Download + n° 25 - Noviembre 2009 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 25b – Noviembre de 2009
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar/
Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de
Genética Humana, en Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos. Contiene
comentarios de cuatro artículos de la literatura, uno de ellos de autores argentinos.
Además incluimos la referencia a la Clasificación de Displasias Esqueléticas de 2006
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a
enviar resúmenes de artículos que les han resultados de interés para compartirlos
con otros colegas de genética humana, adjuntando un pequeño comentario de la
novedad, y el texto o resumen correspondiente en pdf u otro sistema. Enfatizamos
esta invitación porque deseamos evitar algún posible sesgo en la selección de
temas que pueda depender de las preferencias personales de los redactores.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal,
las fuentes de los artículos o documentos completos. Se pueden solicitar a Martín
Roubicek <roubicek@mdp.edu.ar> o a José E.Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>
El material publicado previamente, continúa siendo accesible en el Portal Genética
y Salud Pública de la OPS bajo el nombre
http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/ ; o bien entrando por
http://geneticaysalud.wordpress.com/ - sección NOTICIAS; y allí seleccionar entre
el Noticiero Nº 21 – Julio 2009; o bien los boletines anteriores, o los dos índices
alfabético y cronológico que abarcan los números del 1 al 16. No tenemos
confirmación sobre si este servicio se podrá ir continuando en el futuro. Se está
gestionando su inclusión en la página web de la SAG
Síndrome de Klinefelter no mosaico y producción de
gametas fértiles
En un estudio recientemente publicado en la prestigiosa revista Human
Reproduction, investigadores argentinos del laboratorio de Biología Celular de la
Facultad de Medicina, UBA y de varias instituciones dedicadas a alteraciones de
fertilidad, presentan los resultados que contribuyen a dilucidar una cuestión
planteada hace mucho tiempo: la de la posible fertilidad de los pacientes con
Síndrome de Klinefelter no mosaico. Se solía atribuir tales casos a mosaicismos
germinales ocultos o sospechados, e incluso a la posible entrada en meiosis de
células aneuploides XXY. La otra interpretación era que la línea exitosa en producir
gametas fértiles era en realidad euploide, XY. Esto ya había sido comprobado en
animales experimentales, pero no en casos humanos.
En un examen minucioso de biopsias testiculares en 11 pacientes con el síndrome
no mosaico, estos autores muestran que en 6 de los casos la línea espermatogénica
que produjo gametas es euploide XY, mientras las células de Sertoli circundantes
son todas XXY. La interpretación de este hallazgo es que en algunas
espermatogonias hubo un pérdida mitótica de uno de los dos cromosomas X
(atribuible a la ya conocida rémora de uno de los dos en la anafase), dando así
origen a la(s) línea(s) gametogénica(s) exitosas. El éxito de fecundación mediante
el método ICSI en algunos casos del síndrome, publicados en los años recientes,
encuentra así una interpretación plausible con este trabajo realizado en nuestro
país. Por información obtenida de los autores, actualmente hay más de un centenar
de hijos, absolutamente normales, de pacientes con Klinefelter no mosaico, y el
método de TESE (extracción testicular de esperma) + ICSI (inyección
intracitoplásmica de spermatozoides) en estos casos fue exitoso en lograr
embarazos normales en un 45 % de los casos, lo cual se detallará en un articulo de
próxima aparición en Human Reproduction.
Focal spermatogenesis originates in euploid germ cells in classical
Klinefelter patients
R.B. Sciurano1, C.V. Luna Hisano1, M.I. Rahn1, S. Brugo Olmedo2, G. Rey Valzacchi3,
R. Coco4, A.J. Solari1,5
1 Biología Celular, Facultad de Medicina, UBA, Paraguay 2155, C1121ABG Buenos Aires, Argentina
2 Seremas, C1120AAN Buenos Aires, Argentina
3 Procrearte, C1176ABV Buenos Aires, Argentina
4 Fecunditas, C1030AAP Buenos Aires, Argentina
Hum Reprod. 2009 Sep;24(9):2353-60
BACKGROUND: Klinefelter syndrome is the most frequent chromosome abnormality
in human males. This paper aims to investigate the ploidy of meiotic and pre-meiotic
germ cells found in spermatogenic foci, and furthermore, the sex chromosome
constitution of Sertoli cells which surround these germ cells in non-mosaic Klinefelter
patients.
METHODS AND RESULTS: A survey of 11 adult patients diagnosed with classical,
non-mosaic Klinefelter syndrome who underwent testicular biopsies, showed that six of
them had spermatogenesis foci. The topographical study of the biopsies showed that
tubuli with germ cells are a minor fraction (8-24%) of all tubuli, although the
overwhelming majority is devoid of germ cells. Using fluorescence in situ hybridization
(FISH) with probes for the X-centromere and immunolocalization of meiotic proteins,
the present work shows that all the 92 meiotic spermatocytes analyzed with FISH were
euploid, 46,XY, and thus can form normal, haploid gametes. On the other hand, Sertoli
cells show two marks for the X chromosome, meaning that they are 47,XXY.
CONCLUSIONS: These results provide a rationale for the high rate of success in the
testicular sperm extraction plus ICSI procedures when applied to Klinefelter patients. It
is also in agreement with previous studies in the XXY-mouse model. These
spermatogenic foci most probably originate from clones of spermatogonia that have
randomly lost one of the X chromosomes, probably during periods of life when high
spermatogonial mitotic activity occurs.
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¿Tratamiento para síndrome de X-frágil?
X-fra es la principal causa de retardo mental, y la forma genética principal
de autismo; afecta a 1/2500 individuos. Los trastornos cognitivos de X-fra incluyen
deficiencia en la memoria de corto alcance, funciones ejecutivas y habilidades
matemáticas
y
visuoespaciales
A
esto
se
suman
anomalías
físicas
(macroorquidismo, displasia de tejidos conectivos, apariencia típica de la cara, etc)
y retraso del lenguaje. D’Hulst y Kooy (2009) realizan en este trabajo una
excelente revisión sobre la investigación molecular realizada en las dos ultimas
décadas
en X-fra. Estos trabajos permiten caracterizar las vías celulares y
moleculares comprometidas en esta patología y avizorar una terapéutica para una
de las principales causas de RM. Las estrategias terapéuticas de X-fra, todas ellas
basadas por el momento en modelos experimentales, se alejan del interés de
reparar el defecto neuronal subyacente debido a la ausencia de la proteína FMRP
(proteína codificada por el gen FMR1) y se orientan más al tratamiento funcional
sintomático de los trastornos del comportamiento asociados a X-fra. Existen dos
teorías al respecto:
a) Teoría mGluR la que predice que los antagonistas Gp1 mGluR (postsynaptic
group 1 metabotrope glutamate receptors) podrían ser potencialmente utilizados
para el tratamiento de los signos neurológicos y psiquiátricos del X-fra en adultos;
b) Teoría del receptor GABAA sostenida por varias líneas de evidencia
independientes que sugieren el compromiso de estos receptores y el sistema
GABAérgico en X-fra. Como los receptores GABAA se encuentran comprometidos en
la ansiedad, hiperactividad, epilepsia, autismo, insomnio, procesos también
asociados a X-fra, se plantea que una disfunción del sistema GABAérgico tendría
consecuencias neurofisiológicas y funcionales que podría relacionarse al fenotipo
neurológico y comportamental asociado a X-fra. Por lo tanto la utilización de
antagonista de los receptores GABAA podría constituir otra alternativa en el
tratamiento sintomático de X-fra.
Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy.
D’Hulst C, Kooy RF. Department of Medical Genetics, University of Antwerp, Antwerp, Belgium
J Med Genet 2009; 46:577-584
Fragile X syndrome, the main cause of inherited mental retardation, is caused by transcriptional
silencing of the fragile X mental retardation gene, FMR1. Absence of the associated protein
FMRP leads to the dysregulation of many genes creating a phenotype of ADHD, anxiety,
epilepsy and autism. The core aim of this review is to summarise two decades of molecular
research leading to the characterisation of cellular and molecular pathways involved in the
pathology of this disease and as a consequence to the identification of two new promising
targets for rational therapy of fragile X syndrome, namely the group 1 metabotrope glutamate
receptors (Gp1 mGluRs) and the c-amino butyric acid A receptors (GABAARs). As no current
clinical treatments are directed specifically at the underlying neuronal defect due to absence of
FMRP, this might open new powerful therapeutic strategies.
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Actualización X-fra y diagnóstico clínico por puntuaciones
En este artículo publicado en 2008 en el sitio de Orphanet se presenta un
listado para identificación fenotípica de X-fra en base 26 puntos. Sobre la base de
los puntos retenidos se puede recomendar (17 puntos) o indicar (26 puntos) los
estudios moleculares. También tiene un cuestionario de 11 ítems para aplicarse a
familias con sospecha de X-fra, familias con diagnóstico confirmado o a riesgo.
http://www.nature.com/ejhg/journal/v16/n6/pdf/ejhg200861a.pdf
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Nosología de las Displasias Ectodérmicas
Los autores de este trabajo (Visinoni et al., 2009) presentan una excelente revisión
sobre la clasificación clínica y molecular de las Displasias Ectodérmicas (DE). Se
plantea en primer lugar la clasificación tradicional de DE de Freire-Maia (19711977) quien fue el primero en definir este grupo nosológico. De acuerdo a la
clasificación de Freire-Maia se distinguen dos grandes grupos de DE. El grupo A
comprende todas las entidades con disturbios en 2 o mas de las estructuras
ectodérmicas clásicas (pelo, dientes, uñas y gandulas salivales). El grupo B
comprende la DE con alteración de solo 1 de las estructuras mas otro defecto
ectodérmico. El grupo A se divide a su vez en 11 subgrupos de acuerdo a las 4
estructuras comprometidas. Los autores distinguen las “DE Puras” que son las
entidades con signos ectodérmico únicamente sin compromiso de otras capas
embrionarias y los “Síndromes de DE y Malformación” que presentan signos
ectodérmicos y defectos de otros origen embrionario. Los autores sostienen la
necesidad de mantener la clasificación clínica clásica conectada a la clasificación
molecular dado el estado transitorio de esta última clasificación por el
descubrimiento de nuevas mutaciones que solo cubren hasta ahora el 30% de la
DE. En todo caso ambas clasificaciones son dinámicas, iterativas y concurrentes ya
que también la clasificación clínica puede experimentar modificaciones por la
reconsideración o redefinición de los fenotipos. Esto último se aprecia por la
presentación de distintas tablas. En primer lugar Visinoni et al., 2009 presentan
una extensa tabla con la referencia OMIM y el modo de herencia de 186 DE del
grupo A. Este número se reduce a 157 cuando se excluyen 26 DE observadas en un
único paciente o aquellas de cuya existencia se tiene conocimiento por una
comunicación personal. Muchas entidades consideradas como DE especificas son
objeto de lumping o bien 28 entidades que en previas revisiones no fueron
consideradas como DE son incluidas ahora en el grupo A (Síndromes de Costello,
Mulhivill-Smith. Williams Beuren, etc). Se presenta otra extensa tabla donde se
sintetiza la localización cromosómica, el gen, el producto génico, el nombre y la
referencia OMIM de 62 DE cuyo mecanismo genético es conocido. En cuanto al
aspecto molecular de las DE sintéticamente se presentan dos situaciones:
a) Un gen y diferentes DE. Las mutaciones en el gen NEMO (Xq28) causan la DE
Hipohidrótica con deficiencia inmunitaria (OMIM 300291), Incontinentia Pigmenti 2
(OMIM 308300) y la DE Hipohidrótica con inmunodeficiencia, osteopetrosis y edema
(síndrome OLEDAID, OMIM 300301);
b) Una DE y muchos genes El síndrome Cardio-Facio-Cutáneo (CFC) es producido
por los siguientes genes: BRAF (7q34), KRAS2 (12p12.1), MEK1 (15q21), MEK2
(7q32)
Ectodermal dysplasias: Clinical and molecular review.
Visinoni AF, Lisboa-Costa T, Pagnan NAB, Chautard-Freire-Maia EA (2009)
Am J Med Genet Part A 149A:1980–2002.
Ectodermal dysplasias (EDs) as defined by Freire-Maia [Freire-Maia (1971); Hum Hered 21:
309–312; Freire-Maia (1977); Acta Genet Med Gemellol 26: 121–131] are congenital disorders
characterized by alterations in two or more ectodermal structures, at least one of these involving
alterations in hair, teeth, nails, or sweat glands. Suggestions for a new definition and,
consequently, for a new classification of EDs have been proposed lately, mainly with the
purpose of connecting clinical knowledge with recent discoveries of gene mutations responsible
for about 30% of EDs. The aim of this review was to update the clinical classification of EDs
with recent molecular (64 genes and 3 chromosome regions) and clinical data, mainly of EDs of
the A group (n=186), in order to contribute information for the evaluation of the ED definition
proposed by Freire-Maia. Our conclusion is that the combination of both procedures—clinical
and molecular—only brings advantages for a deeper knowledge of EDs. First, it allows a rapid
diagnosis that may become even more precise whenever DNA exams are available. Secondly,
the comprehension of the biological mechanisms that cause EDs is needed for the design of
efficient prevention and treatment approaches.
Para los que desean buscar detalles más precisos en la manera de clasificar los casos de
displasias esqueléticas, la referencia bibliográfica más reciente se encuentra en:
Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders: 2006 Revision
Andrea Superti-Furga1, Sheila Unger1,2 and the Nosology Group of the International Skeletal
Dysplasia Society
1
Center for Pediatrics and Adolescent Medicine, Department of Pediatrics, University of Freiburg,
Freiburg, Germany
2
Institute for Human Genetics, University of Freiburg, Freiburg, Germany
American Journal of Medical Genetics Part A 143A:1–18 (2007)
Para los interesados en estos temas, la página web de la International Skeletal Dysplasia
Society es: http://www.isds.ch/ISDSframes.html?=ISDSStatutesGuidelines.html