Download + n° 40 - Junio 2011 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 36– Diciembre de 2010
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar/
Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de Genética
Humana, en Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos.
Contiene comentarios y/o artículos sobre tres temas:
- Investigaciones sobre posible tratamiento del dolor en Epidermolisis Ampollar
- Efectos del “Imprinting” en la placenta humana
- Identificación de mutaciones causantes del síndrome de Kabuki
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviar
resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos propios) para
compartirlos con otros colegas de genética humana, si posible adjuntando un pequeño
comentario de la novedad, y el texto o resumen correspondiente en .pdf u otro sistema.
Enfatizamos esta invitación; deseamos evitar algún posible sesgo en la selección de
temas que pueda depender de preferencias personales de los redactores.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las
fuentes de los artículos o documentos completos que no estén accesibles directamente.
Se pueden solicitar a Martín Roubicek <meroubicek@gmail.com> o a José E Dipierri
<dipierri@inbial.unju.edu.ar>
El Noticiero Nº 25 (Noviembre de 2009) se encuentra disponible en la página web de la SAG
www.sag.org.ar/ bajo la página de Secciones, dentro de la Sección de G.Humana.
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible en el Portal
‘Genética y Salud Pública’ bajo el nombre http://geneticaysalud.wordpress.com/ entrando por
sección NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009; o bien los Noticieros anteriores,
o directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
Los dos índices mencionados, actualizados a la fecha, que abarcan todos los
Noticieros (del 1 al 34) hasta el presente, fueron enviados con el Noticiero 34.
Hemos añadido al listado de destinatarios algunas direcciones nuevas que nos han sido referidas.
Si algunos de los receptores prefirieran ser excluídos de la lista, les agradeceremos nos lo hagan
saber para satisfacer su pedido. Hemos eliminado direcciones que nos vuelven reiteradamente
rebotadas, sea por dirección desconocida, o porque tienen bloqueada la recepción de mensajes.
En entrega separada enviada como adjunto a este Noticiero, ofrecemos un listado
actualizado a Octubre de las pruebas diagnósticas en Genética Humana que se
realizan en instituciones y laboratorios en Argentina, con datos que nos fueron remitidos
por los respectivos directores, en respuesta a nuestra sugerencia en los Noticieros.
Agradecemos a todos los que han colaborado con este intento de brindar un servicio de
utilidad para nuestros pacientes. Los datos han debido ser abreviados en algunas
secciones, debido a limitaciones de espacio para cada una de las determinaciones (p.ej.
detalles explicativos justificando cada método). Pedimos disculpas a los que nos enviaron
la información por haber simplificado algunos datos, en un esfuerzo por presentarlos en
una forma más comparable entre las diferentes instituciones.
A medida que continuemos recibiendo nuevos aportes para ir ampliando la lista, o bien
modificaciones a los datos ya incluidos, iremos actualizando este documento.
Causa de dolor en Genética Médica: las Epidermolisis Bullosas
(EB)
La EB comprende un conjunto de enfermedades, todas de origen genético,
caracterizadas por la formación recurrente de ampollas dentro de la piel y otros tejidos
como resultado de una fragilidad estructural. La EB afecta por igual a hombres y
mujeres, de cualquier origen étnico. La manifestaciones clínicas varían desde las
ampollas localizadas en manos y pies hasta las formas que afectan a toda la piel, la
cavidad oral y órganos internos. Existen 4 grupos primarios de EB, todos identificables
al nacimiento: simple, juncional, distrófica y el Sindrome de Klinder Se tratan de
enfermedades raras ya que afectan solo a 1/17.000 individuos. Se han identificado hasta
ahora 14 genes; sin embargo dentro del mismo genotipo pueden identificarse distintos
fenotipos cada uno con una evolución diferente. El pronóstico depende de la forma, en
algunos casos el óbito se produce cerca del primer o segundo año de vida por secuelas
como cáncer o sepsis, tal como en la EB juncional tipo Herlitz. En otros pueden
prolongarse hasta los 40 años. Una de las complicaciones más difíciles de manejar en la
EB es el dolor, ya que las ampollas son muy dolorosas, sobre todas aquellas que se
producen en la cavidad oral, ojos y esófago. Las EB también plantean otros problemas
graves en su manejo, tales como los nutricionales y las mutilaciones de dedos en manos
y pie. El conocimiento de las mutaciones implicadas en las EB ha producido un gran
impacto en su diagnóstico por la posibilidad de confirmar su diagnóstico molecularmente,
ubicar al paciente dentro de las subcategorias de EB y precisar el modo de herencia y el
riesgo de recurrencia en familias no informativas (patrón autosómico recesivo versus
autosómico dominante). La identificación de los genes mutados y mutaciones específicas
ha conducido al desarrollo del diagnóstico prenatal y preimplantatorio en familias con
riesgo de recurrencia de EB. Pese al enorme progreso realizado en el conocimiento de las
EB, no existe aún un tratamiento específico o efectivo para este grupo de enfermedades,
hasta ahora incurables. Un tratamiento que ha demostrado ser efectivo está basado en
el método de injerto mediante una terapia génica “ex vivo”. En este artículo de Uitto et al
(2010) se analizan distintos tipos de terapias, aún en desarrollo, para las diferentes
formas de EB: transplante de queratocinocitos epidérmicos genéticamente modificados,
inyección localizada de fibroblastos alogénicos, aplicación de equivalentes dérmicos
quiméricos (fibroblastos de sujetos sanos donadores y queratocinocitos de pacientes),
trasplante de médula ósea, proteína de reemplazo por inyección intradérmica, etc. El
artículo también enfatiza el rol de las asociaciones dedicadas a la defensa de los
pacientes con EB. Una institución paradigmática en este sentido es DEBRA (The
Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association of America),
asociación
internacional que aspira a mejorar la calidad de vida de los pacientes con EB y sus
familias, trabajando conjuntamente en áreas de interés mutual. DEBRA tiene como
misión fundamental “trabajar para un vida libre de dolor”, misión que comprende no solo
la investigación de las causas y posible tratamiento de las EB, sino también la provisión
de cuidados para esta enfermedad. Las coordenadas de DEBRA en Argentina son las
siguientes:
DEBRA Argentina
Honduras 5770 (1426BNH)
Palermo
Ciudad de Buenos Aires
Email: info@debraargentina.org
Website: www.debraargentina.org
Progress in Epidermolysis Bullosa Research: Toward Treatment and Cure
Jouni Uitto1, John A. McGrath2, Ulrich Rodeck1, Leena Bruckner-Tuderman3 and E. Clare
Robinson4
1Department of Dermatology and Cutaneous Biology, Jefferson Medical College, Thomas Jefferson
University, Philadelphia, Pennsylvania, USA;
2 St John’s Institute of Dermatology, King’s College London (Guy’s Campus), London, UK;
3 Department of Dermatology, University Medical Center Freiburg, Freiburg, Germany;
4 DEBRA International, Vienna, Austria
Journal of Investigative Dermatology advance online publication, 15 April 2010 -VER ABAJO!
This is a summary of the Conference EB 2009 held in Vienna, Austria, during 6–8 September,
2009. This meeting was sponsored by the DEBRA Austria in coordination with DEBRA
International. A comprehensive report on this Conference can be found on the website of DEBRA
International (http://www.debra-international.org/research/ ).
Epidermolysis bullosa (EB) is a clinically and genetically heterogeneous group of
blistering disorders with considerable morbidity and mortality. Two decades ago, EB
entered the molecular era with the identification of mutations in specific genes expressed
within the cutaneous basement membrane zone; mutations in 14 genes have now been
dentified. This progress has now formed the basis for development of novel molecular
therapies for this disease.
..................................................................................
AGREGO: 27.07.2011
Progress in epidermolysis bullosa research: toward treatment and cure.
Uitto J, McGrath JA, Rodeck U, Bruckner-Tuderman L, Robinson EC.
J Invest Dermatol. 2010 Jul;130(7):1778-84. Epub 2010 Apr 15. Review.
PMID: 20393479 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Free Article
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Otro campo de conflicto parental: el imprinting en la placenta
humana
El imprinting genómico, descripto predominantemente en mamíferos euterios, es
un fenómeno epigenético cuya evolución puede ser ligada a la dicotomía de la
asignación de recursos genéticos maternos y paternos, es decir a una expresión genética
desigual entre determinados alelos parentales. Esta expresión monoalélica parental
específica balancea el crecimiento fetal a fin de igualar el beneficio de ambos genomas
parentales, a pesar de la haploinsuficiencia potencialmente perjudicial. Ejemplos
canónicos de la expresión alélica de genes con imprinting que balancean el crecimiento
fetal son el Igf2 (factor de crecimiento) expresado paternalmente y el Igf2r (su receptor)
expresado maternalmente. Frost et al. (2010) analizan el desarrollo de la placenta
humana centrándose en la función de imprinting de este órgano. La placenta,
particularmente los linajes trofoblásticos invasivos, es un importante foco de conflicto
parental, ya que es directamente responsable del contacto de los suministros de sangre
fetal y materna facilitando el intercambio de nutrientes y la asignación de recursos. La
invasión de la placenta es parcialmente controlada por la decidua la cual expresa
proteínas, incluyendo una vasta variedad de IGF, proteínas de unión, que balancean la
invasión y la provisión fetal. Muchos de los genes imprimidos conocidos hasta la fecha se
expresan en la placenta humana. Algunos, tales como el GNAS (relacionado con tiroides
e hipoparatiroidismo, y maternalmente expresado), UBE3A (relacionado con el cerebro y
el síndrome de Angelman, y maternalmente expresado) y el PLAGL1 (relacionado a la
glándula hipófisis y al páncreas, y paternalmente expresado), tienen impacto fisiológico
en el feto únicamente. Otros genes pueden influenciar el crecimiento in útero vía la
placenta o del feto y la placenta. Igf2 es un potente promotor del crecimiento fetal. Una
reducción de la expresión de Igf2 conduce a una restricción del crecimiento, mientras
que la expresión bialélica y el subsecuente incremento en el número de transcriptos de
Igf2r tiene un efecto opuesto sobre el crecimiento ya que la proteína Igf2r actúa como
un regulador negativo de Igf2 uniéndose a la proteína Igf2, reduciendo su
biodisponibilidad y marcándola para degradación lisosomal. La expresión monoalélica de
genes imprimidos es controlada por la metilación alélica del ADN, que se produce
diferencialmente en regiones de control de imprinting (ICRs) de las líneas germinales
parentales. La expresión y el subsecuente efecto fenotípico de IGF2 puede ser impactado
por la desregulación del imprinting. Una pérdida de la metilación en H19 DMD, con la
subsecuente reducción en la transcripción de IGF2, se encuentra en el 50% de los
pacientes con Síndrome de Silver-Russell (SRS). La hipermetilación de H19 DMD se
encuentra en el 30% de los casos de Síndrome de Beckwith Wiedemann (BWS) y la
macroglosia y la organomegalia observada en este síndrome puede atribuirse a un
incremento de la transcripción de IGF2 como resultado de su expresión bialélica. Mientras
que el RCIU es a menudo idiopático, este comúnmente se acompaña de una reducción
del flujo sanguíneo a través de la placenta y una limitada invasión de la decidua y de los
vasos sanguíneos maternos. Este fenómeno es consistente tanto con la pérdida de un
gen imprinted comprometido en la maximización del reclutamiento de recursos maternos
(es decir de genes paternalmente expresados) como con el incremento de un gen
imprinted actuando para limitar la entrada o invasión materna (es decir un gen
maternalmente expresado). Una enfermedad asociada con una reducción de la perfusión
de la placenta es la pre-eclampsia, cuyo patrón de herencia matrilineal sugiere la
posibilidad de que genes imprinted puedan estar comprometidos en su patogénesis. En
un estudio reciente de 96 casos de BWS, siete resultaron de mutaciones del gen CDKN1C
heredadas maternalmente, de los cuales 3 se complicaron con preeclampsia en
comparación con tres de 89 casos de BWS no relacionados con mutaciones del gen
CDKN1C. Estos datos sugieren un importante rol del gen CDKN1C en un subconjunto de
casos de preeclampsia. El gen imprinted PHLDA2 localizado en el cromosoma 11 (Hsa11)
se expresa maternalmente predominantemente en la placenta y su expresión en la
placenta a término se correlaciona negativamente con el peso al nacimiento fetal. El
comportamiento de este gen es consistente con la teoría de conflictos de recursos
parentales; este gen actuaría para limitar la provisión de recursos derivados de la madre.
La comparación de placentas normales y con RCIU revela altos niveles de PHLDA2 en
placentas de embarazos con RCIU. El gen MEST paternalmente expresado juega un rol
en la angiogénesis del tejido trofoblástico y decidua y es altamente expresado y
robustamente imprinted en la placenta. Este gen localizado en el cromosoma 7 y su
disomía uniparental materna (mUPD) se observa en el 7-10% de los casos de SRS. Los
autores también analizan el cambio del imprinting a lo largo del embarazo y en la vida
postnatal en término de númerosos trastornos humanos del imprinting, con particular
atención del cerebro como órgano clave para la expresión de genes imprinted luego del
nacimiento.
The Importance of Imprinting in the Human Placenta.
Jennifer M. Frost*, Gudrun E. Moore.
Institute of Child Health, University College London
Plos Genetics July 2010 ; Volume 6, Issue 7 : e1001015
As a field of study, genomic imprinting has grown rapidly in the last 20 years, with a
growing figure of around 100 imprinted genes known in the mouse and approximately 50
in the human. The imprinted expression of genes may be transient and highly tissuespecific, and there are potentially hundreds of other, as yet undiscovered,imprinted
transcripts. The placenta is notable amongst mammalian organs for its high and prolific
expression of imprinted genes. This review discusses the development of the human
placenta and focuses on the function of imprinting in this organ. Imprinting is potentially a
mechanism to balance parental resource allocation and it plays an important role in
growth. The placenta, as the interface between mother and fetus, is central to prenatal
growth control. The expression of genes subject to parental allelic expression bias has,
over the years, been shown to be essential for the normal development and physiology of
the placenta. In this review we also discuss the significance of genes that lack
conservation of imprinting between mice and humans, genes whose imprinted expression
is often placental specific. Finally, we illustrate the importance of imprinting in the
postnatal human in terms of several human imprinting disorders, with consideration of the
brain as a key organ for imprinted gene expression after birth..
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Mutaciones que producen el síndrome de Kabuki descubiertas
mediante secuenciación exómica
El equipo de investigación de Seattle, Washington, EUA que a principios de este año
publicó la identificación del gen causante del síndrome de Miller (ver Noticiero Genético
Nº 29, Mayo 2010), ahora informa sobre la aplicación del mismo método para descubrir
mutaciones en un gen que no era candidato para ello, como causantes de una gran
proporción de pacientes que presentan el síndrome Kabuki. Este síndrome descrito
originalmente por dos grupos de genetistas del Japón, en el Journal of Pediatrics de
1981, fue debatido reiteradamente mediante presentaciones en reuniones y congresos de
pediatría o de clínica genética, y su delineación fenotípica y su patrón hereditario fueron
objeto de numerosas publicaciones. La evidencia clínica indicaba herencia autosómica
dominante en algunos pocos casos, pero los intentos de estudiar estos grupos familiares
para hallar algún gen candidato no fueron exitosos.
Los autores resolvieron basar su análisis en 10 casos con rasgos sugestivos del síndrome
(sus rasgos faciales y otros fenotípicos están incluídos en un suplemento adicional).
Usando una metodología similar a la de dos artículos anteriores, secuenciaron todos los
exones (“exomas”) de los pacientes, y luego utilizaron diversos tamices o filtros para
limitar el material a una cantidad mínima de posibles candidatos. Admitiendo que el
método pueda fallar en algunos casos, y probando limitar la cantidad de rasgos
fenotípicos a 9, 8 ó 7, resultó que respectivamente 3, 6 y 16 genes eran compatibles. Al
asignar rangos fenotípicos categóricos a cada niño según criterios algo subjetivos,
arribaron a la conclusión de que los cuatro casos con rango más elevado presentaban
mutaciones sin sentido en un único gen, el MLL2. El caso ubicado en 5º lugar no
presentaba alteración en ese gen, pero sí las había en el 6º, 7º y 9º. De las 7
mutaciones, 6 eran sustituciones de un nucleótido y una fue una microdeleción de 4
nucleótidos. Posteriormente, con secuenciación detallada con el método Sanger se halló
otras microdeleciones en dos individuos más (8º y 10º). Finalmente, buscaron
mutaciones del gen MLL2 en 43 casos adicionales con posible síndrome Kabuki, y
hallaron mutaciones en 26 de ellos. Resumiendo, se identificó 33 distintas mutaciones en
35 de 53 familias con sospecha de este síndrome.
El gen MLL2 – MIM *602113. MYELOID/LYMPHOID OR MIXED LINEAGE LEUKEMIA 2;
MLL2 tiene homología con otros genes relacionados con leucemias, y con el trithorax de
Drosophila, con quienes comparte un dominio llamado SET en su extremo 3’. La proteína
completa tiene 5262 aminoácidos y tiene funciones en la transcripción, traducción y
regulación del desarrollo. El locus está en 12q12-12q14.
Los autores expresan su impresión de que el efecto de estas mutaciones es de
haploinsuficiencia, aunque no descartan un efecto de ganancia de función.
Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome
Sarah B Ng1,7, Abigail W Bigham2,7, Kati J Buckingham2, Mark C Hannibal2,3, Margaret J
McMillin2, Heidi I Gildersleeve2, Anita E Beck2,3, Holly K Tabor2,3, Gregory M Cooper1, Heather C
Mefford2, Choli Lee1, Emily H Turner1, Joshua D Smith1, Mark J Rieder1, Koh-ichiro Yoshiura4,
Naomichi Matsumoto5, Tohru Ohta6, Norio Niikawa6, Deborah A Nickerson1, Michael J Bamshad1–
3
& Jay Shendure1
Departments of 1Genome Sciences and 2Pediatrics, University of Washington, Seattle,
Washington, USA. 3Seattle Children’s Hospital, Seattle, Washington, USA. 4Department of
Human Genetics, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki, Japan.
5
Department of Human Genetics, Yokohama City University Graduate School of Medicine,
Yokohama, Japan. 6Research Institute of Personalized Health Sciences, Health Sciences,
University of Hokkaido, Hokkaido, Japan
Nature Genetics 2010;42 [9]:790-3
We demonstrate the successful application of exome sequencing1–3 to discover a gene for an
autosomal dominant disorder, Kabuki syndrome (OMIM%147920). We subjected the exomes of
ten unrelated probands to massively parallel sequencing. After filtering against existing SNP
databases, there was no compelling candidate gene containing previously unknown variants in all
affected individuals. Less stringent filtering criteria allowed for the presence of modest genetic
heterogeneity or missing data but also identified multiple candidate genes. However, genotypic
and phenotypic stratification highlighted MLL2, which encodes a Trithorax group
histone methyltransferase4: seven probands had newly identified nonsense or frameshift mutations
in this gene. Follow-up Sanger sequencing detected MLL2 mutations in two of the three remaining
individuals with Kabuki syndrome (cases) and in 26 of 43 additional cases.
In families where parental DNA was available, the mutation was confirmed to be de novo (n = 12)
or transmitted (n = 2) in concordance with phenotype. Our results strongly suggest that mutations
in MLL2are a major cause of Kabuki syndrome.
El material suplementario con las imágenes de los 10 pacientes, 2 gráficos y 3 tablas se
encuentran, para uso estrictamente personal, en la siguiente dirección electrónica:
http://www.nature.com/ng/journal/v42/n9/extref/ng.646-S1.pdf