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9 SUPLEMENTO DE PESCANDO EN INTERNET
DR. RICARDO TOPOLANSKI
SOCIEDAD GINECOTOCOLÓGICA DEL URUGUAY
1° DE MARZO DE 2004.
Tengo el gusto de enviarles este documento emanado de la International Menopause Society,
referente a los resultados de los estudios aleatorizados WHI y del Millón de Mujeres. Vale la
pena leerlo.
Guía para el tratamiento hormonal en mujeres durante la transición
menopáusica y la posmenopausia
Climacteric 2004; 7: 8-11
(Traducción del documento emitido por la International Menopause Society. Enviado por el
Dr. Fabio Sánchez y traducido por el Dr Mauricio Mendieta )
Declaración del Comité Ejecutivo de la Sociedad Internacional de Menopausia
Comunicaciones recientes referidas al tratamiento con estrógenos o con estrógenos y
progestinas (gestágenos) y la cardioprotección clínica, el riesgo de cáncer de mama y el
envejecimiento del cerebro, han producido confusión y preocupación entre las mujeres, los
médicos y los medios de comunicación. Las acciones de la Administración Federal de Drogas
y Alimentos (FDA), y de otras agencias de Salud Médica, como la Agencia Europea de
Evaluación Médica (EMEA), en respuesta a los datos publicados de la Iniciativa de Salud de
la Mujer (WHI),1-3 y del Estudio de Un Millón de Mujeres (MWS),4 crearon preocupación. El
Comité Ejecutivo de la IMS evaluó las declaraciones presentadas en el Cuarto Taller de la
Sociedad Internacional de Menopausia (IMS), en diciembre de 2003, revisó la información
disponible de estudios de observación, de estudios clínicos aleatorizados (ECA) y de
investigaciones pre-clínicas, y desea señalar lo siguiente:
El WHI es el más reciente de varios ECA que examinaron la validez de los efectos
cardioprotectores del tratamiento hormonal (TH), demostrados en estudios de observación.
Otros estudios incluyen el Estudio de Corazón y Reemplazo de Estrógeno/progestina (HERS),
y el Estudio de Reemplazo de Estrógeno y la Arterosclerosis (ERAS), el cual utilizó el mismo
régimen hormonal que tuvo como premisa fundamental el hecho de que las mujeres que
comenzaron la HT después de la transición menopáusica, representan un diseño aceptado
para este propósito. La presente declaración se basa en la validez de estos ECA. Por el
potencial de desarrollo de cáncer de mama por la TH, el MWS4, que fue un análisis reciente,
prospectivo y de cohorte, también fue incluido en las consideraciones. Las guías se sugieren
para la práctica clínica, en relación con el uso de la TH en mujeres en transición menopáusica.
El WHI es un ECA en curso, sobre los efectos de la TH en mujeres entre 50 y 79 años
de edad. Pocas de las mujeres de este grupo estaban en los primeros años críticos después de
la menopausia y los resultados completos no están aún disponibles. Al final del quinto año, el
Comité Independiente de Monitoreo de Seguridad de Drogas dio por terminado el brazo del
estudio de estrógenos y de gestágenos, debido a un aumento aparente en el riesgo de cáncer de
mama y por un aparente índice global adverso. Los factores incluidos en este índice, además
de un incremento en el riesgo de cáncer de mama fueron, la enfermedad coronaria, el
accidente vascular cerebral y la embolia pulmonar. Los resultados completos del estudio no
están disponibles aún, sin embargo, un análisis del WHI del periodo de 5 años, reveló que no
existe un incremento significativo en el cáncer de mama y que el aparente incremento de
riesgo cardiovascular en el quinto año, ocurrió por una caída pasajera de los porcentajes de
estos eventos/diagnósticos en el grupo con placebo, más bien que por un incremento en el
grupo de estrógenos y progestágenos.1 En todo caso, la falta de diferencias estadísticamente
significativas, observadas entre los grupos después de terminado completamente el WHI,
permite pensar que las conclusiones con respecto al valor de la TH fueron inciertas y devalúa
o invalida las conclusiones de la publicación inicial, sobre la cual se han señalado muchas
implicancias clínicas.
Se revisó la aplicabilidad general de los resultados de los ECA, como el brazo de
estrógenos y progestágenos del WHI, el HERS5 y el ERAS6. La publicación del WHI indicó
que, por razones de diseño, las mujeres con síntomas se limitaron a ~10% del estudio de la
población.7 Los estudios HERS y ERAS, también por diseño, excluyeron a mujeres jóvenes.
El promedio de edad de las mujeres en los estudios WHI, HERS y ERAS fue de 63.3, 67 y 65
años, respectivamente.1,5,8 Los resultados en dichas poblaciones no pueden por lo tanto y no
deben ser, generalizados a otras mujeres que no sean las examinadas (por ejemplo a mujeres
jóvenes en la menopausia temprana). El promedio de edad de las mujeres en el brazo con
estrógenos y progestinas en el WHI fue de 63.3 años con un promedio de 12 años de
postmenopausia (13 años desde su última menstruación). Pocas (~10%) de estas mujeres
estaban en los primeros cinco años críticos después de la menopausia.8
El MWS es un estudio de observación de mujeres de Gran Bretaña, voluntarias de un
programa nacional de monitoreo de mama. En este estudio se comunicó que todos los tipos
de régimen de TH producen un incremento en el riesgo de cáncer de mama, empezando en el
primer año de uso. Además, el riesgo desaparece de 1 a 5 años después de la supresión de la
TH. La aparición de riesgos significativos durante el primer año, sugiere que el exceso de
cáncer de mama proviene de un sesgo de observación y que, en realidad, no fue inducido por
las hormonas.4,9
Considerando las aparentes diferencias entre los resultados positivos de estudios
observación que inspiraron los ECA actuales y los hallazgos ‘negativos’ de los mismos, el
Comité Ejecutivo identificó diferencias cruciales entre las poblaciones experimentales en los
dos tipos de estudio, las cuales suelen ser descuidadas durante la consideración de los
resultados. En los estudios de observación, se prescribieron las hormonas a mujeres en la
transición menopáusica, la mayoría de las cuales eran sintomáticas y que, en general, tenían
55 años o menos al comienzo del tratamiento. Por el contrario, en los tres ECA, la TH se
comenzó a los 55 años o más en el 89% de los casos.7,8 En general, las mujeres en los estudios
de observación eran principalmente mujeres en la transición menopáusica que buscaban ayuda
para los síntomas de la deficiencia hormonal, mientras que las mujeres en los ECA fueron
reclutadas, por diseño, mucho tiempo después de haber dejado de ser sintomáticas, indicando
un estado de alteración fisiológica, que podría relacionarse con las diferencias en los
resultados.
La edad y la condición de los sujetos no apoya los argumentos de que el WHI es un
estudio de prevención primaria contra resultados cardiovasculares o de que está evaluando a
la TH en la misma forma que se hace en los estudios de observación. El WHI es un ECA
sobre los efectos de un régimen particular combinado, de estrógeno y progestina, en mujeres
adultas mayores, muchas de las cuales presentaban alguna enfermedad sub-clínica vascular y
cardiovascular, cuando se comenzó el estudio.10 Esto es una diferencia importante entre los
estudios de observación que revelaron un efecto cardioprotector con la TH y los ECA, que
fallaron en demostrar cardioprotección.
Un análisis muy serio del WHI, reveló que era 10 veces menos capaz de detectar un
efecto cardioprotector temprano del estrógeno, de la magnitud reportada en el estudio
observación de salud de enfermeras (Nurses Health).8,11
Como es de práctica común para la aplicación de los resultados de los ECA, los
resultados del WHI no deben generalizarse a poblaciones que no estaban diseñadas en el
estudio. Esta exclusión de comparaciones, pertenece a los resultados de la TH en estudios de
observación, efectuados en mujeres durante la transición menopáusica sintomática, al inicio
de la TH. Por tal motivo, actualmente, los únicos estudios válidos de TH para
cardioprotección de mujeres en la transición menopáusica, son estudios epidemiológicos y de
observación que, en general, están de acuerdo con los estudios de laboratorio y con los
estudios en animales, que señalan la cardioprotección por los estrógenos, iniciados en las
mujeres durante la transición menopáusica.
La posibilidad de que la TH contemporánea provoque un incremento de cáncer de
mama no es clara, ni en el WHI ni en el MWS, y permanece en espera de ser resuelta.
En resumen: los ECA reportados a la fecha, no pueden indicar si el tratamiento actual
con estrógenos o con la combinación de estrógenos y progestinas, que se inicia durante la
transición menopáusica (gran parte de su uso), es efectivo para la prevención primaria de la
enfermedad cardiovascular o si tiene otras consecuencias a largo plazo por la supresión de
esteroides sexuales.
Con lo mencionado anteriormente, el Comité propone los siguientes lineamientos para
tratar estos temas con las mujeres en el climaterio
I.
Los ECA disponibles, no tienen poder estadístico para examinar los resultados de la
TH que se inicia durante la transición menopaúsica. En la ausencia de información nueva y
relevante sobre mujeres menopáusicas tratadas hormonalmente, el Comité Ejecutivo
recomienda la continuación de la práctica actual globalmente aceptada, incluyendo el uso de
estrógenos y progestágenos o de estrógenos solos en el caso de mujeres histerectomizadas,
para el alivio de los síntomas menopáusicos y urogenitales, para evitar la reducción de la
masa ósea y de fracturas, y para las atrofias del tejido conectivo y de los epitelios. Los
posibles beneficios clínicos para la prevención de la enfermedad cardiovascular y la
protección del sistema nervioso parecen posibles, pero no están confirmados aún.
II.
No existen nuevas razones para imponer limitaciones obligatorias en la duración del
tratamiento, incluyendo el cese arbitrario de la TH en mujeres que comenzaron la terapia
durante la transición de la menopausia y que se encuentran libres de síntomas con el uso de
hormonas. A juzgar por la acelerada tasa de eventos cardiovasculares luego de una
menopausia prematura12,13 y la pérdida de cardioprotección después de terminada la terapia, el
cese de la TH podría incluso ser dañino.11 Cada paciente debe ser informada acerca de los
últimos datos sobre los riesgos y beneficios de la TH, para que pueda tomar una decisión
apropiada e individual sobre continuar o detener el tratamiento. Dicha discusión puede ser
parte del análisis anual de los riesgos y beneficios por el que pasa cada paciente en el contexto
de estudios mamográficos y genitales.
III.
Pese a que el riesgo de complicaciones de la TH continúa siendo un tema clínico
importante, no existen guías generales que puedan aplicarse, excepto para indicar que la TH,
en especial el uso de estrógenos + progestina, se ha asociado a un pequeño incremento
absoluto en el número de trombosis venosas profundas y embolismo pulmonar, un aparente y
más pequeño incremento absoluto de cáncer de mama y una reducción en el riesgo de cáncer
colorectal y de fracturas óseas.1,3 Estos temas permanecen en discusión entre los pacientes y
sus médicos. Ninguna de estas generalidades debe evitar la evaluación continua de los
sistemas involucrados, sin tomar en cuenta la decisión de comenzar o de continuar con el
tratamiento de TH. Sin embargo, el cáncer, las enfermedades metabólicas, las vasculares y la
distrofia cerebral, no sólo son preocupaciones para la mujer con TH, sino que son una
preocupación universal de todas las mujeres en etapa post-reproductiva.
IV.
La utilización de hormona(s) sustitutiva(s) como parte del cuidado de la población
adulta mayor, será un tema de creciente importancia en ambos sexos. Los principios que
realzan la duración y calidad de la vida se están haciendo más notorios.
(a) La prevención, no el tratamiento, es la meta más factible. El uso de hormonas/sustitutos
debe ser parte de una estrategia integral, que incluya una modificación en el estilo de vida y
otras medidas preventivas, especialmente evitar hábitos como el tabaquismo y el alcohol.14
(b) No hay evidencia de que la TH sea benéfica para las enfermedades coronarias o para la
demencia existente, pero el inicio de la terapia durante la transición de la menopausia parece
proveer una protección contra las complicaciones del climaterio, tales como las fracturas y la
enfermedad coronaria.15 Esta conclusión sigue basándose en estudios de observación y en
investigaciones pre-clínicas, dado que ningún ECA ha tocado el tema adecuadamente.12,13
(c) Deben establecerse las dosis efectivas y apropiadas para la protección y para el
tratamiento de cada sistema. La dosis y el régimen de la TH debe individualizarse. Las
mujeres en periodo de menopausia y de postmenopausia, requieren por lo general dosis más
bajas que las mujeres más jóvenes.
(d) El efecto de la vía de administración permanece como un tema. La evasión del efecto de
primer paso hepático de la terapia oral puede ser ventajosa, especialmente para aquellas con
un incremento en el factor de riesgo de trombosis venosa. Se requieren más datos a largo
plazo sobre los resultados clínicos de vías no orales de administración
(e) Los diferentes tipos y regímenes de TH no poseen el mismo efecto en los tejidos y en el
metabolismo y no deben ser agrupados.
(f) La progesterona/progestina sólo se necesita para la protección del endometrio. Este
beneficio debe ser balanceado con el efecto en otros tejidos y sobre el metabolismo. Los
sistemas de liberación intrauterina pueden tener algunas ventajas. El rol de los estrógenos y
la progestina y las distintas vías de administración permanecen como temas de estudio.
(g) La combinación hormonal con otros esquemas de tratamiento puede ser beneficiosa.
(h) La evidencia de estudios de población no puede generalizarse a pacientes individuales. Sin
embargo, dicha evidencia puede ser utilizada como guía general en las decisiones, en las
cuales se enfatiza el riesgo absoluto y no el relativo.
Existe gran cantidad de evidencias importantes pre-clínicas experimentales, que
descubren estos temas. Deben alentarse las investigaciones clínicas, de observación y ECA,
para mejorar la práctica clínica. La calidad de los diseños experimentales permanece como un
factor clave en la evaluación y en la aplicabilidad, hasta de los más grandes ECA. 9 Acerca de
esto, el Comité Ejecutivo de la IMS apoya la difusión inmediata del banco de datos completo
del brazo de estrógeno + progestina del WHI y el MWS para efectuar una revisión
independiente.
La IMS apoya particularmente la expansión de las investigaciones respecto de los
efectos de las hormonas en los sistemas vascular, músculo-esquelético y nervioso, así como
también en el papel de las hormonas y los compuestos similares, en la carcinogénesis y en su
prevención. Se está enfrentando la posibilidad de influir sobre mujeres y hombres en la etapa
post-reproductiva. Además de la prevención que pueda hacerse por medio de los cambios en
el estilo de vida y en la dieta, la TH permanece como una herramienta principal para la
prevención de enfermedades y para el mantenimiento de la calidad de vida en esta población
que, por ende, debe ser el tema de investigaciones científicas continuas.
13 de febrero de 2004
H.P.G. Schneider, Presidente, A. Pines, S. O’Neill,
F. Naftolin, D.W. Sturdee, M. Birkhäuser,
M.P. Brincat, M. Gambacciani, K.K. Limpaphayom,
S. Palacios, N. Siseles, D. Tan
Nota: Se efectuaron correcciones de estilo, sin que se tuviera presente el artículo original en inglés. RT.