis, como marcadores
serológicos no invasivos, medición de la rigidez
*
hepática por elastografía, o ambas, permiten
Toxicidad hepática de regímenes de trata-
una mayor investigación en esta población de
miento antirretroviral de inicio que incluyen
pacientes coinfectados. Sin embargo, todavía no
dos análogos de nucleósido más un no-a-
se ha establecido la utilidad prospectiva de es-
nálogo de nucleósido o un inhibidor de pro-
tos métodos para monitorizar la enfermedad he-
teasa potenciado con ritonavir en pacien-
pática por VHC.
tes coinfectados por el VIH/VHC
Las guías de manejo de la hepatopatía por VHC
en pacientes infectados con el VIH recomiendan
la estadificación de la enfermedad hepática mediante biopsia, y administrar tratamiento para el
VHC a los pacientes que se encuentren en mayor riesgo de eventos clínicos. Los hallazgos de
este estudio de que los pacientes sin fibrosis tie-
Referencia original completa
Macías J, Neukam K, Mallolas J, López-Cortés
LF, Cartón JA, Domingo P, Moreno S, Iribarren
JA, Clotet B, Crespo M, de los Santos I, Ortega
103
E, Knobel H, Jiménez-Expósito MJ, Pineda JA;
do III), y un aumento ≥10 veces LAN si las transa-
COINS Study Team. Liver toxicity of initial antire-
minasas eran normales en el momento basal, o
troviral drug regimens including two nucleoside
un aumento de ≥5 veces los valores basales si
analogs plus one non-nucleoside analog or one
estos no eran normales (EEH grado IV).
ritonavir-boosted protease inhibitor in HIV/HCVcoinfected patients. HIV Clin Trials. 2012;
13:61-9.
Resultados y conclusiones. El estudio reclutó
745 pacientes. EFV fue prescrito en 323 pacientes (43%), NVP en 126 (17%), y un IP/r en 296
(40%). Los grupos de tratamiento difirieron en el
Resumen
recuento de células CD4+, la carga de ARN del
VIH, y los niveles de ALT y AST en el momento
Objetivo (pregunta de investigación). Evaluar la
basal. La mediana de seguimiento de los pacien-
incidencia y los factores de riesgo para elevacio-
tes del estudio fue de 62 semanas (39-152).
nes de grado III o IV de las enzimas hepáticas
Ciento cincuenta y un individuos (21%) se perdie-
ALT o AST (EEH) y elevaciones grado IV de la
ron durante el seguimiento, sin existir diferencias
bilirrubina total (EB) en pacientes coinfectados
significativas entre los grupos de tratamiento. En
por VIH/VHC naïve al tratamiento antirretroviral
referencia a la respuesta al TAR, el aumento de
(TAR) que inician un régimen que incluya dos
células CD4+ y el porcentaje de pacientes con
análogos de núcleosido (ITIAN) y efavirenz
carga viral de VIH inferior a 50 copias/mL a las
(EFV), nevirapina (NVP), o un inhibidor de la pro-
48 semanas de seguimiento fue similar en los
teasa potenciado con ritonavir (IP/r).
tres grupos de tratamiento. En cuanto a datos de
seguridad hepática, quince pacientes (2%) falle-
Diseño-Metodología. Estudio observacional, res-
cieron durante el período de seguimiento, seis
trospectivo y multicéntrico que incluyó pacientes
de ellos (0,8%) debido a EHFT, y no hubo diferen-
infectados por el VIH naïve al TAR con una deter-
cias entre los grupos de tratamiento. Se observa-
minación de ARN del VHC detectable en plasma
ron EEH grado III o IV con menor frecuencia en
y que iniciaron una pauta TAR con dos ITIAN
las personas en el grupo de tratamiento con EFV
más un ITINN o un IP/r. El grado de fibrosis hepá-
que en aquellos con IP/r (p 0,036) y hubo una
tica fue evaluado mediante biopsias hepáticas,
tendencia a tasas más bajas de EEH grado III o
realizadas entre un año antes y un año después
IV con EFV en comparación con NVP (p 0,056).
de iniciar TAR, usando la puntuación de
Las EEH grado III o IV se presentaron mayorita-
Scheuer. Se definió elevación severa de enzimas
riamente en los primeros doce meses de trata-
hepáticas ALT o AST un aumento de 5-10 veces
miento; el tiempo de aparición de EEH severa
por encima del límite alto de la normalidad (LAN)
fue más corto para regímenes que incluían NVP
si las transaminasas eran normales en el momen-
o IP/r que para los que incluían EFV. No hubo di-
to basal, o un aumento de 3,5-5 veces los valo-
ferencias significativas en la frecuencia de EB
res basales si estos no eran normales (EEH gra104
grado IV de acuerdo con el grupo de tratamien-
La coinfección por el VHC es un factor de riesgo
to.
bien caracterizado para hepatotoxicidad severa.
Ciento cuarenta y tres pacientes (19%) interrumpieron el TAR debido a efectos adversos, 46 de
ellos (6%) debido a efectos secundarios hepáticos; la frecuencia de abandonos fue menor para
EFV que para NVP (p 0,001), y para IP/r que para NVP (p 0,015), sin objetivar diferencias en el
porcentaje de interrupciones de EFV frente a IP/r
(p 0,320).
Cuando se analizaron los predictores de EEH
grado III o IV, se vio que había una tendencia a
una relación entre EEH severa y el grupo de fármacos antirretrovirales. El análisis multivariante
de toda la cohorte no detectó dicha asociación,
pero un análisis sin incluir el grupo de tratamiento con IP/r mostró que el único factor que se asociaba con presentar EEH grave era el grupo de
TAR asignado (NVP vs. EFV, OR ajustada 2,1; p
0,048). La EB grado severo se asoció únicamente con el grado de cirrosis basal.
Por otra parte, los pacientes naïve al TAR presentan un mayor riesgo de desarrollar EEH graves
comparado con los pacientes con experiencia
previa al TAR. En referencia al TAR, si bien la hepatotoxicidad es una complicación potencial de
muchos fármacos, la evidencia es que la seguridad hepática de las combinaciones de TAR de
primera línea, incluidos EFV, NVP e IP/r, suele ser
buena en los pacientes coinfectados por VIH/
VHC.
Esta cohorte evalúa pacientes sin TAR previo
con coinfección por el VHC que inician un primer régimen basado en EFV, NVP o IP/r. Así que
la población de estudio es uno de los peores escenarios para evaluar la seguridad hepática del
TAR. A pesar de ello, no hubo ningún caso de
toxicidad hepática aguda sintomática, sólo una
pequeña proporción de individuos discontinuaron el TAR debido a eventos adversos hepáticos
y no hubo muertes directamente atribuibles a hepatotoxicidad por los fármacos de estudio.
Comentario
Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio de cohorte re-
La frecuencia de hepatotoxicidad grave asinto-
trospectivo donde se analizaron las enzimas he-
mática entre los pacientes infectados por el VIH
páticas cada cuatro a seis meses, así que las
con TAR es ampliamente variable, desde 1% a
EEH graves emergentes entre las visitas podrían
18%; la disparidad de estos resultados puede
no haber sido detectadas y, de esta manera, se
ser debida a la heterogeneidad de las poblacio-
podría haber subestimado su incidencia; en to-
nes de estudio (diferencias en la prevalencia de
do caso, al ser episodios de EEH autolimitados y
infecciones por virus hepatotropos, presencia de
asintomáticos, no tendrían una implicación signi-
pacientes naïve y con experiencia previa al TAR,
ficativa en el manejo del TAR. En segundo lugar,
y combinaciones de TAR evaluadas).
una cuarta parte de los pacientes se perdieron
durante el seguimiento; sin embargo, la mediana
105
de seguimiento de los pacientes fue de más de
Sadr WM, Friedland G, Abdool Karim S. The
un año, período de observación que parece lo
immune reconstitution inflammatory syndrome
suficientemente largo para detectar la mayoría
after antiretroviral therapy initiation in patients
de los eventos hepatotóxicos. En tercer lugar, en
with tuberculosis: findings from the SAPiT trial.
este estudio el tipo de IP/r es ciego, de manera
Ann Intern Med. 2012; 157:313-24.
que no se puede saber qué tasa de toxicidad
presenta cada uno de los IP/r de forma individual. En cuarto lugar, aunque no hubo diferencia
Resumen
de hepatotoxicidad grave entre los grupos de tratamiento, la tasa de discontinuación fue mayor
Objetivo (pregunta de investigación). Evaluar la
con NVP, quizás porque los médicos tienen una
incidencia, la gravedad y la evolución del síndro-
mayor preocupación por complicaciones poten-
me inflamatorio de reconstitución inmune (SRI)
cialmente mortales con el uso de NVP, como la
en relación con el momento de inicio del TAR en
insuficiencia hepática fulminante.
pacientes con tuberculosis (TBC) asociada al
VIH.
En resumen, las tasas de toxicidad hepática de
EFV, NVP e IP/r son generalmente bajas en pa-
Diseño-Metodología. El estudio SAPiT es un es-
cientes coinfectados por el VIH/VHC naïve al
tudio randomizado, abierto que evaluó pacientes
TAR. Son necesarios estudios de cohorte pros-
coinfectados por VIH y TBC pulmonar, con un re-
pectivos para confirmar estos resultados.
cuento de CD4+ inferior a 500 células/mm3. Todos los pacientes recibieron tratamiento antituberculostático, que consistía en una combinación fija de isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida durante dos meses (fase intensi-
Tratamiento antirretroviral y tuberculosis
*
va), seguido de isoniazida y rifampicina durante
cuatro meses (fase de continuación). Los pacientes fueron randomizados a iniciar TAR en tres
Síndrome inflamatorio de reconstitución in-
grupos: 1) entre las cuatro semanas tras el inicio
mune después del inicio de tratamiento an-
del tratamiento de la TBC (grupo de tratamiento
tirretroviral en pacientes con tuberculosis:
resultados del ensayo SAPiT
integrado precoz), 2) entre las cuatro semanas
después de la finalización de la fase intensiva
del tratamiento de la TBC (grupo de tratamiento
integrado tardío), o 3) cuatro semanas después
de la finalización de la terapia de la TBC (grupo
Referencia original completa
Naidoo K, Yende-Zuma N, Padayatchi N, Naidoo
K, Jithoo N, Nair G, Bamber S, Gengiah S, El-
de tratamiento secuencial). El TAR estándar de
primera línea incluía lamivudina, didanosina y
efavirenz.
106
Se definió como SRI la presencia de: 1) un em-
Los pacientes asignados al grupo de tratamiento
peoramiento o aparición de nuevos síntomas,
integrado precoz presentaron casos de SRI más
signos o características radiográficas relaciona-
severos (35% vs. 19%; p 0,179), y de forma signi-
dos en el tiempo con el inicio del TAR o de la
ficativa, una mayor tasa de hospitalización (42%
TBC, 2) un aumento en el recuento de células
vs. 14%; p 0,007) y una duración mayor hasta la
CD4+, y 3); la exclusión de una TBC confirmada
resolución (70,5 vs. 29,0 días; p <0,001) compa-
o fracaso del tratamiento antirretroviral, la toxici-
rado con los otros dos grupos de tratamiento.
dad, la falta de adherencia, o una nueva infección oportunista concurrente u otra complicación.
Resultados y conclusiones. De los 642 pacien-
Los factores que se asociaron con un mayor riesgo de padecer SRI fueron el recuento de linfocitos CD4+, la carga viral de VIH y el estadio clínico.
tes evaluados, 80 (12%) presentaron una sospecha de SRI. La incidencia de SRI fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento inte-
Comentario
grado precoz (19,5 por 100 personas-año) que
en el grupo de tratamiento integrado tardío (7,5
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer
por 100 personas-año, p <0,001) o el grupo de
lugar, se seleccionaron pacientes ambulatorios
tratamiento secuencial (8,1 por 100 personas-a-
con TBC y baciloscopia de esputo positiva, de
ño, p <0,001). No hubo diferencias significativas
manera que los resultados pueden no ser gene-
en la duración del SRI ni en el recuento medio
ralizables a otras presentaciones de TBC. En se-
de células CD4+ en el momento del SRI, según
gundo lugar, en ausencia de uso de placebo en
el grupo de tratamiento asignado. Cuando se
este ensayo, los médicos del estudio sabían
analizaron los datos en aquellos pacientes que
cuándo un paciente iniciaba TAR, lo que podría
presentaban un recuento de células CD4+ basal
haber sesgado la evaluación de aparición de
menor de 50 células/mm3, la incidencia de SRI
SRI; además, en ausencia de una prueba de
siguió siendo significativamente mayor en el gru-
diagnóstico fiable para el SRI, es posible que se
po de tratamiento integrado precoz que en el tar-
produjera un sesgo de clasificación errónea. Pa-
dío (p 0,004), y había una tendencia mayor res-
ra mitigar estos sesgos, se usaron listas de con-
pecto al grupo de tratamiento secuencial (p
trol estándar para la evaluación clínica y el diag-
0,051). El tiempo medio de aparición de SRI des-
nóstico de SRI.
de el inicio del TAR fue el doble en pacientes
con recuento de linfocitos CD4+ por debajo de
50 células/mm3 respecto a los que tenían CD4+
≥50 células/mm3 (p 0,009). El compuesto
SRI-muerte fue mayor en el grupo de tratamiento
integrado precoz que en el tardío.
En este estudio se observa que los pacientes
coinfectados por VIH y TBC que inician TAR en
las primeras cuatro semanas de tratamiento de
la TBC tienen una tasa de incidencia de SRI dos
veces más alta que los que inician TAR más tar-
107
de. Además, el SRI que presentan los pacientes
que inician TAR de forma precoz es más severo,
*
tarda más tiempo en resolverse, y a menudo re-
Impacto del tratamiento antirretroviral so-
quiere hospitalización. A pesar de todo, es im-
bre la incidencia de tuberculosis en pacien-
portante destacar que, en general, el SRI tiene
tes VIH-positivos en países desarrollados
un carácter benigno y que la tasa de mortalidad
asociada a SRI es relativamente baja.
Estudios previos han demostrado que la integra-
Referencia original completa
ción de los tratamientos de la TBC y del VIH pue-
HIV-CAUSAL Collaboration. Impact of antiretrovi-
de reducir a la mitad la mortalidad de estos pa-
ral therapy on tuberculosis incidence among
cientes coinfectados. Así que la decisión sobre
HIV-positive patients in high-income countries.
cuándo iniciar el TAR durante el tratamiento de
Clin Infect Dis. 2012; 54:1364-72.
la TBC debe tener en cuenta el equilibrio entre el
beneficio sobre la morbimortalidad global y el
riesgo y la gravedad del SRI. Aunque los pacien-
Resumen
tes con una inmunosupresión severa tienen un
claro beneficio en la supervivencia con el inicio
Objetivo (pregunta de investigación). Estimar el
del TAR precoz a pesar del alto riesgo de SRI,
efecto de la terapia antirretroviral (TAR) en la inci-
este equilibrio entre riesgo y beneficio es diferen-
dencia de la tuberculosis (TBC) en personas con
te en pacientes con un recuento mayor de
VIH en los países de altos ingresos.
CD4+. Aplazar el inicio del TAR hasta doce semanas tras el inicio del tratamiento de la TBC
puede ser una estrategia apropiada en pacientes ambulatorios estables con un recuento de células CD4+ 50 células/mm3, porque estos pacientes tienen una menor incidencia y severidad
de SRI sin aumentar el riesgo de contraer sida o
la muerte.
Diseño-Metodología. La colaboración VIH-CAUSAL consistió en doce cohortes de los Estados
Unidos y Europa de pacientes infectados por
VIH, sin TAR previo, libres de sida y con recuentos basales de células CD4+ y de ARN del VIH.
El objetivo principal era evaluar la incidencia de
tuberculosis (combinación de TBC pulmonar y
extrapulmonar) según inicio o no del TAR, y se
Investigaciones futuras deben centrarse en la
ajustó por recuento de células CD4+ y carga vi-
búsqueda de un marcador diagnóstico fiable de
ral del VIH.
SRI en el ámbito clínico y de laboratorio de rutina. Estudios adicionales pueden ser necesarios
para evaluar el riesgo de SRI en pacientes no
ambulatorios y en aquellos con TBC extrapulmonar y baciloscopia negativa.
Resultados y conclusiones. De 65.121 personas infectadas por el VIH seleccionadas, 712 desarrollaron TBC durante en un periodo de seguimiento de 28 meses (mediana), con una incidencia de tres casos por 1.000 personas-año. La in108
cidencia de TBC disminuyó después del inicio
da por otros estudios previos realizados en otros
del TAR, pero no entre las personas mayores de
entornos, posiblemente debido a diferencias en
50 años de edad o con recuentos de células
los criterios de selección; en este estudio se ex-
CD4+ inferiores a 50 células/mm3. En general, el
cluyeron aquellos pacientes que fueron diagnos-
índice de riesgo (HR, de sus siglas en inglés) de
ticados de TBC en el primer mes de seguimien-
TBC para el inicio versus no inicio del TAR fue
to, para evitar una sobreestimación del efecto be-
de 0,56 (IC95% 0,44-0,72). Todas las proporcio-
neficioso del TAR.
nes de riesgo fueron menores de uno (menor
riesgo de TBC con el inicio del TAR) para todas
las características basales, excepto para las personas cuyo recuento de células CD4+ basal fue
inferior a 50 células/mm3 (HR 1,46; IC95% 0,703,04) y para los mayores de 50 años (HR 1,04;
IC95% 0,64-1,68).
A pesar del beneficio global del inicio de TAR sobre la incidencia de TBC, este estudio no ha encontrado un menor riesgo de TBC después del
inicio del TAR en personas con un recuento basal de células CD4+ ≤50 células/mm3. Esto podría ser debido a una mayor incidencia de TBC
en los primeros tres meses siguientes al inicio de
Pese a un menor riesgo neto de TBC con el ini-
TAR o a las respuestas inmunológicas a M. tuber-
cio del TAR, la incidencia de TBC aumentó en un
culosis deterioradas en pacientes muy inmuno-
36% cuando el TAR se había iniciado en menos
deprimidos que comienzan TAR. En este estudio
de tres meses (HR 1,36; IC95% 0,98-1,89) com-
no se puede distinguir entre la TBC incidente o
parado con el TAR que se había iniciado hacía
un síndrome inflamatorio de reconstitución inmu-
tres meses o más (HR 0,44; IC95% 0,34-0,58).
ne (SRI) desenmascarador (cuando la TBC no
Este aumento del riesgo precoz de TBC fue ma-
estaba diagnosticada y al iniciar el TAR se pre-
yor en personas con un recuento basal de célu-
sentan los síntomas), y probablemente, tal como
las CD4+ menor de 50 células/mm3 (HR 2,30;
se ha descrito en otros estudios epidemiológi-
IC95% 1,03-5,14), en hombres (HR 1,64; IC95%
cos, este síndrome podría estar jugando un pa-
1,13-2,37), y en personas mayores de 35 años
pel en el resultado de una mayor incidencia de
de edad (35-50 años: HR 1,51; IC95% 0,98-2,31
TBC en los primeros meses de iniciar TAR.
y mayores de 50 años: HR 3,20; IC95% 1,347,60).
También se observa que la incidencia de TBC
aumenta al iniciar TAR (≤3 meses) con la edad,
especialmente con una edad mayor de 50 años.
Comentario
Una posible explicación sería la existencia de un
SRI desenmascarador asociado con la edad: el
Este estudio muestra una reducción del 44% en
envejecimiento prematuro del sistema inmune
la incidencia de TBC entre las personas VIH posi-
inducido por el VIH junto con una peor respuesta
tivas que comienzan TAR en los países desarro-
inmunológica al TAR en personas mayores de 50
llados. Esta estimación es menor que la observa109
años podrían contribuir a una reactivación de
Diseño-Metodología. Fueron incluidos aquellos
una TBC latente.
pacientes que habían sido diagnosticados de un
primer episodio de TBC (caso índice) confirma-
Estos resultados tienen implicaciones para la
do por laboratorio desde 1996 y que habían com-
práctica clínica y la salud pública. Requeriría
una mayor investigación la respuesta inmunológica deteriorada a M. tuberculosis en las personas
que inician TAR con recuentos de células CD4+
muy bajos y los mayores de 50 años de edad.
pletado el tratamiento específico. Estos pacientes fueron visitados anualmente para registrar el
uso del TAR, el estado vital y detectar casos de
tuberculosis recurrente (definida como el inicio
de tratamiento para un episodio de TBC confirmada por laboratorio). Se compararon tres grupos según su condición de VIH/TAR en el momento de finalización del tratamiento del caso
*
índice de TBC: pacientes sin infección por VIH,
pacientes VIH-positivos sin TAR, y pacientes
Impacto del VIH y el TAR sobre la tuberculo-
VIH-positivos que recibían TAR. El análisis se es-
sis recurrente en un entorno subsahariano
tratificó por el tiempo desde que se completó el
tratamiento del caso índice de TBC. Fueron censurados aquellos pacientes que durante el segui-
Referencia original completa
miento iniciaron un tratamiento específico de
TBC sin tener la confirmación diagnóstica de la-
Houben RM, Glynn JR, Mboma S, Mzemba T,
boratorio y aquellos que cambiaron de grupo
Mwaungulu NJ, Mwenibabu M, Mpunga J,
(cambiaron el estado serológico a VIH positivo o
French N, Crampin AC. The impact of HIV and
iniciaron TAR).
ART on recurrent tuberculosis in a sub-Saharan
setting. AIDS. 2012; 26:2233-9.
Resultados y conclusiones. De los 1.133 pacientes índice incluidos, que contribuyeron a
4.353 personas-año, hubo 309 muertes y 103 re-
Resumen
cidivas de TBC confirmadas por laboratorio durante el seguimiento. Los pacientes VIH-positi-
Objetivo (pregunta de investigación). Estimar el
vos con TAR tenían una mejor supervivencia que
impacto del VIH y de la terapia antirretroviral
las personas VIH positivas sin TAR, pero las ta-
(TAR) sobre la incidencia de la tuberculosis
sas de mortalidad se mantuvieron elevadas en
(TBC) recurrente y la mortalidad en una pobla-
comparación con los pacientes VIH-negativos
ción africana.
(cociente de tasas 2,42; IC95% 1,47-3,99). La
tasa de TBC recurrente fue 2,7 veces mayor en
pacientes infectados por VIH en comparación
con los VIH-negativos y el TAR tubo un papel pro110
tector en los pacientes VIH-positivos, de manera
de Brasil. En ese estudio, a diferencia del realiza-
que las tasas de recurrencia de los pacientes
do en África, los pacientes que iniciaron TAR du-
que recibían TAR fueron intermedias entre las de
rante el seguimiento y todavía no habían presen-
las personas VIH-negativas y las VIH-positivas
tado una recurrencia, fueron analizados en con-
sin TAR.
junto con los pacientes que ya recibían TAR an-
La tasa de recurrencia de TBC fue mucho mayor
en el primer año; en ese periodo, los pacientes
VIH-positivos sin TAR sólo tenían una tasa de re-
tes de finalizar el tratamiento del caso índice de
TBC, aunque el efecto puede ser cualitativamente diferente.
currencia ligeramente mayor que los pacientes
Este estudio también objetiva que el efecto bene-
VIH-negativos, y no hubo diferencias entre pa-
ficioso del TAR sobre las recurrencias de TBC se
cientes VIH-negativos y VIH-positivos con TAR.
da principalmente después de un año de segui-
Tras el primer año, las tasas de recurrencia fue-
miento desde el caso índice de TBC, siendo
ron mayores en pacientes VIH-positivos que los
más probable que se traten de reinfecciones
negativos, siendo la diferencia mucho mayor en
que de recaídas.
los pacientes infectados por VIH que no recibían
TAR (cociente de tasas entre VIH-positivos sin
TAR vs. VIH-negativos: 4,20 (IC95% 2,16-8,15);
cociente de tasas entre VIH-positivos con TAR
vs. VIH-negativos: 1,85 (IC95% 0,49 a 7,00).
En las poblaciones con una alta incidencia de
TBC, el riesgo de una reinfección es mucho mayor que la incidencia de un primer episodio de
TBC en la población general, por lo que es un
grupo donde se deberían potenciar las medidas
de prevención y tratamiento.
Comentario
El TAR reduce la incidencia de nuevos casos de
TBC en personas infectadas por el VIH, aunque
el riesgo sigue siendo elevado en comparación
Tratamiento antirretroviral y enfermedad
con los individuos VIH-negativos. Mucho menos
renal
se sabe respecto al efecto del TAR sobre la TBC
recurrente.
Este estudio realizado en una cohorte de África
subsahariana pone de manifiesto que el uso de
TAR parece reducir a la mitad la tasa de recu-
*
La asociación de la exposición a tenofovir
con el riesgo de enfermedad renal en la infección por el VIH
rrencia de TBC en pacientes infectados por VIH,
de forma similar a los resultados encontrados
por el único estudio comparable hasta la fecha,
Referencia original completa
111
Scherzer R, Estrella M, Li Y, Choi AI, Deeks SG,
tes relacionados con enfermedad renal no se
Grunfeld C, Shlipak MG. Association of tenofovir
asociaron a empeoramiento del efecto de TDF.
exposure with kidney disease risk in HIV infection. AIDS. 2012; 26:867-75.
Otros fármacos antirretrovirales mostraron asociaciones más débiles o inconsistentes con eventos de enfermedad renal, como el atazanavir
Resumen
Objetivo (pregunta de investigación). ¿Se aso-
(ATV) que fue asociado con aumento de riesgo
de deterioro rápido de función renal, pero no
con desarrollo de ERC.
cia tenofovir a un mayor riesgo de enfermedad
renal?
Diseño-Metodología. Estudio de cohorte.
Resultados y conclusiones. Se trata de un estudio de cohorte que incluyó 10.841 pacientes infectados por el virus del VIH, la mayoría varones,
de la Administración de Salud de Veteranos de
EE.UU. que iniciaron el TAR (terapia antirretroviral) desde 1997 hasta 2007. Se evaluó la asociación entre la exposición acumulada a tenofovir
(TDF) y la aparición de diferentes parámetros
asociados a enfermedad renal: el tiempo hasta
la aparición de proteinuria (dos mediciones de
orina con tira reactiva consecutivos ≥30 mg/dL),
el deterioro rápido de la función renal (disminución anual ≥3 mL/min/1,73 m2) y la enfermedad
renal crónica (ERC) (tasa de filtrado glomerular
estimado (FGE) menor de 60 mL/min/1,73 m2).
La exposición a TDF se asoció, de forma independiente, con un aumento anual en el riesgo
de: proteinuria 34% (IC95% 25 a 45; p 0,0001),
de deterioro rápido de la función renal 11% (318; p 0,0033) y de ERC 33% (18-51; p <0,0001).
Cabe añadir, que tras la suspensión de TDF el
riesgo de enfermedad renal no disminuyó durante el seguimiento y que otros factores preexisten-
Comentario
La enfermedad renal asociada a la infección por
el VIH es multifactorial, incluyendo al propio VIH,
co-infecciones, comorbilidades y sus tratamientos. Entre las causas de nefropatía no asociadas
al VIH, cabe destacar la nefrotoxicidad de algunos fármacos. Cada vez son más frecuentes los
casos descritos asociados a TDF, un nucleótido
que se elimina por filtración glomerular y secreción tubular activa. Amplios estudios en fase II,
no constataron cambios significativos de la función renal a las 48 semanas de seguimiento. Sin
embargo, tras su comercialización, diversos estudios han mostrado aumento de incidencia de deterioro de la función renal en los regímenes que
contenían este fármaco.
Por otra parte se ha informado de múltiples casos con disfunción tubular proximal aislada, parecida al síndrome de Fanconi, que puede asociarse a diferentes grados de insuficiencia renal por
necrosis tubular aguda y también a casos aislados de diabetes insípida nefrogénica. Como factores asociados a la toxicidad tubular del TDF se
han descrito la existencia previa de nefropatía, la
112
edad avanzada, otras comorbilidades, la inmuno-
glucémica, sobre todo en pacientes con variante
supresión grave, el bajo índice de masa corporal
en el gen ABCC2 (MRP2). Por otro lado, también
y la administración simultánea de otros fármacos
puede producir necrosis tubular aguda y nefritis
antirretrovirales como didanosina e inhibidores
túbulo-intersticial que podría explicar la falta de
de la proteasa potenciados con ritonavir (IP/r)
reversibilidad de la toxicidad renal por el TDF en
que pueden determinar una acumulación intrace-
algunos individuos.
lular de TDF o favorecer la acidosis láctica por
toxicidad mitocondrial. Por el contrario, existen
algunos estudios randomizados y de cohortes
que no han observado esta asociación entre empeoramiento de la función renal o daño tubular
asociado a TDF.
En esta gran cohorte de veteranos estadounidenses, la mayoría varones, infectados por el virus
del VIH que recibían tratamiento antirretroviral de
gran actividad (TARGA), se encontró que la exposición a TDF se asoció con mayor riesgo de
proteinuria, de disminución rápida de la función
renal, y de desarrollo de ERC, incluso tras considerar datos demográficos, factores relacionados
con el VIH, comorbilidades y otros fármacos antirretrovirales. La presencia de factores de riesgo
tradicionales de ERC al inicio del estudio, como
existencia de ERC, la diabetes y la hipertensión
no parecieron empeorar los efectos del TDF.
Cabe destacar, que tanto la proteinuria como la
ERC se han asociado, de forma independiente,
con enfermedad cardiovascular y muerte en el
paciente infectado por el virus del VIH.
Los pacientes que suspendieron el TDF en el estudio, mantuvieron un riesgo más alto de enfermedad renal en comparación con los nunca expuestos al fármaco. Estos hallazgos se han observado también en otros estudios, lo que sugiere que el daño y la pérdida de la función renal
no revierten rápidamente tras el cese del TDF.
En cuanto a otros fármacos antirretrovirales evaluados en el estudio se mostraron asociaciones
más débiles o inconsistentes con eventos de enfermedad renal. En concreto el ATV fue asociado
con aumento de riesgo de deterioro rápido de
función renal, pero no con desarrollo de ERC y
efavirenz se asoció a menor riesgo de proteinuria e insuficiencia renal crónica, estos datos coinciden con los de otros estudios recientemente
publicados.
En conclusión, el análisis de esta gran muestra
de 10.841 pacientes infectados por el VIH que
recibían TAR, mostró que la exposición a TDF se
asociaba con un mayor riesgo de enfermedad
renal, que persistía a pesar de la suspensión del
fármaco. Sin embargo se ha de tener en cuenta,
El mecanismo principal por el cual el TDF produ-
que el TDF es un componente importante del
ciría toxicidad renal vendría explicado por un
TARGA que puede ser necesario en muchos pa-
acúmulo del fármaco en el túbulo renal proximal,
cientes para controlar la viremia. Además, la ex-
induciendo lesión mitocondrial y Fanconi total o
periencia clínica con TDF es muy extensa y su
parcial caracterizado por proteinuria subnefróti-
toxicidad renal clínicamente detectable es poco
ca con o sin hiperfosfaturia y glucosuria normo-
habitual, tanto en ensayos clínicos como en la
113
práctica clínica. De este modo, el equilibrio entre
disponía de al menos una medición de creatini-
la eficacia y los efectos adversos requeriría ser
na sérica antes y después de iniciar la terapia
evaluado en más estudios.
antirretroviral (TAR). El objetivo era evaluar los
efectos a largo plazo del TAR, así como la incidencia y factores de riesgo de enfermedad renal
crónica (ERC) en pacientes naïve y comparar los
*
cambios en el filtrado glomerular estimado (FGE)
antes y después del inicio de la terapia.
Factores de riesgo para enfermedad renal
Se definieron cuatro grupos de tratamiento: teno-
crónica en una gran cohorte de pacientes
fovir (TDF) asociado a un inhibidor de la protea-
infectados por el VIH que inician tratamien-
sa potenciado (IP/r); TDF asociado a un inhibi-
to antirretroviral en la práctica clínica habi-
dor de la transcriptasa inversa no análogo de los
tual
nucleósidos (ITINN); IP/r sin TDF; ITINN sin TDF.
Se admitieron pacientes que tuvieran un FGE mayor de 60 mL/min/1,73 m2 en la determinación
Referencia original completa
Kalayjian RC, Lau B, Mechekano RN, Crane HM,
Rodríguez B, Salata RA, Krishnasami Z, Willig
JH, Martin JN, Moore RD, Eron JJ, Kitahata MM.
Risk factors for chronic kidney disease in a large
cohort of HIV-1 infected individuals initiating antiretroviral therapy in routine care. AIDS. 2012;
26:1907-15.
previa al inicio del TAR y sin un diagnóstico previo de enfermedad renal.
Se incluyeron 3.329 pacientes que comenzaron
TAR entre 1996 y 2009 en EE.UU., lo que supuso
10.099 personas por año de observación en tratamiento. El 64% de los pacientes permanecieron con el régimen inicial de tratamiento hasta el
final del estudio. El TAR se asoció con una tasa
significativamente más lenta de deterioro del
FGE (de -2,18 a -1,37 mL/min/1,73 m2 por año,
p 0,02). La incidencia de ERC definida por los
Resumen
umbrales de FGE de 60, 45 y 30 mL/min/1,73 m2
Objetivo (pregunta de investigación). ¿Cuáles
fue de 10,5; 3,4 y 1,6 casos por 1.000 personas-
son los efectos a largo plazo de la terapia antirre-
año, respectivamente. En todos los casos, la ra-
troviral sobre la función renal?
za negra, la co-infección por el virus de la hepatitis C, la recuperación lenta de CD4+ y el descen-
Diseño-Metodología. Estudio de cohorte.
Resultados y conclusiones. Se trata de un estudio de cohorte multicéntrico observacional de
so lento de la carga viral en los pacientes que
recibían TAR se asoció a un mayor riesgo de
ERC, y la magnitud de estos riesgos se incre-
pacientes infectados por el VIH-1 de los que se
114
mentaba en los casos de enfermedad renal cróni-
ciada al TAR. Otros estudios han mostrado ma-
ca más grave.
yor riesgo de enfermedad renal grave en pacien-
El uso de TDF e IP/r, también se asoció con un
mayor riesgo de ERC (hazard odds ratio para un
FGE menor de 60 mL/min/1,73 m2: 3,35; IC95%
1,40-8,02), que se observó solo en el 5,7% de
los pacientes después de cuatro años de exposición a este tipo de régimen.
tes con un recuento de CD4+ menor. Los resultados del presente estudio mostraron que el TAR
se asociaba a un menor riesgo de desarrollar
ERC sobre todo en aquellos pacientes en los
que se producía un incremento importante de
CD4+ y un descenso rápido de carga viral. Este
efecto protector del TAR, era mayor cuanto más
grave era la insuficiencia renal. Otros factores de
riesgo asociados a ERC fueron la raza negra y la
Comentario
Las personas infectadas por el virus de la inmu-
coinfección por VHC, parámetros relacionados
también con ERC en otros estudios.
nodeficiencia humana presentan un riesgo eleva-
En cuanto a la nefrotoxicidad de algunos antirre-
do de sufrir alteraciones renales por diversas
trovirales, cada vez son más frecuentes los ca-
causas como diarrea, depleción de volumen,
sos descritos asociados a TDF. Previo a su co-
malnutrición, pérdida de masa muscular, infec-
mercialización, amplios estudios en fase II, no
ciones oportunistas y neoplasias asociadas (sar-
constataron cambios significativos de la función
coma Kaposi, linfoma), coinfección por virus he-
renal a las 48 semanas de seguimiento. Sin em-
patotropos, uso ilícito de drogas y fármacos po-
bargo, posteriormente, diversos estudios han
tencialmente nefrotóxicos. Además, con el trata-
mostrado aumento de incidencia de deterioro de
miento antirretroviral de gran actividad (TARGA)
la función renal en los regímenes que contenían
se ha producido un aumento claro de la supervi-
este fármaco. Por el contrario, existen algunos
vencia pero también de la aparición de algunos
estudios randomizados y de cohortes que no
problemas metabólicos asociados, como la hi-
han observado esta asociación entre empeora-
pertensión, diabetes mellitus y dislipemia, sien-
miento de la función renal o daño tubular asocia-
do todos ellos factores de riesgo clásicos de en-
do a TDF. Otros fármacos, como los IP/r, sobre
fermedad renal. Asimismo, como en la población
todo en combinación con TDF, se han asociado
general, los pacientes infectados por el VIH que
también a deterioro de la función renal. El pre-
presentan enfermedad renal tienen mayor riesgo
sente estudio observó un riesgo significativamen-
de padecer enfermedad cardiovascular y mayor
te mayor de ERC moderada (FGE inferior a 60
riesgo de mortalidad.
mL/min/1,73 m2) con pautas que incluían TDF y
Diversos estudios han mostrado que el TARGA
mejora la función renal. En algunos, esta mejoría
venía dada por la supresión de la carga viral aso-
un IP/r en su tratamiento original, pero su incidencia fue baja (5,7% de los pacientes después de
cuatro años de exposición). Esta asociación no
se encontró en los pacientes que presentaron in115
suficiencia renal grave (FGE menor de 30 mL/
régimen). Estos hallazgos sugieren que a largo
min/1,73 m2), quizás por el bajo número de pa-
plazo, la recuperación inmunológica y supresión
cientes que la presentaron (16), 1,6 casos por
virológica ligada al TAR se asociaría a una reduc-
1.000 personas-año, no obstante, parece que el
ción del riesgo de enfermedad renal, sin embar-
riesgo de desarrollar nefrotoxidad grave con
go, debería tenerse en cuenta la toxicidad aso-
cualquier tipo de TAR es bajo, datos que con-
ciada a ciertos fármacos antirretrovirales y otros
cuerdan con otros estudios que muestran baja
factores de riesgo a la hora de valorar la insufi-
incidencia de nefrotoxicidad grave asociada a
ciencia renal en el paciente con infección por el
TDF. Se ha de tener en cuenta que al no tratarse
VIH-1.
de un estudio randomizado, el TAR no fue asignado al azar. Las diferentes características basales de cada grupo podrían suponer un sesgo a
la hora de analizar los resultados. Además, los
cambios en los regímenes de TAR que se realizaron en la práctica clínica habitual podían haber
limitado la capacidad de analizar directamente
Tratamiento antirretroviral y embarazo
*
la asociación entre la exposición a cada fármaco
Tres regímenes antirretrovirales post-parto
y el riesgo de ERC. Por lo tanto, para minimizar
para prevenir la infección intraparto por el
estas limitaciones, analizaron el riesgo asociado
VIH
a ERC según el TAR inicial mediante modelos de
regresión logística estructurales marginales que
proporcionan una estimación más fiable que el
análisis de riesgo proporcional de Cox.
En conclusión, en este estudio se observó que el
TAR se asoció con una tasa significativamente
más lenta de deterioro del FGE y también a un
menor riesgo de desarrollar ERC sobre todo en
aquellos pacientes en los que se producía un incremento importante de CD4+ y un descenso rápido de carga viral. A pesar de estos beneficios,
los regímenes de TAR iniciales que incluían TDF
y un IP/r se asociaron con un riesgo significativamente mayor de ERC en comparación con los
que incluían un ITINN sin TDF, pero su inciden-
Referencia original completa
Nielsen-Saines K, Watts DH, Veloso VG, Bryson
YJ, Joao EC, Pilotto JH, Gray G, Theron G, Santos B, Fonseca R, Kreitchmann R, Pinto J, MussiPinhata MM, Ceriotto M, Machado D, Bethel J,
Morgado MG, Dickover R, Comarca M, Mirochnick M, Siberry G, Grinsztejn B, Moreira RI,
Bastos FI, Xu J, Moye J, Mofenson LM; NICHD
HPTN 040/PACTG 1043 Protocol Team. Three
postpartum antiretroviral regimens to prevent intrapartum HIV infection. N Engl J Med. 2012;
366:2368-79.
cia fue muy baja (menor del 6% de los pacientes
después de cuatro años de exposición a dicho
116
Resumen
Objetivo (pregunta de investigación). ¿Qué régimen antirretroviral es mejor para la prevención
de la transmisión del VIH-1 intraparto en recién
nacidos de madres que no han recibido tratamiento antirretroviral (TAR) durante el embarazo?
Diseño-Metodología. Estudio randomizado.
ZDV (4,8%, IC95% 3,2-7,1), en comparación con
once recién nacidos en el grupo de biterapia
(2,2%, IC95% 1,2-3,9; p 0,046) y doce en el de
triple terapia (2,4%, IC95% 1,4-4,3; p 0,046). La
tasa de transmisión global fue de 8,5% (140 recién nacidos), con un riesgo mayor en el grupo
de monoterapia ZDV (p 0,03 para las comparaciones con el grupo de dos y tres fármacos). Los
factores asociados de forma independiente con
Resultados y conclusiones. El estudio evaluó
un mayor riesgo de transmisión del VIH-1 incluye-
la eficacia y seguridad de la adición de fárma-
ron la monoterapia con ZDV, un mayor nivel de
cos antirretrovirales a la profilaxis estándar con
carga viral materna en el momento del parto, y el
zidovudina (ZDV) en monoterapia. Se evaluaron
uso de sustancias ilícitas durante el embarazo.
tres esquemas de tratamiento en recién nacidos
alimentados con lactancia artificial de madres
Los efectos adversos más frecuentemente obser-
infectadas por el VIH-1 que no habían recibido
vados fueron neutropenia y anemia, siendo la ta-
TAR durante el embarazo por diagnóstico tardío,
sa de neutropenia significativamente mayor en el
siendo el objetivo primario del estudio la infec-
grupo de triple terapia (p <0,001 para las compa-
ción por el VIH a los tres meses de edad en los
raciones con los otros grupos).
neonatos no infectados al nacer.
En ausencia de profilaxis materna, la terapia
Se randomizaron 1.684 lactantes alimentados
combinada (regímenes de dos o tres fármacos)
con fórmula artificial, de diecisiete centros de
fue más eficaz para reducir la tasa de transmi-
América (Brasil, Argentina y EE.UU.) y Sudáfrica.
sión intraparto del VIH-1 que la monoterapia con
Dentro de las primeras 48 horas después de su
ZDV. El régimen de dos fármacos se asoció, ade-
nacimiento recibieron una de las siguientes pau-
más, a una menor toxicidad que el de tres fárma-
tas: ZDV durante seis semanas (grupo de mono-
cos.
terapia con ZDV, n=566), ZDV durante seis semanas más tres dosis de nevirapina durante los primeros ocho días de vida (grupo de biterapia,
n=562), o ZDV durante seis semanas más nelfinavir y lamivudina durante dos semanas (grupo
de triple terapia, n=556). La tasa global de transmisión intraútero del VIH-1 fue de 5,7% (93 recién nacidos), sin diferencias significativas entre
los tres grupos. La transmisión intraparto ocurrió
en 24 niños en el grupo de monoterapia con
Comentario
De todos es conocido que el diagnóstico precoz
de la infección por el VIH y el TAR (para la madre y el recién nacido) constituyen una estrategia bien establecida para disminuir el riesgo de
transmisión materno-infantil. El régimen de profilaxis antirretroviral a administrar al neonato viene
117
determinado por el riesgo teórico de transmisión
terapia que en el resto de regímenes. Diversos
vertical de la infección VIH que exista, el cual de-
estudios han mostrado que una carga viral eleva-
penderá, fundamentalmente, de la carga viral de
da materna en el momento del parto y el uso de
la madre, si bien existen otros factores de riesgo
sustancias ilícitas durante el embarazo se asocia-
como la prematuridad (menos de 37 semanas,
ban a mayores tasas de transmisión del VIH. En
especialmente si menos de 32 semanas), la ma-
el presente estudio, además, la profilaxis con
la situación clínica de la madre, mayor tiempo de
ZDV también se asoció como factor independien-
bolsa rota (riesgo considerable más de 8-12 ho-
te a un mayor riesgo de transmisión.
ras), tipo de parto (el parto vaginal supone más
riesgo), la presencia de sangrado durante el parto o la presencia de infección del tracto genital
concomitante.
Como conclusión, teniendo en cuenta que el
diagnóstico precoz de la infección por el VIH y el
TAR durante el embarazo constituyen la estrategia primordial para disminuir el riesgo de transmi-
La mayoría de guías de manejo de la mujer em-
sión materno-infantil, los autores del estudio, en
barazada infectada por el VIH y la prevención de
países donde se puede acceder al TAR durante
la transmisión vertical (TV) recomiendan la utiliza-
el embarazo y evitar la lactancia materna, reco-
ción de ZDV como TAR profiláctico en el neona-
miendan la utilización de una pauta profiláctica
to, basándose en los resultados del Pediatric
que incluya más de un fármaco para la preven-
AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 (PACTG
ción de la infección intraparto del VIH en niños
076), que demostró que la administración de
nacidos de madres que no han recibido TAR du-
ZDV en monoterapia a gestantes infectadas por
rante el embarazo, decantándose por la bitera-
el VIH asintomáticas durante el embarazo, parto
pia por su menor toxicidad.
y al recién nacido era capaz de reducir la TV cerca del 70%. En el presente estudio se observó
que, en ausencia de profilaxis materna, la utilización de un régimen de tratamiento que incluía
dos o tres fármacos antirretrovirales, redujo a la
*
mitad el riesgo de infección intraparto en neona-
Seguridad del uso de tenofovir durante el
tos que recibían lactancia artificial. Durante el di-
embarazo: resultados de parámetros de
seño del mismo, se postuló que un régimen tri-
crecimiento iniciales en los niños expues-
ple que incluyera un inhibidor de la proteasa, da-
tos no infectados
da su alta eficacia virológica, podría conferir un
mayor nivel de protección contra la transmisión
del VIH durante el parto que una biterapia, observándose que las tasas de infección intraparto
Referencia original completa
fueron similares. Además, se objetivó que la neu-
Siberry GK, Williams PL, Mendez H, Seaga GR
tropenia fue significativamente mayor en la triple
3rd, Jacobson DL, Hazra R, Rich KC, Griner R,
118
Tassiopoulos K, Kacanek D, Mofenson LM, Miller
barazo (TPE: -0,17 vs. -0,03; p 0,04; PCR: 0,17
T, DiMeglio LA, Watts DH; Pediatric HIV/AIDS
vs. 0,42; p 0,02).
Cohort Study. Safety of tenofovir use during pregnancy: early growth outcomes in HIV-exposed
uninfected infants. AIDS. 2012; 26:1151-9.
El uso de TDF durante el embarazo no se asoció
con un mayor riesgo de bajo peso o talla al nacer, tras ajustar por otros factores de riesgo maternos y sociodemográficos. Sin embargo, al
Resumen
año, el valor medio de la talla y el perímetro cefálico para la edad fueron ligeramente inferiores en
Objetivo (pregunta de investigación). ¿Tiene el
los niños expuestos a tenofovir, resultados que
uso del tenofovir durante el embarazo un impac-
implican la necesidad de realizar estudios adicio-
to negativo sobre el crecimiento del bebé ex-
nales sobre el crecimiento de los niños a largo
puesto hasta el año de vida?
plazo cuando se ha utilizado este fármaco durante el embarazo.
Diseño-Metodología. Estudio de cohorte.
Resultados y conclusiones. Se recogieron los
datos de una cohorte de niños sanos expuestos
a tenofovir (TDF) durante el embarazo en EE.UU.
Se evaluaron los siguientes parámetros de crecimiento al nacer: pequeño para la edad gestacional (PEG) y bajo peso al nacer (BPN) (menos de
2,5 kg). En la visita del neonato y al año, se evaluaron los siguientes parámetros (según las curvas utilizadas en EE.UU. para valorar el crecimiento infantil): peso para la edad z-score (PPE),
talla para la edad z-score (TPE), perímetro cefálico para la edad z-score (PCE). Se reclutaron
2.029 niños de los cuales 449 (21%) habían estado expuestos a tenofovir durante el embarazo.
No hubo diferencias entre los parámetros de crecimiento evaluados al nacer entre los niños expuestos a tenofovir y los no expuestos. Sin embargo, al año de nacimiento, se objetivó un valor
medio de TPE y PCE significativamente menor
en los niños expuestos a tenofovir durante el em-
Comentario
TDF, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, se recomienda como primera línea para el tratamiento de los adultos infectados por el
VIH debido a su probada seguridad y eficacia.
En la mujer embarazada existe más experiencia
con combinaciones de TAR que incluyen zidovudina (ZDV) y lamivudina, sin embargo, no se espera una menor eficacia en regímenes con TDF
debido a su buen paso transplacentario, su modo de acción y los datos de eficacia disponibles
en la mujer infectada no embarazada. No obstante, por los posibles efectos adversos sobre el
crecimiento fetal y la mineralización ósea, su uso
durante el embarazo es más controvertido. En
animales, concretamente en macacos, diferentes estudios han mostrado que la administración
de TDF a dosis altas se asociaba a problemas
de crecimiento. Estos efectos parecían, sin embargo, dosis dependiente, ya que no se observa119
ron problemas de crecimiento cuando se utiliza-
luación de la toxicidad de TAR, tanto en el naci-
ron dosis menores del fármaco. En todo caso, la
miento como a largo plazo.
utilización de TDF en la mujer embarazada es cada vez mayor, debido a la menor utilización de
ZDV por sus efectos secundarios como la anemia y la toxicidad mitocondrial. En el presente
estudio, el uso de TDF aumentó del 14% en
2003 al 43% en 2010 y no se asoció con un mayor riesgo de bajo peso o talla al nacer, tras ajustar por otros factores de riesgo maternos y sociodemográficos. En cambio, al año de nacimiento,
se observó de forma inesperada, una asociación
entre uso de TDF y un menor valor medio de la
talla y de perímetro cefálico para la edad ligeramente significativo. Según los investigadores, esta asociación tendría un significado incierto, debido a que la magnitud de estas diferencias era
muy pequeña y a la falta de un mecanismo que
explicara el efecto tardío sobre el crecimiento en
un lactante que estuvo expuesto a TDF en el útero. A pesar de estos resultados, las conclusiones
generales de este extenso análisis son muy tranquilizadoras, ya que la proporción de niños a la
edad de un año con baja TPE y bajo PCE (z
<-1,5 y z <-1,88) según las curvas de crecimiento norteamericanas no difirió por la exposición o
no a TDF. Según los autores, esta observación
sugiere que el uso de TDF materno no afecta el
crecimiento fetal, pero puede dar lugar a un re-
Los mecanismos sugeridos por los cuales la exposición a antirretrovirales (fetal o neonatal) podría asociarse a efectos secundarios tardíos ha
sido estudiada, sobre todo, en los inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN), por su conocida toxicidad sobre el
ADN de las células hematopoyéticas y sobre el
ADN mitocondrial. En cambio, el TDF no parece
tener tanto potencial para causar disfunción mitocondrial, como ZDV u otros ITIAN en estudios in
vitro. Los autores postulan que en el feto, la eliminación renal del TDF (a través de filtración glomerular y secreción tubular), parece ser mucho
más lenta que en los adultos. Como consecuencia, el feto podría acumular TDF, sobre todo en
su forma intracelular, ejerciendo efectos más allá
del final de la exposición a TDF materna al nacer. Estos efectos junto con la posible reducción
de acumulación de masa ósea asociada con
TDF, como sugieren algunos estudios en adultos
y niños, podrían conllevar problemas de crecimiento a largo plazo. Sin embargo, actualmente
no existen estudios en animales o humanos que
evidencien una asociación directa entre la exposición a TDF materno y el retraso en el crecimiento infantil.
traso en el crecimiento infantil en el primer año,
Como conclusión, y teniendo en cuenta las limita-
mucho después del cese de la exposición. En
ciones asociadas a los estudios de cohortes,
este sentido, existen varios estudios de niños ex-
los autores comentan que los resultados del pre-
puestos a antirretrovirales durante la gestación
sente estudio no muestran que el uso de TDF du-
que presentan efectos adversos tardíos, atribui-
rante el embarazo tenga un impacto negativo so-
bles a la exposición antirretroviral perinatal, lo
bre parámetros de crecimiento al nacer, y que
que pone de manifiesto la importancia de la eva-
sería necesario, dados los hallazgos al año, la
120
realización de estudios adicionales sobre el cre-
Resultados y conclusiones. Se estudió la ten-
cimiento de los niños a largo plazo cuando se ha
dencia a la prematuridad definida como naci-
utilizado este fármaco durante el embarazo.
miento antes de las 37 semanas de gestación,
en las mujeres embarazadas (embarazo único)
de la Agence Nationale de Recherche sur le
SIDA (ANRS) Cohorte Perinatal Francesa de
*
Parto prematuro en mujeres infectadas por el
VIH que inician tratamiento con inhibidores
de la proteasa durante el embarazo: cuál es
el papel de la potenciación con ritonavir
1990 a 2009 (n=13.271). Se llevó a cabo, además, un sub-estudio entre 2005 y 2009 sobre las
mujeres que iniciaron pautas que incluyeron IP
durante el embarazo (n=1.253). La tasa de prematuridad entre 1990 y 1993, sin tratamiento antirretroviral (TAR), fue del 9,2%. El porcentaje aumentó al 9,6% entre 1994 y 1996, cuando se utilizaba monoterapia en la mayoría de los casos
con zidovudina (ZDV). Entre 1997 y 1999, cuan-
Referencia original completa
Sibiude J, Warszawski J, Tubiana R, Dollfus C,
Faye A, Rouzioux C, Teglas JP, Ekoukou D, Blanche S, Mandelbrot L. Premature delivery in HIV-infected women starting protease inhibitor therapy
during pregnancy: role of the ritonavir boost?
Clin Infect Dis. 2012; 54:1348-60.
do el tratamiento utilizado era biterapia con análogos de los nucleósidos (ITIAN), siguió aumentando hasta el 12,4%. Finalmente, en la era de la
triple terapia o terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), la tasa de prematuridad aumentó hasta el 14,3% (p <0,01).
Tras ajustar por diversos factores de prematuridad, tales como la edad materna, el uso de drogas por vía intravenosa, el origen geográfico y el
Resumen
recuento de células CD4+, el TARGA durante el
embarazo se asoció de forma significativa a un
Objetivo (pregunta de investigación). ¿El trata-
mayor riesgo de prematuridad (OR ajustada
miento antirretroviral de gran actividad (TARGA)
1,69; IC95% 1,38 a 2,07; p <0,01). El riesgo de
durante el embarazo se asocia con un mayor
parto prematuro fue menor con monoterapia con
riesgo de parto prematuro?, ¿qué papel juegan
ZDV que con biterapia o TARGA (p <0,001). Ade-
los inhibidores de la proteasa potenciados (IP/r)?
más, este riesgo también fue mayor en las muje-
Diseño-Metodología. Estudio de cohorte.
res que ya recibían tratamiento comparado con
las que lo iniciaron durante el embarazo independientemente del tipo de TARGA utilizado, OR
ajustada 1,31; IC95% 1,11-1,55. Durante 20052009, la tasa de prematuridad fue del 13,6%, ma121
yor en las mujeres que habían iniciado IP poten-
riesgo de transmisión materno-fetal. El objetivo
ciados (IP/r) que las que habían iniciado IP no
principal del TAR en la gestante infectada por el
potenciados (IP) (14,4% vs. 9,1%, p 0,05]; ha-
VIH es prevenir la transmisión vertical (TV), pre-
zard ratio ajustado 2,03; IC95% 1,06-3,89; p 0,03
servando la salud de la madre y el hijo. Existen,
en el análisis multivariante. Esta asociación entre
además, múltiples estudios observacionales que
riesgo de parto prematuro e IP/r se redujo tras
avalan la eficacia y la seguridad del TAR en la
excluir coinfección por VHC, carga viral y mo-
gestante infectada; sin embargo, estos fármacos
mento de inicio de TAR (hazard ratio ajustado
no están exentos de efectos adversos tanto para
1,76; IC95% 0,97-3,19; p 0,096).
la madre como para el feto. Diversos estudios
Estas diferencias entre IP, potenciados o no, no
se observaron cuando el parto pre-término era
espontáneo. En cambio, al riesgo de parto prematuro inducido (por indicación materna o fetal)
fue mayor en las que recibieron IP/r con respecto a los que recibieron IP (5,6% vs. 1,6%; p
0,02).
observacionales han hallado una asociación entre el parto prematuro y el TAR, sobre todo en
cohortes europeas, sin embargo esta asociación
no se ha puesto de manifiesto en otros estudios,
la mayoría llevados a cabo en EE.UU. Por otro
lado, es difícil averiguar el papel que juega cada
familia de ARV en el riesgo de prematuridad. En
dicho estudio se pretende evaluar los factores y
En Francia la tasa de nacimiento prematuro en
potenciales mecanismos de riesgo asociados a
mujeres embarazadas infectadas por el VIH fue
parto pre-término en una gran cohorte de muje-
el doble que en la población general, lo que no
res infectadas por el VIH en Francia entre 1990 y
se explica del todo por las características socio-
2009, analizando, además un subgrupo de muje-
demográficas. La prematuridad se asoció de for-
res que iniciaron tratamiento con IP durante el
ma independiente con el TARGA, y sobre todo,
embarazo entre 2005-2009.
con el inicio de un IP/r durante el embarazo.
Se incluyeron un total de 13.271 embarazos mostrando que la tasa global de prematuridad aumentó significativamente desde 1990 hasta
Comentario
En la actualidad gracias a la realización de la serología del VIH a toda mujer embarazada, la terapia antirretroviral materna, la profilaxis antirretroviral al bebé, la cesárea programada (si procede)
y evitando la lactancia materna, la infección perinatal por el VIH ha disminuido a menos del 2%
en los países desarrollados. El TAR constituye
una estrategia bien establecida para disminuir el
2009. En el análisis del subgrupo de 1.253 mujeres que iniciaron TAR entre el 2005 y 2009 con
una pauta que incluía IP (85% IP/r), la tasa general de prematuridad fue del 13,6%, mayor en las
mujeres que recibieron IP/r (p 0,05). Este hallazgo podría explicarse por una disfunción en los
sistemas adrenales de la madre y el feto a través
de la interacción del ritonavir con el CYP3A4. Dado que estos sistemas están involucrados en el
inicio espontáneo del parto, los inhibidores de la
122
IP/r podrían alterarlo. Los resultados de este estudio mostraron, además, una robusta asociación
entre los IP/r y el parto pre-término inducido, que
a su vez se asocia con complicaciones en el embarazo como pre-eclampsia, diabetes gestacional y toxicidad hepática.
En conclusión, el presente estudio mostró una
mayor tasa de prematuridad asociada a pautas
de TAR que incluían un IP/r, que era independiente de otros factores de riesgo. Además, las pacientes que recibieron ritonavir tenían complicaciones metabólicas y vasculares que derivaron
en una mayor tasa de partos pre-término inducidos. Todo ello sugiere la necesidad de una mayor investigación sobre el tema, dado que las
pautas de elección en la actualidad en la mujer
embarazada infectada por el VIH-1 incluyen en
su régimen de tratamiento un IP/r.
123
6
EFECTOS
ADVERSOS DEL
TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL
Fernando Lozano de León-Naranjo
Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas
y Microbiología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
EFECTOS
ADVERSOS DEL
TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL
*
Tiempo de progresión a osteopenia/osteoporosis en pacientes con infección crónica por el VIH: cribado con DXA
Referencia original completa
Negredo E, Bonjoch A, Gómez-Mateu M, Estany C, Puig J, Pérez-Álvarez N, Rosales J, di Gregorio S, del Río L, Gómez G, Clotet B. Time of progression to osteopenia/osteoporosis in chronically HIV-infected patients: screening DXA scan. PLoS One. 2012;
7:e46031.
Resumen
Palabras clave. Densidad mineral ósea; osteopenia; osteoporosis; densitometría ósea; tratamiento antirretroviral.
125
Objetivos. Determinar el tiempo de progresión
En el momento de la primera DXA, 112 (28,6%)
desde una densidad mineral ósea (DMO) normal
pacientes tenían una DMO normal, 194 (49,6%)
hasta osteopenia y desde ésta hasta osteoporo-
osteopenia y 85 (21,7%) osteoporosis.
sis en pacientes con infección crónica por el VIH
para conocer la frecuencia con la que conviene
efectuar una densitometría ósea (DXA) en ellos.
Progresión desde DMO normal a osteopenia:
Los 112 pacientes con DMO normal fueron estratificados en tres grupos, según el valor mínimo
Diseño y métodos. Estudio longitudinal, retros-
de su T-score: a) bajo riesgo: mayor de -0,2 DE
pectivo, de una cohorte de pacientes del Hospital
(33,9%); b) riesgo intermedio: entre -0,2 y -0,6
Germans Trías i Pujol (Badalona), a los que se les
DE (26,8%); y c) alto riesgo: entre -0,6 y -1 DE
había realizado al menos dos DXA óseas entre
(39,3%). No hubo diferencias estadísticamente
enero de 2000 y diciembre de 2009. La osteope-
significativas entre los tres grupos en cuanto a
nia y la osteoporosis se definieron por un T-score
las características clínico-epidemiológicas ante-
de -1,0 a -2,5 desviaciones estándar [DE] y un T-
riormente citadas. El tiempo de progresión des-
score menor que -2,5 DE, respectivamente.
de DMO a osteopenia fue: 8,7 años (más de 451
Resultados. Se incluyeron 391 pacientes a los
que se les había realizado 1.639 DXA (dos en el
100%, tres en el 67%, cuatro en el 48% y cinco o
más en el 35% de ellos; media (DE): 4 ± 2 DXA.
En la tabla 1 se muestran las principales características clínico-epidemiológicas basales de los
mismos.
semanas; rango intercuartil: 349-451) en el grupo de bajo riesgo; 7,2 años en el de riesgo intermedio (más de 375 semanas; RIC: >375->375);
y 1,7 años (88 semanas; RIC: 39-190) en el de
alto riesgo (p <0,0001). Cuando los pacientes se
estratificaron además por la edad (menos de 30,
30-50 y más de 50 años), el tiempo de progresión fue significativamente menor, independientemente de la edad, en los pacientes con un T-sco-
Tabla 1. Características clínico-epidemiológicas
basales.
Sexo (varones/mujeres)
Mujeres con menopausia
Índice de masa corporal (kg/m2)
Coinfección por VHB/VHC
39,4 (34,9-44,2)
73/27%
9,5%
22,5 (20,9-24,6)
29%
Cifra nadir de linfocitos CD4+ (células/mm3)
219,5 (106,8-318,3)
Cifra actual de linfocitos CD4+ (células/mm3)
514 (348,5-745,5)
Pacientes naïve/pretratados
Tiempo total realizando TAR (años)
Uso actual de TDF y tiempo total (años)
Uso actual de IP (%) y tiempo total (años)
diferencias significativas entre varones y mujeres.
CARACTERÍSTICA
Edad (años)
re menor de -0,4 DE (p 0,016). No se observaron
12/88%
Progresión desde osteopenia a osteoporosis:
Los 221 pacientes con osteopenia en su primera
DXA fueron estratificados en tres grupos, según
el valor mínimo de su T-score: a) bajo riesgo: en-
4,8 (1,8-8,5)
51%; 1 (0,3-2,3)
50%; 2,4 (1,2-4,1)
tre -1,6 y -1,1 DE (34,6%); b) riesgo intermedio:
entre -2,0 y -1,6 DE (29,9%); y c) alto riesgo: entre -2,4 y -2,0 DE (35,5%). No hubo diferencias
estadísticamente significativas entre los tres grupos en cuanto a sus características clínico-epide126
miológicas. El tiempo de progresión desde osteo-
les consecuencias (fracturas óseas por fragili-
penia a osteoporosis fue: más de 8,2 años (más
dad) y por su creciente frecuencia a medida que
de 425 semanas; RIC: 359->425) en el grupo de
aumenta la edad media de aquéllos. Si aún exis-
bajo riesgo; más de 8,5 años (más de 443 sema-
te cierta controversia acerca de a qué pacientes
nas; RIC: 347->443) en el de riesgo intermedio y
VIH+ hay que realizar una DXA ósea, el intervalo
3,2 años (164 semanas; RIC: 53-364) en el de
de tiempo con que debe repetirse ésta es abso-
alto riesgo (p <0,0001). No se registraron diferen-
lutamente desconocido pues muy pocos estu-
cias significativas cuando, además, los pacien-
dios hasta ahora han evaluado la tasa de progre-
tes fueron estratificados por la edad o el sexo.
sión de la desmineralización ósea y ninguno ha
Durante el seguimiento el 24,7% de los pacien-
determinado el tiempo de progresión desde
tes con osteoporosis mejoraron a osteopenia o
DMO normal a osteopenia y desde ésta a osteo-
DMO normal, mientras que el 75,3% no lo hicie-
porosis. Dos son las principales aportaciones a
ron.
la práctica clínica del presente estudio: 1ª) un
Conclusiones. En los pacientes con infección
por el VIH, la gradación por terciles de los valores mínimos del T-score obtenidos por DXA ósea
es un método eficaz para predecir la velocidad
de progresión a osteopenia y osteoporosis y, por
tanto, para establecer con qué intervalo de tiempo debe realizarse una DXA. Según los resultados anteriores, en los pacientes con riesgo de
progresar más rápidamente (terciles inferiores
del T-score) esta prueba debería efectuarse cada 1-2 años, mientras que en los que los que tienen un menor riesgo (terciles superiores del Tscore) podría hacerse cada seis años o más.
Comentario
La disminución de la DMO (osteopenia y osteoporosis) constituye una comorbilidad importante
entre los pacientes infectados por el VIH, tanto
método sencillo y eficaz para determinar la tasa
de progresión a osteopenia u osteoporosis, cual
es la gradación por terciles del valor mínimo del
T-score; 2ª) que el intervalo de repetición de esta prueba puede oscilar entre uno y más de seis
años, según que los pacientes tengan un riesgo
alto o bajo de progresar rápidamente a las mencionadas anomalías, determinado por este método. Contribuciones como éstas son muy útiles
para poder establecer recomendaciones acerca
de la prevención, monitorización y tratamiento
de las anomalías de la DMO en los pacientes
con infección por el VIH.
*
Mayor incidencia de cálculos renales en
los pacientes con infección por el VIH que
porque en su patogenia intervienen factores de-
reciben atazanavir potenciado con ritonavir
pendientes del propio VIH, del paciente y del tra-
que en los que realizan tratamiento antirre-
tamiento antirretroviral, como por sus potencia-
troviral con otros inhibidores de la proteasa
127
Referencia original completa
Hamada Y, Nishijima T, Watanabe K, Komatsu H,
Tsukada K, Teruya K, Gatanaga H, Kikuchi Y,
Oka S. High incidence of renal stones among
HIV-infected patients on ritonavir-boosted atazanavir than in those receiving other protease inhibitor-containing antiretroviral therapy. Clin Infect
Dis. 2012; 55:1262-9.
có el periodo comprendido entre el inicio del
TAR del estudio y el día 30 de junio de 2011. Se
investigó la existencia de potenciales factores
de riesgo para litiasis renal. En los pacientes tratados con ATV/r que presentaron litiasis renal se
registró la cifra de bilirrubina total del día en que
se diagnosticó ésta, mientras que en los que no
tuvieron litiasis se registró la correspondiente a
los dos años después de iniciar el TAR con ATV/r.
Resultados. Fueron incluidos 1.240 pacientes,
Resumen
de los cuales 465 (37,5%) recibieron ATV/r y 775
(62,5%) otros IP. Respecto a las características
Palabras clave. Nefrolitiasis; neurotoxicidad; ata-
demográficas y clínicas, los pacientes del grupo
zanavir; inhibidores de la proteasa; tratamiento
de ATV/r fueron con mayor frecuencia de raza
antirretroviral.
asiática (96,3% vs. 90,3%; p 0,015), tuvieron un
Objetivos. Determinar la incidencia de litiasis renal asociada con el uso de atazanavir potenciado con ritonavir (ATV/r) y compararla con la que
presentan los pacientes tratados con otros inhibidores de la proteasa (IP).
mayor peso (65,0 ± 10,5 vs. 62,1 ± 10,7 kg; p
<0,001) y un mayor IMC (22,7 ± 3,14 vs. 21,7 ±
3,25 kg/m2; p <0,001), una cifra más alta de linfocitos CD4+ (303,9 ± 184,7 vs. 303,9 ± 184,7
células/mm3; p <0,001), una carga viral plasmática más baja (3,58 ± 1,38 vs. 4,42 ± 1,40 log10
Diseño y métodos. Estudio retrospectivo de
copias/mL; p <0,001), una mayor concentración
cohorte efectuado en un hospital de Tokio con
plasmática de ácido úrico (5,90 ± 1,31 vs. 5,71
los pacientes VIH+ mayores de diecisiete años
± 1,64 mg/dL; p 0,034), fueron naïve en menor
que entre el 1 de enero de 2004 y el 30 de junio
proporción (60,6% vs. 71,6%; p <0,001) y ha-
de 2010 iniciaron un régimen de TAR basado en
bían usado previamente indinavir con mayor fre-
uno de los siguientes IP: ATV/r, fosamprenavir
cuencia (9,2% vs. 6,1%; p <0,036). En cambio,
(FPV), FPV/r, lopinavir/ritonavir (LPV/r) o daruna-
no existieron diferencias significativas respecta a
vir/ritonavir (DRV/r), tanto en la primera línea de
edad, sexo, uso de tenofovir, filtrado glomerular
TAR como en líneas sucesivas. Los criterios de
(FG), pH urinario, coinfección por VHB/VHC y an-
exclusión fueron: 1º) haber iniciado el TAR en
tecedentes de nefrolitiasis. En tabla 2 se expo-
otro centro; 2º) recibir ATV sin potenciar; 3º) reali-
nen la prevalencia e incidencia de litiasis renal,
zar tratamiento para litiasis renal en el momento
que fueron significativamente más altas en el gru-
de iniciar el TAR del estudio; y 4º) haber realiza-
po de ATV/r que en el de otros IP.
do un TAR previo con cualquiera de los IP mencionados antes del estudio. El seguimiento abar128
Tabla 2. Prevalencia e incidencia de litiasis renal.
Frecuencia de litiasis renal (n;%)
Incidencia de litiasis renal (casos por 1.000 p-año)
Seguimiento total (pacientes-año)
Tiempo medio de seguimiento (mediana, RIC)
bo un descenso significativamente mayor del filtra-
ATV/r
(n=465)
Otros IP
(n=775)
do glomerular en los pacientes con ATV/r que de-
31 (6,70)
4 (0,52)
sarrollaron litiasis renal que en los que no la desa-
23,70
2,20
1.310,1
1.821,3
31,0 (15,0-48,7)
23,0 (10,3-42,4)
rrollaron (30,7 vs. 8,1 mL/min/1,73 m2; p <0,001).
En los trece pacientes que suspendieron el ATV/r
hubo una recuperación media del filtrado glomeru-
El análisis de regresión logística univariado reveló
lar de 20,1 mL/min/1,73 m2 en el transcurso de
la asociación de la nefrolitiasis con el uso de ATV/
seis meses.
r (HR 10,44; IC95% 3,685-29,59; p <0,001), la
existencia de bajo filtrado glomerular (HR 1,180;
Conclusiones. El uso de ATV/r es un potente
IC95% 1,042-1,336; p 0,009) e hiperuricemia (HR
factor de riesgo para el desarrollo de litiasis re-
1,334; IC95% 1,085-1,640; p 0,006), mientras que
nal, la incidencia de la cual es diez veces ma-
no observó tal relación con el peso corporal, uso
yor entre los pacientes que reciben dicho fárma-
previo de IDV, ni antecedentes de nefrolitiasis. Sin
co que entre los tratados con otros IP. La admi-
embargo, en el análisis de regresión logística múl-
nistración de ATV/r tras el diagnóstico de nefroli-
tiple solo el uso de ATV/r se mantuvo como un fac-
tiasis se asocia con una elevada tasa de recu-
tor asociado con la litiasis renal, incluso después
rrencia de ésta y con un descenso significativo
de efectuar un ajuste por edad, sexo y peso (HR
del filtrado glomerular, por lo cual en los pacien-
ajustada 9,339; IC95% 3,254-26,80; p <0,001) y
tes tratados con aquél que desarrollan litiasis
por los otros factores de riesgo mencionados (HR
renal es aconsejable su sustitución por otro
ajustada 10,08; IC95% 3,487-29,17; p <0,001).
ARV.
No se observaron diferencias significativas (p
0,376) entre las concentraciones plasmáticas de
bilirrubina total de los pacientes con ATV/r que
presentaron litiasis renal y los que no desarrollaron ésta. En trece de los treinta y un pacientes
con litiasis renal del grupo de ATV/r se interrumpió
la administración de este ARV. Seis (33,3%) de
los dieciocho pacientes que continuaron tomando
ATV/r pese a desarrollar litiasis renal experimentaron una recurrencia de la misma con una mediana de tiempo entre ambos episodios de 4,9 meses (RIC 1,5-12,2 meses), mientras que ninguno
de los trece en los que se suspendió el ATV/r volvió a presentar nefrolitiasis durante un periodo total de observación de 250,6 personas-meses. Hu-
Comentario
ATV/r es uno de los ARV más utilizados. Uno de
sus escasos efectos adversos es la litiasis renal, la cual se forma por depósito renal de cristales de ATV. Sin embargo, y pese a haber numerosas descripciones de la misma, su incidencia es desconocida. Determinar ésta es importante, pues la nefrolitiasis constituye un factor
de riesgo para el desarrollo de enfermedad renal crónica, la cual se ha asociado con el uso
de ATV/r en múltiples ocasiones. Este estudio
no solo confirma a ATV/r como un importante
factor de riesgo para el desarrollo de litiasis re129
nal sino que ha constatado que la incidencia de
ésta es elevada entre los pacientes tratados
con ATV/r y, además, que el mantenimiento de
este fármaco después de un episodio de nefrolitiasis se asocia con la recurrencia de la misma
Resumen
Palabras clave. VIH; embarazo; transmisión materno-fetal; inhibidores de la proteasa; parto prematuro.
y con una considerable reducción del filtrado
Objetivos. Analizar si existe relación entre el uso
glomerular, hechos ambos que abogan por la
de inhibidores de la proteasa (IP) y el booster de
sustitución de ATV/r. No obstante, este estudio
ritonavir (RTV) durante el embarazo y la prematu-
tiene importantes limitaciones que pueden ha-
ridad e identificar sus posibles mecanismos y
ber influido en sus resultados, cuales son el no
factores favorecedores.
haber analizado la composición de los cálculos, la casi exclusiva representación de la raza
Diseño y métodos. Estudio retrospectivo de los
amarilla entre los participantes, la mayor propor-
embarazos monofetales acaecidos entre 1990 y
ción de hiperuricemia y de uso previo de indina-
2009 en las mujeres de la Cohorte Perinatal Fran-
vir entre los pacientes del grupo de ATV/r, etc.
cesa (EPF, ANRS C01/C011) para analizar la ten-
Por ello, estos resultados deberían ser coteja-
dencia de la incidencia de partos prematuros (22-
dos con los de otros estudios que obvien tales
37 semanas de gestación), incluyendo los morti-
limitaciones.
natos (n=13.271). Dentro de ellos se consideraron
“muy prematuros” los ocurridos antes de la semana 32. Se efectuaron dos sub-estudios con las
gestantes tratadas con IP destinados a comparar
*
los efectos de los IP no potenciados y potenciados con RTV (IP/r) sobre la prematuridad: uno
con los partos del periodo 2005 y 2009 (n=1.253)
Parto prematuro en mujeres infectadas por
y otro con los del 2000-2004 (n=1.094). Los regí-
el VIH que inician tratamiento antirretroviral
menes de TAR fueron clasificados en: 1) monote-
con inhibidores de la proteasa durante el
rapia con zidovudina; 2) biterapia con ITIAN; y 3)
embarazo: ¿papel del ritonavir?
TARGA (combinaciones de ≥3 ARV o al menos
con un IP o un ITINN).
Referencia original completa
Sibiude J, Warszawski J, Tubiana R, Dollfus C,
Faye A, Rouzioux C, Teglas JP, Ekoukou D, Blan-
Resultados. La prevalencia de prematuridad cre-
che S, Mandelbrot L. Premature delivery in HIV-in-
ció de forma constante durante el estudio, oscilan-
fected women starting protease inhibitor therapy
do entre el 9,2% en 1990-1993 y el 14,3% en
during pregnancy: role of the ritonavir boost?
2005-2009. En el análisis de regresión logística
Clin Infect Dis. 2012; 54:1348-60.
múltiple ajustado por diversas características de-
130
mográficas, obstétricas y de la infección por el
r (HRa 2,03; IC95% 1,06-3,89 respecto al de IP
VIH, el riesgo de prematuridad fue significativa-
no-potenciados; p 0,03), con llevar veinte o más
mente mayor en las pacientes con TARGA (OR
semanas de gestación en la primera visita (HRa
ajustada [ORa] 1,69; IC95% 1,38-2,07; p <0,001)
1,57; IC95% 1,14-2,17; p 0,009) y con estar en un
y con biterapia de ITIAN (ORa 1,24; IC95% 0,96-
estadio C de los CDC frente a uno A o B (HRa
1,60; p <0,001) que en las que recibieron monote-
2,16; IC95% 1,23-3,81; p 0,04). El uso de IP/r se
rapia de zidovudina. También el haber iniciado el
asoció con la prematuridad inducida, pero no con
TAR antes de la concepción se asoció con un ma-
la espontánea. Diversas complicaciones obstétri-
yor riesgo de prematuridad (ORa 1,31; IC95%
cas como pre-eclampsia (2,2 vs. 0,5%), diabetes
1,11-1,55; p 0,001) respecto a haberlo comenza-
gestacional (2,9 vs. 1,6%) e hipertransaminase-
do durante el embarazo, al igual que tener una
mia (13,7 vs. 6,7%), fueron más frecuentes en el
cifra de CD4+ ≤200 células/mm3 (ORa 1,74;
grupo de IP/r que en el de IP no-potenciados,
IC95% 1,26-2,22; p 0,001) o de 200-350 células/
igual que las hospitalizaciones de cualquier cau-
mm3 (ORa 1,26; IC95% 1,04-1,52) respecto a te-
sa (28,3 vs. 13,1%; p <0,001). Sin embargo, la fre-
ner ≥500 linfocitos CD4+/mm3.
cuencia de complicaciones neonatales fue similar
Respecto al sub-estudio del periodo 2005-2009,
el 86,8% de las mujeres eran subsaharianas, el
68,7% multíparas, y el 63,5% habían iniciado el
TAR entre la 14 y 28 semanas de gestación. Las
tratadas con IP/r eran significativamente menos
consumidoras de drogas y tabaco (p 0,007), iniciaron el control gestacional más tarde (p 0,006) y
en ambos grupos (8 vs. 9%; p 0,86). Los resultados del periodo 2000-2004 fueron similares a los
anteriores, siendo también la prevalencia de prematuridad y de partos “muy prematuros” significativamente mayor en el grupo de IP/r que en el de
IP no-potenciados (16,0 vs. 11,7%; p 0,05; y 4,0
vs. 1,8%; p 0,03).
sus partos ocurrieron más frecuentemente duran-
Conclusiones. El uso de TARGA durante el emba-
te 2007-2009 (p <0,001) que las que recibieron IP
razo se asocia con un mayor riesgo de prematuri-
no-potenciados, pero sendos grupos no difirieron
dad, el cual es mayor para los IP/r que para los IP
en las características de la infección por VIH. El
no-potenciados. Tal asociación solo se da con los
IP/r más utilizado fue LPV/r (85%) mientras que
partos prematuros inducidos, pues no existe con
NFV fue el IP no-potenciado mayoritario (92%). La
los espontáneos. En las mujeres tratadas con IP/r
prevalencia total de prematuridad fue 13,6 %
las complicaciones obstétricas son más frecuen-
(IC95% 11,7-15,5%), siendo mayor en el grupo
tes que en las que reciben IP no potenciados.
de IP/r (14,4%) que en el de IP no-potenciados
(9,1%), aunque tal diferencia no alcanzó significación estadística (p 0,053). La prevalencia de par-
Comentario
tos “muy prematuros” fue similar en ambos grupos (2,8 vs. 2,1%; p 0,06). En el análisis multiva-
Desde el principio del TAR existe controversia
riante, la prematuridad se asoció con el uso de IP/
acerca de su potencial impacto sobre la prema131
turidad, pues numerosos estudios de Europa y
África han reportado una asociación entre am-
*
bos mientras que otros de América no han obser-
Los errores del tratamiento antirretroviral
vado tal asociación. Ésta, además, se ha limita-
en los adultos con infección por el VIH hos-
do a los IP en la mayoría de aquéllos. El presen-
pitalizados siguen siendo frecuentes pero
te estudio no es uno más de ellos, pues, además
son rápidamente corregidos
de haberse realizado en una amplia cohorte nacional de gestantes VIH+ y de haber ajustado
los análisis por todos los factores relacionados
Referencia original completa
con la prematuridad, ha sido el primero en comparar los efectos sobre ésta de los IP/r y los IP
Yehia BR, Mehta JM, Ciuffetelli D, Moore RD,
no-potenciados, habiendo constatado que las
Pham PA, Metlay JP, Gebo KA. Antiretroviral me-
gestantes tratadas con IP/r tienen un mayor ries-
dication errors remain high but are quickly correc-
go de complicaciones obstétricas y prematuri-
ted among hospitalized HIV-infected adults. Clin
dad inducida (pero no espontánea) que las trata-
Infect Dis. 2012; 55:593-9.
das con IP sin potenciar, o, dicho de otro modo,
que el booster de RTV constituye un factor de
riesgo de prematuridad. Los autores sugieren
Resumen
que ello puede deberse a una interacción del
RTV con los esteroides suprarrenales a través de
su acción sobre el citocromo P450, la cual pre-
Palabras clave. VIH; tratamiento antirretroviral;
errores de medicación.
dispondría al desarrollo de complicaciones obs-
Objetivos. Conocer la frecuencia de los errores
tétricas, que, a su vez, justificarían la mayor ne-
de prescripción de antirretrovirales (ARV) en los
cesidad de inducir prematuramente el parto. No
pacientes con infección por el VIH hospitaliza-
obstante, dado el gran beneficio de los IP/r so-
dos, determinar la duración de los mismos, e
bre la prevención de la transmisión materno-filial
identificar los factores, tanto relacionados con el
del VIH, habría que evaluar las consecuencias
paciente como con el hospital, que los favore-
del impacto de RTV sobre la prematuridad y so-
cen.
pesarlas con el mencionado beneficio. Por todo
ello, debe monitorizarse estrechamente la gesta-
Diseño y métodos. Estudio prospectivo de los
ción de las mujeres infectadas por el VIH, espe-
pacientes adultos infectados por el VIH que in-
cialmente la de las tratadas con IP/r, y estar es-
gresaron durante el año 2009 en el área de hos-
pecialmente atentos a la aparición de complica-
pitalización de la Clínica VIH del Hospital Johns
ciones obstétricas en ellas.
Hopkins de Baltimore (EE.UU.). Se registraron
datos administrativos relacionados con la hospitalización, socio-demográficos, clínicos, de laboratorio (incluyendo las últimas determinacio132
nes de carga viral en plasma [CV] y de linfoci-
Durante el primer día de hospitalización se re-
tos CD4+ efectuadas durante los tres meses
gistraron 145 errores de prescripción correspon-
previos al ingreso y una estimación al inicio de
dientes a 110 hospitalizaciones de 83 pacien-
éste del filtrado glomerular renal mediante la fór-
tes, cuya frecuencia por tipos fue: régimen in-
mula MDRD) y relativos a los fármacos prescri-
completo: 58%, dosis incorrecta: 38%, pauta
tos durante los dos primeros días de hospitaliza-
incorrecta: 23%, y combinación no recomenda-
ción. Dos farmacéuticos adscritos a la Clínica
da: 13%. La dosificación incorrecta afectó más
VIH revisaban toda la medicación prescrita du-
frecuentemente a los IP (70%) que a los ITINN
rante los dos primeros días de hospitalización a
(30%), y también fueron más comunes los hora-
los pacientes incluidos, tanto en los registros
rios incorrectos con los IP (61%) que con los
del sistema de prescripción automático implan-
ITIAN (26%) y con los ITINN (13%). La combina-
tado en el Hospital Johns Hopkins como en una
ción no recomendada de fármacos más frecuen-
visita personalizada a cada paciente. Los erro-
te fue la de IP/r con fluticasona (46%), seguida
res de prescripción (EP) se clasificaron en: 1)
de las de IP/r con midazolam y ATV con inhibi-
régimen incompleto; 2) dosis incorrecta; 3) hora-
dores de la bomba de protones (27% cada
rio de administración incorrecto; y 4) combina-
una). En el segundo día se produjeron 22 erro-
ción de fármacos no recomendada o contraindi-
res de prescripción correspondientes a 21 hos-
cada.
pitalizaciones, el 50% de los cuales se debió a
Resultados. Hubo un total de 702 hospitalizaciones de 388 pacientes infectados por el VIH,
en 380 de las cuales, correspondientes a 230
pacientes, se prescribieron ARV, pero, dado
que 72 de ellas duraron menos de 24 horas, solo se incluyeron en el análisis las 308 restantes
(188 pacientes) en las que se prescribieron
ARV durante el segundo día de ingreso. El 82%
de los pacientes incluidos eran de raza negra,
58% varones, 50% mayores de cincuenta años,
50% UDVP, 27% tenía menos de 200 linfocitos
CD4+/mm3 y 75% una CV inferior a 400 copias/
mL. En lo referente al servicio de ingreso, un
64% fue hospitalizado en VIH, un 14% en Medicina, un 8% en Cirugía, un 7% en Ginecología y
otro 7% en Psiquiatría.
dosificación incorrecta y el otro 50% a administración horaria incorrecta, no registrándose ningún régimen incompleto ni ninguna combinación no recomendada. El 55% de los errores de
prescripción del segundo día se había producido durante el día anterior (errores de prescripción persistentes), mientras que el 45% restante se produjo en él (errores de prescripción nuevos). A su vez, el 67% de los errores de prescripción persistentes se debió a dosificación incorrecta y el 70% de los nuevos errores de prescripción a pauta horaria incorrecta. En el análisis de regresión logística múltiple, el único factor que se asoció de forma independiente con
la existencia de errores de prescripción durante
el primer día de hospitalización fue el ingreso
en un servicio quirúrgico (odds ratio ajustada
133
con respecto al ingreso en la Unidad de VIH
que la Unidad VIH del centro en el que se reali-
3,10; IC95% 1,18 -8,18).
zó el estudio dispone de dos farmacéuticos
Conclusiones. En el primer día de hospitalización se registraron errores de prescripción de
ARV en el 29% de los ingresos, mientras que
esta cifra descendió al 7% en el segundo día.
Los mencionados errores afectaron mucho más
frecuentemente a los IP que a los ITINN. El riesgo de que ocurran tales errores es tres veces
mayor en los servicios quirúrgicos que en la Unidad VIH.
que se encargan de revisar las prescripciones
de los pacientes hospitalizados, lo cual no es
aplicable a la inmensa mayoría de los hospitales, si bien es cierto que con la disponibilidad
cada vez más extendida de programas hospitalarios de prescripción automatizada es posible
realizar esta función aunque no sea de un modo personalizado. Asimismo, este estudio subraya la conveniencia de una vigilancia más estrecha de las prescripciones de ARV en los pacientes ingresados en los servicios quirúrgicos. Por
último, todo lo anterior se refiere solo a los erro-
Comentario
Respecto a otros estudios previos sobre errores
res de prescripción, pero ¿qué sucede con los
errores de dispensación y de administración?
de prescripción de ARV, el que aquí se comenta aporta dos datos relevantes: 1) la mayor frecuencia con que tales errores afectan a los regímenes basados en un IP/r; y 2) la rapidez con
que son corregidos la mayor parte de los mis-
*
mos. El primer punto puede explicarse por la
Cambios en los biomarcadores cardiovas-
mayor complejidad (número de comprimidos y/
culares de los pacientes infectados por el
o de tomas) y el mayor potencial de interaccio-
VIH a los que cambian los inhibidores de
nes farmacológicas de los IP con respecto a los
la proteasa potenciados por raltegravir
ITINN, que en la actualidad son mayoritariamente utilizados formando parte de coformulaciones a dosis fijas de tres fármacos en un único
comprimido diario o junto a una coformulación
Referencia original completa
de dos ITIAN en regímenes de dos comprimi-
Martínez E, D’Albuquerque PM, Llibre JM, Gutié-
dos diarios, lo cual reduce considerablemente
rrez F, Podzamczer D, Antela A, Berenguer J,
el riesgo de errores de dosis o de horario de las
Domingo P, Moreno X, Pérez I, Pich J, Gatell
tomas. Por tanto, este resultado constituye un
JM; SPIRAL Trial Group. Changes in cardiovas-
argumento más a favor de la utilización de co-
cular biomarkers in HIV-infected patients swit-
formulaciones a dosis fijas de ARV. El segundo
ching from ritonavir-boosted protease inhibitors
punto puede estar influenciado por el hecho de
to raltegravir. AIDS. 2012; 26:2315-26.
134
Resumen
Palabras clave. VIH; tratamiento antirretroviral;
riesgo cardiovascular; inhibidores de la protea-
Tabla 3. Biomarcadores cardiovasculares analizados en el estudio.
BIOMARCADORES ANALIZADOS
PCR
MECANISMO IMPLICADO DE ECV
α
sa; raltegravir.
Objetivos. Evaluar el impacto sobre los biomar-
α
α
cadores cardiovasculares (BMC) del cambio de
un inhibidor de la proteasa potenciado (IP/r)
por raltegravir (RAL) en pacientes con infección
por el VIH con replicación viral persistentemente suprimida así como la existencia de relación
entre las modificaciones experimentadas por
los BMC y los cambios de los lípidos plasmáticos.
Resultados. Fueron incluidos en el análisis final
233 pacientes (119 en el brazo de RAL y 114
en el de IP/r), todos los cuales mantuvieron la
CV indetectable (menos de 50 copias/mL) a lo
largo del estudio y cuya mediana de linfocitos
CD4+ fue de 516 células/mm3. Predominaron
entre ellos los varones (76%) y los que tomaban
Diseño y métodos. El estudio SPIRAL es un en-
LPV/r (45%) y ATV/r (36%). Las características
sayo clínico aleatorizado, abierto y multicéntri-
demográficas, clínicas y de laboratorio no difi-
co, que fue diseñado para comparar el efecto
rieron entre ambos grupos. En la tabla 4 se ex-
sobre los lípidos plasmáticos, la composición
ponen los cambios experimentados por los
de la grasa corporal y los BMC de un régimen
BMC y los lípidos plasmáticos en los pacientes
de TAR compuesto por un IP/r y dos ITIAN con
del grupo de RAL con relación a los del grupo
el resultante de sustituir el IP/r por RAL. En este
de IP/r.
artículo se muestran solo los resultados de los
BMC y lípidos, pues los relativos a la distribución de la grasa corporal se han publicado en
otro artículo. Para ser incluidos en él, los pacien-
Tabla 4. Cambios en los biomarcadores cardiovasculares y líquidos plasmáticos.
BIOMARCADORES
PCRhs
-40%
<0,0001
tes debían de cumplir los siguientes criterios: a)
MCP-1
-20%
0,0003
OPG
-13%
0,0024
edad ≥18 años; b) estar realizando un régimen
IL-6
-46%
<0,0001
IL-10
+1%
NS
TNF-α
-27%
0,0011
ner una CV plasmática inferior a 50 copias/mL
ICAM-1
-6%
NS
VCAM-1
0%
NS
durante al menos los seis meses precedentes.
Selectina E
-9%
NS
Selectina P
-6%
NS
Dímero D
-8%
0,0187
Adiponectina
+8%
NS
Insulina
-26%
<0,0001
Triglicéridos
-28%
<0,0001
Colesterol LDL
-9%
0,0069
Colesterol HDL
-10%
0,0017
Colesterol total
-14%
<0,0001
Colesterol total/colesterol HDL
-5%
NS
de TAR formado por un IP/r y dos ITIAN; y 3) te-
Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a continuar con el mismo régimen o a cambiar el IP/r por RAL.
LÍPIDOS
135
Se observó una correlación significativa entre los
valores basales de los BMC de un mismo grupo
patogénico, la cual fue especialmente estrecha
entre los que intervienen en la disfunción endotelial y resistencia a la insulina, así como entre los
distintos parámetros lipídicos. Las concentraciones plasmáticas de los BMC de inflamación y de
disfunción endotelial no se correlacionaron con
las de los lípidos, a excepción de las de las selectinas E y P con la del colesterol total, mientras
que sí se relacionaron con éstos las de resistencia a la insulina e hipercoagulabilidad. En cuanto
a los cambios de lípidos y BMC en función de
los IP/r utilizados, los que ocurrieron en los triglicéridos, el colesterol total y la OPG, pero no los
de otros lípidos ni BMC, fueron significativamente mayores entre los pacientes cuyo IP/r sustituido fue LPV/r que entre los que éste fue ATV/r. No
hubo diferencias significativas respecto a ningún
BMC entre los pacientes que continuaron tomando LPV/r o ATV/r.
Comentario
Este estudio: 1) confirma la ya consabida relación entre el uso de IP/r y la dislipemia de perfil
aterogénico; 2) revela una asociación de dichos
fármacos con la presencia de elevadas concentraciones plasmáticas de diferentes BMC o, lo
que, teóricamente ello implica, un mayor riesgo
de enfermedad cardiovascular; 3) sugiere que
los niveles elevados de BMC observados en los
pacientes tratados con IP/r son independientes
de la hiperlipidemia relacionada con éstos, dada
la falta de asociación entre los cambios de BMC
y los de los lípidos plasmáticos; y 4) pone de manifiesto el efecto favorable de RAL sobre los lípidos y los BMC y, por tanto, sobre el riesgo cardiovascular. No obstante, estos resultados plantean nuevas interrogantes, como: ¿cuál es el impacto clínico real de estas anomalías de los
BMC?, ¿es raltegravir el responsable de la normalización de los BMC o ésta es consecuencia
del cese de la administración de los IP/r o de ambas cosas a la vez? Estas preguntas no pueden
Conclusiones. En pacientes con replicación viral suprimida, el cambio de un IP/r por RAL se
asocia con una disminución de las concentracio-
ser contestadas en este momento y requieren la
realización de nuevos estudios específicamente
diseñados para intentar dilucidarlas.
nes plasmáticas de todos los lípidos y de los
BMC de inflamación, hipercoagulabilidad y resistencia a la insulina, pero no con los BMC de disfunción endotelial. Pese a ello, no existe correlación o ésta es muy débil entre los cambios de
lípidos y de BMC.
*
Falta de correlación entre el uso de abacavir y el infarto de miocardio: resultados de
un meta-análisis de la FDA
136
Referencia original completa
Ding X, Andraca-Carrera E, Cooper C, Miele P,
Kornegay C, Soukup M, Marcus KA. No association of abacavir use with myocardial infarction:
findings of an FDA meta-analysis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012; 61:441-7.
principal prefijada del estudio fue la existencia
de infarto de miocardio, siendo analizados todos
los infartos de miocardio reportados en los distintos ensayos clínicos. Para el análisis se utilizó el
método de Mantel-Haenszel (M-H) de diferencias de riesgo, que incluye los ensayos clínicos
sin ningún evento de estudio (IM). Adicionalmente se efectuó un análisis de Mantel-Haenszel de
odds ratio, que excluye los mencionados ensa-
Resumen
Palabras clave. Tratamiento antirretroviral; abacavir; riesgo cardiovascular; infarto de miocardio.
Objetivos. La Food and Drug Administration
(FDA) de EE.UU. proyectó este estudio para evaluar el efecto del uso de abacavir (ABC) sobre el
riesgo de infarto de miocardio (IM) y dilucidar la
controversia suscitada por los datos contradictorios a este respecto de diversos estudios observacionales y de sendos análisis combinados de
los ensayos clínicos (EC) promovidos por la compañía GSK y por el AIDS Clinical Trials Group
(ACTG).
yos clínicos con ningún infarto de miocardio, y
diversos análisis estratificados de odds ratio.
Resultados. Fueron incluidos en el meta-análisis
26 ensayos clínicos que cumplían los criterios
anteriormente mencionados. De éstos, dieciséis
habían sido incluidos en el análisis combinado
de GSK y otros cinco en el del ACTG, mientras
que los cinco restantes fueron ensayos clínicos
independientes de tipo “académico”. El conjunto
de estos 26 ensayos clínicos reunió 9.868 pacientes, 5.028 de los cuales fueron aleatorizados
a recibir regímenes que contenían ABC y 4.840
a regímenes sin ABC. Las características basales de tipo socio-demográfico, clínico y de labo-
Diseño y métodos. Meta-análisis de todos los
ratorio fueron comparables en ambos brazos. La
ensayos clínicos comparativos, aleatorizados y
duración media (mínima-máxima) del periodo de
de brazos paralelos, en los que el tratamiento
seguimiento del conjunto de ensayos clínicos
con ABC hubiese constituido uno de los brazos
fue 719 (42,2-1.257,3) personas-años y la dura-
de comparación, con la excepción de los si-
ción media por cada individuo 1,62 (0,49-4,72)
guientes ensayos clínicos: 1) de índole farmaco-
personas-años. Esta duración de seguimiento
cinética; 2) pediátricos; 3) de tamaño muestral
individual no difirió estadísticamente entre los pa-
inferior a cincuenta pacientes; 4) realizados en
cientes del brazo de ABC y los que no fueron tra-
África; y 5) finalizados prematuramente o inaca-
tados con este fármaco. En la tabla 5 se expone
bados. La búsqueda bibliográfica fue efectuada
el número de infartos de miocardio en cada bra-
en marzo de 2009 en las bases IPA, Inteleo y Em-
zo así como los resultados de los análisis de
base, requiriéndose el término “abacavir” en el
Mantel-Haenszel por el método de diferencia de
título o el contenido de los artículos. La variable
riesgo y de odds ratio de todos los ensayos clíni137
cos incluidos en el meta-análisis y de los distin-
rante muchos años de que tal relación no tenía
tos grupos de ensayos clínicos en función de los
visos de realidad en la práctica clínica. El impac-
promotores/patrocinadores de los mismos.
to que ha tenido este estudio en la práctica clínica ha sido importante pues, a raíz de su presen-
Tabla 5. Nº de infartos de miocardio y análisis
de Mantel-Haenszel de los ensayos clínicos.
Nº de IM/Nº de pacientes
DR (IC95%)
OR (IC95%)
22/4849 (0,46%)
0,008% (-0,26-0,27)
1,02 (0,56-1,84)
6/2341
9/2367
-0,11% (-0,43-0,21)
0,70 (0,25-2,00)
ACTG
12/1985
9/1610
0,03% (-0,45-0,51)
1,06 (0,43-2,61)
Otros
6/702
4/863
0,31% (-0,53-1,16)
1,60 (0,43-2,61)
ESTUDIOS
ABC
No-ABC
024/5028 (0,48%)
GSK
Todos
IM: infarto de miocardio; ABC: abacavir; DR: diferencia de riesgos; OR: odds ratio.
tación preliminar en un congreso, el uso de ABC
ha crecido de forma constante. A ello ha contribuido sin duda el que sus resultados estén avalados por la considerable cantidad de ensayos clínicos que se incluyeron en él, por la cuidadosa
metodología con que fue planteado con el fin de
evitar posibles sesgos, la consistencia de los datos obtenidos (los resultados fueron comproba-
Por último, por el método de inferencia exacta y
eficiente, la diferencia de riesgos entre los regí-
dos mediante diversos análisis alternativos) y
con la agencia promotora del mismo.
menes con y sin ABC fue: 0,03% (IC95% -044 a
0,50%), resultado concordante con el obtenido
por el método Mantel-Haenszel de diferencia de
riesgos (tabla 5).
Conclusiones. El uso de ABC no se correlaciona estadísticamente con el riesgo de infarto de
miocardio.
*
Incidencia de fracturas de baja y alta energía en personas con y sin infección por el
VIH: un estudio de cohorte basado en la
Comentario
población danesa
Este meta-análisis promovido por la FDA, el mayor y más completo hasta la fecha de ensayos
clínicos que han constado de una rama de alea-
Referencia original completa
torización con ABC, ha venido a poner “sordina”
Hansen AB, Gerstoft J, Kronborg G, Larsen CS,
en la “caja de los truenos” que hace unos años
Pedersen C, Pedersen G, Obel N. Incidence of
destapó el célebre estudio de la cohorte D:A:D
low and high-energy fractures in persons with
sobre la relación entre el uso reciente y acumula-
and without HIV infection: a Danish population-
do de ABC con el riesgo de padecer infarto de
based cohort study. AIDS. 2012; 26:285-93.
miocardio, pese a las importantes lagunas metodológicas que tenía dicho estudio y la percepción de los clínicos que habían usado ABC du138
Resumen
Palabras clave. VIH; tratamiento antirretroviral;
fracturas por fragilidad; osteopenia; osteoporosis.
sificadas en cinco grupos (muñeca, húmero, cadera, vértebras y otras localizaciones) para poder evaluar el riesgo específico de cada una de
ellas. Se tuvieron en cuenta las comorbilidades
incluidas en el índice de Charlson, con cuyo nú-
Objetivos. Comparar la incidencia de fracturas
mero se elaboró un score de tres niveles: bajo
totales y la de fracturas de baja y alta energía
(0), medio (1-2) y alto (más de 2). Se calcula-
(FBE y FAE) en pacientes adultos con infección
ron las incidencias acumuladas de los diversos
por el VIH que nunca han recibido y que reali-
tipos de fracturas, cuyos riesgos fueron estima-
zan tratamiento antirretroviral de alta eficacia
dos mediante el análisis de regresión de Cox,
(TARGA) con la incidencia de las mismas en los
el cual para el caso concreto de las FBE en
individuos adultos de la población general da-
VIH+ fue ajustado por comorbilidades, eventos
nesa (PGD).
de sida previos, cifra de linfocitos CD4+ anterior al inicio del mismo y fecha del diagnóstico
Diseño y métodos. Se incluyeron todos los pa-
de la infección por el VIH (antes o después de
cientes registrados en la Danish HIV Cohort
1995). En los pacientes tratados con TDF o EFV
Study (DHCS) que tenían más de dieciséis
se efectuaron análisis en los que sus periodos
años y residían en Dinamarca en el momento
de uso acumulado fue otra variable adicional.
del diagnóstico de la infección por el VIH. Los
datos de la población general danesa fueron
Resultados. Se incluyeron en el estudio 5.306
extraídos del Registro Civil y del Registro Nacio-
pacientes VIH+ y 26.530 personas de la pobla-
nal de Hospitalizaciones de Dinamarca, en el
ción general danesa, que fueron emparejados
que se incluyen también datos de las visitas a
por edad, sexo, procedencia y seguimiento.
los servicios de urgencias y a las consultas ex-
Los primeros tuvieron una edad media de 37
ternas. La población general danesa adulta es-
años, un cociente varón/mujer de 3:1 y una pre-
tá formada por 4,5 millones de personas cuya
valencia de coinfección por el VHC del 16%. El
prevalencia de VIH es del 0,03%. El periodo de
62% de ellos habían sido diagnosticados y el
análisis estuvo comprendido entre el 1 de enero
72% habían iniciado el TAR después del 1 de
de 1995 y el 1 de enero de 2010. La variable
enero de 1995. En la tabla 6 se expone el ries-
principal fue el tiempo hasta la primera fractura
go de fracturas totales, de FBE y FAE en el con-
de cualquier localización y las variables secun-
junto total de pacientes VIH+ así como en los
darias los tiempos hasta la primera FBE o FAE.
subgrupos de los mismos mono-infectados por
Se definieron como FBE las posiblemente debi-
el VIH y coinfectados por VIH y VHC.
das a osteoporosis y que son causadas por
traumas de baja energía y como FAE las improbablemente debidas a osteoporosis y causadas
por traumas de alta energía. Las FBE fueron cla139
Tabla 6. Riesgo de fracturas totales.
Tipo de fractura
VIH+ en total
VIH+ solo
do en la cadera y más moderado en la columna
Coinfección VIH/VHC
Nº
PTI (IC95%)
Nº
PTI (IC95%)
Nº
PTI (IC95%)
Todas en conjunto
806
1,5 (1,4-1,7)
562
1,3 (1,2-1,4)
244
2,9 (2,5-3,4)
FBE
375
1,9 (1,7-2,2)
256
1,6 (1,2-1,8)
119
3,8 (3,0-4,9)
- Antes del TAR
104
1,6 (1,3-1,9)
57
47
3,2 (2,2-4,5)
- Después del TAR
271
2,1 (1,8-2,4)
199
1,8 (1,5-2,1)
72
4,6 (3,4-6,2)
- De muñeca
94
1,7 (1,3-2,1)
60
1,3 (1,0-1,7)
34
3,8 (2,6-5,7)
- De húmero
57
3,5 (2,6-4,9)
42
3,3 (2,3-4,7)
15
4,5 (2,3-5,7)
- De cadera
51
4,1 (2,9-5,9)
27
2,5 (1,6-3,8)
24
16,0 (8,0-32,3)
- Vertebral
18
1,2 (0,75-2,1)
17
1,4 (1,1-1,7)
1
0,5 (0,1-3,8)
- De otros sitios
155
1,6 (1,4-1,9)
110
1,4 (1,1-1,7)
45
3,0 (2,1-4,2)
467
1,3 (1,2-1,5)
320
1,1 (0,9-1,2)
147
2,4 (2,0-2,9)
- Antes del TAR
163
1,3 (1,2-1,5)
95
1,0 (0,8-1,2)
68
2,3 (1,7-3,0)
- Después del TAR
304
1,3 (1,1-1,5)
225
1,2 (1,0-1,3)
79
2,5 (2,0-3,3)
FAE
FBE: fracturas de baja energía; FAE: fracturas de alta energía; PTI: proporción de tasas de incidencia.
vertebral.
Comentario
Las fortalezas de este estudio radican en haber
sido efectuado con sendas cohortes (pacientes
VIH+ y población general) de ámbito nacional,
en haber utilizado registros de datos muy completos, en haber analizado por separado los diversos tipos y localizaciones de fracturas y a los
En cuanto a los potenciales factores de riesgo
pacientes mono-infectados por el VIH de los
para FBE, el análisis de regresión logística múlti-
coinfectados por VIH/VHC, y en haber analizado
ple no puso de manifiesto ninguna relación esta-
el impacto del TARGA sobre las FBE. Por todo
dística entre éstas y el sexo, la cifra de linfocitos
ello, sus resultados son representativos, fiables,
CD4+, la existencia de sida previo, ni el uso de
muy completos y útiles. La relación entre TARGA
TDF o EFV, mientras que sí se asociaron con la
y mayor riesgo de FBE están en línea con los re-
raza blanca, la edad más avanzada y un score
sultados del estudio SMART y de otros ensayos
medio o alto de comorbilidades. Los fumadores
clínicos previos acerca de que aquél, especial-
tuvieron un riesgo doble de FBE que los no-fuma-
mente a su inicio, reduce la densidad mineral
dores, aunque solo se dispuso de información
ósea (DMO). Todos ellos demandan la realiza-
sobre tabaquismo en el 69% de los pacientes.
ción de nuevos estudios dirigidos a dilucidar los
Conclusiones. Los pacientes mono-infectados
por el VIH tienen un mayor riesgo de FBE, pero
no de FAE, que la población general. El riesgo
posibles mecanismos por los que el TARGA reduce la DMO y favorece las fracturas por fragilidad.
de FBE es mayor entre los que realizan TARGA y
aún más en los coinfectados por VIH/VHC, los
cuales tienen también un mayor riego de FAE.
Además del TARGA, el riesgo de FBE se asocia
con factores clásicos tales como mayor edad,
comorbilidades y tabaquismo. Tanto en los pa-
*
cientes mono-infectados como en los coinfecta-
Asociación entre el uso de tenofovir y el
dos por VIH/VHC, el riesgo de FBE es mayor en
riesgo de enfermedad renal en pacientes
cualquier localización, pero es mucho más eleva-
con infección por el VIH
140
Referencia original completa
Scherzer R, Estrella M, Li Y, Choi AI, Deeks SE,
Grunfeld C, Shlipak MG. Association of tenofovir
exposure with kidney disease risk in HIV infection. AIDS. 2012; 26:867-75.
1,73m2 al año); y 3) enfermedad renal crónica
(ERC; filtrado glomerular estimado por la fórmula
MDRD menos de 60 mL/min/1,73m2). El efecto
de TDF se evaluó con sendos análisis de regresión de Cox, uno ajustado por las variables sociodemográficas y otro por todas las covariables
tiempo-dependientes (tratamiento con TDF y
otros ARV, ERC, proteinuria, tabaquismo, uso de
Resumen
Palabras clave. Tratamiento antirretroviral; VIH;
enfermedad renal; tenofovir.
drogas, comorbilidades, índice de masa corporal, recuento de linfocitos CD4+ y carga viral),
así como con el modelo de estructura marginal,
que tiene en cuenta la posibilidad de que la deci-
Objetivos. Evaluar el efecto del uso acumulado
sión de prescribir un determinado antirretroviral
y ocasional de tenofovir (TDF) sobre el desenla-
pueda cambiar en el tiempo debido a cambios
ce de enfermedad renal en pacientes con infec-
en las mencionadas covariables.
ción por el VIH que realizan TAR.
Resultados. Fueron incluidos en el estudio
Diseño y métodos. Estudio observacional retros-
10.841 pacientes (97,7% varones; edad media:
pectivo de pacientes infectados por el VIH que
46 años), 4.303 de los cuales habían sido trata-
iniciaron TAR durante el periodo 1997-2007 en la
dos con TDF. No hubo diferencias significativas
Veterans Health Administration (VHA) una cohor-
entre las características basales de éstos y las
te de ámbito nacional en EE.UU. cuyo registro
de los no tratados con TDF, excepto porque los
electrónico centralizado contiene datos sociode-
que recibieron TDF fueron blancos con mayor fre-
mográficos, clínicos, de laboratorio, de cumpli-
cuencia (46 vs. 39%, p <0,0001). Al fin del estu-
miento terapéutico y de mortalidad. Fueron ex-
dio, la mediana de duración (límites intercuarti-
cluidos los pacientes con enfermedad renal pre-
les) del tratamiento con TDF fue de 1,0 (0,5-1,9)
valente y los que no tenían registrada al menos
años. Se registraron 3.400 proteinurias en
una visita en consultas externas, una carga viral
38.132 personas-años de seguimiento, 3.078
plasmática, un recuento de linfocitos CD4+ o
descensos rápidos del filtrado glomerular (en
una estimación de la función renal.
51.589 personas-año) y 533 ERC (en 56.416 personas-año). Los periodos medios de seguimiento previos a la aparición de los mencionados
Las variables principales del estudio fueron: 1)
eventos oscilaron entre 3,9 años para la proteinu-
tiempo transcurrido hasta la primera determina-
ria y 5,5 años para la ERC. En la tabla 7 se mues-
ción de proteinuria (dos valores consecutivos
tra la relación entre el uso acumulado y ocasio-
≥30 mg/dL mediante tira reactiva); 2) rápido des-
nal de TDF y el riesgo de proteinuria, descenso
censo del filtrado glomerular (FG; ≥3 mL/min/
rápido del filtrado glomerular y ERC, estimada
141
por los tres métodos estadísticos anteriormente
tres variables principales del estudio. Entre ellos,
mencionados.
ritonavir se asoció sólo con un mayor riesgo de
proteinuria, indinavir con un mayor riesgo de
Tabla 7. Uso acumulado y ocasional de TDF.
Variable
Modelo con ajuste
Modelo de ajuste
tiempo-dependiente
ERC, atazanavir con un mayor riesgo de rápido
Modelo de estructura
marginal
HR (IC95%)
p
HR (IC95%)
p
HR (IC95%)
p
Proteinuria
1,30 (1,22-1,37)
<0,0001
1,34 (1,25-1,47)
<0,0001
1,24 (1,17-1,42)
<0,0001
Descenso rápido FG
1,17 (1,11-1,24)
<0,0001
1,11 (1,03-1,18)
<0,0001
1,16 (1,09-1,23)
<0,0001
ERC
1,44 (1,30-1,60)
<0,0001
1,33 (1,18-1,51)
<0,0001
1,36 (1,22-1,51)
<0,0001
Proteinuria
1,70 (1,57-1,85)
<0,0001
1,68 (1,52-1,85)
<0,0001
1,51 (1,36-1,66)
<0,0001
Descenso rápido FG
1,51 (1,39-1,64)
<0,0001
1,36 (1,23-1,50)
<0,0001
1,50 (1,36-1,67)
<0,0001
ERC
2,11 (1,76-2,54)
<0,0001
1,71 (1,38-2,12)
<0,0001
1,88 (1,50-2,36)
<0,0001
Uso acumulado de TDF
Uso ocasional de TDF
decremento del filtrado glomerular, y, curiosamente, efavirenz con un descenso del riesgo de
proteinuria y de ERC.
Conclusiones. Cada año de uso de TDF se incrementó un 34% el riesgo de proteinuria, un
11% el de caída rápida del filtrado glomerular y
un 33% el de ERC. Asimismo, el uso actual de
TDF se asoció con un aumento del 50% de las
tres variables referidas. El cese de TDF no se
acompañó de una modificación del riesgo de
No se observó una relación temporal de tipo lineal entre el uso acumulado de TDF y el riesgo
de las tres variables. Así, el riesgo de proteinuria
aumentó a partir de los tres años de uso acumulado de TDF mientras que el de descenso rápido
del filtrado glomerular disminuyó a partir de dicha fecha. El tiempo subsiguiente al cese de la
proteinuria ni del de rápido descenso del filtrado
glomerular, pero tras él persistió aumentado el
riesgo de ERC. La existencia de comorbilidades
se asoció con un mayor riesgo de ERC pero no
de proteinuria. TDF es el único antirretroviral que
se asoció con un mayor riesgo de todos estos
desenlaces.
administración de TDF no se asoció con cambios de la proteinuria (HR 1,05 por año; IC95%
0,93-1,18; p 0,41) ni del descenso rápido del filtrado glomerular (HR 1,05 por año; IC95% 0,94-
Comentario
1,16; p 0,42), pero sí con la ERC, aunque de for-
Este estudio es relevante por: 1) su diseño, pues
ma discreta (HR 1,22 por año; IC95% 0,99-1,50;
exploró el efecto tanto del uso acumulado como
p 0,055).
actual de TDF sobre tres desenlaces renales dife-
En cuanto a las comorbilidades, la existencia previa de ERC, diabetes o hipertensión no aumentó
el riesgo de proteinuria, pero todas ellas y la
edad se asociaron de forma significativa con mayor riesgo de ERC.
rentes; 2) su metodología, que tuvo en cuenta
los múltiples factores que pueden influir en el
efecto de TDF sobre el riñón; 3) su elevado número de pacientes, que le confiere un poder estadístico suficiente para poder detectar pequeños incrementos de riesgo por cada año acumu-
Al contrario que TDF, ninguno de los otros antirre-
lado de uso de TDF; y 4) su representatividad,
trovirales se asoció con un mayor riesgo de las
pues se efectuó en una amplia cohorte de ámbi142
to nacional. Sus resultados apoyan firmemente
las múltiples evidencias previas acerca de que
TDF puede ocasionar toxicidad renal clínicamente significativa así como que dicha toxicidad puede perdurar en el tiempo o ser irreversible. La potencial trascendencia clínica de todo ello es obvia si se tiene en cuenta que TDF es uno de los
componentes de la pareja de ITIAN unánimemente recomendada en todas las guías de práctica
clínica para el TAR de inicio y, por tanto, uno de
los antirretrovirales más utilizados en la actualidad, así como que tanto la proteinuria como la
ERC se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de mortalidad en los pacientes infectados por el VIH. Además, estos resultados subrayan la importancia de que en cada una de las revisiones de los pacientes tratados con TDF se monitorice la estimación del filtrado glomerular y la detección de proteinuria.
143
7
INFECCIONES
OPORTUNISTAS,
COMORBILIDADES
Y ENFERMEDADES
Concepción Amador Prous
Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante
INFECCIONES
OPORTUNISTAS,
COMORBILIDADES
Y ENFERMEDADES
ASOCIADAS
*
Tratamiento antirretroviral como prevención de la tuberculosis en pacientes con infección por el VIH: meta-análisis
y revisión sistemática
Referencia original completa
Suthar AB, Lawn SD, del Amo J, Getahun H, Dye C, Sculier D,
Sterling TR, Chaisson RE, Williams BG, Harries AD, Granich RM.
Antiretroviral therapy for prevention of tuberculosis in adults with
HIV: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2012;
9:e1001270.
145
Resumen
Palabras clave. Prevención; Tuberculosis; Tratamiento antirretroviral; Meta-análisis.
Objetivo. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana es un importante factor de
riesgo para el desarrollo de enfermedad tuberculosa y ha favorecido su incremento, especialmente en el África subsahariana. En 2010, se estimaba que había 1,1 millones de casos nuevos de
tuberculosis entre los 34 millones de personas
que viven con el VIH en todo el mundo. La muerte por tuberculosis supone el 19% de todas las
muertes relacionadas con el VIH.
En el meta-análisis se incluyeron cuatro categorías basadas en los niveles de CD4+ al inicio de
TAR: 1) menos de 200 células/mm3, 2) 200 a
350 células/mm3, 3) más de 350 células/mm3, y
4) cualquier recuento de CD4+.
Resultados. Once estudios cumplieron los criterios de inclusión. Cuatro de ellos estaban realizados en África sub-sahariana, cuatro en Sudamérica, uno procedía del Caribe, otro de Asia y otro
era una combinación de regiones de África subsahariana, Sudamérica y Asia. Se demostró una
fuerte asociación entre el TAR y una reducción
en la incidencia de tuberculosis en todas las categorías de CD4+ basales: 1) menos de 200 cé-
La terapia antirretroviral (TAR) tiene un importan-
lulas/mm3 (hazard ratio [HR] 0,16; IC95% 0,07-
te potencial para prevenir tuberculosis asociada
0,36); 2) 200 a 350 células/mm3 (HR 0,34;
al VIH. Se ha realizado una revisión sistemática
IC95% 0,19 a 0,60), 3) superior a 350 células/
de los estudios que analizan el impacto de la te-
mm3 (HR 0,43; IC95% 0,30-0,63) y 4) cualquier
rapia antirretroviral en la incidencia de tuberculo-
recuento de CD4+ (HR 0,35; IC95% 0,28-0,44)
sis en adultos con infección por el VIH.
(p para heterogeneidad 0,151). No se evidenciaron modificaciones en los cocientes de riesgo
Método. Utilizando la declaración PRISMA (Pre-
con respecto a ninguna categoría de CD4+ basa-
ferred Reporting Items for Systematic Review
les (p 0,20).
and Meta-Analyses) se revisaron sistemáticamente las bases de datos PubMed, Embase, African
Conclusiones. El TAR está fuertemente asocia-
Index Medicus, LILACS y registros de ensayos
do con una reducción en la incidencia de tuber-
clínicos. Se incluyeron ensayos clínicos randomi-
culosis en todos los estratos de linfocitos CD4+.
zados, estudios prospectivos y retrospectivos de
El inicio temprano del TAR puede ser un compo-
cohortes en los que se comparaban la inciden-
nente clave en las estrategias nacionales y mun-
cia de tuberculosis con la situación de la infec-
diales para controlar la pandemia de tuberculo-
ción VIH en pacientes con TAR con una mediana
sis asociada al VIH.
de tiempo superior a seis meses, pertenecientes
a países en vías de desarrollo.
146
Comentario
Este es un estudio colaborativo en el que partici-
distinción entre las diferentes formas de presentación.
pa la Organización Mundial de la Salud, es el pri-
La importancia del efecto del TAR sobre la tuber-
mer estudio que realiza una estimación del im-
culosis depende del acceso a las pruebas del
pacto del TAR sobre la prevención de la tubercu-
VIH, de la precocidad tanto en el diagnóstico co-
losis según diferentes estratos de recuentos de
mo en el tratamiento y en el mantenimiento de
CD4+ basales. En el meta-análisis basado en es-
una buena adherencia.
tudios efectuados en zonas con escasos recursos económicos se demuestra que la recuperación inmunológica y la supresión viral producidas por el TAR, reduce la incidencia de tuberculosis en un 65% en todos los recuentos de células CD4+. Estudios realizados en otras zonas
geográficas con distintos niveles de desarrollo
han demostrado también una reducción de la en-
Una de las estrategias de la OMS frente a la tuberculosis es efectuar quimioprofilaxis con isoniazida. Esta intervención combinada con la utilización de TAR han demostrado que consigue una
reducción en la incidencia de tuberculosis superior a la que logra cada una de estas medidas
por separado.
fermedad independientemente del país en el
Se ha debatido mucho sobre cuál es el mejor mo-
que se llevan a cabo.
mento para iniciar TAR en pacientes asintomáti-
Los autores señalan que no es posible descartar
un sesgo de medición de la incidencia de tuberculosis ya que las posibilidades diagnósticas
pueden ser muy distintas dependiendo de cada
país. Otras limitaciones pueden ser que no todos los estudios proporcionan información con-
cos. La demostración de la disminución de la incidencia de tuberculosis con el tratamiento antirretroviral, tanto por debajo como por encima del
umbral de los 350 células/mm3 debe ser tenido
en cuenta a la hora de decidir iniciar TAR en estadios más precoces de la infección VIH.
creta sobre la prevalencia de la tuberculosis del
lugar donde están realizados, o tampoco se especifican otros datos referentes a la infección
VIH, como la recuperación de linfocitos CD4+ o
la supresión viral. También resulta difícil saber si
*
algunos de los casos de tuberculosis que se
Síndrome de reconstitución inmune tras ini-
diagnostican poco después del inicio del TAR
ciar tratamiento antirretroviral en pacientes
no son en realidad casos de síndrome de re-
con tuberculosis: resultados del ensayo SA-
constitución inmune. Además en uno de los estudios incluidos, se demuestra una disminución
PiT
únicamente en la incidencia de la tuberculosis
extrapulmonar, mientras que en otros no se hace
Referencia original completa
147
Naidoo K, Yende-Zuma N, Padayatchi N, Naidoo
cio del TAR y acompañado de una respuesta al
K, Jithoo N, Nair G, Bamber S, Gengiah S, El-
tratamiento. Se controlaron la severidad del
Sadr WM, Friedland G, Abdool Karim S. The
SRI, la hospitalización y el tiempo de resolución.
immune reconstitution inflammatory syndrome
after antiretroviral therapy initiation in patients
with tuberculosis: findings from the SAPiT Trial.
Ann Intern Med. 2012; 157:313-24.
Resultados. Se incluyeron 642 pacientes con
infección VIH y tuberculosis. La incidencia de
SRI fue de 19,5 (n = 43), 7,5 (n = 18), y 8,1 (n =
19) por 100 personas-año en los grupos de tratamiento precoz, en el tardío y en el secuencial res-
Resumen
pectivamente. Entre los pacientes con niveles de
linfocitos CD4+ inferiores a 50 células/mm3 la in-
Palabras clave. Síndrome de reconstitución inmu-
cidencia de SRI fue del 45,5 por 100 personas-a-
ne VIH; Tuberculosis; Tratamiento antirretroviral.
ño en el grupo de tratamiento integrado precoz,
9,7 en el tardío y 19,7 en el de tratamiento se-
Objetivo. El objetivo de este estudio es determi-
cuencial. La incidencia de SRI fue mayor en el
nar la incidencia de SRI, su gravedad y la evolu-
grupo de tratamiento integrado precoz compara-
ción en relación con el momento del inicio del
do con el tardío (RR 2,6; IC95% 1,5-4,8; p
TAR en los pacientes con tuberculosis.
<0,001) o con el secuencial (RR 2,4; IC95%
Método. Es un subanálisis del estudio SAPiT
1,04-4,04; p <0,001).
(Starting Antiretroviral Therapy at Three Points in
Los casos más graves de SRI se produjeron en
Tuberculosis), un ensayo clínico aleatorio y abier-
el grupo de tratamiento integrado precoz en com-
to realizado en pacientes no hospitalizados en
paración con los otros dos grupos (35% frente
Durban, Sudáfrica (ClinicalTrials.gov número re-
19%, p <0,179). Los pacientes del grupo de tra-
gistro NCT00398996). Se evaluó el SRI en los pa-
tamiento integrado precoz tuvieron tasas de hos-
cientes que se randomizaron a iniciar TAR dentro
pitalización significativamente más altas (42%
de las cuatro primeras semanas después de co-
frente a 14%, p <0,007) y un mayor tiempo de
menzar con tuberculostáticos (grupo de trata-
resolución (70,5 frente a 29,0 días, p <0,001)
miento integrado precoz), dentro de las cuatro
que los pacientes pertenecientes a los otros dos
semanas después de la finalización de la fase
grupos.
intensiva del tratamiento de la tuberculosis (grupo de tratamiento integrado tardío), o dentro de
Debido a la pérdida en el seguimiento, abando-
las cuatro semanas después de completar la te-
no o muerte dentro de los seis meses del inicio
rapia de la tuberculosis (grupo de tratamiento se-
del TAR no fue posible evaluar SRI en 74 pacien-
cuencial). El SRI se definió como la aparición o
tes del grupo de tratamiento secuencial, en 50
empeoramiento de los síntomas, signos o mani-
del integrado tardío y en 32 pacientes del grupo
festaciones radiográficas relacionados con el ini-
integrado precoz. Tampoco se evaluó el SRI en
pacientes que no fuesen ambulantes, en los que
148
tuvieron baciloscopia negativa en las muestras
go de aparición de eventos definitorios de sida y
de esputo, ni en los casos de tuberculosis extra-
de muerte. En concreto en el estudio SAPiT, el
pulmonar.
comité de vigilancia de la seguridad del ensayo
Conclusiones. La iniciación de la terapia antirretroviral en las primeras etapas del tratamiento tu-
recomendó no continuar con el brazo de tratamiento secuencial.
berculostático da lugar a tasas significativamen-
En este subestudio del SAPiT se revisan los ca-
te mayores de SRI, mayor tiempo hasta la resolu-
sos de SRI y observan que cuando el TAR se in-
ción de las manifestaciones clínicas y a casos
troduce en las primeras cuatro semanas del trata-
más graves que precisan hospitalización. Estos
miento de la tuberculosis, el SRI es más frecuen-
hallazgos son particularmente relevantes en los
te, más grave y se resuelve más lentamente que
pacientes que inician el TAR con recuentos de
cuando se comienza tras la fase de inducción.
CD4+ menores de 50 células/mm3, dado el be-
Se produjeron dos muertes por complicaciones
neficio que supone en la supervivencia de este
respiratorias, en relación con el SRI, de pacien-
grupo la utilización de TAR precoz.
tes incluidos en el grupo de tratamiento integrado precoz. El balance entre el riesgo-beneficio
en cuanto al inicio del TAR es distinto en los pa-
Comentario
cientes con menos de 50 linfocitos CD4+ que en
aquellos individuos con mayores recuentos linfo-
La decisión de cúando iniciar tratamiento antirre-
citarios en los cuáles diferir el TAR no supone un
troviral en los pacientes con infección VIH en los
mayor riesgo de progresión y eventos relaciona-
que se diagnostica de tuberculosis, supone te-
dos con el sida y por el contrario se disminuyen
ner en consideración la aparición de diversas
los riesgos de aparición del SRI.
complicaciones como son la superposición de
efectos secundarios farmacológicos, la existen-
Por otra parte, una de las limitaciones del estu-
cia de interacciones y sobre todo el riesgo de
dio es que está realizado exclusivamente en pa-
aparición de síndrome de reconstitución inmune.
cientes con tuberculosis pulmonar y que no incluye pacientes hospitalizados.
En los últimos años se han publicado varios estudios, desarrollados en diversas poblaciones y
Los autores señalan la necesidad de mejorar el
distintas áreas geográficas, STRIDE, CAMELIA y
manejo del SRI tanto con la búsqueda de marca-
SAPiT entre otros, que pretenden definir cuál es
dores clínicos y de laboratorio diagnósticos, que
el momento óptimo para iniciar el TAR en los pa-
faciliten el reconocimiento de este síndrome, así
cientes con tratamiento tuberculostático. En ge-
como con la realización de ensayos clínicos que
neral, los datos observados en los pacientes
investiguen las posibles opciones terapéuticas y
más severamente inmunodeprimidos, apuntan a
en particular sobre la utilidad de los corticoeste-
que diferir el inicio del TAR supone un mayor ries-
roides en el control de la severidad del SRI en
149
pacientes con CD4+ menores de 50 células/
miento antirretroviral (TAR) en África sub-saharia-
mm3 que necesitan iniciar TAR precozmente.
na.
Método. Estudio prospectivo observacional de
una cohorte de pacientes adultos que iniciaron
TAR (combinaciones de d4T, 3TC, NVP, ZDV, EFV)
*
en Tanzania durante los años 2006 a 2009. Los
pacientes formaban parte de un ensayo randomi-
Niveles de vitamina D e incidencia de tu-
zado y controlado de multivitaminas en el que no
berculosis pulmonar, infecciones oportunis-
se incluían suplementos de vitamina D. Se siguie-
tas y caquexia en pacientes adultos con in-
ron prospectivamente con periodicidad mensual
fección VIH que inician tratamiento antirre-
y en cada visita se les realizó un examen físico,
troviral en Tanzania
se tomaron las medidas antropométricas y se valoró la sintomatología que referían. Los cocientes
de riesgo para los resultados de morbilidad fue-
Referencia original completa
Sudfeld CR, Giovannucci EL, Isakana S, Aboud S,
Mugusi FM, Wang M, Chalamilla G, Fawzi WW. Vitamin D status and incidence of pulmonary tuberculosis, opportunistic infections, and wasting
among HIV-infected tanzanian adults iniciating antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2013; 207:378-85.
(Electronically published 16 nov 2012).
ron calculados mediante el modelo de Cox de
riesgos proporcionales (HR).
Resultados. Se seleccionaron 1.103 pacientes
de los cuales se disponía de los niveles basales
de 25 hidroxivitamina D [25(OH)D]. Un total de
101 (9,2%) presentaron deficiencia de vitamina D
(definida como concentración inferior a 20 ng/mL)
y 481 (43,6%) se consideró que tenían insuficiencia (definida como concentración de 20-30 ng/
mL). Cuarenta y tres (4%) personas fueron diagnosticadas de tuberculosis pulmonar (BAAR posi-
Resumen
tivo). Se excluyeron los pacientes que presenta-
Palabras clave. Vitamina D; Micronutrientes; VIH;
ron un evento en el primer mes tras la visita basal.
Tuberculosis; Caquexia; Morbilidad; Tratamiento
El tiempo de seguimiento medio fue de 20,6 me-
antirretroviral.
ses.
Objetivo. Mantener niveles adecuados de vitami-
Tras el análisis multivariado, incluyendo linfocitos
na D puede disminuir la incidencia de tuberculo-
CD4+ basales, edad, sexo, régimen de multivita-
sis pulmonar y otras infecciones. Este es el primer
minas o combinación de TAR, la deficiencia de
estudio prospectivo sobre vitamina D en adultos
vitamina D mostró una asociación significativa
infectados por el VIH que comienzan con trata-
con la aparición de tuberculosis comparada con
los niveles normales (HR 2,89; IC95% 1,31-7,41;
150
p 0,027), sin embargo esta asociación no se ob-
fundamentalmente a través de la producción de
servó entre insuficiencia de vitamina D (p 0,687).
péptidos antimicrobianos, las defensinas entre
La deficiencia también se relacionó significativa-
la que destaca la catelicidina variante especifica
mente con la aparición de candidiasis oral (HR
frente a M. tuberculosis. Así, también puede in-
2,10; IC95% 1,13-3,91; p 0,046), con caquexia
fluir en la caquexia asociada al VIH en la que
(IMC <18,5) (HR 3,10; IC95% 1,33-7,24; p 0,009)
existe un aumento de la producción de citoqui-
y con pérdida de peso corporal mayor del 10%
nas proinflamatorias.
(HR 2,10; IC95% 1,13-3,91; p 0,019). No se demostró ninguna relación entre los niveles de vitamina D y la aparición de malaria, neumonía o anemia.
Este es un interesante estudio observacional que
provoca un comentario editorial de la revista, está realizado en un amplio número de pacientes
y plantea la posible utilidad de los suplementos
Conclusiones. Parece estar justificada la utiliza-
de vitamina D en la prevención de infecciones y
ción de vitamina D en pacientes que reciben trata-
complicaciones tan prevalentes como la tubercu-
miento antirretroviral.
losis.
En la discusión se mencionan algunas limitacio-
Comentario
nes como son el que se dispone de una única
determinación de vitamina D por lo que no se
Ya desde el siglo XIX se habla de la posible aso-
puede valorar cuál es el efecto de niveles dismi-
ciación entre déficit de vitamina D y riesgo de in-
nuidos mantenidos a lo largo del tiempo. Los pa-
fección, particularmente de tuberculosis. El trata-
cientes con tuberculosis latente pueden tener
miento de los pacientes con tuberculosis en sa-
una disminución de los niveles de 25(OH)D com-
natorios situados en regiones montañosas de-
parado con los individuos que no tienen tubercu-
mostró ser una estrategia eficaz en muchos de
losis y en este estudio la mayoría de los casos
ellos. Precisamente los cambios en la altitud y la
de tuberculosis activa se deben a reactivación.
menor concentración de ozono, entre otros, aumentan la intensidad de las radiaciones ultravioleta y la síntesis cutánea de vitamina D.
Se ha podido infraestimar la asociación de déficit de vitamina D y tuberculosis al poder estar ésta infradiagnosticada, ya que únicamente se con-
Cada vez existe más bibliografía a propósito de
sideran como casos de tuberculosis pulmonar a
la acción inmunomoduladora, antimicrobiana y
los pacientes con tinción de BAAR positivas.
anti-inflamatoria de la vitamina D, que debería
ser considerada como una hormona más que
una vitamina. Existen múltiples mecanismos inmunes por los que el déficit de vitamina D puede influir en la inmunidad frente a micobacterias,
El número de pacientes con deficiencia es inferior al 10% y es una proporción probablemente
insuficiente para demostrar otras posibles asociaciones como riesgo de neumonía bacteriana
u otro tipo de infecciones. Igualmente, aunque
151
diversas publicaciones han mostrado la influen-
Objetivo. La densidad mineral ósea disminuye
cia del TAR en los niveles de vitamina D, particu-
entre un 2-6% entre el primer y segundo año des-
larmente EFV, en este estudio no existe suficien-
pués de comenzar con tratamiento antirretroviral
te poder estadístico para detectar cuál es la posi-
(TAR). No se conoce si este hecho ocasiona un
ble responsabilidad del TAR en la modificación
incremento inmediato en el riesgo de fracturas o
de los niveles de vitamina D.
si se produce un efecto acumulativo. El estudio
Tal y como comentan los autores, sería muy interesante realizar amplios estudios randomizados
ya que, los suplementos de vitamina D añadidos
al TAR, podrían constituir una medida sencilla,
pretende determinar cuál es la incidencia de las
fracturas y en qué momento aparecen en relación con el inicio del TAR y cuáles son los factores de riesgo.
segura y coste-eficaz para reducir la morbimor-
Método. Se realizó un análisis retrospectivo para
talidad de los pacientes VIH.
evaluar la incidencia y los factores predictores
de fractura en 4.640 pacientes con infección
VIH, participantes en 26 estudios randomizados
con TAR (ZDV, 3TC, ABV, d4T, TDF, EFV, IPs) in-
*
cluidos en el ACTG A5001, (ACTG LongitudinalLinked Randomized Trial (ALLRT) con una media-
Fracturas después del inicio del tratamien-
na de cinco años de seguimiento. De manera
to antirretroviral
prospectiva y por medio de visitas semestrales,
se recogieron todas las fracturas incluyendo las
consideradas de bajo impacto. La incidencia se
Referencia original completa
calculó como fracturas/total personas-año. Se
utilizó un modelo de Cox de riesgos proporciona-
Yin MT, Kendall MA, Wu X, Tassiopoulos K, Ho-
les para calcular los efectos de los factores de
chberg M, Huang JS, Glesby MJ, Bolivar H,
riesgo clásicos de fracturas, las características
McComsey GA. Fractures after antiretroviral initia-
de la infección VIH y el TAR sobre la incidencia
tion. AIDS. 2012; 26:2175-84.
de fracturas.
Resultados. La mediana de edad fue 39 años,
(rango intercuartil 33-45), 83% de los pacientes
Resumen
Palabras clave. Inicio de tratamiento antirretroviral; Pérdida de hueso; Incidencia de fracturas.
estudiados eran varones, el 48% de raza blanca,
no hispánicos, la mediana de IMC fue de 25 kg/
m2 (22-28) y la mediana del nadir de linfocitos
CD4+ fue 187 células/mm3 (165-308). Menos
del 5% tenían enfermedades de base crónicas
asociadas con fracturas y el 10% estaban coin152
fectados por virus de hepatitis C. Globalmente
se informaron 116 fracturas en 106 pacientes,
con una mediana de tiempo hasta la primera
fractura de 2,3 años. La incidencia fue de 0,40/
100 personas-año entre todos los participantes y
0,38/100 personas-año entre los 3.398 (74%) pacientes que eran naïve para TAR en el momento
de inclusión en los estudios ACTG principales.
Entre los pacientes naïve la incidencia de fracturas fue mayor durante los dos primeros años tras
el inicio del TAR (0,53/100 personas-año) comparado con los años siguientes (0,30/100 personas-año). En el análisis multivariado de los pacientes naïve, un mayor riesgo de fractura se
asoció con tabaquismo activo (HR 1,9; IC95%
1,1-3,2; p 0,02) y tratamiento con glucocorticoides (HR 3,7; IC95% 1,3-10,4; p 0,01) pero no
con exposición a tratamiento antirretroviral específicamente. Cuando se realiza el análisis en el
total de los pacientes (naïve y pretratados) además del tabaquismo activo (HR 1,72; IC95%
1,08-2,75; p 0,02) y el uso de esteroides (HR
3,36; IC95% 1,22-9,28; p 0,02), la co-infección
Comentario
Este es un estudio realizado sobre una población en la que predominan jóvenes varones de
raza blanca. La incidencia de fracturas resulta
mayor en los dos primeros años después de iniciar tratamiento antirretroviral con respecto a los
años siguientes en los que parece haber una estabilización. Este resultado coincide con el periodo en el que la disminución de la densidad mineral ósea es más marcada y que ha sido demostrada en múltiples estudios. La frecuencia de las
fracturas podría ser mayor de los resultados obtenidos no solo por tratarse de un estudio retrospectivo sino porque únicamente en dos de los
ensayos clínicos de los que se recogieron datos
de pacientes contaban con cuestionarios en los
que específicamente se preguntaba por las fracturas. Sería deseable haber contado con una mayor proporción de mujeres, particularmente mayores en la etapa de la menopausia para valorar
la incidencia en esta especial situación de riesgo.
por virus C también se asocia significativamente
Aunque algunos autores han observado un ma-
a un incremento del riesgo de fracturas (HR 2,
yor riesgo de fracturas con la utilización de deter-
23; IC95% 1,23-4,06; p 0,009).
minados fármacos como efavirenz, tenofovir o
Conclusiones. La incidencia de fracturas es mayor en los dos primeros años tras el inicio del
TAR en comparación con los años sucesivos. Sin
embargo la persistencia del TAR no se asoció
con un incremento en la incidencia de fracturas
en estos pacientes VIH relativamente jóvenes.
inhibidores de proteasa, en este estudio no se
demuestra ninguna relación entre la aparición de
fracturas de cualquier tipo con el tratamiento
con ningún antirretroviral específico ni con TAR
en general. Así mismo, los parámetros referidos
a la infección VIH, los niveles de linfocitos CD4+
o la carga viral tampoco inciden en un mayor incremento del riesgo. Por el contrario los factores
de riesgo clásicos como el uso de esteroides, el
tabaquismo o la infección por virus C son los
153
que favorecen las fracturas tanto en pacientes
bidores de proteasa; Inhibidores de la transcrip-
que comienzan tratamiento como en los que fue-
tasa inversa no análogos de nucleósidos.
ron pretratados antes de su inclusión en los ensayos clínicos.
Objetivo. Los pacientes con infección por VIH, a
pesar de recibir tratamiento antirretroviral eficaz
Los autores señalan la importancia de prevenir,
(TAR), tienen un riesgo elevado de desarrollar
de reducir el riesgo de fracturas al inicio del TAR
tanto neoplasias definitorias de sida (NDS) co-
y en los años siguientes, cumpliendo con las re-
mo no relacionadas (NNDS). Es necesario cono-
comendaciones generales para la prevención de
cer los efectos del TAR sobre distintos tipos de
osteoporosis como son mantener niveles adecua-
tumores y si los antirretrovirales suponen un po-
dos de calcio y vitamina D, realizar ejercicio físi-
tencial efecto protector directo sobre la carcino-
co, evitar el tabaco, el alcohol y el sobrepeso y
génesis.
evitar los riesgos de caídas.
Método. Estudio de cohortes, sobre 12.872 adultos con infección por VIH pertenecientes a la Kaiser Permanente Northern y Southern de California incluidos desde 1996 a 2008. Los tumores se
*
Exposición a terapia antirretroviral y riesgo
de cáncer en personas con infección por
VIH
identificaron a partir de los datos de los registros de Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer de
EE.UU. Estos se agruparon como NDS (sarcoma
de Kaposi, linfoma no Hodgkin y carcinoma invasivo de cérvix), NNDS relacionadas con infecciones (virus del papiloma humano, virus de hepatitis B y C, virus de Epstein Barr y Helicobacter
Referencia original completa
Chao C, Leyden WA, Xu L, Horberg MA, Klein
D, Towner WJ, Quesenberry CP Jr, Abrams DI,
Silverberg MJ. Exposure to antiretroviral therapy
and risk of cancer in HIV-infected persons. AIDS.
2012; 26:2223-31.
pylori) o no relacionadas. Se evaluaron los tipos
de cáncer más frecuentes (carcinoma anal, próstata, pulmón, linfoma de Hodgkin). Se calcularon
las proporciones de las tasas para el uso de TAR
(sí/no) y la duración acumulada de cada antirretroviral, inhibidores de proteasa (IP) o inhibidores
de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN), mediante modelo de regresión de Poisson ajustado por datos demográfi-
Resumen
cos, recuentos de linfocitos CD4+ recientes y
Palabras clave. Estudio de cohortes; Infección
pretratamiento, nivel de ARN VIH, años de infec-
por VIH; Cáncer; Tratamiento antirretroviral; Inhi-
ción por VIH, uso de antirretrovirales previos, vía
154
de transmisión del VIH, consumo de tabaco, alcohol y drogas, sobrepeso/obesidad y año.
Comentario
En los últimos años las neoplasias han supuesto
Resultados. Un total de 12.872 pacientes fueron
una importante causa de morbimortalidad en los
incluidos en el estudio, la edad media fue de 40
pacientes con infección VIH estable. Este incre-
años, el 90% eran varones, de ellos el 62% hom-
mento de los tumores se ha atribuido a diversas
bres que tenían sexo con hombres (HSH) y el
causas como el efecto de la inmunosupresión, la
44% pertenecía a minorías étnicas. La media de
activación inmune crónica, la mayor superviven-
linfocitos CD4+ fue de 364 células/mm3. La ex-
cia de los pacientes, una mayor incidencia de
posición al TAR en la cohorte fue de 32.368 per-
hábitos como tabaquismo, así como a co-infec-
sonas-año, 21.249 personas-año para IP y
ciones por virus potencialmente oncogénicos.
15.643 personas-año para ITINN. El tiempo me-
Este estudio realizado sobre una gran cohorte
dio de seguimiento fue de 4,5 años. Se observó
pretende analizar cuál es el impacto del trata-
una disminución de la tasa de NDS en relación
miento antirretroviral sobre los diferentes tipos
con el incremento de la duración de TAR (RR por
de neoplasias que se presentan en los pacientes
año 0,61; IC95% 0,56-0,66), el efecto fue similar
con infección VIH.
entre los grupos de fármacos, uso de IP (RR por
año 0,69; IC95% 0,64-0,75) y uso de ITINN (RR
por año 0,65; IC95% 0,58-0,74). Por el contrario,
el TAR no produjo ninguna modificación en los
NNDS, asociados o no con infección, tratamiento con IP (RR por año 1,00; IC95% 0,91-1,11) y
tratamiento con ITINN (RR por año 0,96; IC95%
0,90-1,01). Sin embargo se evidenció un incremento del riesgo de carcinoma anal en los pacientes con tratamiento prolongado con IP (RR
por año 1,16; IC95% 1,02-1,31) y una disminución del carcinoma de próstata con TAR (RR por
año 0,83; IC95% 0,74-0,94).
Conclusiones. Los efectos del TAR sobre las
NDS no dependen de la clase de antirretroviral
utilizado, IP o ITINN. El TAR no produce ninguna
modificación sobre la incidencia de NNDS excepto el uso prolongado con IPs que podría estar asociado a un mayor riesgo de carcinoma
anal.
Como era de esperar, la incidencia de los tumores definitorios de sida disminuye con la utilización de TAR, hasta un 40% por año de tratamiento, independientemente de los antirretrovirales
utilizados. No obstante, es interesante considerar la sugerencia de los autores que consideran
que este resultado no es exclusivamente atribuible a la mejoría del estado inmunológico y al control de la infección sino que podría existir además un efecto beneficioso adicional antineoplásico por acción directa de los fármacos.
Tampoco sorprende que la frecuencia de los tumores no definitorios de sida no se vea modificada por el uso del TAR excepto cuando se analiza el carcinoma anal que resulta incrementado
en un 16% por año de TAR. Aunque los autores
especulan sobre posibles explicaciones no se
conoce un mecanismo biológico capaz de justificar esta asociación y no se puede descartar un
factor de confusión quizá relacionado con deter155
minadas prácticas sexuales que no han sido consideradas en el análisis. El cáncer de próstata
*
también parece verse afectado observándose
Cambios en biomarcadores cardiovascula-
así, una disminución de la incidencia de un 13%
res en pacientes con infección por el VIH
por año cuando se utilizan IPs ajustado por nive-
en los que se cambia el tratamiento con
les de ARN VIH y por los linfocitos CD4+ recien-
inhibidores de la proteasa potenciados
tes. Los autores comentan que este resultado su-
con ritonavir por raltegravir
giere un posible efecto protector de los IPs y
que este hallazgo ha sido observado en otros estudios in vivo e in vitro sobre células neoplásicas
prostáticas.
Una de las debilidades de este estudio es que
los datos sobre factores de riesgo clásicos del
cáncer como son el consumo de tabaco o el alcohol, no se han obtenido directamente de entrevistas a los pacientes sino que se han extraído a
partir de la base de datos de las historias clínicas por lo que podrían estar infravalorados. Lla-
Referencia original completa
Martínez E, D’Albuquerque PM, LLibre JM, Gutiérrez F, Podzamczer D, Antela A, Berenguer J, Domingo P, Moreno X, Pérez I, Pich J, Gatell JM;
SPIRAL Trial Group. Changes in cardiovascular
biomarkers in HIV-infected patients switching
from ritonavir-booster protease inhibitors to raltegravir. AIDS. 2012; 26:2315-26.
ma la atención que no se aporta ninguna información sobre el cáncer de pulmón a pesar de ser
una de las neoplasias más frecuentes. Tampoco
Resumen
se valora el papel de las nuevas familias de fár-
Palabras clave. Marcadores cardiovasculares;
macos como los inhibidores de la integrasa o los
Inhibidores de proteasa; Raltegravir; Cambio de
inhibidores de los co-receptores. Otro de los in-
tratamiento.
convenientes del estudio es que las conclusiones no pueden ser extrapoladas a las mujeres
Objetivo. El tratamiento con fármacos inhibido-
ya que únicamente constituyen el 10% del total
res de proteasa potenciados (IPs) puede supo-
de la población estudiada.
ner un incremento en los niveles de lípidos. Además, los IPs/r pueden estar involucrados en
Quedan muchas incógnitas por resolver y se ne-
otros procesos que impactan negativamente en
cesitan estudios que evalúen el riesgo de cán-
la salud cardiovascular como son la disfunción
cer a lo largo de periodos de tiempo más prolon-
endotelial, inflamación y la resistencia a la insuli-
gados.
na entre otros. Los biomarcadores plasmáticos
pueden ayudar a comprender los mecanismos
involucrados en la historia natural de la arterioesclerosis.
156
Los cambios de tratamiento con IPs/r a raltegra-
ocurridos tanto en los lípidos como en los biomar-
vir (RAL) suponen una mejoría en el perfil lipídi-
cadores.
co en comparación con mantener el tratamiento
con IPs/r. El propósito de este estudio es valorar
si la modificación de tratamiento con IPs/r a RAL
en pacientes con carga viral suprimida, induce
cambios significativos en los biomarcadores cardiovasculares y si existe una asociación entre éstos y los cambios en los lípidos.
Resultados. De los 273 pacientes iniciaron el estudio SPIRAL, más del 60% presentaban alteraciones lipídicas o estaban recibiendo hipolipemiantes. En este subestudio fueron incluidos 233
de estos pacientes (119 en la rama de RAL, 114
en la de IPs/r), de los que se disponían muestras
de suero y había permanecido 48 semanas en el
Método. El estudio SPIRAL incluyó pacientes
estudio. La mayoría de los pacientes eran varo-
adultos con infección VIH que estaban recibien-
nes (76%) y la mediana de linfocitos CD4+ fue
do tratamiento antirretroviral con dos fármacos y
de 516 células/mm3. Los niveles de triglicéridos
además un IP (indinavir, fosamprenavir, saquina-
(-28%, p <0,0001), colesterol total (-14%, p
vir, lopinavir, atazanavir, tipranavir o darunavir)
<0,001), de baja densidad (-9%, p <0,0069) y
potenciado con ritonavir y que habían mantenido
de alta densidad (-10%, p <0,0017) disminuye-
un ARN VIH por debajo de 50 copias/mL duran-
ron en el brazo de RAL con respecto al brazo de
te al menos seis meses. Se randomizaron a conti-
los IPs. El colesterol total HDL permaneció sin
nuar tratamiento con IPs/r o a modificarlo por
cambios (-5%, p 0,1000). Entre los biomarcado-
RAL con el objetivo de determinar la proporción
res, hsPCR (-40%, p <0,0001), MCP-1 (-20%, p
de pacientes que se mantenían virológicamente
0,0003; osteoprotegerina (-13%, p 0,0024), IL-6
estables a la semana 48 de seguimiento.
(-46%, p <0,0001), TNF- (-27%, p <0,0011), insu-
En este subestudio, se valoraron las variaciones
producidas en los lípidos y en varios biomarcadores, como los niveles séricos de proteína C
reactiva ultrasensible (hsPCR), proteína 1 quimitáctica de los monocitos (MCP-1), osteoprotegerina, interleuquina 6 (IL-6), IL-10, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), molécula de adhesión in-
lina (-26%, p <0,0001) y dímero D (-8%, p
0,0187) disminuyeron en el grupo con RAL en
relación a los del grupo con IPs. Por el contrario,
no se modificaron IL-10 (+1%, p 0,7773), ICAM1
(-6%, p 0,1255) ni VCAM-1 (0%, p 0,2028). A las
48 semanas, los cambios en los biomarcadores
y en los lípidos tuvieron una escasa correlación.
tercelular-1 (ICAM-1), moléculas de adhesión
Conclusiones. El cambio de tratamiento de IPs/
vasculares (VCAM-1), E selectina, P selectina,
r a RAL da lugar a cambios significativos en algu-
adiponectina, insulina y dímero D en pacientes
nos biomarcadores que no se explican completa-
con supresión virológica tratados con IPs/r o con
mente por las modificaciones en los lípidos.
RAL. Se compararon los biomarcadores y los lípidos a nivel basal y en la semana 48. Además se
evaluaron las correlaciones entre los cambios
157
Comentario
Aunque no hay que olvidar los factores de riesgo
Los autores comentan las limitaciones del estu-
cardiovascular tradicionales, a algunos de los
dio entre las que se mencionan que pueden exis-
IPs/r disponibles se les ha asociado con un ma-
tir otros marcadores potencialmente significati-
yor riesgo de enfermedad cardiovascular y arte-
vos y que no han sido analizados. Sugieren que
rioesclerosis subclínica. Los efectos que los IPs/r
los resultados sean interpretados con precau-
producen en los niveles de lípidos pueden redu-
ción ya que existen otros fármacos antirretrovira-
cirse cuando se modifica el tratamiento por otros
les, como efavirenz, que se han asociado a una
fármacos como abacavir, inhibidores de la trans-
mayor elevación de marcadores de inflamación
criptasa inversa no nucleósidos o RAL. Las va-
y disfunción endotelial comparado con tratamien-
riaciones en los biomarcadores que aquí se po-
tos con IPs/r en pautas de primera línea y el sig-
nen de manifiesto pueden estar ocasionadas o
nificado clínico de estos resultados es incierto.
bien por retirada de los IPs/r, o bien por el RAL
o bien a la acción de ambos. La escasa relación
observada entre las modificaciones de lípidos y
biomarcadores, sugieren que los IPs podrían
afectar a los marcadores de forma directa. Por
otra parte, RAL es un fármaco que ha mostrado
un efecto neutro sobre los lípidos y mejor perfil
lipídico y en resistencia a insulina comparado
Aunque el cambio de tratamiento desde un IP/r
a RAL pone de manifiesto modificaciones importantes en los biomarcadores cardiovasculares y
en el perfil lipídico, se necesitan otros estudios
que demuestren cuál es el verdadero impacto
clínico sobre la incidencia de eventos cardiovasculares en estos pacientes.
con otros antirretrovirales.
Los marcadores que resultan modificados son
los asociados a inflamación, resistencia a la insulina e hipercoagulabilidad pero no los de disfun-
*
ción endotelial. Es posible que los niveles de es-
Incidencia de trastornos neurológicos en
tos biomarcadores no estén relacionados con
varones con infección por el VIH frente a
los IPs/r. Al contrario que con los IPs de primera
generación, estudios con lopinavir/r y atazanavir
varones no infectados
no han mostrado que estos fármacos sean capaces de inducir cambios en la función endotelial y
por otro lado se han observado elevaciones de
Referencia original completa
ICAM-1, VCAM-1 , E selectina y P selectina en
Mateen FJ, Shinohara RT, Carone M, Miller EN,
pacientes con infección VIH, a pesar del trata-
McArthur JC, Jacobson LP, Sacktor N; Multicen-
miento antirretroviral eficaz, comparados con in-
ter AIDS Cohort Study (MACS) Investigators.
dividuos no infectados.
Neurologic disorders incidence in HIV+ vs HIV158
men Multicenter AIDS Cohort Study, 1996-2011.
Los diagnósticos neurológicos se clasificaron co-
Neurology. 2012; 79:1873-80.
mo: 1) infecciones, incluyendo infecciones oportunistas; 2) demencia y enfermedades neurodegenerativas, como la asociada al VIH y relaciona-
Resumen
da con el alcohol; 3) convulsiones y epilepsia; 4)
accidentes cerebrovasculares; 5) neuropatías y
Palabras clave. Infección por VIH; Trastornos
miopatías periféricos; 6) mielopatías; 7) otros.
neurológicos; Cohorte.
Resultados. Se incluyeron 3.945 participantes
Objetivo. Los trastornos neurológicos suponen
durante la era TAR (2.083 VIH negativo, 1.776 se-
una causa importante de morbilidad y mortali-
ropositivos y 86, que se infectaron con el VIH du-
dad al inicio de la infección por el VIH, bien sea
rante el período de estudio), de los que 3.427
por efecto directo del propio virus, por infeccio-
eran mayores de 40 años de edad. La mediana
nes oportunistas o por neurotoxicidad de los fár-
de edad en el primer diagnóstico neurológico en-
macos. El objetivo de este trabajo es estudiar la
tre todos los participantes en la era TAR fue me-
incidencia y el patrón de los trastornos neurológi-
nor en los hombres VIH-positivos frente a los VIH
cos en una gran cohorte de hombres con infec-
tratados con TAR (48 frente a 57 años de edad,
ción por el VIH, en comparación con los hom-
p <0,001). La incidencia de diagnósticos neuroló-
bres VIH-negativos, en la era de la terapia antirre-
gicos resultó mayor en los hombres VIH-positi-
troviral de gran actividad (TAR).
vos frente a los VIH tratados con TAR (menores
Método. Se utilizaron los datos de la cohorte
MACS (Multicenter AIDS Cohort Study), cohorte
prospectiva de hombres que tienen sexo con
hombres (HSH), pertenecientes a cuatro ciudades de los Estados Unidos. Se compararon la incidencia y la categoría de los diagnósticos neurológicos en la era TAR (1 de julio de 1996 a la última visita en seguimiento o muerte, o hasta el 1
de julio de 2011) entre los varones con VIH y los
VIH-negativos. Los pacientes son revisados cada seis meses. Cada evento neurológico comunicado por los pacientes fue valorado por un neurólogo que desconocía la situación serológica.
de 40 años: 11,4 frente a 0 diagnósticos por
1.000 años-persona [p <0,001]; 40-49 años:
11,6 frente a 2,0 [p <0,001]; 50-60 años: 15,1
frente a 3,0 [p <0,001]; mayores de 60 años:
17,0 frente a 5,7 [p <0,01]). Globalmente, el
21% de los participantes VIH con un diagnóstico
neurológico no estaban recibiendo TAR. El incremento de enfermedad neurológica se encontró
en infecciones del sistema nervioso (p <0,001),
demencia (p <0,001), convulsiones/epilepsia (p
<0,01) y trastornos del sistema nervioso periférico (p <0,001), pero no en accidentes cerebrovasculares (p <0,60).
Conclusiones. Los hombres con VIH que reciben TAR tienen una mayor incidencia de enfermedades neurológicas que los hombres VIH-ne159
gativos y éstas se desarrollan en las edades
más jóvenes.
Las limitaciones del estudio expresadas por los
autores incluyen la posibilidad de una infraesti-
Comentario
mación de las complicaciones neurológicas. Los
eventos comunicados por los pacientes que no
Los datos de este estudio realizado sobre esta
pudieron ser valorados por un neurólogo no fue-
gran cohorte evidencian la mayor incidencia de
ron considerados para el análisis. Además, algu-
enfermedad neurológica en HSH con infección
nos pacientes se perdieron en el seguimiento a
VIH, en la era de tratamiento antirretroviral de alta
lo largo del tiempo y, finalmente, los nuevos tras-
eficacia, cuando se comparan con HSH VIH-nega-
tornos neurocognitivos asintomáticos o leves no
tivos de la misma edad. Muchas de estas enfer-
fueron incluidos.
medades son potencialmente tratables y prevenibles. Aproximadamente un tercio de las complicaciones infecciosas y los casos de demencia se
diagnosticaron en pacientes que no estaban recibiendo TAR. Por otro lado no se especifica cuál
era la situación inmuno-virológica de los pacientes que presentaron complicaciones.
Los resultados de este estudio resultan de utilidad para valorar la tendencia creciente en la incidencia de los trastornos neurológicos en pacientes varones de mediana y edad avanzada a pesar de disponer de tratamiento antirretroviral eficaz.
Más del 85% de los hombres VIH-positivos de
este estudio eran mayores de 40 años, por lo
que esta cohorte resulta útil para valorar pacientes de mediana edad y observar si existe un pa-
*
trón de trastornos neurológicos diferentes a los
Enfermedad neumocócica invasiva en adul-
individuos no VIH. La mayor frecuencia de enfer-
tos infectados por el VIH: cambios clínicos
medades neurológicas puede atribuirse en parte
tras la introducción de la vacuna conjuga-
a que en los pacientes mayores suele retrasarse
da antineumocócica en niños
el diagnóstico de VIH y es más probable que éstos se presenten con sida. Por otra parte, el TAR
no impide las alteraciones cognitivas ni neuropatías periféricas y a su vez los fármacos pueden
Referencia original completa
producir toxicidad neurológica. No obstante, no
Burgos J, Peñaranda M, Payeras A, Villoslada A,
es fácil determinar la naturaleza de las alteracio-
Curran A, Garau M, Riera M, Crespo M, Navarro
nes neurológicas ya que pueden coexistir situa-
J, Van den Eynde E, Planes AM, Ribera E, Pahis-
ciones de abuso de alcohol, consumo de drogas
sa A, Falcó V. Invasive pneumococcal disease in
o infecciones como neurosífilis.
HIV-infected adults: clinical changes after the in160
troduction of the pneumococcal conjugate vacci-
de post-vacunal tardío (2005-2010). Para cada
ne in children. J Acquir Immune Defic Syndr.
uno de los casos, se identificó un paciente control
2012; 59:31-8.
VIH-negativo con ENI apareado por hospital,
edad (+ 3 años) y período de vacuna.
Resumen
Resultados. Se diagnosticaron 221 episodios de
ENI en pacientes infectados por el VIH. La edad
Palabras clave. Infección por VIH; Enfermedad
media fue de 39,9 años y el 72,4% de los episo-
invasiva neumocócica; Vacuna neumocócica con-
dios acontecieron en hombres. El 47,3% de los pa-
jugada.
cientes presentaba alguna enfermedad crónica,
113 (59%) cumplían criterios de sida, el 49% de
Objetivo. Existen pocos datos sobre las conse-
los episodios ocurrió en individuos con recuento
cuencias del uso generalizado de la vacuna neu-
de linfocitos CD4+ inferiores a 200 células/mm3 y
mocócica conjugada 7-valente (VCN-7V, seroti-
el 68% eran adictos a drogas por vía parenteral. La
pos 18C, 4, 6B, 9V, 14, 19F, y 23F) en niños y su
incidencia global de ENI disminuyó de 7,81 a 3,69
relación con la enfermedad neumocócica invasi-
episodios por 1.000 pacientes-año (-53%, IC95%
va (ENI) en adultos infectados por el VIH.
-65% a -36%, p <0,001) entre los periodos anterior
Se realizó un estudio multicéntrico observacional
para evaluar los posibles cambios de incidencia,
presentación clínica y serotipos causantes de ENI
en adultos con infección por el VIH durante los últimos diez años. Además se efectuó un estudio de
casos y controles para analizar las diferencias en-
a la vacuna y post-vacuna tardío. Hubo un 81% de
disminución de ENI por serotipos vacunales (VCN7V), de 5,04 a 0,96 episodios/1.000 pacientes-año
(IC 95% -88% a -69%, p <0,001) pero no se observó ninguna modificación en los serotipos no incluidos en la vacuna.
tre los adultos infectados y no infectados por el
La presentación clínica más frecuente fue la de
VIH en la era pre y post vacuna.
neumonía bacteriémica en el 86,3% de los ca-
Método. Estudio multicéntrico observacional realizado en los hospitales Vall d Hebrón, Son Dureta
y Son Llátcer, de los casos de ENI en pacientes
adultos infectados por el VIH diagnosticados desde el año 1996 al 2010. Entre las distintas variables recogidas se incluyó si los pacientes habían
recibido la vacuna antineumocócica polisacárido
23 valente. Los episodios fueron clasificados como, ocurridos en el periodo pre-vacunal (19962001), post-vacunal precoz (2002-2004), considerado como un periodo de transición, y el período
sos. En el período post-vacuna tardío, las ENI en
los pacientes con VIH se asociaron con mayores
tasas de insuficiencia respiratoria (28,4% frente
a 48,4%, p 0,011), un mayor número de ingresos
en Unidades de Cuidados Intensivos (8,2% frente a 21,7%, p 0,02) y una mayor necesidad de
ventilación mecánica (5,9% frente a 16,3%, p
0,033). Estos cambios se observaron también
cuando los pacientes se clasificaron por estratos
de linfocitos CD4+, tanto por debajo como por
encima de 200 células/mm3. Referente a la mor161
talidad, en el período post vacunal, sólo murió
Conclusiones. En la etapa post-vacunal tardía,
un paciente con vacunación polisacárida previa,
aunque la incidencia de ENI en pacientes infec-
en comparación con 23 fallecimientos en el gru-
tados por el VIH ha disminuido, la presentación
po sin vacunación (3,6% frente a 20,2%; p
clínica, sin embargo, parece haber cambiado a
0,042).
una enfermedad más grave. El uso generalizado
Con respecto a la sensibilidad antibiótica, la proporción de ENI causadas por cepas de S. pneumoniae no sensibles a penicilina disminuyó a lo
largo de los tres periodos, 53,5% en el período
de la terapia antirretroviral de gran actividad, la
vacuna neumocócica polisacárida y la vacuna
neumocócica conjugada 7-valente han contribuido a estos cambios.
pre-vacuna, 26% en el periodo post-vacuna precoz y al 20,2% en el período post-vacuna tardía
(p <0,001). Igualmente, las sensibilidades a cefa-
Comentario
losporinas y a macrólidos mostraron la misma
Este estudio realizado en tres hospitales españo-
tendencia.
les pone de manifiesto la clara disminución en la
Al comparar los pacientes con infección VIH con
los no VIH se observó que en el período anterior
a la vacuna, los pacientes no infectados por el
VIH tenían una enfermedad más grave que en
las personas con infección por el VIH, sin embargo, estas diferencias desaparecieron en el período post-vacunal tardío. Las tasas de empiema
fueron mayores en los pacientes no infectados
incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva y el cambio en los serotipos de las cepas
causantes de las infecciones en la actualidad,
probablemente como resultado del efecto de inmunidad indirecta en adultos no vacunados. Los
autores comentan de la importante influencia de
las campañas de vacunación efectuadas en sus
centros.
por el VIH en el período post-vacunal tardío
Son preocupantes las variaciones en la presenta-
(5,8% frente a 19,3%; p 0,01). Se objetivó una
ción clínica, en la gravedad de la enfermedad
diferencia en el patrón de serotipos específicos,
que probablemente se corresponden con el re-
al final del período post-vacunal, se observó una
emplazo de serotipos circulantes no incluidos en
tendencia al aumento de la enfermedad causa-
la vacuna. Los casos de enfermedad invasora
da por el serotipo 19A (1,7% frente a 10,9%; p
grave y las complicaciones como el empiema
0,084) y el serotipo 8 (1,7% a 8,7%; p 0,166) en
pleural se han asociado a determinados seroti-
pacientes infectados por el VIH y aumentos signi-
pos no vacunales como son el 1, 3, 11A y 19A.
ficativos en las infecciones causadas por los se-
No obstante, el presente estudio muestra que a
rotipos 1 (8,3% a 29,2%; p 0,004) y 7F (3,3% a
pesar de que muchos de los nuevos casos de
14,8%; p 0,043) en los no infectados por el VIH.
ENI son más graves, la mortalidad se mantiene
estable. Se plantea la hipótesis de que la mayoría de los pacientes habían recibido la vacuna
162
polisacárida y ésta podría producir un efecto beneficioso sobre la mortalidad.
En el año 2010, la nueva vacuna conjugada contra trece serotipos reemplazó la VNC7 en niños y
recientemente ha sido aprobada para su uso en
adultos. La cobertura depende de la edad y de
la situación inmune del paciente. Los seis serotipos incluidos en la vacuna neumocócica conjugada 13-valente (VNC13) pero no en la VNC7
son 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A. La utilización de esta
vacuna en pacientes con infección VIH proporcionará protección frente a serogrupos muy prevalentes.
163
8
HEPATITIS C EN
COINFECTADOS
Juan Berenguer Berenguer y Matilde Sánchez Conde
Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
HEPATITIS C EN
COINFECTADOS
*
Una respuesta virológica sostenida con interferón más ribavirina reduce la mortalidad no relacionada con enfermedad hepática en pacientes coinfectados por el VIH y
el VHC
Referencia original completa
Berenguer J, Rodríguez E, Miralles P, Von Wichmann MA, LópezAldeguer J, Mallolas J, Galindo MJ, Van den Eynde E, Téllez MJ,
Quereda C, Jou A, Sanz J, Barros C, Santos I, Pulido F, Guardiola JM, Ortega E, Rubio R, Jusdado JJ, Montes ML, Gaspar G, Esteban H, Bellón JM, González-García J; GESIDA HIV/HCV Cohort
Study Group. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces non-liver-related mortality in patients coinfected
with HIV and hepatitis C virus. Clin Infect Dis. 2012; 55:728-36.
165
Resumen
Objetivo y pregunta de investigación. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) modifica la historia natural de la hepatitis C
crónica, acelerando la progresión de la fibrosis y
favoreciendo el desarrollo de cirrosis y enfermedad hepática terminal; problemas que continúan
siendo una causa frecuente de hospitalización y
muerte en poblaciones coinfectadas por el VIH y
el virus de la hepatitis C (VHC). Por esta razón,
se debe considerar el tratamiento anti-VHC en
todos los individuos coinfectados por VIH/VHC.
Toda la información de los pacientes se recogió
en cada centro por personal capacitado empleando una aplicación telemática que cumple
todos los requisitos de confidencialidad que marca la ley. La base de datos incluye información
demográfica, clínica, virológica (VIH y VHC), anatomopatológica y de laboratorio general. Las
biopsias hepáticas fueron evaluadas en cada
centro y la estadificación de la fibrosis se llevó a
cabo siguiendo los criterios establecidos por el
grupo de estudio cooperativo METAVIR. Se definió respuesta virológica sostenida (RVS), como
una concentración indetectable de ARN-VHC en
Con anterioridad, este mismo grupo había de-
suero a las 24 semanas de la interrupción del tra-
mostrado que la erradicación del VHC en coin-
tamiento con interferón y ribavirina. Las variables
fectados se asociaba con una reducción del ries-
de desenlace fueron las complicaciones relacio-
go de descompensación y muerte hepática. El
nadas con el hígado, las complicaciones relacio-
objetivo de este trabajo, fue evaluar el efecto de
nadas con el VIH y la mortalidad (relacionada
la erradicación del VHC después del tratamiento
con el hígado, relacionada con el sida y por
con interferón y ribavirina en la progresión del
otras causas). La fecha de censura del estudio
VIH y la mortalidad no relacionada con enferme-
fue el 12 de julio de 2010.
dad hepática.
Todos los centros incluidos en la cohorte fueron
Diseño y metodología. Los pacientes en este
monitorizados para verificar que la información
estudio fueron seleccionados de la cohorte del
de la base de datos era consistente con lo reco-
estudio GESIDA 3603 que está integrada por pa-
gido en la historia clínica de los pacientes.
cientes coinfectados por VIH/VHC que comenzaron tratamiento con interferón y ribavirina entre
2000 y 2008 en diecinueve centros españoles.
La decisión de administrar tratamiento con interferón y ribavirina a los pacientes coinfectados
fue tomada por los médicos en cada institución
de acuerdo con las directrices nacionales e internacionales.
Resultados y conclusiones. Se incluyeron en
total 1.599 pacientes que reunían las siguientes
características: el 75% eran hombres, la mediana de edad fue cuarenta años, el 23% había padecido sida clínico con anterioridad, la mediana
de CD4+ basal fue de 527 células/mm3, el 70%
tenían una carga viral de VIH indetectable, el
61% estaban infectados por genotipos 1 ó 4 del
VHC, el 61% tenían un ARN-VHC ≥500.000 UI/
mL, y el 5% referían consumir al menos 50 g de
166
alcohol al día durante al menos doce meses an-
guimiento; sin embargo, la proporción de pacien-
tes de iniciar el tratamiento de la hepatitis C. Se
tes con inmunodepresión grave (menos de 200
había practicado biopsia hepática en 1.153 pa-
CD4+/mm3) fue mayor en el grupo sin RVS que
cientes y en el 39% existía fibrosis hepática avan-
en el grupo RVS.
zada (METAVIR F3 ó F4).
Un total de 790 (49%) de los pacientes fueron
tratados con interferón pegilado-α2a, 602 (38%)
con interferón-α2b y 207 (13%) con interferón no
pegilado. Durante el tratamiento de la hepatitis
C, 1.262 (79%) de los pacientes recibieron tratamiento antirretroviral de gran actividad. Lograron
Tabla 1. Frecuencia y tasa de eventos durante el
seguimiento en 1.599 pacientes coinfectados por
VIH/VHC con y sin respuesta virológica sostenida después del tratamiento con interferón y ribavirina.
Frecuencia de eventos N (%)
Tasa/100 personas-año (IC95%)
No-RVS (n=973)
RVS (n=626)
p
No-RVS
RVS
p*
114 (11,7)
56 (8,9)
0,079
2,32 (1,89-2,75)
1,82 (1,35-2,3)
0,139
Cualquier evento
135 (13,9)
10 (1,6)
<0,001
2,87 (2,39-3,36)
0,32 (0,12-0,53) <0,001
Descompensación #
113 (11,6)
6 (1,0)
<0,001
2,39 (1,95-2,83)
0,19 (0,04-0,35) <0,001
Hepatocarcinoma
28 (2,9)
3 (0,5)
0,001
0,57 (0,36-0,78)
0,10 (0,00-0,21)
0,001
por genotipos 2 y 3. Las variables que se asocia-
Trasplante hepático
21 (2,2)
4 (0,6)
0,017
0,43 (0,24-0,61)
0,13 (0,00-0,26)
0,024
ron de forma independiente con una mayor pro-
Nuevas enfermedades
41 (4,2)
9 (1,4)
0,002
0,84 (0,59-1,10)
0,29 (0,10-0,48)
0,003
babilidad de RVS fueron el genotipo VHC 2-3
Mortalidad
Mortalidad global
90 (9,2)
8 (1,3)
<0,001
1,82 (1,45-2,20)
0,26 (0,08-0,44) <0,001
(OR 4,82; IC95% 3,53-6,58, p <0,001), la concen-
Mortalidad de causa hepática
55 (5,7)
3 (0,5)
<0,001
1,11 (0,82-1,41)
0,10 (0,00-0,21) <0,001
Mortalidad de causa no hepática
32 (3,3)
5 (0,8)
0,001
0,65 (0,42-0,87)
0,16 (0,02-0,30)
0,002
Por sida
5 (0,5)
0 (0,0)
0,072
0,10 (0,01-0,19)
0
0,071
No hepática y no sida
27 (2,8)
5 (0,8)
0,006
0,55 (0,34-0,75)
0,16 (0,02-0,30)
0,002
4 (0,4)
0 (0,0)
-
-
-
-
RVS el 39% de los pacientes; 26% de los infectados por genotipos 1 y 4 y 63% de los infectados
tración de ARN/VHC por debajo de 500.000 UI/
mL (OR 1,60; IC95% 1,17 a 2,19, p 0,003) y la
Evento
Pérdida de seguimiento
Eventos hepáticos
Eventos VIH
Desconocida
viral sostenida.
ausencia de fibrosis avanzada (OR 1,91; IC95%
1,40-2,62, p <0,001).
Tras una mediana de seguimiento de 62 meses
Comentario
después del final del tratamiento con interferón y
ribavirina, los autores encontraron una reducción
Los resultados de este nuevo estudio de la
estadísticamente significativa no solo de las com-
Cohorte de GESIDA de coinfectados muestran
plicaciones y de las muertes de causa hepática
por primera vez que la erradicación del VHC des-
en los pacientes con RVS en comparación con
pués del tratamiento anti-VHC en coinfectados
los pacientes sin RVS, sino también una reduc-
no sólo reduce las complicaciones y la mortali-
ción de los nuevos eventos definitorios de sida y
dad relacionada con el hígado sino también la
de las muertes no relacionadas con el hígado en-
progresión del VIH y la mortalidad no relaciona-
tre las que predominaron las debidas a enferme-
das con la enfermedad hepática. Los autores es-
dad cardiovascular y cánceres no definitorios de
peculan que estos últimos hallazgos pueden de-
sida (tabla 1). Tanto los respondedores como los
berse a que la replicación del VHC puede aso-
no respondedores mantuvieron una supresión
ciarse con una peor respuesta inmune, inmu-
completa de la replicación del VIH durante el se-
noactivación e inflamación sistémica.
167
Los autores discuten acerca de las limitaciones
Portilla J, del Amo J; CoRIS (AIDS Research Net-
del trabajo entre las que destaca el hecho de
work Cohort). Trends in mortality according to
que no haya sido prospectivo al ciento por cien-
hepatitis C virus serostatus in the era of combi-
to. Argumentan, sin embargo, que sus caracterís-
nation antiretroviral therapy. AIDS. 2012;
ticas hacen que sea poco probable que los resul-
26:2241-6.
tados difieran considerablemente de los que se
hubieran obtenido en un estudio enteramente
prospectivo y destacan que todos los centros tu-
Resumen
vieron visitas de monitorización para garantizar
que toda la información de la base de datos cen-
Objetivo y pregunta de investigación. La coin-
tralizada era fiel reflejo de lo que figuraba en el
fección por el virus de la hepatitis C (VHC) es
historial médico de los pacientes.
una de las comorbilidades más frecuentes en
los pacientes infectados por el VIH, y existen
numerosas pruebas de que la infección por VIH
Los hallazgos de este trabajo aportan nuevos argumentos para tratar la hepatitis C en los pacientes infectados por el VIH con los nuevos antivirales directos que resultan mucho más eficaces
que el (hasta la fecha) tratamiento convencional
con interferón y ribavirina.
modifica la historia natural de la hepatitis C crónica, favoreciendo la progresión a cirrosis, enfermedad hepática terminal y muerte de causa
hepática. También existen pruebas de que el
VHC tiene una influencia nociva sobre la progresión de la infección por el VIH, aunque los datos son menos consistentes.
El objetivo de este trabajo fue evaluar las tendencias en mortalidad global y mortalidad por
*
Tendencias en mortalidad según el estado
serológico frente al virus de la hepatitis C
causas específicas en pacientes con y sin anticuerpos frente al VHC en una cohorte de pacientes infectados por el VIH sin tratamiento antirretroviral de combinación (TARc) previo.
en la era del tratamiento antirretroviral de
Diseño y metodología. Se incluyeron en el es-
combinación
tudio los pacientes de dos cohortes de la Red
de Investigación en Sida en España (RIS): CoRIS-MD y CoRIS. CoRIS-MD es una cohorte mul-
Referencia original completa
ticéntrica retrospectiva de pacientes nuevos y
sin TARc que fueron atendidos desde el 1 ene-
Berenguer J, Alejos B, Hernando V, Viciana P,
ro de 1997 hasta el 30 junio de 2003. CoRIS es
Salavert M, Santos I, Gómez-Sirvent JL, Vidal F,
una cohorte prospectiva en curso; para este tra-
168
bajo se seleccionaron los pacientes incluidos
Se calcularon las tasas de mortalidad por 1.000
desde el 1 de enero de 2004 hasta el 30 de ju-
personas-año estratificadas por periodo de ca-
nio de 2008.
lendario y por el estado del VHC. Se utilizó la
Las variables registradas en ambos grupos en
el momento basal fueron: sexo, edad, categoría
de transmisión del VIH, categoría clínica según
los Centros para el Control y la Prevención de
regresión de Poisson para calcular las razones
de tasas de incidencia brutas y ajustadas (IRR)
de muerte en el segundo periodo, teniendo el
primer período de referencia.
Enfermedades (CDC), cifra de CD4+, carga vi-
Resultados y conclusiones. Se analizaron 5.974
ral plasmática del VIH y estado serológico fren-
pacientes infectados por el VIH sin TARc. De
te al VHC (clasificado como positivo o negati-
ellos, 2.471 (1.497 VHC positivos) correspondie-
vo). No se obtuvo información sobre el ARN del
ron al período 1997-2003, y 3.503 (689 VHC po-
VHC. También se obtuvo información del segui-
sitivos) al período 2004-08. Se detectaron un to-
miento incluyendo el inicio de TARc, la apari-
tal de 232 muertes (158 en el primer período y
ción de nuevas enfermedades definitorias de
74 en el segundo período) durante 19.416 per-
sida, la evolución de las cifras de CD4+ y de la
sonas-año de seguimiento.
carga viral de VIH y sobre la mortalidad.
La tasa de mortalidad fue de 12,9/1.000 perso-
Para evaluar las tendencias en mortalidad, el
nas-año. Las tasas crudas de mortalidad global
seguimiento se dividió en dos períodos: 1997-
(IC95%) fueron 16,5 (14,2-19,1) en 1997-2003 y
2003 y 2004-2008, que corresponden al perío-
8,5 (6,7-10,6) en 2004-08. La tasa de incidencia
do de seguimiento de cada cohorte. La fecha
(IRR) (IC95%) en 2004-08 tomando como refe-
de la censura de estos análisis fue la fecha de
rencia 1997-2003 fue de 0,51 (0,39-0,67). Cuan-
la última visita o la fecha de censura administra-
do se estratificó por estado serológico frente al
tiva (31 de diciembre de 2003 y 31 de diciem-
VHC, la tasa de muerte global (IC95%) toman-
bre de 2008 para CoRIS-MD y CoRIS, respecti-
do como referencia 1997/2003 fue de 0,52
vamente).
(0,32-0,85) para los pacientes VHC negativos y
Las causas de muerte se determinaron a través
del cruce de la información recogida en CoRIS-
1,27 (0,90-1,79) para los pacientes VHC positivos.
MD y CoRIS con el Registro Nacional de Defun-
Los hallazgos fueron similares cuando se analiza-
ciones español. Las causas de muerte se clasifi-
ron las muertes de causa específica: muerte por
caron según la Clasificación Internacional de
sida, muerte relacionada con el hígado y muerte
Enfermedades (CIE-10). Las causas de muerte
no relacionada con el sida ni con el hígado.
se clasificaron de la siguiente manera: 1) muerte por sida, 2) muerte relacionada con el hígado, y 3) muertes no relacionadas con el sida ni
con el hígado.
169
Comentario
*
En este trabajo de CoRIS que analiza las tenden-
Relación entre la enfermedad hepática y el
cias en mortalidad en la era del TARc se demues-
tratamiento antiviral con eventos relaciona-
tra que la mortalidad global ha disminuido en los
dos con el hígado y la muerte en adultos
últimos años tomando como referencia los primeros años de la era del TARc. Esta tendencia tam-
coinfectados por VIH/VHC
bién se confirmó para las distintas causas de
muerte analizadas: muerte por sida, muerte relacionada con el hígado y muerte no relacionada
con el sida ni con el hígado.
Sin embargo, las disminuciones en mortalidad
en esta cohorte fueron en gran parte a expensas
de los pacientes seronegativos para el VHC, ya
que no se observaron descensos en mortalidad
en los pacientes seropositivos para el VHC. Cu-
Referencia original completa
Limketkai BN, Mehta SH, Sutcliffe CG, Higgins
YM, Torbenson MS, Brinkley SC, Moore RD, Thomas DL, Sulkowski MS. Relationship of liver disease stage and antiviral therapy with liver-related events and death in adults coinfected with
HIV/HCV. JAMA. 2012; 308:370-8.
riosamente, entre los pacientes seropositivos para el VHC, se observó una tendencia hacia un
incremento no solo en la mortalidad relacionada
con el hígado sino también en mortalidad por
sida y mortalidad no relacionada con el sida ni
con el hígado.
Resumen
Objetivo y pregunta de investigación. Se sabe
que el VIH acelera la progresión de la fibrosis hepática y la historia natural de la hepatitis C en pa-
La prevalencia de la infección por VHC en los
cientes coinfectados. También se sabe que el tra-
nuevos pacientes infectados por VIH ha disminui-
tamiento efectivo del VIH tiene efectos beneficio-
do drásticamente en España en los últimos quin-
sos sobre la hepatitis C en coinfectados; y que
ce años en paralelo con la disminución del uso
el principal factor que modifica radicalmente la
de drogas parenterales como mecanismo predo-
historia natural de la hepatitis C en este grupo
minante de la transmisión del VIH en nuestro pa-
de población es el tratamiento efectivo del VHC.
ís. Sin embargo, los resultados de este trabajo
de CoRIS nos indican que la coinfección por el
VHC continúa siendo un factor muy importante
en la mortalidad general y de causas específicas en este grupo de población. Todo ello debe
tenerse en cuenta de cara a la asistencia clínica
de estos pacientes con el fin de reducir todavía
más la mortalidad en pacientes coinfectados.
Los autores de este trabajo se plantean estudiar
la evolución clínica de los pacientes coinfectados atendidos en su centro según el estadio de
fibrosis hepática determinado por biopsia hepática teniendo en cuenta los efectos del tratamiento del VIH y del VHC. Para este fin estudiaron de
manera específica las tasas de incidencia de en170
fermedad hepática terminal (ESLD), carcinoma
por características sociodemográficas, uso de
hepatocelular (HCC) y de muerte (tanto global
drogas inyectables y cifra de células CD4+. En
como de causa hepática) en la Cohorte de Adul-
comparación con F0, la razón de tasas de inci-
tos Coinfectados por VIH/VHC de la Universidad
dencia (RR) de ESLD, HCC o muerte para los
Johns Hopkins según el estadio basal de fibrosis
distintos estadios de fibrosis fue la siguiente: F2
hepática y la exposición al tratamiento efectivo
2,31 (IC95% 1,23-4,34; p 0,009); F3 3,18 (IC95%
tratamiento tanto del VIH como del VHC.
1,47-6,88; p 0,003); F4 3,57 (IC95% 2,6-6,19; p
Diseño y metodología. Se incluyeron en el estu-
0,001).
dio 638 adultos coinfectados por VIH/VHC a los
El tratamiento del VIH se asoció con menos even-
que se les había practicado biopsia hepática
tos clínicos, con una RR de 0,27 (IC95% 0,19-
(80% de raza negra y 66% de sexo masculino)
0,38; p <0,001). Un total de 226 pacientes reci-
en la Universidad Johns Hopkins y que habían
bieron tratamiento para el VHC y no observaron
sido seguidos de forma prospectiva entre julio
eventos en los 51 pacientes con respuesta viral
de 1993 y agosto de 2011 (mediana de segui-
sostenida. La incidencia de eventos clínicos no
miento 5,82 años, rango intercuartílico 3,42-8,85
difirió significativamente entre los no respondedo-
años). La estadificación de la fibrosis hepática
res y los pacientes no tratados, RR 1,27 (IC95%
se hizo de acuerdo al sistema METAVIR. La varia-
0,86-1,86; p 0,23).
ble principal de desenlace fue la incidencia de
una variable compuesta de ESLD, HCC o muerte.
Comentario
Resultados y conclusiones. Los pacientes ex-
Los resultados de este trabajo refuerzan lo halla-
perimentaron un aumento gradual en la tasa de
do en otros estudios llevados a cabo en pacien-
incidencia de la variable compuesta de desenla-
tes coinfectados por VIH/VHC en el sentido de
ce (ESLD, HCC o muerte) según el estadio de
que existe una relación directamente proporcio-
fibrosis: F0 23,63 (IC95% 16,80-33,24) por 1.000
nal entre el estadio de fibrosis hepática y el ries-
personas-año; F1 36,33 (IC95% 28,03-47,10) por
go de descompensaciones y muerte de causa
1.000 personas-año; F2 53,40 (IC95% 33,65-
hepática. Es de destacar que en este trabajo, el
84,76) por 1.000 personas-año; F3 56,14 (IC95%
riesgo de eventos hepáticos o muerte resultó ba-
31,09-101,38) por 1.000 personas-año; F4 79,43
jo para los pacientes con fibrosis nula o leve
(IC95% 55,86-112,95) por 1.000 personas-año.
(F0,F1) y muy alto para los pacientes con cirrosis
En un análisis multivariante de regresión binomial se observó que la fibrosis hepática F2 a F4
y el tratamiento antirretroviral se asociaron de forma independiente con la variable compuesta de
hepática (F4); curiosamente el riesgo de eventos
hepáticos o muerte no resultó muy diferente entre los pacientes con fibrosis periportal (F2) y los
pacientes con fibrosis en puentes (F3).
desenlace (ESLD, HCC o muerte) tras ajustar
171
Este trabajo también confirma algo ya sabido, el
Sousa MA, Fernández-Rodríguez A, Aldámiz-E-
hecho de que el tratamiento eficaz tanto del VIH
chevarría T, Carrero A, Miralles P, Resino S. Bac-
como del VHC se asocia con una disminución
terial DNA translocation and liver disease seve-
del riesgo de eventos hepáticos y muerte.
rity among HIV-infected patients with chronic he-
Todos estos resultados sirven para fundamentar
las directrices recientes que recomiendan 1) que
patitis C. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;
61:552-6.
todos los pacientes coinfectados deben recibir
tratamiento para el VIH independientemente de
la cifra de CD4+; y 2) el tratamiento anti-VHC es-
Resumen
pecialmente en aquellos pacientes coinfectados
Objetivo y pregunta de investigación. La coin-
que tienen al menos fibrosis hepática significati-
fección por VHC es una de las primeras causas
va (F ≥2). Además, los beneficios asociados a la
de muerte en pacientes coinfectados por VIH y
respuesta viral sostenida tras el tratamiento anti-
VHC en nuestro medio. La progresión de la fibro-
VHC mostrados en este trabajo (y en otros comu-
sis hepática en este grupo de pacientes es más
nicados con anterioridad) ponen de relieve la ne-
rápida que en los pacientes monoinfectados por
cesidad imperiosa de que los pacientes coinfec-
VHC. Las causas de esta progresión acelerada
tados por VIH/VHC sean incluidos en ensayos
no se conocen bien en la actualidad.
clínicos con los nuevos antivirales de acción directa para el VHC para que su aplicación en la
La translocación bacteriana intestinal es un meca-
práctica clínica habitual se demore lo menos po-
nismo por el que las bacterias y sus productos
sible.
pueden pasar a la circulación sistémica activando el sistema inmune y favoreciendo la progresión de la enfermedad hepática. En el caso concreto de los pacientes VIH esta translocación pue-
Translocación bacteriana y gravedad de
*
enfermedad hepática en pacientes coinfectados por VIH y VHC
de verse favorecida por la depleción de los linfocitos CD4+ de la mucosa intestinal, lo que podría
tener un papel fundamental en la progresión acelerada de la fibrosis hepática en estos pacientes.
El objetivo de este estudio es investigar la correlación entre la magnitud de la translocación bacteriana y la fibrosis hepática en pacientes coinfecta-
Referencia original completa
dos por VIH y VHC.
García-Álvarez M, Berenguer J, Guzmán-Fulgencio M, Álvarez E, Cosín J, Micheloud D, Jiménez-
172
Diseño-Metodología. Se trata de un trabajo trans-
nos: 244/255 (95,7%) frente a 7/100 (7,0%), res-
versal con pacientes coinfectados VIH/VHC proce-
pectivamente; p<0,001. Por otra parte, las con-
dentes del Hospital General Universitario Grego-
centraciones de ADN bacteriano fueron significati-
rio Marañón de Madrid, a los que se realizó una
vamente superiores en pacientes con CD4+ infe-
biopsia hepática entre el 2000 y el 2007. También
riores a 350 células/mm3 que en pacientes con
se estudiaron voluntarios sanos como grupo con-
CD4+ iguales o superiores a 350 células/mm3:
trol. En el momento de la biopsia hepática se obtu-
157,1 ± 28,2 frente a 112,8 ± 7,2 respectivamen-
vo información clínica de los pacientes de acuer-
te, p 0,030. También fueron significativamente su-
do a un formulario estandarizado y se obtuvo una
periores las concentraciones de ADN bacteriano
muestra de plasma que fue ultracongelada. La
en pacientes con fibrosis avanzada (F≥3) que en
translocación bacteriana intestinal se determinó
aquellos sin fibrosis avanzada (F≤2).
mediante el análisis cuantitativo de ADN bacteriano en plasma mediante PCR. La fibrosis hepática
se estadificó según los criterios de METAVIR, desde F0 ó ausencia de fibrosis hasta F4 ó cirrosis
establecida. Se midió asimismo el índice de progresión de fibrosis dividiendo el estadio de fibrosis por la duración estimada de la infección por
VHC en años.
Resultados. Se incluyeron 225 pacientes coinfectados de los cuales el 61,4% estaba infectado por
VIH genotipo 1. Las características basales de los
pacientes fueron las siguientes: mediana de edad
39,5 años, sexo masculino 76% y sida clínico pre-
En la tabla 2 se muestran las concentraciones de
ADN bacteriano según los diferentes estadios de
fibrosis, actividad necroinflamatoria o índice de
progresión de la fibrosis. Hay que destacar la relación directamente proporcional entre mayor daño
hepático y mayores concentraciones de ADN bacteriano.
Tabla 2. Concentraciones plasmáticas de ADN
bacteriano determinadas por PCR según estadios de fibrosis hepática, actividad necroinflamatoria o índice de progresión de la fibrosis.
<175 copias/mL
>175 copias/mL
p
0,009
FPR
vio 29%. El grupo control lo formaron 100 volunta-
<0,075
85 (47,2%)
15 (34,9%)
0,075-0,15
61 (33,9%)
10 (23,3%)
rios sanos. El día de la biopsia hepática, el 84,7%
>0,15
34 (18,9%)
18 (41,9%)
A0/A1
102 (49,3%)
12 (25,5%)
A2
77 (37,2%)
27 (57,4%)
A3
28 (13,5%)
8 (17%)
F0/F1
105 (50,5%)
14 (28,8%)
F2
55 (26,4%)
13 (27,7%)
F3/F4
48 (23,1%)
20 (42,6%)
de los pacientes estaba recibiendo tratamiento
antirretroviral, la mediana de CD4+ era de 483 células/mm3, el 70% tenía carga viral de VIH indetectable y el 61,4% tenía genotipo 1 del VHC. El
Actividad
0,017
Fibrosis
0,013
53% de los pacientes tenía fibrosis significativa
(F≥2) y el 26% fibrosis avanzada (F≥3).
La prevalencia de ADN bacteriano detectable me-
Comentario
dido por PCR fue significativamente superior en
Los resultados de este estudio muestran que la
pacientes coinfectados frente a los controles sa-
concentración plasmática de ADN bacteriano de173
terminado por PCR es mayor en los pacientes
coinfectados que en los controles sanos. Ade-
*
más, también se observó que las concentracio-
Significado de la respuesta al tratamiento
nes de ADN bacteriano en coinfectados eran ma-
con interferón pegilado y ribavirina en pa-
yores en aquellos pacientes con CD4+ menores
cientes cirróticos compensados coinfecta-
de 350 células/mm3 que en pacientes con
dos por VIH y VHC
CD4+ por encima de este umbral.
La observación de una relación entre mayores
concentraciones de ADN bacteriano y estadios
Referencia original completa
más avanzados de fibrosis, índices de progre-
Mira JA, García-Rey S, Rivero A, de los Santos-
sión de la fibrosis más altos y mayor actividad
Gil I, López-Cortés LF, Girón-González JA, Téllez
necroinflamatoria sugieren que la translocación
F, Márquez M, Merino D, Ríos-Villegas MJ, Ma-
bacteriana intestinal podría contribuir a acelerar
cías J, Rivero-Juárez A, Pineda JA. Response to
la historia natural de la hepatitis C en pacientes
pegylated interferon plus ribavirin among HIV/he-
infectados por el VIH. Sin embargo, la naturaleza
patitis C virus-coinfected patients with compen-
transversal del estudio nos impide establecer re-
sated liver cirrhosis. Clin Infect Dis. 2012;
laciones causales. Se necesitan para ello estu-
55:1719-26.
dios longitudinales debidamente diseñados.
1.
Paiardini M, Frank I, Pandrea I, et al. Muco-
sal immune dysfunction in AIDS pathogenesis.
AIDS Rev. 2008; 10:36-46.
2.
Zapater P, Francés R, González-Navajas
Resumen
Objetivo y pregunta de investigación. La coinfección por VHC es una de las primeras causas
JM, et al. Serum and ascitic fluid bacterial DNA:
de muerte en pacientes infectados por el virus
a new independent prognostic factor in noninfec-
VIH en nuestro entorno. La erradicación de la in-
ted patients with cirrhosis. Hepatology. 2008;
fección por VHC es el elemento clave para evitar
48:1924-31.
la rápida progresión de la enfermedad hepática
en este grupo de pacientes. De hecho, la conse-
3.
Bellot P, García-Pagán JC, Francés R, et al.
cución de respuesta viral sostenida tras recibir
Bacterial DNA translocation is associated with
tratamiento con interferón pegilado (peg-IFN) y
systemic circulatory abnormalities and intrahepa-
ribavirina (RBV) ha demostrado reducción signifi-
tic endothelial dysfunction in patients with cirrho-
cativa en el riesgo de desarrollar carcinoma he-
sis. Hepatology. 2010; 52:2044-52.
patocelular, enfermedad hepática terminal y
muerte por causa hepática.
174
El objetivo de este trabajo fue determinar la efica-
de crecimiento hematológicos se prescribieron a
cia del tratamiento con peg-IFN más RBV en pa-
criterio del médico responsable de cada pacien-
cientes coinfectados por VIH/VHC con cirrosis
te. Durante el estudio, los pacientes fueron eva-
compensada, así como evaluar los factores pre-
luados cada cuatro semanas durante las prime-
dictores de respuesta a dicho tratamiento.
ras 24 semanas y posteriormente cada dos me-
Diseño-metodología. Los autores analizan los
datos de una cohorte de 841 pacientes coinfectados VIH/VHC procedentes de diez centros es-
ses. Se cuantificó la carga viral de VHC al menos en semanas 12, 24, 48 durante el tratamiento y 24 tras su finalización.
pañoles, que recibieron un primer tratamiento
Resultados. Se incluyeron en el análisis 629 pa-
frente al VHC con peg-IFN más RBV y de los que
cientes de la cohorte antes descrita, 175 (28%)
se disponía de una biopsia hepática o una medi-
de los cuales eran cirróticos. Se logró RVS en el
ción de fibrosis mediante elastografía de transi-
39% de los pacientes no cirróticos y en el 25%
ción en los doce meses previos a la inclusión en
de los pacientes cirróticos (p 0,001). Se tuvo que
el estudio.
interrumpir el tratamiento por aparición de efec-
La duración del tratamiento fue de 48 semanas
en pacientes infectados por genotipos 1 ó 4 del
VHC y de 24 semanas en genotipos 2 ó 3, siempre y cuando alcanzaran carga viral de VHC indetectable en la semana 4 tras inicio del tratamiento (lo que fue definido como respuesta viro-
tos adversos en el 17% de los cirróticos y en el
8% de los no cirróticos (p 0,001). Los principales
factores predictores de respuesta al tratamiento
se resumen en la tabla 3.
Tabla 3. Factores predictores de respuesta al tratamiento.
lógica rápida [RVR]). La respuesta viral sostenida (RVS) fue definida como la documentación
de carga viral de VHC indetectable 24 semanas
RVS N(%)
p univariante
p multivariante
<30 kPa
820 (35)
0,08
0,045
>30 kPa
6 (18)
<0,001
0,04
<0,001
<0,001
ET basal kPa
ARN-VHC basal
después de haber suspendido el tratamiento de
la hepatitis. Todos los pacientes que no lograron
esto, así como aquellos en los que la concentra-
27 (40)
17 (16)
Genotipo VHC
1-4
22 (17)
2-3
22 (44)
ción de ARN-VHC no descendió al menos dos
logaritmos en la semana 12 de tratamiento fueron considerados como no respondedores. Se
consideró recidiva cuando los pacientes llega-
En el análisis multivariante, las variables asocia-
ban con carga viral de VHC indetectable al final
das de manera independiente con RVS fueron el
del tratamiento pero la viremia rebrotaba tras la
genotipo del VHC, la carga viral VHC y la presen-
suspensión del mismo.
cia (o no) de cirrosis hepática (por elastografía
El ajuste de dosis de peg-IFN y RBV durante el
de transición).
tratamiento, así como la utilización de factores
175
Mateos J, Rivero A, Pineda JA; Grupo Andaluz
Comentario
para el Estudio de las Hepatitis Víricas (HEPA-
La eficacia del tratamiento con peg-IFN más
VIR) de la Sociedad Andaluza de Enfermedades
RBV en pacientes cirróticos coinfectados por
VIH/VHC es baja y significativamente menor que
la respuesta en no cirróticos aunque las tasas de
respuesta son mayores en genotipo 3 del VHC.
En parte, estas diferencias en la respuesta pueden deberse a la necesidad de suspender el tra-
Infecciosas (SAEI). Liver stiffness predicts clinical outcome in human immunodeficiency virus/
hepatitis C virus-coinfected patients with compensated liver cirrhosis. Hepatology. 2012;
56:228-38.
tamiento con mayor frecuencia en los pacientes
cirróticos por la aparición de efectos adversos.
Hay factores como una rigidez hepática menor
Resumen
de 30 kPa, ARN-VHC baja, genotipo 2-3 del VHC
Objetivo y pregunta de investigación. Según
o genotipo CC de IL28 que son predictores inde-
datos de la OMS hay 170 millones de personas
pendientes de mejor respuesta.
en el mundo con infección crónica por el virus C
Desde el punto de vista práctico, dado que la curación del VHC en estos pacientes modifica su
mortalidad y morbilidad, la identificación y tratamiento del grupo con mayores opciones de curación debe ser una prioridad.
de la hepatitis (VHC) y anualmente ocurren
350.000 fallecimientos por complicaciones directamente relacionadas con la hepatitis crónica C.
En el subgrupo de pacientes infectados por
VHC que están a su vez coinfectados por el VIH,
la enfermedad hepática ocupa uno de los primeros lugares como causa de muerte. Por este motivo, es muy importante la estadificación de la fi-
*
Capacidad de la elastografía de transición
brosis hepática en este grupo de pacientes dado que aporta información pronóstica y es de
gran ayuda para establecer la necesidad de tratamiento.
para predecir eventos clínicos en pacientes
coinfectados por el virus de la inmunodefi-
La elastografía de transición es un método no in-
ciencia humana y el virus C de la hepatitis
vasivo para el diagnóstico de fibrosis hepática
ya validado y desarrollado en la población infectada por VHC. En estudios previos se ha obser-
Referencia original completa
vado que esta técnica es potencialmente útil para predecir complicaciones asociadas a hiperten-
Merchante N, Rivero-Juárez A, Téllez F, Merino
sión portal como por ejemplo el desarrollo de va-
D, Ríos-Villegas MJ, Márquez-Solero M, Omar M,
rices esofágicas y la aparición de descompensa-
Macías J, Camacho A, Pérez-Pérez M, Gómez-
ción edemoascítica.
176
El objetivo principal de este trabajo es investigar
mm3 y carga viral de VIH indetectable 70%. El
el papel de elastografía de transición como pre-
90% estaba en un estadio Child-Pugh A y la me-
dictor de aparición de eventos clínicos en pa-
diana en la escala MELD era de 7 puntos. La me-
cientes coinfectados por VIH y VHC con cirrosis
diana de rigidez hepática fue de 26 kPa; el 39%
hepática compensada.
tenía una rigidez menor de 21kPa, el 37% varia-
Diseño-metodología. Se trata de un estudio realizado en una cohorte de 239 pacientes coinfec-
ba entre 21-39,9 kPa y en el 24% era mayor de
40 kPa.
tados por VIH/VHC con cirrosis compensada
Tras una mediana de seguimiento de veinte me-
atendidos en siete hospitales. El diagnóstico de
ses, el 13% de los pacientes desarrollaron una
cirrosis hepática se estableció sobre la base de
primera descompensación hepática, con una in-
una rigidez hepática mayor de 14 kPa determina-
cidencia global de 6,7 casos por 100 personas-
da por elastografía de transición. Ninguno de los
año. La incidencia de descompensaciones en
pacientes había sido diagnosticado de hepato-
los 181 pacientes con rigidez basal menor de 40
carcinoma.
kPa fue 8% mientras que en los 58 pacientes
Los pacientes fueron revisados clínica y analítica-
con rigidez mayor de 40 kPa fue 29%; p <0,001.
mente en visitas programadas cada seis meses.
Los factores asociados de forma independiente
En cada una de las visitas se recogió en cada
con desarrollo de descompensaciones hepáti-
paciente las escalas pronósticas CHILD y MELD.
cas fueron estadio Child B frente a Child A (HR
Se consideraron los siguientes eventos clínicos:
7,7; IC95% 3,3-18,5; p <0,0001), la concentra-
1) la primera descompensación hepática (hemo-
ción plasmática (log) de ARN-VHC (HR 2,1;
rragia por varices esofágicas, ascitis, síndrome
IC95% 1,2-3,6; p 0,01), la coinfección por VHB
hepatorrenal, peritonitis bacteriana espontánea o
(HR 10,3; IC95% 2,1-50,4; p 0,004), y la rigidez
encefalopatía hepática), 2) aparición de hepato-
hepática basal (HR 1,03; IC95% 1,01-1,05; p
carcinoma ó 3) muerte por causa hepática.
0,02). En tabla 4 se resume la capacidad de los
Los autores calcularon el tiempo transcurrido
desde el diagnóstico de cirrosis hasta la aparición del evento mediante curvas Kaplan-Meier, y
calcularon la capacidad de la elastografía de
transición para predecir eventos clínicos mediante curvas ROC.
diferentes valores basales de la elastografía de
transición para predecir descompensaciones de
causa hepática. Un total de quince pacientes
(6%) falleció durante el seguimiento por causa
hepática y los factores asociados de manera independiente con muerte hepática fueron el estadio Child B (HR 16,5; IC95% 3,4-68,2; p
Resultados. Se incluyeron 239 pacientes cuyas
<0,0001) y la exposición previa a tratamiento por
características fueron las siguientes: sexo mascu-
VHC (HR 7,4; IC95% 1,7-32,4; p 0,007).
lino 90%, mediana de edad 44 años, mediana
de linfocitos T CD4+ basales de 406 células/
177
Tabla 4. Capacidad de la elastografía de transición para predecir descompensación hepática.
Evento
0,718 (0,613-0,824)
Mortalidad hepática y trasplante
0,728 (0,562-0,894)
>40 kPa
Vizzutti F, Arena U, Romanelli RG, et al. Li-
hypertension in patients with HCV-related cirrhosis. Hepatology. 2007; 45:1290-7.
Mortalidad global
<21 kPa
1.
ver stiffness measurement predicts severe portal
>40 kPa
<21 kPa
pático.
AUROC (IC95%)
Descompensación hepática y/o hepatocarcinoma
<21 kPa
evaluación de pacientes previa al trasplante he-
0,602 (0,426-0,779)
>40 kPa
2.
Carrión JA, Navasa M, Bosch J, et al. Tran-
sient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with
Comentario
En este estudio se demuestra la capacidad de la
hepatitis C recurrence after liver transplantation.
Liver Transpl. 2006; 12:1791-8.
elastografía de transición para predecir de forma
3.
independiente la aparición de eventos clínicos o
al. Use of transient elastography (FibroScanVR)
hepatocarcinoma en la evolución de los pacien-
for the noninvasive assessment of portal hyper-
tes coinfectados con cirrosis hepática compensa-
tension in HIV/HCV-coinfected patients. J Viral
da.
Hep. 2011; 18:685-91.
Sánchez-Conde M, Miralles P, Bellón JM, et
El estudio refrenda los hallazgos observados en
trabajos previos llevados a cabo en la población
monoinfectada por VHC, lo que es de gran importancia para la práctica clínica dado que
muestra claramente la importancia de la estadifi-
*
cación de la fibrosis hepática de los pacientes
Esteatosis y esteatohepatitis en pacientes
con hepatitis crónica C, entre otras cosas por-
coinfectados por el virus de la inmunodefi-
que permite hacer un diagnóstico precoz de la
ciencia humana y el virus de la hepatitis C
cirrosis hepática lo que a su vez resulta clave para llevar a cabo un seguimiento optimizado de
estos pacientes.
Referencia original completa
Como ya destacan los autores, sería interesante
Macías J, Berenguer J, Japón MA, Girón-Gonzá-
tener estudios similares en pacientes ya descom-
lez JA, Rivero A, López-Cortés LF, Moreno A,
pensados, ya que quizá el valor de la elastogra-
Márquez M, Iribarren JA, Ortega E, Miralles P,
fía de transición junto a las clasificaciones Child
Merchante N, Pineda JA. Hepatic steatosis and
y Meld podrían utilizarse conjuntamente para la
steatohepatitis in human immunodeficiency vi-
178
rus/hepatitis C virus-coinfected patients. Hepato-
factores asociados con la persistencia y la pro-
logy. 2012; 56:1261-70.
gresión de la misma en estos pacientes.
Diseño-metodología. Se trata de un estudio re-
Resumen
trospectivo realizado en biopsias hepáticas secuenciales realizada en pacientes coinfectados
Objetivo y pregunta de investigación. La estea-
por VIH/VHC en nueve hospitales españoles en-
tosis hepática (EH) es un trastorno común en pa-
tre enero de 1989 y enero de 2008. Tanto la es-
cientes coinfectados por el virus de la hepatitis
teatosis hepática como la fibrosis hepática fue-
C (VHC) y el virus de la inmunodeficiencia huma-
ron evaluadas a ciegas por un único patólogo
na (VIH). Diferentes estudios transversales de
que desconocía la información clínica de los pa-
biopsias hepáticas han mostrado que la preva-
cientes.
lencia de esteatosis hepática varía entre el 30%
y el 70% en este grupo de población. Desde el
punto de vista clínico, el aspecto más relevante
de la esteatosis hepática es que se ha asociado
con progresión de la fibrosis hepática. Es importante mencionar que en los pacientes sin infección por VIH con esteatosis hepática no alcohólica, aquellos con esteatohepatitis tienen mayor
riesgo de progresión de la fibrosis.
La esteatosis hepática se cuantificó según la proporción de hepatocitos con gotas de grasa utilizando los criterios de Brunt: a) ausente: 0%; b)
leve: menos de 33%; c) moderada: 33%-66%; y
d) grave: más del 66%. La inflamación lobular se
clasificó de la siguiente manera: 0, sin focos; 1,
dos o menos focos; 2, de dos a cuatro focos; 3,
cuatro o más focos. La actividad de la esteatosis
hepática no alcohólica se calculó como la suma
La esteatosis hepática en pacientes infectados
ponderada de la esteatosis, la inflamación lobu-
por el VIH es una entidad que ha recibido poca
lar y el índice de balonización hepatocelular. Se
atención por lo que existen bastantes lagunas
consideró que existía esteatohepatitis cuando la
de conocimiento especialmente en lo que atañe
puntuación de la esteatosis hepática no alcohóli-
a su fisiopatología, en particular sobre el papel
ca era igual o mayor de cinco. La fibrosis hepáti-
que juega en su patogénesis, el tratamiento anti-
ca se estadificó según la clasificación de
rretroviral (TAR) y sobre los efectos que tiene en
Scheuer: 0, sin fibrosis; 1, fibrosis portal; 2, esca-
la progresión de la fibrosis hepática.
sos septos fuera del tracto portal; 3, fibrosis en
puentes; 4, cirrosis.
El objetivo principal de este trabajo fue el estudio de los cambios en la esteatosis hepática en
La variable de resultado primaria del estudio fue
biopsias de hígado secuenciales practicadas a
la progresión en uno o más grados en la puntua-
pacientes coinfectados por VIH/VHC. También
ción de Brunt. La variable de resultado secunda-
se evaluó la prevalencia de esteatohepatitis y los
ria fue la persistencia de esteatohepatitis entre
biopsias o la progresión de la misma.
179
Resultados. Se estudiaron biopsias hepáticas
tosis hepática progrese y raro que regrese. Tam-
de 146 pacientes coinfectados y la mediana (ran-
bién concluyeron que la exposición acumulada a
go intercuartílico) de tiempo entre biopsias fue
análogos de los didesoxinucleósidos y el aumen-
de 3,3 (2,0-5,2) años. Se observó esteatosis he-
to en la concentración plasmática de glucosa en
pática en 86 (60%) biopsias iniciales y en 113
ayunas se asocia con la progresión de la esteato-
(77%) de las biopsias practicadas durante el se-
sis hepática. Finalmente, afirman que la estea-
guimiento (p <0,001).
tohepatitis es frecuente en este grupo de pobla-
Se observó progresión de la esteatosis hepática
en sesenta (40%) pacientes y regresión de la
ción y parece asociarse con progresión de la fibrosis.
misma en once (8%). Los factores asociados
con la progresión de la esteatosis hepática fueron los cambios en la concentración plasmática
Comentario
de glucosa en ayunas entre las biopsias y el con-
Uno de los principales hallazgos de este trabajo
sumo acumulado de análogos de didesoxinu-
es que la progresión de la esteatosis hepática
cleósidos como d4T, ddI y ddC. Así, por cada
en pacientes coinfectados por VIH/VHC se aso-
aumento de 10 mg/dL en la concentración plas-
cia con la exposición acumulativa a los análogos
mática de glucosa en ayunas, la OR (IC95%) de
didesoxinucleósidos; hallazgo que está en con-
progresión de la esteatosis hepática fue 1,4 (1,4-
sonancia con estudios transversales publicados
1,8), p 0,024; de igual manera, por cada año de
con anterioridad. Este hallazgo es plausible des-
consumo de análogos de didesoxinucleósidos la
de el punto de vista fisiopatológico dado que es-
OR de progresión de la esteatosis hepática
tos grupos de fármacos son potentes inhibidores
(IC95%) fue 1,5 (1,2-1,8), p 0,001.
de la polimerasa gamma del ADN mitocondrial
Los autores encontraron una asociación entre la
progresión de la esteatosis hepática y la exposición acumulada a efavirenz en el análisis univariante, asociación que se perdió tras el ajuste
por otras variables en el análisis multivariante.
Se observó persistencia de esteatohepatitis o
(ADNmt), enzima responsable de la replicación
del ADNmt. La depleción del ADNmt deteriora la
actividad de la cadena respiratoria mitocondrial
y por lo tanto inhibe la β-oxidación de los ácidos
grasos dando lugar al depósito anormal de estas moléculas en los hepatocitos.
progresión a la misma en 27 (18%) pacientes. La
En segundo lugar, merece la pena destacar que
persistencia o progresión de la esteatohepatitis
la esteatohepatitis se asoció con progresión de
se asoció con la progresión de la fibrosis en al
la fibrosis y no se asoció con la supresión de la
menos un estadio con una OR (IC95%) de 2,4
replicación del VIH. Los autores especulan que
(1,1-5,7), p 0,047.
esta pueda ser una de las razones por las que la
Los autores concluyeron que en pacientes coin-
fibrosis progresa más rápidamente en los pacien-
fectados por VIH/VHC es frecuente que la estea180
tes coinfectados a pesar de la supresión completa de la replicación del VIH.
Merece también la pena destacar el hallazgo de
una asociación entre la progresión de la esteatosis hepática y la exposición acumulada a efavirenz en el análisis univariado. Esta asociación se
perdió en el análisis multivariante aunque los autores especulan que esto pudo deberse al gran
peso que tuvieron los análogos didesoxinucleósidos y/o a falta de poder estadístico. En cualquier
caso hay que recordar que hay estudios que sugieren que efavirenz puede producir toxicidad
mitocondrial mediante la inhibición de la función
de estas organelas a través de un mecanismo
diferente a la inhibición de la polimerasa gamma
del ADNmt. De hecho, el efavirenz se asocia con
lipoatrofia, una toxicidad mitocondrial descrita
inicialmente entre los receptores de didesoxinucleósidos.
En resumen, los resultados de este trabajo indican que la esteatosis hepática se detecta con
frecuencia en pacientes coinfectados con y sin
TAR. También sugieren que entre los individuos
con esteatosis hepática, los que tienen características de esteatohepatitis tienen un mayor riesgo de progresión de la fibrosis hepática independientemente de la supresión completa de la replicación del VIH.
Todo lo anterior nos indica que en este grupo de
población deben emplearse fármacos antirretrovirales con el menor potencial de toxicidad mitocondrial. La historia natural de la esteatosis hepática y la esteatohepatitis en pacientes coinfectados es un área de investigación que necesita ser
investigada más a fondo.
181
9
NUEVOS
FÁRMACOS PARA
EL TRATAMIENTO
DEL VHC
Karin Neukam, Celia Cifuentes Barrios y
Juan Antonio Pineda Vergara Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas
y Microbiología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla
NUEVOS
FÁRMACOS PARA
EL TRATAMIENTO
DEL VHC
*
El inhibidor nucleótido de la polimerasa sofosbuvir más
ribavirina para la hepatitis C
Referencia original completa
Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Phil D, Ding X, Svarovskaia
E, Symonds WT, Hindes RG, Berrey MM. Nucleotide polymerase
inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med.
2013; 368:34-44.
Resumen
Palabras clave. Sofosbuvir; análogos de nucleósido; ribavirina.
183
Objetivo. Evaluar la eficacia y la seguridad de
Figura 1. Diseño del ensayo ELECTRON.
Semana 4
sofosbuvir (anteriormente conocido como
GS7977), un inhibidor nucleótido de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), en
regímenes libres de interferón en pacientes infectados por el VHC portadores de los genotipos 1, 2 y 3.
(n=10)
(n=9)
Naïve GT2/3
Semana 8
Sofosbuvir + RBV
Sofosbuvir + Peg-IFN + RBV
Sofosbuvir + RBV
Sofosbuvir + Peg-IFN + RBV
(n=11)
Sofosbuvir + RBV
(n=10)
Sofosbuvir
(n=10)
Semana 12
Sofosbuvir + Peg-IFN + RBV
(n=10)
Sofosbuvir + Peg-IFN + RBV
Naïve GT1 (n=25)
Sofosbuvir + RBV
Respondedores nulos GT 1 (n=10)
Sofosbuvir + RBV
Diseño del estudio. Se trata de un análisis parcial de la respuesta viral sostenida a 24 semanas (RVS24) de un ensayo más amplio, el ELECTRÓN, que es un estudio abierto, fase IIb, lleva-
Resultados. Todos los pacientes con genotipo 2
do a cabo en Nueva Zelanda, con múltiples bra-
ó 3 que recibieron sofosbuvir lograron RVS24.
zos. En este artículo se comunican los datos
Todos los pacientes del grupo de terapia triple
analizados en ocho diferentes brazos del ensa-
durante ocho semanas tenían carga viral indetec-
yo (figura 1). Por una parte, cuarenta pacientes
table doce semanas después de finalizar el trata-
con genotipo 2 ó 3, previamente naïve, recibie-
miento, y los nueve que habían alcanzado ese
ron sofosbuvir, en todos los casos a dosis de
punto del seguimiento al analizarse los datos ha-
400 mg oral una vez al día, más ribavirina, du-
bían hecho RVS24. En cambio, sólo seis (60%)
rante doce semanas. Se randomizaron con una
pacientes de los que recibieron monoterapia con
relación 1:1:1:1, de tal modo que tres de estos
sofosbuvir lograron RVS24. Los cuatro enfermos
grupos recibieron interferón pegilado (peg-IFN)
restantes (dos con genotipo 2 y uno con genoti-
alfa 2a durante 4, 8 ó 12 semanas y el restante
po 3) experimentaron una recidiva, todos en las
no recibió interferón. Por otra parte, dos grupos
primeras cuatro semanas postratamiento. Sólo
adicionales de diez enfermos naïve cada uno,
en un paciente de los que recidivó, un portador
con genotipo 2 ó 3, recibieron o bien monotera-
de genotipo 2b, se detectó la mutación S282T
pia con sofosbuvir durante doce semanas, o
que se ha asociado a resistencia a sofosbuvir.
peg-IFN más ribavirina más sofosbuvir durante
un total de ocho semanas. Finalmente 35 pacientes con genotipo 1, 25 naïve y diez pacientes previamente respondedores nulos, recibieron sofosbuvir más ribavirina durante doce semanas.
En lo que se refiere a los enfermos infectados
por el VHC, genotipo 1, 21 (84%) presentaron
RVS24. Los cuatro restantes recidivaron, tres en
las cuatro primeras semanas postratamiento y
uno entre las semanas 12 y 24. En ningún paciente se detectaron mutaciones de resistencia a
sofosbuvir. De los diez pacientes que habían sido previamente respondedores nulos, sólo uno
logró RVS, observándose una recidiva en el res184
to. En ninguno de estos pacientes se encontra-
inaceptable de recidivas en pacientes con ge-
ron tampoco mutaciones de resistencia a sofos-
notipo 2-3. Si se acompaña de ribavirina, se pre-
buvir.
vienen las recidivas, por un mecanismo que no
Los efectos adversos más comunes fueron cefaleas, cansancio, insomnio y náuseas, que se observaron incluso en los pacientes en monoterapia
con sofosbuvir. En los enfermos sin interferón hubo menos anemia y no se observaron neutropenia
ni trombopenia. En el brazo de monoterapia con
sofosbuvir hubo una caída media de 0,5 g/dL de
los niveles de hemoglobina.
Conclusiones. Los resultados sugieren que sofosbuvir junto a ribavirina puede ser efectivo en pacientes previamente naïve con genotipos 1, 2 y 3.
está claro, pero que recuerda al efecto que tiene la ribavirina cuando se añade a la monoterapia con interferón. Como contrapartida, la incidencia de anemia aumenta. En este sentido,
otros estudios han demostrado que cuando se
asocia sofosbuvir a un antiviral directo más, como por ejemplo, daclatasvir, la ribavirina no
aporta ningún beneficio, con lo que el problema
de la anemia podría soslayarse.
Por otra parte, los datos del estudio sugieren
que una duración de ocho semanas de tratamiento con pautas que incluyen sofosbuvir,
peg-IFN más RBV en infección por el genotipo
2 ó 3 podría ser suficiente, lo cuál tendría indu-
Comentario
Sofosbuvir es un fármaco antiviral directo frente
al VHC extremadamente interesante. Se trata
dables ventajas en términos de acortamiento
de tratamiento y, probablemente, de reducción
de costes.
de un producto de administración oral, una vez
Finalmente, en pacientes previamente respon-
al día, con actividad pangenotípica, un buen
dedores nulos, claramente la asociación sofos-
perfil de tolerabilidad, alta barrera genética y
buvir más ribavirina es insuficiente, por lo que
que, además, no tiene interacciones conocidas
en éstos sigue siendo necesario ensayar otras
hasta la fecha con antirretrovirales. Este estudio
alternativas, sea con dos o más antivirales direc-
fase IIb, se diseñó con el propósito de evaluar
tos o con pautas incluyendo peg-IFN y RBV.
preliminarmente diferentes estrategias que incluyen sofosbuvir (monoterapia, terapia doble
con ribavirina y triple, añadiendo a las anteriores interferón pegilado), con pautas de diferente duración y en distintos escenarios (pacientes
naïve con genotipo 2 y 3, así como enfermos
*
con genotipo 1, naïve y respondedores nulos.)
Efecto del genotipo de IL28B en la cinética
La primera enseñanza de este estudio es que
viral temprana durante el tratamiento de la
sofosbuvir en monoterapia produce una tasa
hepatitis C crónica libre de interferón
185
Referencia original completa
Figura 2. Diseño del ensayo INFORM-1.
Chu TW, Kulkarni R, Gane EJ, Roberts SK, Sted-
n activo/n placebo
9/0
man C, Angus PW, Ritchie B, Lu XY, Ipe D, Lopatin U, Germer S, Iglesias VA, Elston R, Smith PF,
8/0
8/2
Naïve
Shulman NS. Effect of IL28B genotype on early
16/2
viral kinetics during interferon-free treatment of
Día 7
Danoprevir 100 mg cada 8 horas
Mericitabina 500 mg dos veces al día
Día 14
Semana 48
Grupo
A
Peg-IFN + RBV
Mericitabina 500 mg dos veces al día
Danoprevir 100 mg cada 8 horas
B
Mericitabina 500 mg dos veces al día
Danoprevir 200 mg cada 8 horas
C
Mericitabina 1000 mg dos veces al día
Danoprevir 100 mg cada 8 horas
8/4
Mericitabina 1000 mg dos veces al día
Danoprevir 200 mg cada 8 horas
D
Respuesta parcial / Recidiva 8/2
Mericitabina 1000 mg dos veces al día
Danoprevir 600 mg dos veces al día
E
Respuesta nula 8/2
Mericitabina 1000 mg dos veces al día
Danoprevir 900 mg dos veces al día
F
Naïve 8/2
Mericitabina 1000 mg dos veces al día
Danoprevir 900 mg dos veces al día
G
patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2012; 142:790-5.
Día 4
Mericitabina 500 mg dos veces al día
Danoprevir 100 mg cada 8 horas
Resumen
Palabras clave. Mericitabina; danoprevir; IL28B;
Se seleccionaron los brazos C-G, en los cuales
INFORM-1; cinética viral; tratamiento sin interfe-
los sujetos recibieron una combinación de merici-
rón.
tabina (500 mg ó 1.000 mg dos veces al día) y
Objetivo. Investigar el efecto del genotipo de
IL28B en la cinética viral durante los primeros trece días de tratamiento con el inhibidor nucleósido de la polimerasa mericitabina (anteriormente
conocido como RG7128) y el inhibidor de la proteasa danoprevir (anteriormente conocido como
danoprevir (100 mg ó 200 mg cada ocho horas,
ó 600 mg ó 900 mg dos veces al día) durante trece días. Un paciente se excluyó debido a haber
presentado una mutación D168E basal. Cuarenta y cinco pacientes fueron elegibles para el estudio.
RG7227) en pacientes infectados por el genoti-
El efecto de la IL28B en la carga viral durante el
po 1 del VHC.
tratamiento se evaluó en un modelo no lineal de
Diseño del ensayo. Se realizó un subanálisis
con pacientes reclutados del ensayo INFORM-1,
un ensayo fase I randomizado, doble ciego y
controlado con placebo, realizado en seis centros de Australia y Nueva Zelanda. En este ensayo se trataron pacientes naïve, respondedores
efectos mixtos, considerando como desenlace
una carga viral debajo del límite de la cuantificación. Finalmente, un total de 600 puntos de datos obtenidos en quince momentos en trece días
de terapia se consideraron para la adaptación
del modelo y la estimación de parámetros.
parciales y nulos, infectados por el genotipo 1
Resultados. Un tercio de la población estudiada
del VHC, no cirróticos, que presentaron una car-
era portadora del genotipo CC de la IL28B. No
ga viral basal mayor de 105 UI/mL y que fueron
hubo influencia del genotipo de IL28B en la car-
divididos en siete brazos (A-G, figura 2).
ga viral del VHC. Siete días después del inicio
del tratamiento se observaron diferencias estadísticamente significativas en la caída media de
186
la carga viral comparando la subpoblación de
ser útil para identificar aquellos pacientes que
los pacientes IL28B CC con los individuos que
tienen una cinética vírica más rápida durante el
presentaron IL28B CT o TT (4,21 log10 UI/mL
tratamiento y que, por ello, podrían beneficiarse
frente 3,97 log10 UI/mL, p 0,043). Esta diferencia
de un tratamiento más corto.
se mantuvo significativa hasta el final del tratamiento y fue similar para los brazos con dosificación baja (C-D) y alta (F-G). Sólo un paciente del
Estudios previos han demostrado que en un régi-
brazo E fue portador del genotipo CC. En lo que
men que incluye peg-IFN, RBV y un antiviral di-
se refiere a la respuesta al fin del tratamiento, en
recto, el efecto de IL28B en pacientes naïve es
la población global, seis (50%) de los individuos
más claro que en sujetos que habían fracasado
con el genotipo CC frente a nueve (27%) de los
previamente al tratamiento con interferón. En es-
pacientes con genotipo de la IL28B desfavora-
te estudio, como era de esperar, la prevalencia
ble presentaron la carga viral indetectable al fina-
del genotipo favorable de IL28B fue baja en pa-
lizar la terapia.
cientes que habían presentado repuesta parcial
En el modelo del análisis del perfil de la cinética
viral reveló que la caída de la fase beta fue más
alta en pacientes con genotipo CC mientras el
descenso de la fase alfa fue más bajo en esta
población.
(dos pacientes con genotipo CC) o nula (ningún
paciente con genotipo CC) al tratamiento previo
con interferón pegilado. Por ello, no se pueden
sacar conclusiones de estos sobre efecto de la
IL28B en esta población de este estudio. Sin embargo, los resultados demuestran que el genoti-
Conclusiones. El genotipo de IL28B influye en
po de IL28B puede tener un papel en la optimiza-
la cinética viral temprana en el tratamiento libre
ción del tratamiento libre de interferón.
de interferón con mericitabina más danoprevir.
La dosis de fármacos no influye en este efecto.
Comentario
Globalmente, las tasas de respuesta viral sostenida observadas en regímenes incluyendo antivirales directos son considerablemente altas. Sin em-
*
Daclatasvir en el paciente naïve con hepatitis C crónica por el genotipo 1; un ensayo
fase IIa randomizado, aleatorizado, doble
bargo, la duración del tratamiento con nuevos
ciego, de determinación de dosis y contro-
fármacos actualmente aprobados, o en fase de
lado con placebo
aprobación, es de 24 a 48 semanas en la mayoría de ellos. En estos regímenes, una herramienta predictiva como el genotipo de IL28B puede
187
Referencia original completa
Pol S, Ghalib RH, Rustgi VK, Martorell C, Everson GT, Tatum HA, Hézode C, Lim JK, Bronowicki JP, Abrams GA, Bräu N, Morris DW, Thuluvath PJ, Reindollar RW, Yin PD, Diva U, Hindes
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infection: a randomised, parallel-group, doubleblind, placebo-controlled, dose-finding, phase
2a trial. Lancet Infect Dis. 2012; 12:671-7.
subtipos 1a/1b del VHC. Todos los pacientes recibieron 180 µg peg-IFN alfa 2a/semana y
1.000-1.200 mg RBV ajustada al peso. Adicionalmente, recibieron una dosis una vez al día de daclatasvir de 3 mg (grupo A), 10 mg (grupo B), 60
mg (grupo C), o placebo (grupo D). La duración
de tratamiento previsto fue de 48 semanas. La
variable desenlace fue RVR extendida (eRVR),
definida como una carga viral indetectable en
las semanas 4 y 12 de tratamiento.
Resultados. El número de pacientes que completaron el ensayo en los grupos A, B, C y D fue
de diez, doce, once y nueve, respectivamente.
Resumen
Ocho pacientes discontinuaron terapia por efectos adversos: uno del grupo A, dos del grupo B,
Palabras clave. Daclatasvir; interferón pegilado;
cuatro del grupo C y dos del grupo D. Global-
ribavirina; genotipo 1; respuesta virológica exten-
mente, cuatro pacientes no respondieron al trata-
dida.
miento, dos eran del grupo A y los otros dos del
Objetivo. Evaluar la eficacia y la seguridad de la
grupo D.
terapia triple con peg-IFN, RBV y el inhibidor del
Cinco (42%) de los pacientes que recibieron la
complejo de replicación NS5A daclatasvir (pre-
dosis más baja de daclatasvir (grupo A) presen-
viamente conocido como BMS-790052) en pa-
taron eRVR, frente a diez (83%) y nueve (75%)
cientes infectados por el genotipo 1 del VHC.
de los pacientes que recibieron 10 mg y 60 mg
Diseño del ensayo. Se trata de un ensayo fase
IIa randomizado, aleatorizado, doble ciego, de
determinación de dosis, controlado con placebo
y que se llevó a cabo en catorce centros estadounidenses y franceses. Los criterios de inclusión fueron infección por el genotipo 1 del VHC,
pacientes naïve o con una exposición previa a
peg-IFN y/o RBV menor de cuatro semanas, una
carga viral del VHC superior a 105 UI/mL, así como ausencia de cirrosis. Se reclutaron un total
de daclatasvir, respectivamente. En el grupo control (D), un paciente (8%) alcanzó eRVR. En lo
que se refiere a respuesta viral sostenida a doce
semanas (RVS12), cinco (42%) individuos del
grupo A, once (92%) del grupo B, diez (83%) del
grupo C y dos (25%) del grupo C alcanzaron este desenlace. Todos estos pacientes también lograron RVS24, salvo un paciente del grupo B; este sujeto había terminado el tratamiento de forma
precoz en semana 28 por efectos adversos.
de 48 pacientes que se randomizaron proporcionalmente en cuatro brazos, ajustando por los
188
Las tasas de RVS24 en función del subtipo del
La frecuencia y la naturaleza de los efectos ad-
genotipo 1 fueron similares en los grupos B y C
versos fueron comparables entre los grupos que
(7/8 y 7/9 pacientes con el subtipo 1a versus 3/4
recibieron daclatasvir y el grupo de control (D).
y 3/3 pacientes con el subtipo 1b). En el grupo
A, 3/8 individuos con el subtipo 1a versus 2/4 sujetos con el subtipo 1b presentaron RVS24. Asimismo, las proporciones de RVS24 entre los portadores del genotipo de IL28B CC frente el genotipo CT o TT fueron de 2/3 versus 2/5 en el grupo
A, 4/5 versus 6/6 en el grupo B y 1/1 versus 6/7
en el grupo C, respectivamente.
Conclusión. La dosis más apropiada para el desarrollo subsiguiente de daclatasvir parece 60
mg/día. Asimismo, este ensayo sugiere que la
triple terapia incluyendo peg-IFN, RBV y daclatasvir puede ser una alternativa eficaz y segura
para el tratamiento de pacientes infectados por
el genotipo 1 del VHC.
Durante el tratamiento, seis pacientes que recibieron daclatasvir presentaron ARN del VHC de-
Comentario
tectable. Dos de ellos tenían una carga viral
cuantificable y recidivaron; cuatro mantuvieron la
Este ensayo pretendía identificar la dosis más
carga viral del VHC debajo del límite de cuantifi-
apropiada de daclatasvir para el desarrollo de
cación y de estos cuatro, tres lograron RVS24
este fármaco en las fases IIb y III. En este senti-
mientras uno recidivó. En total hubo dos casos
do, 60 mg resultó la dosis más adecuada y es la
de recidiva en el grupo A y uno en los grupos B
que se ha seleccionado con esta finalidad. Por
y C, respectivamente. Rebrote viral se observó
otra parte, los resultados de este ensayo resul-
en dos pacientes del grupo A y en uno del gru-
tan bastante prometedores. Daclatasvir es un fár-
po C. Se detectaron variantes preexistentes rela-
maco que se administra una vez al día y tiene,
cionadas con resistencia a daclatasvir en cinco
además, actividad pangenotípica, lo que supone
(42%), cuatro (33%) y cinco (42%) pacientes de
considerables ventajas sobre los inhibidores de
los grupos A, B y C, respectivamente. En cuatro
la proteasa boceprevir y telaprevir. Adicionalmen-
de los once individuos tratados con daclatasvir
te, las tasas de respuesta sostenida que se lo-
que presentaron fracaso virológico se detectaron
gran con él parecen considerablemente altas.
mutaciones preexistentes. El análisis de mues-
No obstante, hay que destacar que se trata de
tras obtenidas en el momento del fracaso viroló-
un ensayo todavía en fase muy preliminar, don-
gico reveló la presencia de variantes de resisten-
de, además, no se permitieron pacientes cirróti-
cia en el gen NS5A tanto para el subtipo 1a co-
cos que tienen menor probabilidad de curarse.
mo el subtipo 1b. En dos de los tres pacientes
Por ello, es necesario que los datos observados
con rebrote que recibieron daclatasvir se pudo
aquí se confirmen en los ensayos en fase III. Por
realizar un análisis 24 semanas tras el fin de tra-
otra parte, este ensayo sugiere que la presencia
tamiento, revelando persistencia de las variantes
de mutaciones previas al tratamiento puede re-
asociadas a resistencia.
189
presentar una limitación importante para el uso
Diseño del ensayo. En un ensayo abierto de fa-
de daclatasvir.
se IIa, que se llevó a cabo en EE.UU., y donde
se analizó como endpoint primario la RVS12, los
pacientes se randomizaron en dos brazos. En el
brazo A, once pacientes recibieron 60 mg de da-
*
clatasvir una vez al día más 600 mg de asunaprevir dos veces al día. En el brazo B se incluyeron
Estudio preliminar de dos antivirales direc-
diez pacientes que recibieron el mismo régimen
tos para el genotipo 1 del virus de la que en el brazo A, en combinación con 180 µg
hepatitis C
peg-IFN alfa 2a/semana y 1.000-1.200 mg de
RBV ajustada al peso. Ambos brazos se trataron
durante 24 semanas. Los criterios de inclusión
Referencia original completa
fueron infección por el VHC genotipo 1, ausencia
de cirrosis, una carga viral del VHC mayor de
Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Ever-
105 UI/mL y no haber respondido previamente a
son GT, Ghalib R, Reindollar R, Rustgi V, McPhee
la biterapia con peg-IFN más RBV, definido co-
F, Wind-Rotolo M, Persson A, Zhu K, Dimitrova
mo un descenso de la carga viral del VHC por
DI, Eley T. Preliminary study of two antiviral
debajo de dos log10 en semana doce de trata-
agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med.
miento. Adicionalmente, los dos grupos se ajus-
2012; 366:216-24.
taron por el subtipo del VHC de tal modo que se
no se permitía la inclusión de más de dos pacientes infectados por el subtipo 1b en cada brazo.
Resumen
Solamente un paciente en cada brazo era portador del genotipo favorable de IL28B.
Palabras clave. Daclatasvir; asunaprevir; no respondedores; genotipo 1a/1b; tratamiento sin in-
Resultados. En el brazo A, siete (64%) pacien-
terferón; RVS12; IL28B no-CC.
tes presentaron respuesta viral rápida (RVR) definida como una carga viral del VHC indetectable
Objetivo. Evaluar la eficacia y la seguridad de la
en semana 4. En este grupo, la tasa de RVS12
combinación de daclatasvir con asunaprevir, un
fue del 34% (cuatro pacientes), de los cuales
inhibidor de la proteasa previamente conocido
tres individuos presentaron RVS24. Un paciente
como BMS-650032, en regímenes sin y con peg-
recidivó cuatro semanas tras el fin de tratamien-
IFN más RBV, durante 24 semanas en pacientes
to programado. Seis (55%) individuos presenta-
infectados por el genotipo 1 del VHC y que pre-
ron rebrote viral y se inició terapia de rescate
viamente fracasaron biterapia con peg-IFN más
añadiendo peg-IFN más RBV que resultó en que
RBV.
cuatro de ellos negativizaron la carga viral del
VHC durante el tratamiento, uno alcanzó RVS12
190
y otro RVS24. Durante la terapia de rescate, dos
Conclusiones. Los resultados sugieren que la
pacientes nunca presentaron carga viral del
combinación de daclatasvir con asunaprevir pue-
VHC indetectable y dos recidivaron. Los dos pa-
de ser efectiva en pacientes que previamente fra-
cientes infectados por el VHC subtipo 1b alcan-
casaron con la biterapia con peg-IFN más RBV,
zaron RVS.
infectados por el genotipo 1 del VHC, siempre
En el brazo B, seis (60%) sujetos alcanzaron
RVR, y todos los pacientes presentaron una car-
cuando la combinación incluya peg-IFN más
RBV.
ga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación desde la semana 6 hasta el fin de tratamiento. Todos los pacientes presentaron RVS12
Comentario
y solamente uno no llegó a alcanzar RVS24.
En este estudio la respuesta a la combinación
Igualmente, nueve de diez pacientes presenta-
de daclatasvir y asunaprevir al principio de la te-
ron una carga viral del VHC indetectable en se-
rapia fue relativamente buena. Sin embargo, es-
mana 28 postratamiento.
ta respuesta inicial se asocia a una alta tasa de
En lo que se refiere a resistencias, sólo el paciente que recidivó en el brazo A presentaba variantes asociadas a resistencia a asunaprevir previas al inicio de la terapia, mientras en los pacientes que desarrollaron un rebrote viral se detectaron resistencias en los genes NS5A y NS3
exclusivamente en el momento del repunte.
rebrote viral y una baja frecuencia de RVS en los
pacientes en la rama sin interferón y ribavirina, lo
que se asocia a la aparición de variantes relacionadas con resistencia a estos dos antivirales directos. Estos datos sugieren que la combinación
de estos dos fármacos sin peg-IFN y RBV en el
escenario específico analizado en este estudio,
es decir, pacientes previamente respondedores
Ningún paciente discontinuó la terapia debido a
nulos en su mayoría con genotipo 1a, es clara-
efectos adversos. No hubo efectos adversos gra-
mente subóptima. En este sentido, los datos son
ves. Los más frecuentes fueron diarrea ligera-mo-
distintos a los que se han observado con esta
derada, cansancio, cefaleas y náuseas. En seis
combinación en pacientes japoneses infectados
pacientes que recibieron peg-IFN más RBV se
por genotipo 1b, donde la respuesta es conside-
observó neutropenia grado III o IV. No hubo ca-
rablemente más brillante.
sos de anemia o trombocitopenia grado III o IV.
Se realizó una reducción de la dosis de peg-IFN
o RBV en cuatro pacientes del brazo B. Respecto a la toxicidad hepática, se produjeron elevaciones de transaminasas por encima del límite
superior de normalidad en seis pacientes y el nivel máximo de la bilirrubina directa fue de 0,6
Las altas tasas de RVS observadas en el brazo
B sugieren que un régimen de terapia cuádruple
con peg-IFN más RBV, daclatasvir y asunaprevir
puede ser una opción eficaz en pacientes difíciles de tratar (respondedores nulos, genotipo 1a,
IL28B no-CC).
mg/dL.
191
*
Biterapia incluyendo el inhibidor de la pro-
tipo 1 del VHC que no habían logrado una caída ≥2 log10 de ARN del VHC en semana 12 de
un tratamiento previo con peg-IFN más RBV
teína no estructural 5A (NS5A) daclatasvir
(respondedores nulos). No eran elegibles suje-
y el inhibidor de la proteasa de la proteína
tos con exposición a daclatasvir o asunaprevir,
no-estructural 3 (NS3) asunaprevir en res-
y/o que presentaran una carga viral del VHC
pondedores nulos infectados por el genoti-
menor de 105 UI/mL o cirrosis. Asimismo, se ex-
po 1b
cluyeron pacientes con niveles de ALT mayor
de cinco veces el límite superior de la normalidad y de bilirrubina ≥2 mg/dL. Los pacientes
Referencia original completa
recibieron daclatasvir 60 mg una vez al día y
asunaprevir 600 mg dos veces al día inicialmen-
Chayama K, Takahashi S, Toyota J, Karino Y, Ike-
te, aunque, tras la comunicación de elevacio-
da K, Ishikawa H, Watanabe H, McPhee F,
nes de transaminasas en un ensayo incluyendo
Hughes E, Kumada H. Dual therapy with the
asunaprevir más peg-IFN/RBV, la dosis de este
nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir,
fármaco fue reducida a 200 mg dos veces al
and the nonstructural protein 3 protease inhibitor,
día. La duración programada del tratamiento
asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-in-
fue de 24 semanas. Se interrumpió el tratamien-
fected null responders. Hepatology. 2012;
to en aquellos individuos que no presentaron
55:742-8.
una carga viral de VHC por encima de un nivel
2 log10 inferior al basal de en semana 2 de terapia o después. Asimismo en pacientes que de-
Resumen
sarrollaron rebrote viral (aumento de la carga
viral ≥1 log10 UI/mL del nadir en más de una
Palabras clave. Daclatasvir; asunaprevir; respon-
medida) en o después de la semana 2, así co-
dedores nulos; subtipo 1b; tratamiento sin interfe-
mo en aquellos que presentaron ARN del VHC
rón; hipertransaminasemia; hiperbilirrubinemia.
superior al límite inferior de cuantificación (15
Objetivo. Evaluar la eficacia y la seguridad de la
biterapia con daclatasvir en combinación con
asunaprevir durante 24 semanas en respondedo-
UI/mL) tras haber estado por debajo de ese nivel, el tratamiento se discontinuó o se añadió
peg-IFN más RBV.
res nulos a peg-IFN más RBV e infectados por el
Resultados. Se incluyeron un total de diez pa-
genotipo 1b del VHC.
cientes, dos de ellos eran portadores del genoti-
Diseño del ensayo. Se hace un subanálisis de
un ensayo fase IIa, abierto, en que se incluyeron pacientes japoneses infectados por el geno-
po CC de IL28B. La edad mediana fue de 62
años. Todos los individuos presentaron una infección por el subtipo 1b del VHC, debido a la
alta prevalencia de este subtipo en el ámbito
192
del ensayo. Nueve pacientes concluyeron 24
potencialmente relacionados con el tratamiento.
semanas de tratamiento, recibiendo la dosis al-
Este enfermo, desarrolló también linfopenia gra-
ta de asunaprevir durante 12-21 semanas. Un
do III, descenso de fósforo sérico y elevaciones
paciente discontinuó debido a efectos adver-
de leucocitos y eosinófilos. Un paciente que fi-
sos en semana 2. Se observó un descenso me-
nalizó terapia tuvo ingresado por fiebre grado
dio de la carga viral de 4,4 log10 UI/mL y de
III y diarrea persistente.
5,3 log10 UI/mL en las semanas 1 y 2, respectivamente. De los nueve pacientes que completaron la terapia prevista, todos presentaron niveles de ARN del VHC debajo del límite inferior de
la cuantificación en semana 4, y cuatro presentaron una carga viral indetectable en este mo-
Conclusiones. La biterapia con daclatasvir
más asunaprevir durante 24 semanas parece
tener una alta eficacia en respondedores nulos
a peg-IFN más RBV. El perfil de seguridad de la
combinación se puede considerar bueno.
mento. En semana 8, todos los pacientes tenían
carga viral indetectable y la mantuvieron así durante el tratamiento (semanas 12 y 24), así como 12 y 24 semanas después del fin de tratamiento. El paciente que discontinuó el tratamiento debido a efectos adversos igualmente presentó una carga viral indetectable en las visitas
2, 3, 4, 13 y 24 semanas postratamiento.
Comentario
Los resultados obtenidos en este estudio son
prometedores, pues la tasa de RVS24 fue del
100% en un análisis on-treatment, lo que claramente parece superar las tasas de respuesta
observadas en ensayos con inhibidores de la
Los efectos adversos más frecuentes fueron dia-
proteasa de la primera generación en combina-
rrea (70%) y cefalea (40%), ambas leves (gra-
ción con peg-IFN más RBV, que oscilan alrede-
do I). Entre los pacientes que terminaron el tra-
dor del 40% en esta población. Por otra parte,
tamiento, tres presentaron elevaciones de ALT y
destaca que, al contrario del ensayo citado an-
AST moderadas. Específicamente, dos indivi-
teriormente (Lok et al. N Engl J Med. 2012;
duos presentaron elevaciones de ALT grado I y
366:216-24), no hubo ningún caso de rebrote
un paciente desarrolló elevaciones de ALT gra-
viral o recidiva, a pesar de que se habían detec-
do II posiblemente relacionadas a la medica-
tado mutaciones relacionadas con sensibilidad
ción del estudio. El paciente que discontinuó
reducida a inhibidores de NS5A y NS3A en algu-
terapia en la semana 2 presentó elevaciones de
nos pacientes antes del inicio del tratamiento.
ALT y AST grado IV y elevaciones de la lipasa
Están aún por presentarse los datos finales de
grado III a las dos semanas y se decidió discon-
este ensayo.
tinuar el tratamiento tras haber presentado elevaciones de bilirrubina grado IV y haber sido
ingresado por una gastroenteritis infecciosa,
considerándose estos efectos adversos como
193
*
Biterapia con daclatasvir y asunaprevir para
pacientes intolerantes o no elegibles para la terapia con interferón. Estos eran sujetos en los que
se había interrumpido previamente una biterapia
pacientes infectados por el genotipo 1b del
con peg-IFN más RBV antes de haber cumplido
VHC y opciones limitadas de tratamiento
las doce semanas de tratamiento por intolerancia, o en los que la terapia incluyendo interferón
se consideró contraindicada en pacientes por
Referencia original completa
edad avanzada, depresión, anemia, mielosupresión, diabetes, disfunción cardiovascular o renal.
Suzuki Y, Ikeda K, Suzuki F, Toyota J, Karino Y,
El régimen planeado para todos los pacientes
Chayama K, Kawakami Y, Ishikawa H, Watanabe
reclutados tras del subanálisis comunicado por
H, Hu W, Eley T, McPhee F, Hughes E, Kumada
Chayama et al. fue daclatasvir 60 mg una vez al
H. Dual oral therapy with daclatasvir and asuna-
día y asunaprevir 200 mg dos veces al día, du-
previr for patients with HCV genotype 1b infection
rante 24 semanas.
and limited treatment options. J Hepatol. 2012.
doi: pii: S0168-8278(12)00881-1. En prensa.
Resultados. Se incluyeron además once respondedores nulos previos, sumando un total de veintiún sujetos en este brazo. El grupo de los pa-
Resumen
cientes intolerantes/inelegibles a interferón se
compuso de cuatro pacientes que habían discon-
Palabras clave. Daclatasvir; asunaprevir; respon-
tinuado el tratamiento previo por efectos adver-
dedores nulos; subtipo 1b; intolerancia a interfe-
sos incluyendo citopenias y depresión, más die-
rón; no elegibilidad para interferón.
ciocho pacientes naïve en quienes se preveía di-
Objetivo. Evaluar la combinación de daclatasvir
con asunaprevir durante 24 semanas en poblaciones infectadas por el genotipo 1b del VHC y
difíciles de tratar, es decir, respondedores nulos
a una terapia previa incluyendo interferón, sujetos no elegibles para interferón y pacientes intolerantes a peg-IFN y/o RBV.
Diseño del ensayo. Se comunican los resultados finales del ensayo fase IIa anteriormente citado (Chayama et al. Hepatology. 2012; 55:742-8).
Mientras en el subanálisis publicado por Chayama se analizaron diez respondedores nulos previos, en el ensayo global también se incluyeron
ficultad para terminar el tratamiento. La RVS24
global fue 77% (91% de los respondedores nulos y 64% de los pacientes intolerables/inelegibles a interferón). Curiosamente, la tasa de RVR
fue menor en el grupo de los respondedores nulos (52% versus 86%), pero el porcentaje de los
pacientes con carga viral indetectable en semana 12 de terapia fue ya de un 91% en ambos grupos.
De los respondedores nulos previos, dieciocho
completaron terapia. Dos pacientes discontinuaron por efectos adversos en semana 2 (hiperbilirrubinemia) y semana 12 (hipertransaminase194
mia). Ambos pacientes presentaron ARN del
variantes asociadas a resistencia después del
VHC indetectable 24 semanas tras discontinua-
fracaso del tratamiento.
ción. Otro paciente presentó una carga viral del
VHC por encima del límite inferior de detección y
pasó a terapia incluyendo daclatasvir, asunaprevir, peg-IFN más RBV (véase Chayama et al.); este paciente presentó RVS24 tras 52 semanas de
tratamiento pero fue clasificado como fracaso
respecto a biterapia evaluada en este ensayo.
Un paciente abandonó el seguimiento y no se
dispuso de las visitas 12 y 24 semanas postratamiento. Ningún individuo presentó rebrote viral o
recidiva en este grupo.
En el grupo de los pacientes intolerantes/inelegibles a interferón se produjeron tres casos de rebrote viral, uno en semana 10 y dos en semana
16. Los tres pacientes tenían el genotipo desfavorable de la IL28B, contribuyendo a un 50% de
los individuos con genotipo CT/TT en este gru-
En lo que se refiere a la seguridad, los efectos
adversos más frecuentes (más del 25% de los
pacientes) fueron cefaleas, nasofaringitis, diarrea y elevaciones de transaminasas. Dos pacientes en cada grupo presentaron elevaciones
de ALT grado III o IV, y, globalmente, tres pacientes desarrollaron elevaciones de AST o linfocitopenia grado III o IV, respectivamente. Se observaron seis eventos adversos graves en cinco individuos, siendo la fiebre grado II o III el más frecuente (tres sujetos).
Conclusiones. Se observa una alta eficacia de
la biterapia que incluye daclatasvir y asunaprevir
durante 24 semanas en poblaciones que se consideran muy difíciles de tratar. La tolerabilidad
del régimen es buena.
po. Además, hubo cuatro casos de recidiva, en
semana 4 (tres individuos) y 12 (un paciente).
Tres pacientes con recidiva eran portadores del
genotipo CC de IL28B. Tres pacientes discontinuaron el tratamiento: uno en semana 8 por decisión propia, con abandono del seguimiento posterior, y dos en semana 16 por efectos adversos.
Estos últimos lograron RVS24. Tres de cuatro pacientes previamente intolerantes a interferón presentaron RVS24.
Comentario
De acuerdo con los datos obtenidos en este ensayo, la combinación de asunaprevir y daclatasvir debe representar un paso importante hacia el
tratamiento frente al VHC con regímenes libres
de interferón. Esta combinación podría ser de utilidad para pacientes difíciles de tratar, ya sea
por falta de sensibilidad, tolerancia o elegibili-
En 33 de los 43 pacientes se encontraron antes
dad para el interferón. En lo que a seguridad se
del tratamiento variantes virales asociadas a re-
refiere, se observó una frecuencia de hipertran-
sistencia a daclatasvir o asunaprevir. La mayoría
saminasemia grado III-IV del 10% en una pobla-
de estos individuos lograron RVS24. Todos los
ción de la que se excluyeron pacientes cirróti-
casos de rebrote viral y de recidiva presentaron
cos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que,
las tasas de respuesta observadas en la pobla-
195
ción estudiada podrían no ser las mismas que
se encuentren en nuestro medio, porque, por
*
una parte, la población está compuesta por asiá-
Estudio exploratorio sobre la terapia oral
ticos que, comparados con los europeos, respon-
combinada con antivirales frente a la hepa-
den mejor a regímenes basados en interferón.
titis C
Ello se debe, por lo menos en parte, a una mayor prevalencia del genotipo favorable de la
IL28B y se observa en el grupo de los pacientes
Referencia original completa
intolerantes/inelegibles a interferón. Aunque el
papel del genotipo de IL28B en el tratamiento
Poordad F, Lawitz E, Kowdley KV, Cohen DE, Po-
frente al VHC con regímenes libres de interferón
dsadecki T, Siggelkow S, Heckaman M, Larsen
no es bien conocido y las tasas de RVS fueron
L, Menon R, Koev G, Tripathi R, Pilot-Matias T,
parecidas para los distintos genotipos, hay da-
Bernstein B. Exploratory study of oral combina-
tos que sugieren que el genotipo de IL28B man-
tion antiviral therapy for hepatitis C. N Engl J
tiene una cierta capacidad predictiva en trata-
Med. 2013; 368:45-53.
mientos libres de interferón (véase Chu et al.
Gastroenterology. 2012; 142:790-5). En este estudio se observó una cinética viral en tratamiento
peor en el subgrupo de los portadores del genotipo CC/CT y los tres pacientes que sufrieron un
rebrote eran portadores de genotipo de IL28B
desfavorable. Adicionalmente, este estudio su-
Resumen
Palabras clave. ABT-450; potenciación con ritonavir; ABT-333; ribavirina; régimen libre de interferón; inhibidor no nucleósido.
giere un mejor perfil de respuesta en infección
Objetivo. Evaluar la eficacia y la seguridad de la
por el subtipo 1b, que va de acuerdo con lo que
combinación de ABT-450, un inhibidor de la pro-
se ha observado en el ensayo comunicado por
teasa NS3, potenciado con ritonavir, con ABT-
Lok et al. (N Engl J Med. 2012; 366:216-24). En
333, un inhibidor no nucleósido de la polimerasa
nuestro medio el genotipo 1a se observa mucho
NS5B, más ribavirina, en pacientes naïve o res-
más frecuentemente que en Japón. Finalmente,
pondedores nulos o parciales.
las características basales de los pacientes de
este estudio difieren de lo que se observa en
Diseño del ensayo. Se trata de un ensayo fase
nuestra práctica clínica. En este sentido, la po-
IIa, abierto, multicéntrico, de reclutamiento se-
blación se compuso mayoritariamente de muje-
cuenciado, que se realizó en EE.UU. Se incluye-
res mayores de sesenta años. Por todo ello, ha-
ron, por una parte, pacientes naïve (brazos 1 y
ría falta reproducir los datos en pacientes repre-
2) y, por otra parte, individuos que habían pre-
sentativos de nuestro ámbito y con un tamaño
sentado respuesta nula o parcial a una terapia
muestral adecuado.
previa con peg-IFN más RBV (brazo 3). Los pacientes recibieron el inhibidor de la proteasa
196
NS3 ABT-450 potenciado con ritonavir (ABT-450/
miento en la semana 3 por hipertransaminase-
r) a una dosis de 250 mg/100mg (brazo 1) o de
mia y otro individuo del grupo 2 discontinuó por
150 mg/100mg (brazo 2) una vez al día. Adicio-
incumplimiento del protocolo. Los demás sujetos
nalmente, en los tres brazos se administraron el
alcanzaron RVS12. En el grupo 3, se observó ini-
inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B
cialmente una caída de los niveles del ARN del
(ABT-333: 400 mg dos veces al día), así como
VHC similar a la observada en los grupos de los
RBV 1.000-1.200 mg ajustada al peso. La dura-
pacientes naïve y diez (59%) individuos alcanza-
ción del tratamiento fue de doce semanas para
ron eRVR. No obstante, se produjeron seis rebro-
todos los pacientes, seguido por un seguimiento
tes virales y tres recidivas. Ocho pacientes pre-
de 24 semanas. No se incluyeron pacientes cirró-
sentaron RVS12: tres (43%) respondedores nu-
ticos en este ensayo.
los previos y cinco (50%) de los que habían pre-
Las reglas de parada fueron: 1) caída del ARN
sentado respuesta parcial (RP) previa.
del VHC menor a 2 log10 UI/mL en semana 1; 2)
Un análisis de los pacientes que desarrollaron
un incremento de los niveles del ARN del VHC
recidiva o sufrieron un repunte viral reveló que
superior a 0,5 log10 UI/mL en cualquier momen-
un paciente infectado por el subtipo 1b tenía
to respecto al nadir alcanzado; 3) ARN del VHC
una mutación en la región 168 asociada a resis-
detectable en semana 6; o 4) ARN del VHC de-
tencia a ABT-450/r. Adicionalmente se detecta-
tectable tras haber logrado indetectabilidad. El
ron variantes resistentes en NS3 y NS5B en ocho
desenlace primario fue el porcentaje de los pa-
pacientes. En un paciente que había recidivado
cientes con eRVR, definida como indetectabili-
no se identificó ninguna mutación.
dad de ARN-VHC desde la semana 4 hasta la
12.
Los efectos adversos más frecuentes (≥25%)
eran cansancio, náuseas, cefalea, insomnio y
Resultados. Se incluyeron un total de cincuenta
prurito. Cuatro pacientes presentaron un efecto
pacientes: diecinueve en el brazo 1, catorce en
adverso grave cada uno: cansancio, dolor, vómi-
el brazo 2 y diecisiete en el brazo 3, respectiva-
tos e hiperbilirrubinemia. En total, tres (16%) de
mente. Siete (41%) de los pacientes en el brazo
los pacientes en el grupo 1 y tres (21%) de los
3 eran previamente respondedores nulos y nin-
individuos del grupo 2 presentaron elevaciones
gún paciente en este brazo era portador del ge-
de bilirrubina mayor a dos veces el límite supe-
notipo CC de IL28B.
rior de la normalidad. Un paciente discontinuó
Todos los pacientes naïve presentaron una car-
tratamiento por elevaciones de ALT.
ga viral por debajo de 1.000 UI/mL en semana 1.
Conclusiones. Los resultados sugieren que el
Diecisiete (89%) individuos del brazo 1 y once
tratamiento durante doce semanas con la combi-
(79%) del brazo 2 lograron eRVR. No hubo ca-
nación de un inhibidor de la proteasa, potenciado
sos de rebrote viral o de recidiva en estos gru-
con ritonavir, un inhibidor no nucleósido de la poli-
pos. Un paciente del grupo 1 suspendió el trata197
merasa NS5B y ribavirina puede ser eficaz para
la infección crónica por el genotipo 1 de VHC.
Referencia original completa
Foster GR, Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz
EJ, Diago M, Roberts S, Pockros PJ, Younossi Z,
Lonjon-Domanec I, De Meyer S, Luo D, George
Comentario
S, Beument M, Picchio G. Sustained virologic res-
Las tasas de eRVR observadas en los grupos de
ponse rates with telaprevir by response after 4
pacientes naïve en este estudio fueron muy altas
weeks of lead-in therapy in patients with prior
y resultaron en SVR12 en treinta y uno de los trein-
treatment failure. J Hepatol. 2013; 58:488-94.
ta y tres pacientes incluidos en estos grupos. No
hubo fracasos virológicos en está subpoblación y
el régimen fue bien tolerado globalmente. Por
Resumen
ello, una combinación de ABT-450/r, ABT-333 y
RBV durante doce semanas podría potencialmente representar una buena opción para el primer
tratamiento de infectados por el genotipo 1.
Palabras clave. Telaprevir; interferón pegilado;
ribavirina; REALIZE; respondedores nulos/parciales; recidiva; lead-in; terapia guiada por respuesta.
Por el contrario, las tasas de fracaso virológico
en los pacientes pretratados fueron inaceptables. En esta población, la combinación de estos fármacos con ABT-267, un inhibidor de la
NS5A, se encuentra actualmente en evaluación
(ensayo AVIATOR), con resultados preliminares
prometedores.
Objetivo. Determinar la capacidad predictiva de
respuesta a peg-IFN más RBV de una fase de
lead-in en comparación al valor predictivo de la
respuesta previa a la biterapia en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, que recibieron triple terapia, incluyendo telaprevir, tras haber fracasado el tratamiento previo.
Diseño del ensayo. Este trabajo es un subanálisis del ensayo REALIZE, un ensayo multinacional, fase III, randomizado, doble ciego, controla-
Tasas de respuesta virológica sostenida
*
do con placebo. En este ensayo se incluyeron
pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC
que habían presentado respuesta parcial, res-
con telaprevir de acuerdo a la respuesta a
puesta nula o recidiva, a la biterapia con peg-
cuatro semanas de “lead-in” en pacientes
IFN más RBV. Los pacientes se randomizaron en
con fallo terapéutico previo
tres brazos, dos de ellos incluyeron doce semanas de administración de telaprevir 750 mg cada
ocho horas sin (brazo 1) y con (brazo 2) lead-in,
y, en todos los casos, 180 µg peg-IFN alfa 2a/se198
mana y 1.000-1.200 mg RBV ajustada al peso du-
puesta en semana 4, 82% de los sujetos que
rante el tratamiento previsto de 48 semanas (figu-
alcanzaron una caída del ARN-VHC ≥1 log10
ra 3). En este artículo se comunica un análisis de
UI/mL frente un 33% de los pacientes con un
los pacientes del brazo 2 en los que se disponía
descenso menor de un log10 UI/mL lograron
de una determinación del nivel del ARN del VHC
RVS24. Tanto la respuesta previa al tratamiento
en semana 4 (fin de la fase lead-in). Los pacien-
como la respuesta en semana 4, se identifica-
tes se clasificaron en función de si presentaron
ron como factores independientemente asocia-
una caída de la carga viral ≥ o <1 log10 UI/mL
dos a la RVS24 en un análisis de regresión logís-
en semana 4.
tica.
De los pacientes con recidiva previa, un 62%
Figura 3. Diseño del ensayo REALIZE.
S4
Barzo 1 (n=266)
Barzo 2 (n=264)
Barzo 3 (n=132)
S12
Telaprevir +
Peg-IFN + RBV
S16
Peg-IFN
+ RBV
S48
S72
de los que presentaron una caída menor de un
Peg-IFN + RBV
Follow-up
log10 UI/mL en semana 4 frente a un 94% de
Telaprevir +
Peg-IFN + RBV
Peg-IFN + RBV
Follow-up
los que lograron un descenso ≥1 log10 UI/mL
Placebo + Peg-IFN + RBV
Peg-IFN + RBV
Sofosbuvir
Follow-up
alcanzaron RVS24. Las cifras correspondientes
Peg-IFN
+ RBV
en el subgrupo de los pacientes con respuesta
nula fueron de 15% y 54%, respectivamente.
Resultados. Se analizaron un total de 240 pacientes: 126 (53%) habían presentado recidiva,
45 (19%) individuos eran respondedores parciales y 69 (29%) respondedores nulos. Las características basales eran parecidas entre los gru-
Mientras que estas diferencias alcanzaron significación estadística, esto no sucedió en el subgrupo de los pacientes con respuesta parcial
previa; las tasas de RVS24 observadas en este
grupo fueron de 56% frente 59% (figura 4).
pos en lo que se refiere a la carga viral del VHC
Cuando se aplicaron varios puntos de corte en
basal, el subtipo del VHC y el estadio de fibro-
el descenso de la carga viral (de un rango de
sis. En la semana 4, el 70% de los pacientes
≤5 log10 UI/mL a más de 2 log10 UI/mL con in-
presentaron una caída de la carga viral ≥1
tervalos de 0,5 log10 UI/mL), no se observaron
log10 UI/mL, incluyendo 90% de los individuos
más diferencias en las tasas de RVS24 que las
que previamente habían presentado una recidi-
observadas al haber categorizado por ≥ o <1
va, 60% de los pacientes con respuesta parcial
log10 UI/mL en pacientes con recidiva previa o
previa y 41% de los pacientes con respuesta
respuesta parcial previa. Por el contrario, pare-
nula previa.
cía haber una correlación entre un incremento
La tasa global de RVS24 fue 67%: 90% de los
pacientes con recidiva previa, 58% de los pacientes con respuesta parcial previa y 30% de
gradualmente mayor en el descenso en la carga viral tras el “lead-in” y las tasas de RVS24 en
respondedores nulos previos.
los pacientes con respuesta nula previa, respectivamente. En cuanto a los subgrupos con res199
Figura 4. Tasas de respuesta sostenida de acuerdo con la caída de ARN-VHC tras 4 semanas de
“lead-in” y la respuesta a biterapia previa con
interferón pegilado más ribavirina en pacientes
que reciben terapia triple incluyendo telaprevir.
p>0,01*
Respuesta virológica sostenida %
100
p=0,27*
p<0,01*
ción de los pacientes que no habían conseguido
una caída de más de 1 log10 UI/mL en semana
puestas previas demuestra que aproximadamen-
62
56
59
54
50
te el 60% de los individuos con recidiva o respuesta parcial previa en los que la carga viral ca-
40
30
yó menos de un log10 UI/mL lograron RVS24.
20
15
10
Respuesta
previa
n/N
sentido, la tasa de RVS24 global en la subpobla-
baja. Sin embargo, una diferenciación de las res-
80
60
mienta predictiva en la práctica clínica. En este
4 fue del 33%, y por lo tanto, considerablemente
94
90
70
a su respuesta previa para aplicar esta herra-
Recidiva
Respuesta parcial
Respuesta nula
8/13 106/113
10/18 16/27
6/41 15/28
<1 log 10 UI/mL
1 log10 UI/mLt
Obviamente, en estos pacientes, una discontinuación del tratamiento no estaría indicada. Por
ello, la caída de la carga viral en semana 4 tendría interés clínico solamente en los respondedores nulos previos. En esta población, aplicar una
fase lead-in podría ser útil para seleccionar aque-
Conclusiones. El beneficio de determinar la respuesta en semana 4 de tratamiento con peg-IFN
más RBV para decidir el tratamiento con telaprevir se observa únicamente en el subgrupo de in-
llos individuos que presentan una caída del
ARN-VHC menor de un log10 UI/mL y discontinuar la terapia, ya que la probabilidad de alcanzar respuesta sostenida es sólo de un 15%.
dividuos que habían sido previamente respondedores nulos. En pacientes con perfil de respuesta desconocida, aplicar esta regla podría excluir
del tratamiento pacientes con alta probabilidad
de beneficiarse de ella.
*
Terapia frente a la infección por el genotipo
1 del VHC con antivirales directos: meta-a-
Comentario
nálisis con comparaciones múltiples
Los resultados de este subanálisis claramente
demuestran que una caída del ARN-VHC ≥1
Referencia original completa
log10 UI/mL en semana 4 tiene un valor predictivo considerable, pero que varía según la pobla-
Cooper C, Lester R, Thorlund K, Druyts E, El
ción considerada. Por ello, es necesario una ca-
Khoury AC, Yaya S, Mills EJ. Direct-acting antivi-
racterización adicional de los pacientes respecto
ral therapies for hepatitis C genotype 1 infection:
200
a multiple treatment comparison meta-analysis.
indetectable entre las semanas 4 y 12 de trata-
QJM. 2013; 106:153-63.
miento con telaprevir, o cuando se acortó la terapia a 36 semanas o menos de boceprevir por haberse observado ARN del VHC indetectable en-
Resumen
tre las semanas 8 y 24 de terapia con este fármaco.
Palabras clave. Boceprevir; telaprevir; interferón
pegilado alfa 2a; interferón pegilado alfa 2b; riba-
Se realizó una búsqueda en bases de datos de
virina; pacientes naïve; pacientes pretratados;
publicaciones médicas por dos observadores
RVS; recidiva; efectos adversos.
independientes usando los nombres comunes
de los fármacos analizados. Asimismo, se deter-
Objetivo. Determinar la eficacia y la seguridad
minaron los datos respecto a la tasa de RVS24,
relativa del telaprevir y boceprevir mediante un
de recidivas y de discontinuaciones por efectos
meta-análisis con comparaciones múltiples.
adversos. Adicionalmente, se analizaron los efec-
Diseño del estudio. Se seleccionaron ensayos
clínicos fase II y III, randomizados, controlados,
tos adversos hematológicos y dermatológicos
más comunes.
realizados en pacientes infectados por el genoti-
Este meta-análisis permite la determinación de
po 1 del VHC y sin coinfección por el VIH o el vi-
la eficacia de los fármacos a analizar, compara-
rus de la hepatitis B. Las poblaciones analizadas
da con la eficacia de un tratamiento estándar,
consistieron en pacientes naïve y pretratados.
con el fin de determinar la eficacia relativa de los
Los ensayos evaluaron la eficacia y la seguridad
nuevos fármacos. De este modo, se pueden eva-
de 1) peg-IFN alfa 2a más RBV; 2) peg-IFN alfa
luar las diferencias que no se han analizado di-
2b más RBV; 3) telaprevir más peg-IFN alfa 2a ó
rectamente. Se realizó un análisis bayesiano, pre-
2b más RBV; o 4) boceprevir más peg-IFN alfa
sentando los resultados como odds ratios (OR) e
2a ó 2b más RBV. Se consideraron aquellos en-
intervalos de credibilidad (credible intervals, CrI)
sayos en los que se cumplía el tiempo del trata-
al 95%, siendo estos intervalos de credibilidad
miento estándar, y aquellos en los que aplicaron
equivalentes a los intervalos de confianza. Un in-
tratamiento guiado por respuesta. El tiempo del
tervalo que incluyera la unidad, indicó compara-
tratamiento estándar se definió como 48 sema-
bilidad estadística.
nas de peg-IFN más RBV para todos los regímenes; adicionalmente, se administró telaprevir du-
Resultados. De 366 publicaciones evaluadas se
rante las primeras doce semanas o boceprevir
incluyeron trece al análisis: seis permanecieron
tras una fase lead-in de cuatro semanas, respec-
al grupo A, tres al grupo B y cuatro al grupo C,
tivamente. Se consideró tratamiento guiado por
respectivamente. En pacientes naïve se realizó
respuesta cuando se terminó el tratamiento en la
un análisis "cara a cara" para boceprevir/telapre-
semana 24 tras haber observado ARN del VHC
vir y peg-IFN alfa 2a y peg-IFN alfa 2b. Por el
contrario, y debido a la falta de datos en pacien201
tes pretratados, se asumió la igualdad de efica-
respuesta virológica, la frecuencia de efectos ad-
cia y seguridad de los dos tipos de interferón.
versos con telaprevir y boceprevir fueron compa-
En pacientes naïve que se trataron durante un
rables entre sí en lo que se refiere a anemia y
tiempo con el tratamiento estándar, la eficacia y
neutropenia, pero las tasas de rash y prurito fue-
la tasa de recidivas fue estadísticamente similar
ron más altas con telaprevir. No hubo datos sufi-
para boceprevir y telaprevir (tabla 1). En este
cientes para evaluar las tasas de trombocitope-
grupo, no se disponía de datos sobre disconti-
nia para cada grupo, sin embargo, un análisis
nuaciones por efectos adversos. Asimismo, las
combinado (naïve o pretratados, duración están-
tasas de RVS, la de recidivas y la de discontinua-
dar o tratamiento guiado por respuesta) no reve-
ciones debido a efectos adversos fueron simila-
ló diferencias estadísticamente significativas.
res para boceprevir y telaprevir en pacientes pretratados. En lo que se refiere al tratamiento guiado por respuesta, no hubo diferencia entre los
dos inhibidores de la proteasa respecto a la frecuencia de RVS, recidiva o discontinuaciones.
No hubo ensayos que analizaran pacientes pretratados con tratamiento guiado por respuesta.
El tratamiento incluyendo tanto boceprevir como
telaprevir resultó en mayores tasas de RVS y menores tasas de recidivas y, a la vez, en unas mayores tasas de discontinuaciones por efectos adversos cuando se comparó con la biterapia con
Tabla 1. Eficacia y tasa de recidivas tras tratamiento con boceprevir y telaprevir en pacientes
naïve.
RVS
OR (95% CrI)
Recidiva
OR (95% CrI)
Discontinuaciones por EA
OR (95% CrI)
TVR + peg-IFN alfa + RBV vs. BOC+ peg-IFN alfa + RBV
1,11 (0,23–5,68)
1,09 (0,19–4,83)
-
TVR + peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa-2a + RBV
2,94 (0,80–5,77)
0,19 (0,04–0,76)
-
BOC+ peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa-2a + RBV
2,65 (0,89–7,06)
0,18 (0,09–0,31)
-
TVR + peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa-2b + RBV
4,22 (1,09–6,87)
0,29 (0,04–1,18)
-
BOC+ peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa-2b + RBV
3,77 (1,69–4,97)
0,27 (0,16–0,44)
-
Peg-IFN alfa-2a + RBV vs. peg-IFN alfa-2b + RBV
1,42 (0,83–2,93)
0,67 (0,52–0,86)
-
TVR + peg-IFN alfa + RBV vs. BOC+ peg-IFN alfa + RBV
1,45 (0,70–3,08)
0,35 (0,13–1,02)
0,44 (0,11–1,63)
TVR + peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa + RBV
10,4 (6,10–18,4)
0,10 (0,05–0,18)
3,01 (1,47–7,19)
BOC+ peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa + RBV
7,17 (4,52–11,5)
0,27 (0,13–0,58)
6,80 (2,59–24,7)
TVR + peg-IFN alfa + RBV vs. BOC+ peg-IFN alfa + RBV
1,54 (0,95–2,07)
0,99 (0,47–2,12)
1,11 (0,53–2,32)
TVR + peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa-2a + RBV
3,80 (2,77–5,21)
0,24 (0,15–0,37)
1,43 (0,81–2,60)
BOC+ peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa-2a + RBV
2,47 (1,76–3,46)
0,23 (0,13–0,43)
1,30 (0,86–1,99)
TVR + peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa-2b + RBV
4,40 (3,01–6,28)
0,36 (0,21–0,60)
1,42 (0,85–2,43)
BOC+ peg-IFN alfa + RBV vs. peg-IFN alfa-2b + RBV
2,85 (2,12–3,86)
0,36 (0,20–0,62)
1,28 (0,79–2,13)
Peg-IFN alfa-2a + RBV vs. peg-IFN alfa-2b + RBV
1,42 (0,83–2,93)
1,50 (0,16–1,94)
0,99 (0,77–1,27)
Comparación del tratamiento
Pacientes naïve / tratamiento de duración estándar
Pacientes pretratados / tratamiento de duración estándar
Pacientes naïve / tratamiento guiado por respuesta
RVS: respuesta virológica sostenida; OR: odds ratio; CrI: intervalos de credibilidad (credible intervals); EA: efectos adversos; TVR: telaprevir; BOC: boceprevir
peg-IFN alfa 2a ó 2b más RBV.
Los efectos adversos más frecuentes fueron ane-
Conclusiones. Los efectos de boceprevir y tela-
mia, neutropenia, rash y prurito. En pacientes
previr son similares en pacientes naïve y pretrata-
naïve tratados con telaprevir, las tasas de ane-
dos, ya sea en terapia estándar o siguiendo pau-
mia y neutropenia fueron menores, mientras la
tas de tratamiento guiado por respuesta.
prevalencia de rash fue mayor que en los que
recibieron biterapia o triple terapia incluyendo
boceprevir. Igualmente, la prevalencia de prurito
Comentario
fue mayor en pacientes tratados con telaprevir
que en los que recibieron biterapia. En pacien-
Los resultados obtenidos en este análisis de-
tes pretratados, la frecuencia de los cuatro efec-
muestran que los dos inhibidores de la proteasa
tos adversos citados fueron mayores en el régi-
actualmente disponibles para la terapia frente a
men que incluía telaprevir que en los demás regí-
la infección por el genotipo 1 del VHC son simila-
menes. Finalmente, en el grupo tratado según la
res en lo que se refiere a eficacia y seguridad.
202
No obstante, la incidencia de rash es mayor
cuando el régimen incluye telaprevir. Adicionalmente, estos resultados confirman que la triple
terapia es superior a la biterapia con peg-IFN
más RBV en lo que se refiere a eficacia, pero
que la tasa de discontinuaciones es mayor. Este
análisis apoya claramente la necesidad de evaluar cuidadosamente qué paciente puede beneficiarse de la triple terapia, teniendo en cuenta la
seguridad, y, por otro lado, en qué paciente se
podría posponer el tratamiento hasta que se disponga de regímenes con menos efectos adversos.
Este estudio tiene una limitación importante. Los
autores no compararon tratamientos de duración
estándar con la estrategia de tratamiento guiado
por respuesta. Aunque no fue el objetivo del estudio, hubiera sido una información interesante e
importante para la práctica clínica.
203
502180011 (JUL13)
cciv

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