Download Antiparkinsonianos Dr. González Elier Fernando de la O y Eddy D

Antiparkinsonianos Dr. González
Elier Fernando de la O
y Eddy Díaz C.
Generalidades
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Es una enfermedad de gente mayor, la incidencia aumenta con la edad
Promedio de inicio a los 70 años de edad
Inicio temprano tiene un curso benigno
Tardío algunas veces tiene una progresión rápida
Es una enfermedad neurodegenerativa
0,3% de la población la padece y a los 65 años es el 3%
Se asocia a demencia, casi siempre de tipo Alzheimer.
Genes involucrados (en los casos de la forma familiar y hereditaria)
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Sinucleína: es una proteína sináptica que participa en la regulación de la liberación de dopamina.
Característicamente es un Parkinson con cuerpos de Lewy. El esporádico se asocia a la mutación
de la a-Sinucleína y se asocia a inicio temprano, dos años antes, lo que se quiere dar a entender es
que el Parkinson es una sinucleinopatía.
Parkina: Es la que más se relaciona con el Parkinson esporádico (familiar). No se caracteriza por
cuerpos de Lewy. Es una ligasa que participa en procesos de ubiquitinación. Participa en la
eliminación de productos de desecho, se forman agregados y se cree que estos son los
responsable de la neurotoxicidad, extrapolando en concepto de los cuerpos amiloide en el
Alzheimer.
Dardarina: Es una quinasa de tipo II asociada a mitocondrias. Se asocia a mitocondrias y a la
apoptosis del mecanismo del Parkinson y a la detención de la cadena respiratoria, cursa con
cuerpos de Lewy.
Presentación Clínica
Hay Parkinson preclínico al cual se le pone atención para evitar hacer el Dx cuando se presentan los
problemas motores. Se afecta el núcleo dorsal motor del vago y glosofaríngeo son de los primeros que se
afectan, también el bulbo olfatorio, los del Rafé, locus coeruleus, se presenta:
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Problemas para percibir olores
Disautonomías
Ansiedad
Depresión
Trastorno de conducta
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Sueño REM
La hiposmia el 90% de los pacientes la presentan ya cuando se hace el Dx y es considerado un factor de
riesgo para desarrollar Parkinson pero no es exclusivo.
Síntomas clásicos (motores):
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Rigidez
Tremor reposos (25% no lo presentan al Dx)
Inestabilidad postural
Bradicinesia puede llegar a aquinesia
Oros sx motores: micrografía, disfagia, hipomimia, parpadeo reducido, dificultad para caminar,
para levantarse.
Al Dx el 80% de las neuronas de la pars compacta de la sustancia negra han muerto.
Síntomas no motores:
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Anosmia
Depresión
Trastorno sueño
Demencia
Trastornos autonómicos (intestino, genitourinario, sexual) se dice que el Parkinson es progresiva y
que podría similar a una prion (no exactamente porque no es transmisible de persona a persona)
inicia en el tallo y se propaga hacia el encéfalo, y también hacia el sistema nervioso periférico. Se
habla de que en el intestino se mueren muchas neuronas dopaminérgicas, afecta los plexos de
Meissner y Auerbach.
Hay riesgo si se ha recibido trauma de presentar PD.
Teoría dopaminérgica
Hay una hipofunción, se creía que era un daño de la sustancia negra, por lo que el problema se generaba
por una falta de dopamina y por ende se trataba aumentando los niveles de dopamina. Esta teoría de los
años 60 es en la que se basa en tratamiento farmacológico.
El blanco es la muerte de la neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra. Las
neuronas de la vía nigroestriada se proyectan hacia el núcleo caudado, globo pálido y putamen.
Las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra (SNpc) actúan sobre todo el cuerpo estriado
(Striatum), en las neuronas de la vía directa expresan predominantemente receptores D1 (excitatorio) y en las
neuronas que forman la vía indirecta actúa sobre receptores D2 (inhibidor).
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La dopamina liberada tiende a intensificar
actividad la vía directa y aminorar la de la vía
indirecta. En la enfermedad de Parkinson al
perder las neuronas dopaminérgicas se genera
el efecto opuesto. Al final se produce un
aumento en la salida de efecto inhibitorio hacia
el tálamo y reduce la actividad en la corteza
cerebral. La vía directa actúa sobre la pars
reticular de la sustancia negra (SNpr) y la
cápsula interna del globo pálido (GPi) por
medio de la sustancia inhibitoria (GABA) por lo
que disminuye la actividad inhibitoria que el
SNpr y GPi tienen sobre los núcleos ventro
lateral (VL) y ventro anterior (VA) los cuales
estimulan por medio del glutamato (Glu) la
corteza cerebral. Por otra parte la vía indirecta
actúa por medio de GABA sobre la porción
externa del globo pálido (GPe) e inhibe la
inhibición que este tiene sobre el núcleo
subtalámico (STN) el cual más bien estimula por
medio de Glu a GPi/SNpr por lo que se propicia
la inhibición sobre el tálamo y por ende se
disminuye la estimulación sobre la corteza
cerebral.
En resumen:
Hay 5 subtipos de receptores de dopamina, en esta enfermedad hay dos principalmente afectados: 1 y 2.
La directa es excitatoria y la indirecta es inhibitoria. Se desinhibe la vía indirectas, conforme la dopamina
se disminuye aumenta el nivel de GABA y de glutamato. A pesar de que intervienen varios
neurotransmisores no se han creado medicamentos que regulen la función de estos, de igual forma se
cree que las neuronas inclusive podrían liberar hasta 2 NT, no sólo 1 como se creía antes.
Por otra parte hay interneuronas colinérgicas, las cuales aumentan las descargas y estimulan la salidas de
más GABA, fue el primer tratamiento contra la enfermedad de Parkinson, ya casi no se utiliza.
Se conoce que la enfermedad de Parkinson se propaga en 6 estadios, y se va propagando de neurona a
neurona hasta que logra afectar un grupo considerable de estas, se debería estudiar como se propaga
para evitarla.
Se ha asociado la enfermedad de Parkinson con medicamentos (antipsicóticos) y toxinas (Paraquat,
manganeso, CO, MPTP (metil-fenil-tetrahidropiridina), este último generaba adictos congelados, induce
Parkinson, cruza la BHE, se transforma por la MAO-B en el componente reactivo, entra a las neuronas
dopaminérgicas, se pegaba al complejo mitocondrial e inhibía la cadena respiratoria (no generaba ATP se
utiliza para en funcionamiento normal), al afectarse aumenta estrés oxidativo, muerte neuronal, hay
disminución en la actividad de los proteosoma y eliminación de sustancias tóxicas desencadenaría un
proceso neurotóxico con muerte neuronal. La Dopamina puede transformarse en neuromelanina, la cual
reacciona con hierro y se pueden formar radicales hidroxilo que pueden dañar la célula.
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Tratamiento
1. L-Dopa
2. Agonistas dopaminérgicos
3. Inhibidores MAO Y COMT
4. Anticolinérgicos
5. Antiglutaminérgicos: adamantina
Todos son para los síntomas motores, el que se utilice depende de la edad del paciente y de la progresión
de la enfermedad.
Levodopa: Da la respuesta más eficaz, para mayores de 70 años, más riesgo de cuadros psicóticos,
menos riesgos de problemas motores. Gold Standard
Agonistas dopaminérgicos: En menores de 70 años, existe mayor riesgo de complicaciones motoras,
menos riesgo cuadros psicóticos.
Inhibidores MAO: Son menos eficaces, cuando es leve o esta iniciando la enfermedad y tiene menos de
70 años.
Levodopa
Generalidades
Primero se usó sola y luego con un inhibidor (benserazida o carbidopa) con el inhibidor se bajó la dosis
(aumentó la eficacia) y se mejoraron los efectos adversos.
La levodopa no tiene una acción muy prolongada y por eso existen formas de liberación prolongada.
Básicamente tiene una vida media de 1h, y cuando el ponemos el inhibidor puede durar hasta 1h y media.
En un Parkinson inicial, la acción puede durar hasta 5 horas en promedio, pero conforme avanza la
enfermedad la duración de la acción se reduce: por eso usamos la carbidopa.
Lo más estándar es utilizar 100 de levodopa y 25 de carbidopa (4/1), pero también hay 250/25 (10/1).
Deben darse aproximadamente 75mg de inhibidor para que exista un buen bloqueo de la carboxilasa
periférica (aunque algunos pacientes podrían necesitar más). Utilizar 50mg de carbidopa tiene poco
bloqueo y por lo tanto muchos efectos a nivel periférico y menos a nivel central.
Las dosis pueden llegar hasta 800 o 1000 que son dosis bastante altas, cuando empiezan a perder
respuesta, e inician con una dosis de más o menos 300. Para no tener complicaciones motoras con
levodopa, habría que dar una dosis de 200mg, pero esa dosis no tiene suficiente efecto. Si uno logra usar
400mg como dosis total mantiene las complicaciones motoras bastante bajas, y a partir de ese punto se
disparan.
Alguien creó una forma de liberación prolongada que a veces es comprada por la Caja, pero no sirvió para
su propósito inicial (la levodopa tiene una vida media muy corta y con el tiempo pierde efecto) porque la
absorción de levodopa es muy variable de individuo a individuo, por lo que los efectos son imprecisos e
inconstantes. Por eso se siguen utilizando las formas de liberación inmediata. También existe la levodopa
con benserazida (otro inhibidor periférico… existen carbidopa y benserazida).
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Interesantemente, hemos visto que un bloqueo dopaminérgico muy importante puede producir lo que
llamamos síndrome maligno neuroléptico. Suspensiones de levodopa bruscas, aumentos bruscos o
combinaciones con otros fármacos, producen síntomas que incluyen fiebre, rigidez y alteración de
consciencia.
Efectos adversos
La levodopa es el fármaco más eficaz, pero tiene efectos adversos no motores y los más llamativos que
son los motores.
Motores
Los motores más conocidos son las disquinesias (de varios tipos) y los fenómenos wearing-off (deterioro de
fin de dosis) y on-off (periodos alternados de actividad y dificultad, motores o no).
Si el paciente está sin acción de levodopa presenta síntomas de Parkinson (rigidez, aquinesia, problemas
de marcha), pero si está con levodopa presenta disquinesias que en ocasiones pueden ser tan molestas
que también discapacitan al paciente. Llega un punto de tratamiento en que tiene ambas manifestaciones
clínicas, por lo que el tratamiento a largo plazo se complica. Debemos agregar depresión y también
síntomas autonómicos. Si se inicia con dosis muy altas, en pocos meses el paciente puede tener
disquinesias producto de la medicación.
No motoras:
Alucinaciones, cuadros psicóticos… cualquier agonista dopaminérgico y cualquier anticolinérgico los
puede causar. Otro efecto es hipotensión ortostática.
Por qué la levodopa es el mejor tratamiento?
Qué tiene al levodopa que no tienen los agonistas dopaminérgicos? El efecto es más prolongado.
Podemos decir que es “más fisiológica”… recuerden que la levodopa es un precursor de noradrenalina, y
aquí tenemos deficiencias de noradrenalina también. Por otro lado, la dopamina y al levodopa utilizan el
transportador de dopamina, por lo que pueden entrar a la neurona a través de un simporte, aclopados a
sodio. La acumulación de sodio puede despolarizar las neuronas.
La dopamina puede actuar sobre muchos receptores, pero los más importantes son los D2. La dopamina
es capaz de liberar neurotransmisores concomitantes que también modulan al acción de la levodopa. Lo
más importante inicialmente es que la levodopa es la que se acumula en las neuronas y se libera según las
necesidades fisiológicas.
Por qué la levodopa pierde efecto con el tiempo?
Porque las neuronas se siguen perdiendo. Recuerden que el tratamiento es sólo sintomático! La
enfermedad sigue avanzando, igual que en esquizofrenia. Cuando hay pocas neuronas, estas no son
capaces de metabolizar la levodopa y responder según las necesidades del organismo. Empiezan entonces
las células vecinas (gliales) a acumularla y liberarla, pero no con el control que las neuronas poseen.
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Agonistas dopaminérgicos
Clasificación
Ergolínicos (o ergotamínicos) que son los más viejos, derivados del cornezuelo de centeno
(Bromocriptina, cabergolina y lisurida). La caja los tiene y son baratos.
No ergolínicos que son más nuevos y no los tiene la caja (ropirinol y pramepexol principalmente).
También está la apomorfina que es un medicamento muy viejo, muy emético y que ahora se usa para
Parkinson avanzado, con administración subcutánea como terapia de rescate cuando los demás
medicamentos no funcan incluso luego de ser combinados.
Características
La eficacia de todos los agonistas dopaminérgicos es similar, aunque entre ellos tienen pequeñas
diferencias, como acciones más prolongadas.
. La levodopa sigue siendo más eficaz que cualquiera de ellos. Por algunos años funcionan muy bien, y al
final empezarán a requerir administraciones más seguidas (recuerden que las neuronas siguen
palmando). Tienen como efecto adverso somnolencia, al punto de noquear al paciente.
Efectos adversos
Ergolínicos:
Fibrosis pulmonar y fibrosis valvular: La pergolida fue sacada del mercado por esto.
Náuseas, mareos, vómitos: Recuerden que son agonistas dopaminérgicos, todos son vomitivos.
Hipotensión ortostática
Eritromelalgia: eritema, edema y dolor de extremidades.
Agonistas dopaminérgicos vs levodopa
Levodopa
Agonistas dopaminergicos
Más disquinecias
Menos disquinecias.
Menos somnolencia
Mas somnolencia
Dosis más frecuente por vida media corta
Dosis menos frecuente
Más barato
Más caro
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Inhibidores de la COMT (catecol-o-metiltransferasa)
Entacapona y tolcapona (que casi no se usa). En realidad la tolcapona tiene mejor perfil y mayor duración
de acción, pero está restringida por hepatotoxicidad. Sólo es recomendada cuando hay mala respuesta a
otras drogas.
Se usan con levodopa. Supuestamente aumentan el efecto de la levodopa (inhibe el metabolismo de la
levodopa). Prolongan el efecto de la levodopa por 1h. Se empieza a usar cuando empieza a haber fallas
motoras por levodopa y con el avance de la enfermedad.
Si aumenta el efecto de la levodopa, entendemos que habrá más efectos adversos. Esto significa que
inicialmente podría bajarse la dosis de levodopa ojo esto que más adelante tiene una implicación. En estados
Unidos ya venden una mezcla levodopa, carbidopa, entacapona; el Stalevo.
Anticolinérgicos
“Por si los ven”, para que sepan que se usaron. Hay varios, y la caja ahora compra el biperideno. A veces
se usan como terapia complementaria para el tremor del Parkinson, antes se usaban antes que la
levodopa.
Producen boca seca, estreñimiento, retención de líquidos, etc.; pero lo que más molesta es el déficit
cognitivo (memoria) que pueden producir, tomando en cuenta que muchos de estos pacientes también
tienen Alzheimer. Una de las principales razones para no usarlos.
Inhibidores de la MAO
Pueden ser terapia inicial si los síntomas son leves, o como terapia de aumento cuando la levodopa no da
buen resultado. Tienen predilección por la inhibición de MAO-B (lo que impide que den hipertensión).
Selegilina: es bastante antigua y existe en Costa Rica. Posteriormente se puede dar como terapia de
adición. La Zeleapar es selegilina de uso sublingual, con lo cual se evita el primer paso.
Ayuda a bajar la dosis normal de seligilina que es 10mg –más bloquearía MAO-1 dando hipertensión-,
dándose 2,5 mg de Zeleapar. También ayuda con los pacientes que tienen problemas para deglutir.
Rasagilina: Fue sacada del mercado.
Antagonistas glutamatérgicos
Vimos que también había vías glutamatérgicas en los circuitos de los ganglios basales, que estimulaban
neuronas que soltaban GABA provocando bloqueo del glutamato, y por lo tanto los impulsos motores.
Amantadina: es un antiviral que se usó por décadas para el manejo de influenza y terminó siendo un
tratamiento coadyuvante por casualidad, no la gran cosa para el manejo del Parkinson, pero sí que
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mejoran los pacientes. De hecho sí es usada. Tiene el problema de que el efecto se pierde en meses (más
rápido que los otros fármacos), y que puede causar livedo reticularis.
Memantina: empezó siendo investigada en Europa para el Parkinson pero terminó siendo aprobada para
el manejo de Alzheimer.
Problemas asociados con farmacoterapia (no propios de la enfermedad)
Ahorita se comentan los más raritos un poco mejosh.
Fluctuaciones motoras:
o
o
o
Fenómenos de wearing off
Fenómenos de on-off
Delayed On o No on: dura más el efecto en aliviar que el anterior. El paciente se estaba
moviendo y de repente se pone rígido, con aquinesia.
Disquinesias: relacionadas con el pico de dosis de levodopa, por lo que se controlan disminuyendo o
espaciando la dosis.
o
o
o
o
Movimientos involuntarios anormales: coreas
Distonías
Atetosis
Disquinesia bifásica: cuando hay disquinesias cuando la dosis está aumentando y cuando la
dosis está disminuyendo.
Trastornos psiquiátricos:
o
o
o
o
o
o
o
Cuadros psicóticos
Manías
Hipersexualidad 
Pesadillas
Trastornos del sueño
Depresión
Alzheimer
Problemas motores por medicamentos
Fluctuaciones motoras:
Empiezan a aparecer cuando hay una gran cantidad de neuronas dopaminérgicas muertas. En estudios
con animales se ve que un 95% de neuronas deben morirse para que empiecen a haber fluctuaciones. Eso
sí, se ha visto que hay personas que presentan fluctuaciones aunque no tienen gran pérdida neuronal, por
lo que probablemente hayan otros mecanismos que lo expliquen.
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Wearing off:
El fármaco ya no hace las horas de efecto que hacía inicialmente. El efecto del fármaco dura menos. Lo
que se recomienda cuando se presenta es fraccionar la dosis de levodopa. El problema es cuando ya está
muy fraccionado… ya sólo queda dar terapias de adición: agonistas dopaminérgicos, iMAO o iCOMT. Los
agonistas dopaminérgicos dan una reducción de máximo de 32% en los líos, dando como 2h al día de
mejor control motor. (Maria Laura tosiendo en el fondo)
Delayed on:
Un retardo en el inicio de los efectos que se atribuye a los problemas para deglutir del paciente y su
dieta. La levodopa es un derivado de aminoácido, y por lo tanto usa el mismo transportador que la fenil
alanina y otros AA. Si se consumen muchas proteínas no se absorbe bien la levodopa y nunca se logran
buenos niveles.
No on:
Es el caso más extremo. Se usa el tratamiento de rescate que ya mencionamos: apomorfina.
On off:
Respuesta y no respuesta (rigidez) alternados. Se supone que el paciente funcione bien con la levodopa,
pero conforme se joden las neuronas, la levodopa se va a liberar cuando le dé la gana.
Puede aumentarse la dosis o usar combinaciones. Los inhibidores de la COMT funcionan de lo mejor. La
rosagilina funciona. Los agonistas dopaminérgicos funcionan bien. La bromocriptina no es tan buena. Si
se quiere respuesta rápida: apomorfina.
Disquinesias:
Los paciente puede pasar muchos años sin mayor problema, pero prácticamente todos terminarán
teniendo diquinesias por la medicación. Éstas pueden llegar a ser muy discapacitantes.
No se sabe muy bien por qué ocurren. Las vías sencillitas que ya mencionamos al parecer liberan varios
neurotransmisores. Hay vías del tálamo a la corteza, pero también hay vías de la corteza al estriado. Al
parecer en el Parkinson esta última vía es muy glutamatérgica, hiperfunciona. Supuestamente este
debería ser regulado por dopamina, pero este sistema está chueco.
En un estudio que el doc presenta, se le empezó levodopa de una vez a los pacientes. A los 5 años, todos
tenían disquinesia. En otro estudio, a los 10 años el 90% tenía.
Las disquinesias más conocidas son las que se relacionan con el pico de la dosis. Aparecen y se agravan al
usar un inhibidor de COMT si no se baja la dosis de levodopa ojo que atrás les dije que tomaran esto en cuenta.
Llegará un momento en que ya no podemos bajar la levodopa porque el paciente se pone rígido, y aquí es
cuando usamos amantadina, que si recuerdan era modulador glutamatérico, que reduce las disquinesias
hasta en 45%. Ojo! La amantadina entonces no sólo se usa como tratamiento de Parkinson directamente,
sino también como disquinético… y si el paciente tiene influenza (recuerden que era antiviral) tal vez le ayude...
La amantadina pierde efectividad con el tiempo, como ya dijimos, pero si se quita la amantadina de
repente, más bien aumentan las disquinesias en un efecto rebote.
Tratamientos para manejo de disquinesias:
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Se han usado otro tipo de fármacos para controlar este tipo de síntomas:
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Propanolol: para las discinesias
Clozapina: es un antipsicótico
Buspirona
Destrometorfano
Problemas no motores por medicamentos
También representan un problema importante aunque no parezcan tan llamativos. Podemos entonces
tener por ejemplo un Parkinson con depresión.
Depresión:
Se pueden usar antidepresivos. La amitriptilina es el más viejo y más estudiado. Tiene fuertes efectos
anticolinérgicos como estreñimiento, sedación… si sumamos eso a lo sedante de lo dopaminérgicos es un
lío. Los ISRS tienen menos evidencia en Parkinson.
Demencia:
Muchos la van a tener. Los fármacos aprobados para demencias tipo Alzheimer u otras, son los
anticolinesterásicos: rivastigmina está aprobado para pacientes con Parkinson y Alzheimer. Es un fármaco
colinérgico indirecto, por lo tanto agravan el tremor del paciente (¬¬).
La rivastigmina le gana al placebo en efectos indeseados. Inicialmente un 29% tiene náuseas, por lo que debe empezarse con
dosis bajas que se aumentan cada dos semanas. Los vómitos se dan en un 16%. El tremor es francamente mayor que en el
placebo. Y cuánto mejora la memoria, que es el blanco? En una escala cognitiva de 70pts que representan pérdida total de
memoria, testeada a 6 meses, lo que bajan en el score es 2pts… El NNH es de 8… debemos ver si nos está sirviendo el fármaco y si
no quitarlo!
Los glutamatérgicos son una alternativa aunque no estén autorizados para Parkinson en sí (como la ya
mencionada memantina, que está para Alzheimer). El Parkinson se relaciona con Alzheimer en un 44%.
Cuadros psicóticos:
El paciente ya por sí mismo los podía hacer. Con la medicación también podemos inducirlos. Todos los
fármacos dopaminérgicos pueden dar cuadros psicóticos! Los quitamos o los reducimos?
Lo que se pueden usar son antipsicóticos cuando el paciente está muy comprometido como para
mantenerlo. PERO, los antipsicóticos son bloqueadores de dopamina! Agravan la rigidez y también al
aquinesia! YA el paciente no podría ni siquiera hablar bien.
Ahora bien, hay antipsicóticos con poco efecto extrapiramidal y anticolinérgico en dosis muy bajas que no
llegan a la de esquizofrenia: quetiapina (25mg a 100mg por día) aun en estas dosis bajas agrava el
Parkinson. Servirá para algo darlas? Debe siempre evaluarse al paciente a ver si sus fármacos le están
funcionando para algo.
Sialorrea:
Botox o anticolinérgicos
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Hipotensión postural:
Lo manejan con adrenérgicos, corticoides o aumento de ingesta de sal.
Incontinencia urinaria:
Oxibutinina, tolterodina (anticolinérgicos). Eso sí, recuerden que la oxibutinina puede penetrar barrera
hematoencefálica y da problemas cognitivos (¬¬), y esto ocurre en menor medida con tolterodina.
Náuseas:
Sólo la domperidona (antagonista dopaminérgico de acción periférica) se puede utilizar, los demás se
relacionan con efectos adversos importantes.
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