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NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 58 – Abril de 2013
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar
Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética Humana,
en Argentina y en los países latinoamericanos.
En esta oportunidad incluimos comentarios de artículos sobre cuatro temas de interés:
[NOTA: incluimos uno de interés general, no médico, sobre la aptitud musical]
- Variante de cohesinopatía con rasgos similares al síndrome de Cornelia de Lange
- Cantor - ¿se hace o se nace?
- Síndrome de Dravet: una encefalopatía epiléptica, con posible diagnóstico molecular
- Enfoque novedoso en la futura terapia antitumoral: anticuerpos anti-NeuGc
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las fuentes de
los artículos o documentos completos que no estén accesibles en forma directa. Solicitarlos a
Martín Roubicek, meroubicek@gmail.com o a José E Dipierri, dipierri@inbial.unju.edu.ar
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible en el
Portal ‘Genética y Salud Pública’ bajo http://geneticaysalud.wordpress.com/ entrando por
Sección NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009 o los Noticieros previos;
o bien directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
Los Noticieros Genéticos del año 2011 (Marzo a Diciembre) y los de 2012 (MarzoJunio), se hallan accesibles en el portal de la Sociedad Argentina de Genética, Sección
de Genética Humana (SEGEHU), http://www.sag.org.ar/segehu.html
Recientemente ha sido incluido el Noticiero en el sitio de la RELAGH (www.relagh.org)
Los índices (cronológico y temático) que abarcan los Noticieros Genéticos del 1 al 56;
2007-12, fueron incluidos con el Noticiero Nº 56, en Diciembre del 2012 y serán
reenviados a quien los solicite por esta vía electrónica.
Si conoce a alguna persona a quien le interesaría recibir el Noticiero, le agradeceremos
nos lo haga saber y hacernos llegar su correo electrónico. Nuestros últimos envíos
fueron devueltos, sin ser entregados, de varias direcciones electrónicas; en su mayoría
se trata de motivos por “casilla o buzón lleno”. Sugerimos a los titulares a liberar sus
casillas; de otro modo no podremos seguirles ofreciendo el Noticiero. Ante rechazos
reiterados, nos vimos obligados a quitar de nuestra lista las direcciones rebotadas.
El listado actualizado a Octubre de 2010, de Pruebas diagnósticas en Genética Humana
que se realizan en instituciones y laboratorios en la Argentina, con datos que nos
fueron remitidos por los respectivos directores, fue adjuntado al e-mail del Noticiero
Nº36 (Diciembre 2010). Solicitamos a los respectivos institutos y laboratorios,
tengan a bien comunicarnos los eventuales cambios realizados
posteriormente. De no obtener información actualizada, no podremos
ofrecer esta información en forma completa y fidedigna.
Los anuncios de eventos, cursos, o conferencias de interés en temas de Genética
Humana, deberán ser recibidos antes del día 25 del mes anterior a su realización.
La extensión de los avisos no debería exceder los 500 Kb, para su mejor difusión.
De no ser recibidos de tal forma, no podrán ser incluidos en el Noticiero del mes.
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a
enviarnos resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos
propios) para compartirlos con otros colegas de genética humana, y si posible adjuntar
un breve comentario de la novedad, más el texto o resumen correspondiente en .pdf u
otro sistema. Deseamos reducir un posible sesgo nuestro en la selección de los temas.
Variante de cohesinopatía con rasgos similares al síndrome de C. de Lange
El tema de las variantes fenotípìcas del síndrome de Cornelia de Lange (SCdL)
ya lo habíamos incluido con un comentario breve en el Noticiero Nº 3 (Julio de 2007) y
nuevamente en el Nº 34 (Octubre de 2010). Hasta entonces, las mutaciones halladas
en estos cuadros clínicos (y el similar de Roberts o pseudotalidomida) eran las de los
genes NIPBL, SMC1a y SMC3; y ESCO2. Todos ellos codifican proteínas del complejo
de cohesina, implicado en la cohesión de las cromátidas hermanas, hecho esencial
para la correcta segregación de éstas en la anafase mitótica. Además de las proteínas
estructurales mencionadas SMC1 y 3, y las reguladoras NIPBL y ESCO2, se conocen
dos proteínas “fijadoras”, RAD21 y STAG que completan la estructura fijando las otras
sobre la cromatina.
Un extenso grupo de investigadores, en gran parte formado por los autores del
trabajo que habíamos comentado en 2007, y ubicados en los EEUU, Alemania, Nueva
Zelanda, Australia, China, España, Francia e Irlanda, presentan sus hallazgos en una
proporción de pacientes con rasgos del SCdL quienes presentan mutaciones en el gen
RAD21 pero con rasgos no enteramente típicos del SCdL. Analizaron los genomas de
101 pacientes con rasgos típicos y 189 con sólo rasgos parciales, todos sin mutaciones
en los 3 genes ya conocidos. En 4 de ellos hallaron microdeleciones en 8q24.11 (que
involucra el gen RAD21), y en 2 más, mutaciones puntuales en ese mismo gen.
Los fenotipos muestran características del síndrome CdL tales como cejas arqueadas,
sinofris y otras como braquidactilia, y anomalías vertebrales, pero sus déficits mentales
son leves (excepto uno de los casos de mutación de punto que además presenta una
cardiopatía (Fallot) e hipoacusia.
Es interesante notar que la parte delecionada en los primeros 4 pacientes,
incluido el gen RAD21, estarían ausentes en casos del síndrome tricorrinofalángico tipo
II (TRFII o Langer- Giedion), un cuadro de genes contiguos cuyos genes más
conspicuos (TRPS1 y EXT1) están ubicados precisamente en ambos extremos del
segmento delecionado. Los autores se plantean por qué los casos del síndrome TRFII
no presentan rasgos leves del SCdL, como los que ellos presentan aquí, y postulan que
quizás se deba a que los rasgos del TRFII predominan, por lo que los del otro
síndrome quedan oscurecidos.
Gran parte del artículo está dedicada a los detalles de los estudios que
realizaron los autores para demostrar el efecto del gen alterado en los tejidos
humanos, en la cohesión, en la segregación de las cromátidas (muestran imágenes de
los distintos grados de separación de cromátidas durante la metafase), y la
susceptibilidad de las células mutadas a la radiación ionizante, con producción de daño
al ADN, y defectos en su reparación.
RAD21 Mutations Cause a Human Cohesinopathy
Matthew A. Deardorff, Jonathan J. Wilde, Melanie Albrecht, Emma Dickinson, Stephanie
Tennstedt, Diana Braunholz, Maren Mönnich,Yuqian Yan, Weizhen Xu, María Concepcion GilRodríguez, Dinah Clark, Hakon Hakonarson, Sara Halbach, Laura Daniela Michelis, Abhinav
Rampuria, Eva Rossier, Stephanie Spranger, Lionel Van Maldergem, Sally Ann Lynch,
Gabriele Gillessen-Kaesbach, Hermann-Josef Lüdecke, Robert G. Ramsay, Michael J. McKay,
Ian D. Krantz, Huiling Xu, Julia A. Horsfield, and Frank J. Kaiser.
The American Journal of Human Genetics 2012 June 8, 90, 1014–1027
The evolutionarily conserved cohesin complex was originally described for its role in regulating
sister-chromatid cohesion during mitosis and meiosis. Cohesin and its regulatory proteins have
been implicated in several human developmental disorders, including Cornelia de Lange
(CdLS) and Roberts syndromes. Here we show that human mutations in the integral cohesin
structural protein RAD21 result in a congenital phenotype consistent with a “cohesinopathy.”
Children with RAD21 mutations display growth retardation, minor skeletal anomalies, and
facial features that overlap findings in individuals with CdLS. Notably, unlike children with
mutations in NIPBL, SMC1A, or SMC3, these individuals have much milder cognitive
impairment than those with classical CdLS. Mechanistically, these mutations act at the RAD21
interface with the other cohesin proteins STAG2 and SMC1A, impair cellular DNA damage
response, and disrupt transcription in a zebrafish model. Our data suggest that, compared to
loss-of-function mutations, dominant missense mutations result in RAD21 in eukaryotes and
emphasize the need for further understanding of the role of cohesin in human development.
Resumen del artículo de estos autores que habíamos comentado en Julio de 2007:
Mutations in cohesin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of
Cornelia de Lange syndrome with predominant mental retardation.
Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D Rampuria A, Korolev S, Pie J et al.
Am J Hum Genet 2007;80:485-494
Mutations in the cohesin regulators NIPBL and ESCO2 are causative of the Cornelia de Lange
syndrome (CdLS) and Roberts or SC phocomelia syndrome, respectively. Recently, mutations
in the cohesin complex structural component SMC1A have been identified in two probands with
features of CdLS. Here, we report the identification of a mutation in the gene encoding the
complementary subunit of the cohesin heterodimer, SMC3, and 14 additional SMC1A
mutations.
All mutations are predicted to retain an open reading frame, and no truncating mutations were
identified. Structural analysis of the mutant SMC3 and SMC1A proteins indicate that all are
likely to produce functional cohesin complexes, but we posit that they may alter their
chromosome binding dynamics. Our data indicate that SMC3andSMC1Amutations (1)
contribute to ~5% of cases of CdLS, (2) result in a consistently mild phenotype with absence of
major structural anomalies typically associated with CdLS, and (3) in some instances, result in a
phenotype that approaches that of apparently nonsyndromic mental retardation.
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Cantor - ¿se hace o se nace?
“El canto como medio de comunicación social e instrumento de selección sexual, ha
sido reconocido desde que fue inicialmente propuesto por Darwin [en 1871].”
De esta manera comienza este interesante trabajo publicado recientemente.
Se trata del análisis de datos genéticos que forman parte de un estudio más amplio,
destinado a descubrir rasgos hereditarios complejos en familias extendidas y aisladas
en el Asia nor-oriental (estudio GENDISCAN, en este caso enfocado a familias rurales
en Mongolia). Esto se basó en los aspectos favorables para tal enfoque, por ser (1)
población con mínima mezcla étnica, (2) familias con muchos miembros disponibles, y
(3) comunidades sin diferencias en su estado de salud. Incluyeron a 1008 individuos
de 73 familias extensas con una amplia variedad de relaciones de parentesco. La edad
media de los sujetos era de 31 años y 51,6% fueron mujeres. Se analizan aptitudes de
las personas para reproducir un tono, y su capacidad para distinguir diferencias de
medio tono (semitono) entre dos breves melodías. Describen la metodología usada,
ya aplicada en otras instancias. Utilizaron un índice PPA (pitch-production accuracy),
según propuestas de otros estudios; 60 puntos como señal de buena aptitud musical, y
70 puntos para excluir posibles casos limítrofes. Los resultados mostraron un 35% de
individuos con aptitud >60 y un 27% con >70.
Los datos de ligamiento a marcadores microsatelitales (deCODE) y varios filtros y otros
métodos de análisis, permitieron a estos autores arribar a las siguientes conclusiones:
a) la heredabilidad es del 40% (95% CI 20.4% a 59.6%)
b) el locus con el máximo índice LOD (maximum LOD score), de 3,1, está en el
cromosoma 4q23
c) la asociación más firme es con el gen UGT8 (MIM 601291) con un alto poder de
(p=8.4×10−17) para el SNP (single nucleotide polymorphism) rs12510781,
cercano al gen mencionado .
d) En un subgrupo de familias estudiadas, una pérdida del número de copias
(Copy number, CN), de 6,2 Kb de extensión en un sitio a 5,6 Kb del gen UGT8,
estuvo presente en un 45% de los individuos en heterocigosis y un 10% en
homocigosis. Esta variante se asoció negativamente con la habilidad musical.
e) No se halló relación con aptitud verbal u otra falla de expresión del lenguaje.
El gen UGT8 codifica una UDP glicosiltransferasa activamente expresada en el
cerebro y cuya función está en la biosíntesis lipídica compleja, en la diferenciación del
oligodendrocito y el clearance de ceramida de cadena larga.
Existen otros varios genes con posible función relacionada con aptitud musical,
entre ellos el UNC5C , previamente sugerido en un estudio en Finlandia, en una
población europea más reducida. No se han evaluado factores ambientales tales como
el nivel y duración de la educación recibida por los sujetos, los que se reconocen
presentes, pero relativamente poco variables en esta población tan dispersa y aislada.
De los 17 autores de este trabajo, casi todos se desempeñan en Corea (excepto
dos que trabajan en la Universidad de Harvard; y el primer autor en ambos lugares).
El artículo completo es accesible en
http://jmg.bmj.com/content/49/12/747.full.pdf+html
Comprehensive genomic analyses associate UGT8 variants with musical ability in
a Mongolian population
Hansoo Park, Seungbok Lee, Hyun-Jin Kim, Young Seok Ju, Jong-Yeon Shin, Dongwan Hong,
Marcin von Grotthuss, Dong-Sung Lee, Changho Park, 7 Jennifer Hayeon Kim, Boram Kim,
Yun Joo Yoo, Sung-Il Cho, Joohon Sung, Charles Lee, Jong-Il Kim, Jeong-Sun Seo.
J Med Genet 2012; 49 :747–752. doi 10.1136/jmedgenet-2012-101209
ABSTRACT
Background. Musical abilities such as recognising music and singing performance serve as
means for communication and are instruments in sexual selection. Specific regions of the brain
have been found to be activated by musical stimuli, but these have rarely been extended to the
discovery of genes and molecules associated with musical ability.
Methods. A total of 1008 individuals from 73 families were enrolled and a pitch-production
accuracy test was applied to determine musical ability. To identify genetic loci and variants that
contribute to musical ability, we conducted family-based linkage and association analyses, and
incorporated the results with data from exome sequencing and array comparative genomic
hybridisation analyses.
Results. We found significant evidence of linkage at 4q23 with the nearest marker D4S2986
(LOD=3.1), whose supporting interval overlaps a previous study in Finnish families, and
identified an intergenic single nucleotide polymorphism (SNP) (rs1251078, p=8.4×10 − 17 )
near UGT8, a gene highly expressed in the central nervous system and known to act in brain
organisation. In addition, a non-synonymous SNP in UGT8 was revealed to be highly associated
with musical ability (rs4148254, p=8.0×10 −17), and a 6.2 kb copy number loss near UGT8
showed a plausible association with musical ability (p=2.9×10−6).
Conclusions. This study provides new insight into the genetics of musical ability, exemplifying
a methodology to assign functional significance to synonymous and non-coding alleles by
integrating multiple experimental method.
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Síndrome de Dravet: una encefalopatía epiléptica que puede
diagnosticarse molecularmente
Las encefalopatías epilépticas (EE) de la infancia constituyen un grupo de trastornos
que se caracterizan por convulsiones intratables, una anormalidad persistente de la
función cortical documentada electroencenfalograficamente, y retraso mental. La
etiología es variable y desde la perspectiva genética la misma incluye malformaciones
cerebrales estructurales y errores congénitos del metabolismo. Se ha producido
recientemente un gran avance en el diagnóstico molecular de las EE y se han
identificado un número importante de genes defectuosos: Cyclin-Dependent KinaseLike 5 gene (CDKL5), Protocadherin 19 (PCDH19), Sodium channel neuronal type 1a
subunit gene (SCN1A), Aristaless-Related Homeobox Gene (ARX), y Syntaxin binding
protein 1 gene (STXBP1); son de gran importancia para el pronóstico y diagnóstico de
estas epilepsias pero también para su tratamiento. Una de estas EE es el Síndrome de
Dravet (SD) donde el gen implicado es el SCN1A que constituye un modelo ahora
clásico de canalopatia. El SD es un trastorno convulsivo refractario mixto (más
frecuentemente mioclónico) que se inicia con convulsiones febriles o no en un niño
sano, cuya frecuencia varía entre 1/2.000 a 1/40.000 niños y que se detecta en el 6%
de las epilepsias que comienzan antes de los 3 años de edad. Los autores realizan una
exhaustiva revisión de esta canalopatía proporcionado las recientes novedades de la
misma. Dado que uno de los antecedentes que frecuentemente se registran en la
consulta genética en niños con retraso madurativo es el de EE la consideración
etiológica molecular, por el momento no disponible en el país, debería constituir un
aspecto importante de la evaluación genética de estos pacientes. La exclusión del SD y
de otros trastornos moleculares en las EE tiene una gran importancia neurológica
porque la confirmación de este diagnóstico puede modificar favorablemente el
tratamiento y control neurológico de estos niños.
Dravet syndrome, what is new?
Raidah S. Baradie AB
Neurosciences 2013; Vol. 18 (1): 11-17
Dravet syndrome (DS) is one of the most severe genetic epilepsies of childhood. Charlotte
Dravet described severe myoclonic epilepsy in infancy in 1978. Shortly after the initial report,
many cases were published. Most of the cases have the SCN1A mutation. A variant of DS
called borderline severe myoclonic epilepsy in infancy has similar clinical and electrographic
features without myoclonus. The prevalence of DS is 3-6% of epilepsy cases in infancy, and the
incidence is less than one per 40,000 infants. Also, there is a rare mutation in the GABARG2
and SCN1B genes. Usually, affected patients have normal developmental milestones during
infancy. Then after 1-4 years of age, they start to develop refractory mixed seizure types (tonic
seizures are exceptional) and psychomotor retardation, ataxia, and hyperkinesias. The EEG
reveals focal or multifocal epileptic discharges and it commonly shows photosensitivity. The
treatment of the seizures is challenging. The combination of stiripentol, valproic acid, clobazam,
and topiramate is promising.
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Enfoque novedoso en la terapia antitumoral: anticuerpos anti-NeuGc
En un artículo de la revista de divulgación científica Ciencia Hoy, dos
investigadores del Laboratorio de Oncología molecular de la Universidad de Quilmes
presentan los fundamentos de un estudio clínico de fase III en varios países, destinado
a verificar la eficacia de una vacuna antineoplásica desarrollada en ese laboratorio, en
pacientes afectados de cáncer del pulmón..
Los autores dedican el artículo a un interesante enfoque del proceso de
razonamiento que condujo a proponer este tipo de tratamiento: Luego de un breve
repaso de los conocimientos sobre las diversas especies de homínidos y más
específicamente homíninos (Australopithecus, Ardipithecus), muestran que en la
evolución de éstos, ocurrió una mutación en el gen de la enzima CLAH (Hidroxilasa del
ácido Citidina Monofosfato-M-Neuramínico) que convierte el ácido siálico o neuramínico
acetilado (NeuAc) al glicolilado (NeuGc), que tiene cierta función en la respuesta
inmune, e integra los gangliósidos propios de las membranas celulares en los animales.
La mutación consiste en la inserción de una secuencia Alu que inactiva el gen. La
manifestación más conocida de esta inactivación es la enfermedad del suero producida
cuando se inyecta en humanos suero de animal. Se postula que confirió a los humanos
resistencia a ciertas infecciones (por ejemplo, una variante de la malaria de primates).
Se estima que tal mutación ocurrió antes de la aparición del género Homo, hace unos
2,7 millones de años.
Lo notable es que en una variedad de tejidos cancerosos se han hallado células
que tienen membranas celulares con gangliósidos que contienen NeuGc. Eso, se cree,
puede deberse a los alimentos de origen animal (carnes, lácteos) ingeridos por las
personas e incorporadas en el tumor. Los autores no explican por qué se encuentra
sólo en los tumores y no en los tejidos normales de esas mismas personas.
Sea como sea, la vacuna propuesta fue desarrollada contra gangliósidos NeuGc-GM3 y
parece dar buenos resultados en la experimentación animal.
Aunque el estudio está en pleno desarrollo y demandará algún tiempo antes de
poderse conocer sus resultados, estimamos procedente incluir este comentario para
ampliar nuestra información sobre el tipo de estudios que se desarrollan en el país.
Sobre vacunas, monos, azúcares y cáncer.
Valeria I Segatori y Mariano R Gabri
Ciencia Hoy 2012-2013 ;130:17-22
El ácido neuramínico glicolilado es un azúcar que forma parte de muchos tejidos animales, en
los que aparece como resultado de una actividad de una enzima llamada CMAH, encontrada en
todos los mamíferos salvo el ser humano. Su ausencia es el resultado de mutaciones genéticas
que tuvieron lugar en los albores de la aparición del género Homo. Sin embargo, se ha
encontrado este azúcar en las células tumorales de personas afectadas por diversos tipos de
cáncer, lo cual las diferencia de las células sanas y, por lo tanto, se presenta como un blanco
terapéutico seductor para el desarrollo de nuevas terapias oncológicas.
NOTA: No disponemos de acceso al texto completo para su difusión, pero en caso de requerirse
para uso personal, podrá solicitarse a la página web: http://www.ciencia-hoy.retina.ar – o bien a
la dirección electrónica rvcihoy@criba.edu.ar El índice completo de la revista, hasta el Nº 112
de Ago/Sept 2009 puede accederse directamente en:
http://cyt-ar.com.ar/cyt-ar/images/b/bf/Ciencia_Hoy_%C3%8Dndice.pdf