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NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 18 - Abril de 2009
Esta nueva entrega del Noticiero, dirigida a los amigos y colegas del área de Genética Humana,
contiene dos articulos, uno sobre las variantes genéticas en relación con enfermedades, y otro con
nuevo hallazgo de mutaciones en displasias esqueléticas.
Seguimos desafiando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviar resúmenes de
artículos que les han resultados de interés para compartir con colegas de genética humana,
adjuntando un pequeño comentario de la novedad, y el texto o resumen correspondiente en pdf u otro
sistema. Enfatizamos esta invitación porque deseamos evitar un sesgo en la selección de temas que
pueda depender de las preferencias personales de los redactores.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, los PDF u otras fuentes de los artículos o
documentos completos, que se pueden solicitar a Martín Roubicek <roubicek@mdp.edu.ar> o a José
E. Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>
Este material, y el ya publicado, continuará siendo accesible en el Portal Genética y Salud Pública
de la OPS bajo el nombre http://geneticaysalud.org/noticiero-genetico/ En el mismo se encuentran
también los índices alfabético y cronológico que abarcan los números del 1 al 16.
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Variantes genéticas y enfermedades: no todo está dicho aún
Existe una profusión de artículos en los que se intenta catalogar la variación
genética humana y su correlación con diferencias fenotípicas, especialmente de
enfermedades o padecimientos comunes. En este Noticiero Genético se han difundido
muchos de estos trabajos. Sin embargo, solo se ha identificado en rasgos complejos una
muy limitada cantidad de componentes hereditarios, restando aún elucidar la relación
funcional de muchas de estas variantes con los rasgos fenotípicos en cuestión. En el
excelente trabajo de revisión de Frazer et al. (2009) se examinan algunos de estos
problemas. En primer lugar el artículo señala la falta de estandarización de la
nomenclatura utilizada para describir estas variantes: single nucleotide, indels, block
substitutions, inversions, copy number. También se señala la diversidad de variantes que
intervienen en un rasgo fenotípico determinado, de muchas de las cuales se desconoce
su función. Por ejemplo para T2D (diabetes tipo 2) se ha identificado 18 intervalos
genómicos que incrementan el riesgo de desarrollar diabetes. De éstos, 4 contienen
genes candidatos previamente conocidos por su intervención en formas monogénicas de
diabetes. Los 14 intervalos restantes contienen genes con un rol insospechado hasta el
momento en las bases genéticas de la diabetes, como por ejemplo la asociación con el
receptor de melatonina 1B (MTNR1B) que indica la relación del ritmo circadiano con la
glucemia en ayunas y la T2D. Los estudios Genome Wide Asociation (GWA) en T2D
muestran así la diversidad funcional de los genes T2D y la cantidad de vías en las que se
encuentran comprometidos, de una forma no imaginada antes del inicio de este tipo de
estudios moleculares. Otro resultado sorprendente de los estudios GWA es la
polifuncionalidad de las variantes descubiertas. Sorprendentemente existen muchos
ejemplos en los cuales un intervalo genómico se ha asociado con dos o más
enfermedades muy distintas. Esta convergencia de genes asociada con múltiples
enfermedades ha conducido al concepto de “diseasesome”. Este concepto se relaciona al
interés de conectar, a través de redes, distintos genes con distintas enfermedades que
describirían el efecto protector o predisponente de los genes para determinadas
enfermedades. El trabajo también señala que existe una gran variabilidad
interpoblacional del desequilibrio de ligamiento (LD) de las variantes, que debe tenerse
en cuenta para poder establecer las asociaciones correspondientes. Así por ejemplo,
diversos estudios indican que el LD es menos fuerte en las poblaciones africanas que en
las caucásicas y asiáticas, lo que refleja los distintos patrones de migración de las
poblaciones humanas. El esclarecimiento de estas cuestiones no solo presenta un interés
académico sino también práctico al momento de interpretar las asociaciones de variantes
con determinados fenotipos en las poblaciones latinoamericanas con complejos y
variables fenómenos de miscegenación. También el artículo señala la limitación
estadística de los estudios GWA en identificar interacciones genes/genes y
genes/ambientes.
Human genetic variation and its contribution to complex traits
Frazer KA, Murray SS, Schork NJ, Topol EJ.
The last few years have seen extensive efforts to catalogue human genetic variation and
correlate it with phenotypic differences. Most common SNPs have now been assessed in
genome-wide studies for statistical associations with many complex traits, including many
important common diseases. Although these studies have provided new biological insights,
only a limited amount of the heritable component of any complex trait has been identified and
it remains a challenge to elucidate the functional link between associated variants and
phenotypic traits. Technological advances, such as the ability to detect rare and structural
variants, and a clear understanding of the challenges in linking different types of variation
with phenotype, will be essential for future progress.
Scripps Genomic Medicine, Scripps Translational Science Institute and The Scripps Research Institute, La Jolla,
California 92037, USA. kfrazer@scripps.edu
Nat Rev Genet 2009 Apr;10(4):241-51.
Nace una nueva familia de displasias esqueléticas
Hace apenas ocho meses, en el número 12 del Noticiero, de Agosto de 2008,
hemos comentado, bajo el título de “Otra displasia esquelética vinculada con mutaciones
puntuales”, la un artículo de autores de los EEUU, Bélgica, Uruguay y Japón, en el que se
describió mutaciones en una displasia ósea con alteraciones predominantemente
vertebrales, la braquiolmia (tipo autosómico dominante). El gen involucrado era el
TRPV4, que codifica un canal catiónico permeable al calcio.
Ahora aparece una nueva publicación, presentada por varios de los autores
precedentes y otros, en la que se informa que mutaciones en el mismo gen implicado en
la braquiolmia, también pueden producir otras dos displasias esqueléticas a predominio
vertebral: la displasia espondilometafisaria tipo Kozlowski (SMDK), y la displasia
metatrópica (MD). Estas dos displasias fueron descriptas hace más de 40 años y sus
características fenotípicas detalladas minuciosamente, pero como diferían en sus
manifestaciones, no se las había relacionado entre sí; incluso se consideraba que la
metatrópica podía ser un ejemplo de heterogeneidad genética. Tampoco se habían
hallado evidencias de algún gen cuyas alteraciones podrían explicarlas, cuando para
muchas otras displasia óseas ya se habían hallado mutaciones causales.
El artículo en cuestión describe 6 casos de SMDK y 2 de MD, en todos los que se
halló mutaciones en heterocigosis del gen ya mencionado en relación con la braquiolmia.
Precisamente, la similitud parcial entre esta última y algunos casos de la SMDK
provocaron el interés en investigar el gen, y ciertos rasgos radiológicos entre la SMDK y
MD sugirieron incluir a dos casos de esta última, en neonatos con forma no letal. Las
radiografías de estos casos son descriptas en detalle y se puede observar la gran
heterogeneidad en sus detalles, aun en los 4 casos de SMDK que presentaban la idéntica
mutación (R594H) en la proteína. El gen TRPV4 (“transient receptor potential vanilloid
4”), codifica un canal iónico que es uno de los 28 canales de cationes conocidos como
integradores de información sensorial del tacto, visión, nocicepción y termosensibilidad.
En especial, este canal es sensible a estímulos osmóticos y regula el influjo de iones Ca ++
y la secreción de K+ y Cl-. La molécula del canal posee 6 dominios de ankyrina en su
parte amino-terminal, 6 dominios transmembrana en la porción media, y un sitio de
fijación de la calmodulina. El trabajo describe con gran detalle la metodología que fue
empleada para demostrar no sólo las mutaciones halladas, sino sobre todo el efecto de
éstas en diversos ensayos bioquímicos y electrofisiológicos. Concluyen que aunque todas
las mutaciones halladas en las tres displasias son del tipo activante, sus mecanismos de
alteración del fenotipo pueden ser distintos, actuando sobre el cartílago de crecimiento,
la mineralización ósea, la diferenciación del osteoclasto, o sobre varios de estos procesos
simultáneamente.
En resumen, se logró reunir a tres displasias óseas en una “familia” nueva, de
manera similar como ya se realizó con otras alteraciones esqueléticas y de otros
sistemas. Si este hecho les dará la razón a los llamados “lumpers” (amontonadores,
agrupadores) frente a los “splitters” (fraccionadores, disgregadores) [McKusick, 1969 #]
puede ser discutible, porque con los múltiples efectos atribuibles al producto proteico de
un gen determinado, las distintas mutaciones del mismo podrán ocasionar alteraciones
con fenotipos muy variados y de consecuencias totalmente distintas según el caso.
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McKusick VA: On Lumpers and Splitters, or the Nosology of Genetic Disease. BDOAS 1969, V(1), 23-32
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Mutations in the Gene Encoding the Calcium-Permeable Ion Channel TRPV4 Produce
Spondylometaphyseal Dysplasia, Kozlowski Type and Metatropic Dysplasia
Deborah Krakow, Joris Vriens, Natalia Camacho, Phi Luong, Hannah Deixler, Tara L. Funari, Carlos
A. Bacino, Mira B. Irons, Ingrid A. Holm, Laurie Sadler, Ericka B. Okenfuss, Annelies Janssens,
Thomas Voets, David L. Rimoin, Ralph S. Lachman, Bernd Nilius, Daniel H. Cohn
The spondylometaphyseal dysplasias (SMDs) are a group of short-stature disorders distinguished by
abnormalities in the vertebrae and the metaphyses of the tubular bones. SMD Kozlowski type
(SMDK) is a well-defined autosomal-dominant SMD characterized by significant scoliosis and mild
metaphyseal abnormalities in the pelvis. The vertebrae exhibit platyspondyly and overfaced pedicles
similar to autosomal-dominant brachyolmia, which can result from heterozygosity for activating
mutations in the gene encoding TRPV4, a calcium-permeable ion channel. Mutation analysis in six out
of six patients with SMDK demonstrated heterozygosity for missense mutations in TRPV4, and one
mutation, predicting a R594H substitution, was recurrent in four patients. Similar to autosomaldominant brachyolmia, the mutations altered basal calcium channel activity in vitro. Metatropic
dysplasia is another SMD that has been proposed to have both clinical and genetic heterogeneity.
Patients with the nonlethal form of metatropic dysplasia present with a progressive scoliosis,
widespread metaphyseal involvement of the appendicular skeleton, and carpal ossification delay.
Because of some similar radiographic features between SMDK and metatropic dysplasia, TRPV4 was
tested as a disease gene for nonlethal metatropic dysplasia. In two sporadic cases, heterozygosity for
de novo missense mutations in TRPV4 was found. The findings demonstrate that mutations in TRPV4
produce a phenotypic spectrum of skeletal dysplasias from the mild autosomal-dominant brachyolmia
to SMDK to autosomal-dominant metatropic dysplasia, suggesting that these disorders should be
grouped into a new bone dysplasia family.
The American Journal of Human Genetics, 2009;84:307-315
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En el reciente número del Orphanet Journal of Rare Diseases, accesible bajo el nombre
de http://www.pubmedcentral.nih.gov/tocrender.fcgi?iid=176977 hemos notado los
siguientes títulos:
Orodental phenotype and genotype findings in all subtypes of hypophosphatasia
Amélie Reibel, Marie-Cécile Manière, François Clauss, Dominique Droz, Yves Alembik,
Etienne Mornet, and Agnès Bloch-Zupan. Orphanet J Rare Dis. 2009; 4: 6.
Distal Xq duplication and functional Xq disomy
Damien Sanlaville, Caroline Schluth-Bolard, and Catherine Turleau. Orphanet J Rare Dis.
2009; 4: 4.