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AMILOIDOSIS CUTANEA NODULAR. Importancia de su estudio
y diagnóstico diferencial.
Hassan ML *, Maluf Cartes, AG**, Zambrano,R ** Laguens,R ***,Corbella ,C**** y
Schroh ,R****
División Dermatología.Hospital JM Ramos Mejía.Cátedra de Dermatología de la UBA.
Buenos Aires. Argentina. *Prof. Titular y Jefe de División,** Concurrentes,***Prof.Adj de
Patología Univ. Favaloro,****Médicos de Planta.
Resumen: La Amiloidosis cutánea nodular es la más rara de las amiloidosis cutáneas
localizadas. Se presenta una mujer de 31 años que padece una amiloidosis cutánea
nodular localizada en la cara desde 10 años antes de la consulta. Se observaron
placas prominentes amarillentas con telangiectasias y petequias ocasionales. No se
halla evidencia de enfermedad sistémica. Se revisan los diagnósticos diferenciales y
algoritmo de estudio, incluyendo métodos de histoquímica y m.electrónica que se
realizaron en este caso , recalcando la necesidad del seguimiento posterior por el
desarrollo de posibles asociaciones.
Palabras clave: Amiloidosis nodular, amiloidosis cutánea
CUTANEOUS NODULAR AMYLOIDOSIS. The relevance of study and
differential diagnosis
Abstract : Nodular cutaneous amyloidosis is the rarest form of localized cutaneous
amyloidosis. A 31-year old woman suffering from a cutaneous nodular amiloidosis,
localized in the face from 10 years before consultation was reported. Yellowish
prominent plaques with telangiectasia and occasional petequia were appreciated. No
evidence of systemic involvement was found. Differential diagnosis, studies including
histochemical and electron microscopy were performed, pointing out the relevance of
the follow-up with regarding development of possible associations.
Key words: nodular amyloidosis, cutaneous amyloidosis
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Introducción:
Definición: Amiloidosis es el término utilizado para describir un conjunto de
trastornos que tienen en común el depósito de una sustancia amorfa, eosinofílica y
hialina denominada amiloide, en los espacios extracelulares de diversos órganos y
tejidos condicionando alteraciones funcionales y estructurales según la localización e
intensidad de dicho depósito. 1-3
El amiloide es una proteína anómala compuesta por fibrillas huecas, rígidas, lineales,
no ramificadas, de 7,5 a 10 nm de diámetro y de longitud indeterminada, dispuestas
en una red laxa con plegamiento de tipoB. Estas proteínas comparten características
histológicas, de inmunofluorescencia y ultra estructurales.
La sustancia amiloide tiene dos componentes :el común y el especifico. El
componente común es una proteína no fibrilar denominada componente amiloide P
(AP), presente en todas las formas de amiloidosis, el cual deriva del componente
amiloide sérico (SAP) proteína que se encuentra en el suero de pacientes sanos. Su
rol en la patogenia es desconocido, sin embargo algunos autores creen que estarían
relacionadas al mantenimiento de la sustancia amiloide.1. El componente específico
es una proteína fibrilar que define el tipo específico de amiloidosis según su
naturaleza bioquímica. 4
Desde el punto de vista clínico - dermatológico se la puede clasificar en:
1-Amiloidosis sistémica (AS) ( a- primaria (ASP) o b-secundaria)
2-Amiloidosis localizada o cutánea: a-Amiloidosis cutánea primaria : (amiloidosis
macular, papular o líquen amiloide , amiloidosis nodular , y bifásica )
b-Amiloidosis secundaria.
Amiloidosis cutánea primaria (ACP) Es aquella que afecta la piel sin compromiso
sistémico. Hay tres tipos reconocidos . Las formas más comunes son la liquenoide y
la macular, los depósitos de amiloide son en dermis superior (papilar) y parecen
derivar de los queratinocitos adyacentes.-3- .También se puede presentar como en
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nuestra paciente; un subtipo raro llamado Amiloidosis Cutánea Nodular o Tumefacta
(ACN), entre cuyas características se encuentran los depósitos tipo AL en la dermis e
hipodermis, y las fibrillas de amiloide conformadas en láminas B plegadas.- 1- .La
sustancia amiloide en este caso es producida por discrasias de células plasmáticas
locales. Esta sustancia amiloide es indistinguible de las encontradas en piel y tejidos
como complicación de la amiloidosis sistémica primaria (ASP), donde también
encontramos los desordenes de células plasmáticas a nivel sistémico 5-6
En la ACN hay proliferaciones focales de células plasmáticas que segregan estas
inmunoglobulinas de cadenas livianas, que son precursoras de las proteínas amiloide
L tipo fibrilar formando fibras insolubles con plegamiento Beta en hojas antiparalelas.-1- Estas proteínas también se encuentran en la (ASP) incluyendo la
asociada a
mieloma ,de allí la importancia de un estudio cuidadoso.
La ACN se presenta generalmente en países del sudeste asiático y tiene lugar
habitualmente en mujeres, entre los 20 y 83 años con un promedio de 55 años.-6.Aunque series más recientes informan una mayor proporción de hombres afectados.
La localización por orden decreciente de frecuencia de las lesiones únicas o múltiples,
es en miembros inferiores, cabeza, tronco y miembros superiores comunicándose
también casos esporádicos en lengua y genitales. -2En esta forma clínica se evidencian lesiones papulares o nodulares firmes, del color
de la piel, eritematosas, céreas o marrón amarillento, generalmente asintomáticas;
que varían entre unos pocos milímetros a varios centímetros, a veces con
telangiectasias en superficie. -7-. También pueden observarse lesiones purpúricas,
petequiales y/o equimosis que ocurren espontáneamente, por maniobra de Valsalva
o por traumatismo leve debido a la invasión de sustancia amiloide en las paredes
vasculares y ocasionando su debilitamiento como en el caso de la (AS). 8-10. Si se
presenta con piel atrófica en la superficie, se considera una variante descripta por
Gottron en 1950, bajo la denominación de amiloidosis cutis nodularis athrophicans- 7. Pueden hallarse VSG elevada, y niveles de β y γ globulinas elevados.-2-
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Fundamentalmente el objetivo de esta presentación es señalar la necesidad de un
estudio cuidadoso que incluye metodologías que no son de rutina, para confirmar su
diagnóstico (se han comunicado casos con clínica de ACN con hp característica de
millium coloide, bajo esta denominación ), describir esos estudios realizados en
nuestra paciente, y destacar la necesidad del seguimiento posterior, por la presencia
de posibles asociaciones coincidentes o futuras .
Caso Clinico
X.G. -Paciente de sexo femenino, 32 años, argentina, ama de casa, con antecedentes
de rosácea (hace 11 años), anemia ferropénica, galactorrea, bocio multinodular
eutiroideo. Fue medicada con cabergolina durante 2 meses
Motivo de consulta: Comienza hace 10 años con máculas y placas en mejillas, sobre
las que asientan pequeñas pápulas confluentes color ámbar, las cuales fueron
aumentando de tamaño, levemente pruriginosas. Fue tratada con corticoides tópicos
sin respuesta.
Examen físico: presenta en rostro: placas de color castaño, de tamaño que oscila
entre 1 y 3,5 cm de diámetro mayor , de bordes definidos e irregulares, de aspecto
pseudoanetodérmico, sobre las cuales se observan pápulas puntiformes amarillentas,
algunas con telangiectasias en su superficie y en ocasiones zona eritemato-purpúrica.(
Figs. 1). Mucosa yugal: sin alteraciones, lengua de tamaño y consistencia normal.
Exámenes complementarios : Laboratorio: VSG, proteinuria 24 hs, y proteinograma
electroforético: s/p. EGC y Rx. de tórax s/p, Serologías hepatitis: negativas,
colagenograma: FAN 1/640 Patrón moteado fino, FR, C3, C4, Anti Ro, Anti La, Sm,
RNP y Anti DNA: negativos.PCR:normal Perfil tiroideo: TSH 538,2 UI/l. Ecografía
tiroides: Quiste en 1/3 medio lóbulo izq, quiste coloideo en 1/3 inferior del mismo lóbulo,
ecografía abdominal: normal, BUT: menor a 5 seg (bilateral), Test Rosa de Bengala:
normal y Test de Schirmer: normal
Histopatología : Piel: M. òptica: nº 281537. Dra Corbella. (HE) Depósitos de amiloide
alrededor de estructuras foliculosebáceas y en paredes vasculares, vinculable a
amiloidosis nodular. (Figs.2) Congofilia positiva. Examen con luz polarizada:
birrefrigencia verde manzana. Inmunohistoquímica: técnica de Inmunoperoxidasa
:Restricción para cadenas livianas, tipo lambda positivas. Dr. Laguens (Figs. 3).
Microscopía electónica: Fibras de 7 nm de diámetro, no ramificadas de disposición
irregular en la dermis. Dr. Laguenz. (Fig. 4) Grasa Abdominal: Protocolo nº 282675. Dr
Colobraro. Fragmento de tejido fibroadiposo de caracteres típicos, con vasocongestión
con técnica de rojo Congo, no se observa birrefingencia al examen con luz polarizada.
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Tratamiento: Se está efectuó tratamiento local con sulfacetamida sódica. Se está
realizando protocolo en sesiones cada 20 días con IPL de 560nm; con pulso doble y 31
joules/cm2 asociado a Láser Neodinio YAG a 100 joules/cm2, en pulso triple de 7
milisegundos;
mejorando hasta la fecha la congestión y
prominencia de las
lesiones.(Dra. Laura Alfie)
COMENTARIO
La observación de esta paciente plantea estas dificultades:
a- Distinguir la ACN de procesos semejantes, lo cual requiere implementar técnicas
no habituales,
b- La búsqueda de enfermedades sistémicas asociadas, en este caso S.de Sjogren
o AS,
c- intentar tratamientos que mejoren el aspecto estético de las lesiones.
Diagnóstico diferencial clínico:
La amiloidosis macular clínicamente se presenta con maculas hiperpigmentadas
marrón grisáceo redondas y ovales con bordes mal definidos, en ocasiones formando
un patrón reticulado, localizadas en zonas de roce de la ropa o accesibles al rascado.
La erupción en general es leve a moderadamente pruriginosa. El sitio de predilección
es la región intrescapular, observándose también en cadera, codos y muñecas. Se
puede asociar a la notalgia parestésica. El liquen amiloide se presenta con pápulas
lisas o hiperqueratósicas “en reguero” que pueden coalescer, se localiza principalmente
en extremidades inferiores y ocasionalmente en miembros superiores y tronco. La
erupción es crónica. Se ha descrito una variante bifásica frecuente,en la cual las
lesiones maculares se transformaron a lo largo de los años en placas liquenoides.4,7
El millium coloide o coloidosis en placa está constituido por lesiones del color de la
piel, aspecto céreo, en empedrado, localizadas en la cara y / o dorso de manos y
vinculada a la exposición solar crónica en la variante del adulto,y de patogenia no
conocida en el niño. La sustancia coloide,similar al amiloide,se produciría por
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degeneración del colágeno dérmico 10-11-12. Diagnósticos diferenciales más alejados
son procesos granulomatosos como la sarcoidosis cutánea y el lupus vulgar.
Fundamentalmente,se debe descartar la AS.
Origen del amiloide: En la ACN
las cadenas livianas de inmunoglobulinas son
precursoras de las fibrillas proteicas tipo AL y son producidas por células plasmáticas
locales. Todos los depósitos de amiloide contienen una proteína no fibrilar llamada
Amiloide P, formada por unidades de pentámeros apilados derivados de un precursor
sérico o SAP, proteoglicanos y apolipoproteína E5. Su papel todavía no está claro, pero
se piensa que podría relacionarse con la deposición y sostenimiento de los depósitos o
su protección contra la degradación .Estudios de reordenamiento genético practicados
en varios pacientes han identificado un clon de células plasmáticas productoras de
amiloide en la piel de lesiones nodulares, sin indicios de proliferación clonal en médula
ósea. Por ello, algunos autores sugieren que esta variedad debe ser considerada como
un plasmocitoma extramedular. -4A diferencia de ella, en la amiloidosis liquenoide y macular, la proteína amiloide en la
dermis superficial, está compuesta por filamentos de queratina alterada, derivados de
queratinocitos
deteriorados.
Observaciones
histológicas,
ultraestructurales
y
bioquímicas demuestran que los cuerpos hialinos observados en la epidermis,
proceden de la degeneración de los queratinocitos. El proceso apoptótico origina la
formación del depósito de amiloide .Se realizaron además, investigaciones con
anticuerpos antiqueratina demostrando que el amiloide deriva de filamentos
intermedios de queratina . 4,7 El diagnóstico de amiloidosis está basado en la
morfología de la lesión y la demostración histológica de depósitos de amiloide.
Histología: En la ACN y amiloidosis cutánea liquenoide la epidermis generalmente es
papilomatosa y está hiperpigmentada. Alrededor de los depósitos de amiloide hay
numerosos linfocitos y fibroblastos; así como cuerpos coloides o hialinos, y las
estructuras anexiales y vasos no se invaden. En la ACN los depósitos de amiloide se
localizan en la dermis papilar, subpapilar
y en dermis reticular y tejido celular
subcutáneo infiltrando paredes vasculares y anexiales. Se pueden ver infiltrados
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focales de células plasmáticas alrededor del material depositado. En la Amiloidosis en
general y especialmente en nuestro caso (ACN) los datos claves para el estudio son: la
congofilia, la birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada, la presencia de
cadenas livianas evidenciadas por inmunohistoquímica fundamentalmente tipo  y/o K
monoclonales ,y, principalmente la m.electrónica, para diferenciarla del millium coloide
que puede manifestarse con las mismas características histopatológicas y tinciones
,pero presenta fibrillas ramificadas onduladas y de menor diámetro. Este presenta
habitualmente masas sólidas, homogéneas, fisuradas en dermis papilar y media con
elastosis solar .1,11
Asociaciones de amiloidosis cutánea nodular
Pacientes con ACN pueden revelar evidencia de AS, paraproteinemia, discrasia de
células plasmáticas u, ocasionalmente desarrollar mieloma múltiple luego de varios
años -4-. Han sido comunicados casos asociados a sindromes mieloproliferativos como
macroglobulinemia de Waldenstrom y leucemia linfocítica crónica y diabetes mellitus.
4,5,6,8,9,10
La asociación con síndrome de Sjogren es rara pero, significativa, porque es sabido
que en esta patología de los linfocitos B, se produce una estimulación en la producción
de inmunoglobulinas de cadenas livianas durante largos periodos de tiempo.9,10
Debido a ello los pacientes con ANC deben ser estudiados y seguidos para descartar
AS o patologías subyacentes.6,9,10,14,15
Algunos rasgos que pueden sugerir AS -8-:Incluyen: macroglosia en el 20% de los
casos; siendo la manifestación más sugerente.También dificultad para la masticación y
deglución, hepatomegalia, síntomas de mala absorción y hemorragia digestiva,
síntomas constitucionales, síndrome del túnel carpiano, edema, signos y síntomas de
falla cardíaca, proteinuria, entre otros. La afección renal es casi una constante (90%).
La infiltración cardíaca tiene valor pronóstico. En las formas hereditarias predominan
las afecciones neurológicas como neuropatías mixtas con afección autonómica como la
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hipotensión ortostática. La infiltración de las glándulas endocrinas suele cursar en
forma asintomática, las glándulas tiroides y suprarenales son las más afectadas.
Los estudios a realizar para descartar AS incluyen: el coagulograma, hepatograma,
ionograma, PCR e inmunoelectroforesis en sangre y suero para descartar gammapatía
monoclonal, VSG, EKG, orina de 24 horas, sedimento y proteinograma. La
Gammagrafía o cintigrafía con P amiloide sérico (proteína circulante normal que se
acopla específicamente a las fibrillas amiloides) marcada radioactivamente con yodo
123( I123 ) es utilizada para identificar tempranamente una AS, medir su extensión y
como alternativa de seguimiento -16-. La biopsia de glándulas salivares accesorias es
una prueba muy específica y sensible; positiva en casi el 100% de los casos. La biopsia
por punción o biopsia quirúrgica de grasa abdominal es positiva en aproximadamente el
95% de los casos de ASP y en el 66% de los casos de ASS.-17- Éste estudio se
realizó en nuestra paciente con un resultado negativo, lo cual descarta el compromiso
sistémico -1.Otros consideran realizar ante resultado negativo, la biopsia de tejido
rectal o encía.-5
Pronóstico
Normalmente la ACN sigue un curso benigno y persistente, no obstante y a pesar que
la progresión a amiloidosis sistémica es rara -15-, especialmente si en el momento del
diagnóstico no hay evidencia de compromiso sistémico.-5- La asociación con AS ha
sido comunicada inicialmente en un 50% por Browstein y Helwig,-7-y en un 7 % según
Woollons y Black -5- recalcando la importancia del estudio y el seguimiento de los
pacientes diagnosticados con ésta patología.
A ello se agregan las asociaciones
mencionadas previamente con patología hematológica , sindrome de Sjogren.y
diabetes mellitas.
Tratamiento
No hay tratamiento consistente para la ACN y la tasa de recurrencia local es alta.
Se han utilizado los corticoides potentes en cura oclusiva, los antihistamínicos en caso
de intenso prurito, la asociación de corticoides tópicos con dimetil sulfóxido (DMSO),
9
ácido retinoico al 0,05 %, ácido tricloroacético al 33 %, fototerapia con UVB y
calcipotriol tópico. Todos ellos con resultados muy variables -4- .La mayoría son
tratadas con escisión lo que provee material para histología y microscopia electrónica a
fin de confirmar esta rara afección. También ha sido utilizada con éxito la terapia con
láser CO2 ,pero ésta al igual que la anterior tiene tendencia a la recurrencia. También
se menciona la crioterapia y recientemente el láser de colorante pulsado (Dye laser).18
- La escisión por shaving y la electrodisección con curetaje han sido descriptos como
tratamientos útiles en depósitos nasales de ACN, con resultados cosméticos
aceptables .-3En conclusión, el manejo terapéutico de la ACN es difícil, y no existe un tratamiento
que claramente demuestre una mayor eficacia frente a los demás -2-.La tasa de
recurrencia en la ACN sería mayor con respecto a la amiloidosis macular y el liquen
amiloide ya que los depósitos en la primera llegan a la dermis reticular y el tejido
celular subcutáneo. 6- . Se intentó en este caso la luz pulsada intensa y láser nd YAG
con mejoría parcial de la elevación yt congestión de las lesiones hasta la fecha.
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FOTOGRAFÍAS
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Figs.1a y 1b
Figs.2a y 2b
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Figs.3ª y 3b
Fig.4ª y 4b
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FOTOGRAFÍAS. Leyendas.
Figs1a Se aprecian placas con pápulas amarillentas y telangiectasias. 1bEn otro
momento se agrega púrpura
Fig.2a He y e.100x .Se observan depósitos homogéneos,eosinofílicos perivasculares,
con plasmocitos en la dermis profunda .2b He y e 400x aproximación de la anterior
Fig.3.a y b Técnica de inmunoperoxidasa.
Restricción de cadenas livianas de Igs ,
positiva para lambda en 3a
Fig.4 M.electrónica: las flechas rojas señalan fibrillas de amiloide rectas, no ramificadas.
Las flechas negras señalan fibras colágenas.