Download 12.2.2.- Pacientes con Galio Positivo

GEL/TAMO
(GRUPO ESPAÑOL DE LINFOMAS/TRASPLANTE AUTOLOGO DE
MEDULA OSEA)
Código de Protocolo: GEL/TAMO-2000
Tratamiento de primera línea, según la respuesta precoz, con
MEGACHOP (con o sin IFE) y TCPH en pacientes con LNH de
histología agresiva y factores de mal pronóstico
Investigadores Principales:
Dolores Caballero
(cabarri@gugu.usal.es)
Servicio de Hematología
Hospital Clínico de Salamanca
José Rodríguez
(joseguez89@hotmail.com)
Servicio de Hematología
Hospital Son Dureta Palma de Mallorca
Reyes Arranz
(rarranzs@aehh.org)
Servicio de Hematología
Hospital de la Princesa de Madrid
Eulogio Conde
(hemcge@humv.es)
Servicio de Hematología
Hospital Marqués de Valdecilla de Santander
Octubre 2001,revisado abril 2003
INDICE
Pag.
1. Título del estudio ........................................................................................................... 5
2. Tipo de estudio ................................................................................................................ 5
3. Monitorización ............................................................................................................... 6
4. Razón de ser del proyecto ............................................................................................. 7
4.1.- Justificación ............................................................................................................ 7
4.2.- Conceptos Clínicos en los que se base el diseño terapéutico ................................. 10
4.2.1.- Respuestas lentas ..................................................................................... 10
4.2.2.- Tipos Histológicos ................................................................................... 11
4.2.3.- Selección de pacientes de alto riesgo ...................................................... 11
4.2.4.- Evaluación de la respuesta ...................................................................... 12
4.2.5.- Estudios en curso .................................................................................... 12
4.2.6.- Diseño terapéutico .................................................................................. 13
5. Objetivos ........................................................................................................................ 14
6. Investigador, colaboradores y Hospitales donde se propone realizar el estudio ........... 14
7. Comité de Ensayos Clínicos .......................................................................................... 15
8. Características del estudio clínico ................................................................................. 15
8.1. Diseño ..................................................................................................................... 15
8.2. Número de pacientes .............................................................................................. 15
8.3. Estudio multicéntrico ............................................................................................. 15
8.4. Medicación y frecuencia de administración ........................................................... 15
9. Selección de pacientes ................................................................................................. 16
9.1.Criterios de inclusión .............................................................................................. 16
9.2. Criterios de exclusión ............................................................................................ 17
10. Criterios de valoración clínica. ...................................................................................... 18
10.1.-Valoración clínica y analítica inicial ..................................................................... 18
10.1.1.- Diagnóstico Histológico y revisión histopatológica ............................ 18
10.1.2.- Estadiaje ................................................................................................ 18
10.1.3.- Estado valoración clínica y analítica ................................................... 18
10.1.4.- Otras valoraciones ................................................................................ 19
10.2.- Valoración de la resp-uesta ...................................................................................
19
10.2.1.- Definición de la respuesta ..................................................................... 19
10.3.- Abandonos ........................................................................................................... 20
11. Registro de los Pacientes .............................................................................................. 21
12. Plan de tratamiento y duración del estudio .................................................................. 21
12.1.- Tratamiento de Inducción .................................................................................... 21
12.2.- Evaluación de la respuesta y tratamiento posterior ............................................. 22
12.2.1- Pacientes con Galio negativo ................................................................. 22
12.2.2.- Pacientes con Galio positivo ................................................................. 22
12.3.- Reevaluaciones postratamiento ........................................................................... 22
12.4.- Papel de la radioterapia y de la terapia intrarraquia ........................................... 23
12.5.- Profilaxis neuromeníngea .................................................................................... 23
13. Movilización y recolección de células progenitoras de Sangre Periférica ................... 23
14. Normas para el investigador .......................................................................................... 24
15. Normas para el paciente ................................................................................................ 25
16. Efectos adversos ........................................................................................................... 25
16.1.- Efectos adversos .................................................................................................. 25
16.2.- Reacciones adversas de comunicación inmediata ............................................... 25
2
17. Hojas de registro de datos .............................................................................................
18. Valoración de los resultados ..........................................................................................
18.1.-Análisis estadístico ..............................................................................................
19. Dispositivos de seguridad y confidencialidad ..............................................................
20. Bibliografía ....................................................................................................................
3
26
26
26
27
28
APENDICES
APENDICE A1 Clasificación OMS
APENDICE A2 Estadiaje Ann Arbor.
APENDICE A3 Performance status scale (ECOG).
APENDICE A4 Registro de pacientes.
APENDICE A5 Regimenes quimioterápicos.
APENDICE A6 Esquema general del protocolo.
APENDICE A7 Hoja de información y consentimiento informado del paciente
APENDICE A8 Hoja de recogida de datos.
APENDICE A9 Guia para la realización de Gammagrafía con Galio en la evaluación de
Pacientes con linfoma.
APENDICE A10 Declaración de Helsinki.
APENDICE A 11 WHO Criteria for evaluation of acute and subacute toxicity.
APENDICE A12 Hospitales que forman el grupo GEL/TAMO.
APENDICE A13 Clasificación Funcional de la New York Heart Association.
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1.-TITULO DEL ESTUDIO
Tratamiento de primera línea, según la respuesta precoz, con MEGACHOP (con o sin IFE) y
TCPH en pacientes con LNH de histología agresiva y factores de mal pronóstico
2.-TIPO DE ESTUDIO
Estudio clínico multicéntrico, prospectivo, no aleatorizado.
El presente Estudio Clínico está promovido por el GEL/TAMO (Grupo Cooperativo Español de
Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Osea).
En representación del Grupo, lo promueven:
Dr Dolores Caballero
Servicio de Hematología
Hospital Clínico de Salamanca
Dr José Rodríguez
Servicio de Hematología
Hospital son Dureta , Palma de Mallorca
Dra Reyes Arranz
Servicio de Hematología
Hospital de la Princesa,Madrid
Dr Eulogio Conde
Servicio de Hematología
Hospital Marques de Valdecilla, Santander
El GEL/TAMO está integrado por 54 Hospitales ( Apéndice A12 ).
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3.- MONITORIZACION
La monitorización y control del Proyecto estarán a cargo de los doctores Dolores Caballero,
José Rodríguez, Reyes Arranz y Eulogio Conde como investigadores del estudio (Hospital
Clínico de Salamanca , Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca, Hospital de la Princesa de
Madrid y del Hospital Marqués de Valdecilla de Santander) así como del Dr. Marco Gandarillas
como Data Manager del estudio y Ana Méndez como secretaria.
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4.- RAZON DE SER DEL PROYECTO
4.1.-JUSTIFICACION
Los linfomas no-Hodgkin (LNH) agresivos constituyen aproximadamente el 50% de los
LNH. Su pronóstico ha mejorado en las últimas décadas y así con las combinaciones
quimioterápicas actuales se consigue la remisión completa (RC) en el 60-80% de los pacientes,
pero sólo el 40-50% de ellos la mantendrán ya que un 30-40% recidivan y un 5-10% tienen
enfermedad refractaria primaria (1-3).
El Modelo Pronóstico Internacional realizado sobre más de 3.000 enfermos con LNH de
células grandes establece 4 grupos de riesgo en pacientes menores de 60 años (4). Los factores
pronósticos adversos identificados en el análisis multivariante fueron: Estadio III-IV, LDH
elevada, mal estado general (ECOG >1), los grupos de riesgo "intermedio-alto" con 2 y 3
factores pronósticos adversos respectivamente, representan el 32% y 14% de todos los pacientes,
la tasa de remisión completa (RC) es del 57% y 46 % y la supervivencia a los 5 años es del 46%
y 32% respectivamente(4).
En estudios previos del Grupo Cooperativo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de
Médula Osea (GEL/TAMO), coincidentes con los de otros autores (5-14), se ha demostrado que
los resultados del trasplante, están muy influenciados por la situación de la enfermedad en el
momento del trasplante. La SLE en los pacientes que tienen un LNH resistente a la
quimioterapia es inferior al 10%, mientras que en recaída quimiosensible, la SLE es del 25-50%
(13-15). Los mejores resultados se han conseguido cuando el trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TASPE) se realiza como consolidación en 1ª RC en pacientes con LNH de mal
pronóstico, en estos casos la SLE es del 65-85%, que es mucho más alta de lo conseguido con
quimioterapia de primera línea (1-3). Los resultados obtenidos del análisis realizado sobre 455
pacientes con Linfoma de Célula Grande registrados en la base del GELTAMO y cuyos datos
preliminares han sido ya publicados (15), apuntan a una posible ventaja del trasplante precoz. En
dicho análisis, la SG a 5 años se ve significativamente afectada por la situación de la enfermedad
al trasplante y así esta es de 73, 53 y 0% para pacientes trasplantados en 1ª, 2ª RC y con
enfermedad refractaria respectivamente; también muestran una SG significativamente mejor los
pacientes trasplantados dentro de los primeros 6 meses de alcanzar la RC, 70% frente a 40% para
los que se trasplantaron más tarde.
Durante el contacto con la quimioterapia las células neoplásicas pueden desarrollar
mecanismos de resistencia a las drogas en algunos pacientes con LNH (16). En este sentido, la
7
utilización precoz de dosis de quimioterapia superiores a las convencionales (megadosis), podría
disminuir la aparición de resistencias a la vez que se obtendría una respuesta superior por efecto
de la “megadosis“ (16-18). Por lo tanto, parece lógico pensar que al aplicar los tratamientos
experimentales, incluyendo la introducción precoz de alta dosis de quimioterapia con soporte de
células hematopoyéticas, pudiera tener un impacto favorable en la historia natural de la
enfermedad. La introducción precoz del trasplante podría aumentar el índice de curación y
disminuir considerablemente la toxicidad por el procedimiento en enfermos multitratados. No
obstante, la morbimortalidad ocasionada por los tratamientos intensivos siempre debe ser tenida
en cuenta antes de emprender ensayos clínicos utilizando altas dosis. Si la toxicidad es elevada,
podría neutralizarse la mayor eficacia antilinfomatosa, supuestamente relacionada con los
tratamientos intensivos. La mortalidad por el trasplante en enfermos en primera remisión es del
1-4% en la mayoría de las series; sin embargo, se acerca a un 10-15% en pacientes multitratados
y/o trasplantados en no remisión (16, 17). Además, en los pacientes con LNH de alto riesgo
parecería indicado intentar la erradicación de la enfermedad lo antes posible ya que la mayoría
de los pacientes con linfoma de célula grande que recaen no van a ser rescatados con los
regímenes actuales (19-21), incluyendo las altas dosis. De hecho de los 188 pacientes incluidos
en el estudio de Parma (8) solo 109 respondieron y fueron randomizados, mientras que de los 79
no randomizados por ausencia de respuesta, sólo 18 fueron trasplantados al responder a otra línea
de rescate.
La experiencia actual sobre trasplante precoz no permite aclarar si este concepto es
optimo en el tratamiento de los LNH agresivos; sin embargo, varios estudios en la literatura
apoyarían la utilización precoz de las altas dosis en estos enfermos. Así, el grupo francés del
GELA(22) en un estudio randomizado de 542 pacientes con menos de 55 años de mal pronóstico
que habían alcanzado RC tras la terapia de inducción, encuentran una supervivencia libre de
enfermedad significativamente mejor en los pacientes randomizados al brazo de trasplante,
57%, frente a un 36% en los pacientes que recibieron el régimen convencional. (p< 0,01). Hay
que tener en cuenta, no obstante, que en un análisis retrospectivo sólo los grupos de alto riesgo
del IPI se beneficiaron realmente del trasplante. En un estudio italiano similar, sé randomizaron
124 pacientes menores de 60 años con masa bulky (10 cm) con estadio II de Ann Arbor o estadio
III/IV, para recibir una inducción estándar con VACOP-B o el mismo régimen seguido de
consolidación con un Trasplante autólogo de células hematopoyéticas (TACH). Aquellos
pacientes con un IPI alto-intermedio o de alto riesgo que fueron trasplantados tuvieron una
probabilidad mayor de permanecer libres de enfermedad a los 3 años, 87% frente a 48%. P= 0.08
Asimismo Pettengel et al (24), en un análisis retrospectivo comparan un grupo de 34 pacientes
8
con IPI 2,3 que habían recibido VAPEC-B + Trasplante con un grupo de características similares
que habían recibido sólo VAPEC-B, tanto la SLE como la SG eran significativamente mejores
para la rama de trasplante (61% vs 35% y 64% vs 35% respectivamente). Estos dos estudios que
fueron realizados antes de la publicación del IPI y que fueron analizados retrospectivamente
hablan en favor del uso de TASPE como consolidación en pacientes de alto riesgo medido según
el IPI. En el estudio de Gianni se randomizan 98 pacientes de mal pronóstico para recibir alta
dosis de tratamiento (ciclofasfamida, metotrexate y etopósido seguido de melfalan e irradiación
corporal total con rescate de células hematopoyeticas) frente a una inducción estandar, también
se demuestra una ventaja en la supervivencia libre de evento para el grupo de altas dosis de
quimioterapia secuencial (84% vs 49%); sin embargo, debido al diseño cruzado del estudio no
encuentran diferencias en la supervivencia global (81% vs 55%)(25).
En otros estudios más recientes las conclusiones son diferentes. Así, en el estudio del
grupo GELA (LNH-93) (26) sobre 370 pacientes con un IPI ajustado >1, en el que los enfermos
se randomizaban al diagnóstico para recibir un tratamiento estándar de inducción o tres ciclos de
tratamiento de inducción abreviado seguido de TASPE, sorprendentemente, los pacientes que
recibieron el tratamiento de inducción convencional, obtuvieron unos resultados mejores que los
que fueron trasplantados, probablemente debido a que los pacientes de la rama del trasplante
habian recibido poca quimioterapia antes de llegar a las altas dosis. En efecto, a los 30 meses la
supervivencia libre de evento y la supervivencia global fueron 54% y 63% para el grupo de
tratamiento convencional frente al 41% y 47%, respectivamente para el grupo trasplantado
(p=0.01 y 0.003). En un estudio similar el grupo aleman no encontró diferencias a los 2 años
entre las ramas de tratamiento convencional y la del grupo trasplantado, pero, de nuevo, en este
estudio la cantidad de quimioterapia pre-trasplante parece escasa (27). De estos dos últimos
estudios podría deducirse que los pacientes necesitan la máxima citoreducion posible antes del
trasplante, para que la consolidación con alta dosis de quimioterapia sea realmente efectiva.
Por consiguiente, parece lógico pensar que la intensificación con altas dosis debería
aplicarse precozmente, para evitar que las células se hagan resistentes, y después de obtener la
máxima respuesta con el tratamiento de inducción. Sin embargo, la evaluación precoz de la
respuesta a la quimioterapia en este tipo de linfomas es complicada porque son frecuentes la
persistencia de masas residuales con enfermedad activa o con tejido fibrótico. Nuevas técnicas
de imagen como el Gallium scan, la Resonancia magnética o más recientemente el 18-FDG-PET
parecen mejorar el poder discriminativo de la evaluación por la radiografía simple o la TAC 16.
Datos recientes del M.D.Anderson indican que el Galio después de 4 ciclos de quimioterapia
tiene un alto poder discriminativo en pacientes de riesgo alto en este tipo de linfomas (29, 30).
9
En un total de 113 casos, el 20% tenían un Galio+ a los 4 ciclos y estos pacientes tuvieron una
supervivencia libre de fallo a los 3 años del 21% frente a un 53% de aquellos con Galio negativo
tras 4 ciclos de quimioterapia (p<0.01).
A pesar de que la literatura no es concluyente en cuanto a la indicación de realizar
trasplante inicial en estos pacientes, la conclusión de la Conferencia Internacional de Consenso
acerca del uso de las altas dosis de quimioterapia en linfoma agresivo (28), fue que los pacientes
con IPI intermedio alto son los apropiados para analizar el impacto del trasplante. No obstante, la
idoneidad de este tipo de ensayos terapéuticos, se vería reforzada por la realización de estudios
biológicos que contribuyan a una más completa caracterización pronóstica del LNH y a una
evaluación lo más sensible posible de la eficacia de la terapéutica (31,32). La mejor medida de la
eficacia de un tratamiento es la supervivencia libre de enfermedad. No obstante, gracias a los
avances en el conocimiento biológico, hoy disponemos de marcadores sensibles que podrían
utilizarse de forma precoz para evaluar la capacidad de erradicación del clono tumoral, de un
esquema terapéutico experimental como el trasplante. El actual esquema terapéutico del grupo
GEL-TAMO contiene todos los requisitos para poder aportar información relevante sobre la
eficacia del trasplante en este subgrupo de LNH. Además, es obligado realizar diversos estudios
biológicos, encaminados a un mejor conocimiento de las características de este grupo de
linfomas con el fin de establecer nuevos factores pronósticos que finalmente puedan contribuir a
mejorar la supervivencia de estos enfermos.
4.2.- CONCEPTOS CLINICOS EN QUE SE BASA EL DISEÑO TERAPEUTICO
4.2.1.- Respuestas lentas a la quimioterapia:
La respuesta lenta al tratamiento de inducción en los LNH de célula grande difuso se
asocia con una peor supervivencia (33). Basándose en este concepto Verdonck y col.(34)
randomizaron 69 pacientes con respuestas incompletas tras 3 ciclos de CHOP, para recibir altas
dosis de quimioterapia con trasplante de médula ósea de rescate o 5 ciclos adicionales de CHOP.
La supervivencia libre de evento y la supervivencia global fueron comparables con las dos
estrategias. Sin embargo, este estudio ha sido criticado por introducir una mayoría de pacientes
de riesgo bajo del IPI y porque la evaluación de las respuestas no fue la convencional y se realizó
con técnicas radiológicas imprecisas. Además, como sucede en el estudio de Reyes y cols, la
ausencia de ventaja en la rama del trasplante podría deberse a que el tratamiento de inducción
fue poco intenso.
10
En un estudio similar al anterior (35), 51 pacientes fueron randomizados en respuesta
parcial habiendo recibido 2/3 de la terapia de inducción programada. Veintidós pacientes
recibieron un TACH y 27 terapia de rescate convencional. La Supervivencia libre de enfermedad
y la supervivencia fueron superiores en el brazo consolidado con el trasplante, aunque las
diferencias no fueron significativas probablemente debido al escaso número de pacientes.
4.2.2.-Tipos histológicos que constituyen el objeto de nuestro estudio:
El Indice Pronóstico Internacional (IPI)se realizó sobre más de 3000 pacientes con LNH
de célula grande; sin embargo, cuando dicho modelo se ha aplicado a pacientes clasificados de
acuerdo con la
OMS, se observó que el IPI no tiene valor pronóstico en algunos tipos
histológicos. Así, el LNH T anaplásico ALK positivo tiene buen pronóstico independientemente
del IPI (SG a 5 años por encima del 70% en todos los grupos pronósticos), mientras que la SG
en los LNH T periféricos es inferior al 40% (35, 30 y 15%) (36). Con respecto al LNH B
mediastínico los datos de la literatura son discordantes, así, mientras que para Armitage (36) el
IPI sí influye (la SG y la SLE son de 72, 40 y 0 %), para el grupo del MD Anderson el IPI no
discrimina grupos pronósticos en este subgrupo (37). Así pues, en base a la histología
seleccionaremos para nuestro estudio los linfomas difusos B de célula grande con IPI alto, y los
LNH T periféricos con estadío avanzado.
4.2.3.- Selección de pacientes de alto riesgo:
Por consiguiente, seleccionaremos para nuestro estudio los pacientes con IPI alto en
aquellos grupos histológicos en los que éste tiene valor.
Existen además otros índices pronósticos que han sido validados por otros grupos como
el “tumor score“ del grupo del MD Anderson (38); éste índice incluye la beta2m, que ha sido un
factor pronóstico independiente en todos los sistemas de riesgo en este tipo de linfomas en dicho
grupo. Además, en un estudio reciente(39) se ha descrito que los grupos de bajo riesgo del IPI,
con niveles altos de 2m tenían una supervivencia sensiblemente peor que los que la tenían
normal o baja. Todavía más interesante fue observar como la supervivencia de estos pacientes
con 2m alta pertenecientes a los grupos de bajo riesgo del IPI tenían una supervivencia similar
a los pacientes pertenecientes a los grupos de alto riesgo del IPI. Por lo tanto, en base a la 2m es
posible seleccionar aproximadamente un 25% de pacientes que aunque pertenecen a los grupos
de riesgo bajo del IPI, presentan una mala supervivencia.
11
4.2.4.- Evaluación de la respuesta:
Como ya se ha dicho en la introducción, la evaluación de la respuesta a la quimioterapia
en este tipo de linfomas es complicada en cuanto es frecuente la presencia de masas residuales
que representan o bien enfermedad activa o tejido fibrótico. Nuevas técnicas de imagen como el
Gallium scan, la Resonancia magnética o más recientemente el 18-FDG-PET parecen mejorar el
poder discriminativo de la evaluación por la radiografía simple o el TAC (19,20). Si bien existen
aun áreas de controversia sobre todo a nivel del abdomen.
De las técnicas radiológicas citadas quizás el PET muestre la máxima capacidad de
discriminar entre lesiones tumorales y fobróticas pero tiene la limitación de que en la actualidad
es accesible en muy pocos centros, por lo que con el fin de que un número máximo de pacientes
sea incluido en el protocolo, la técnica será la Gammagrafía con Galio 67.
4.2.5.- Estudios en curso:
La estrategia actual de la mayor parte de los estudios en curso se basan en una población
diana definida en torno a los grupos de alto riesgo del IPI donde se compara un tratamiento
estándar de inducción con o sin consolidación con alta dosis de quimioterapia con TACH. Así, el
estudio del SAKK (Swis group for clinical research) Mistral 1 y 2, EORTC, UKLG/ANZ/ grupo
nórdico de trasplante, SWOG –ECOG-CALBG en general tratan de contestar la cuestión de si
tras una inducción con un tratamiento estándar con un número de ciclos suficientes los pacientes
que responden se benefician de la consolidación con TACH.
La elección del MEGA-CHOP como terapia en este proyecto, se basa en la experiencia
de nuestro grupo en un estudio previo en el que 17 pacientes recibieron 6 MEGA-CHOP y 11
tres MEGA-CHOP seguidos de trasplante autólogo. Todos ellos tenían un Linfoma de Célula
Grande Difuso B con IPI 2-3. Desafortunadamente el estudio no reclutó un nº suficiente de
enfermos, sin embargo considerando que 11 de ellos habían recibido trasplante, la tolerancia del
MEGA-CHOP fue excelente (sólo 1 de los 31 pacientes falleció debido a toxicidad). Aunque no
se pueden obtener conclusiones en cuanto a los resultados, los pacientes que recibieron MEGACHOP + Trasplante tienen una supervivencia global de 89%, mientras que los que recibieron
MEGA-CHOP, la tienen de un 46%. Quizás merezca comentar que en la rama del MEGACHOP solo 6 de los 17 pacientes (38%) estaban en RC tras los 3 primeros MEGA-CHOP,
mientras que en la rama del trasplante la respuesta completa precoz se alcanzó en 6 de los 11
pacientes (67%).
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4.2.6.- Diseño terapéutico:
En base a la información detallada anteriormente, el diseño terapéutico de este protocolo se
basa en tres puntos fundamentales:
1- Selección de la población objeto del estudio en base al IPI, a los niveles de Beta2 m y a la
histología.
2- Decisión terapéutica precoz, dependiendo de que los pacientes sean lo que llamaremos
respondedores rápidos ó lentos tras 3 MEGA-CHOP.
3- Evaluación de esa
respuesta precoz con técnicas de imágenes estándar (TAC) y con
Gammagrafía con Galio 67 y SPECT (o con PET, si es posible).
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5.- OBJETIVOS DEL PROYECTO
El proyecto presente tiene un doble objetivo.
5.1.-
Analizar la eficacia y la toxicidad del régimen Megachop seguido de un TCPH
acondicionado con BEAM en pacientes con LCG de mal pronóstico.
5.2.-
Analizar la eficacia y la toxicidad del régimen IFE seguido de un TCPH
acondicionado con BEAM en pacientes con LCG de mal pronóstico que no
responden al Megachop.
A nivel biológico:
Analizar la importancia pronóstica de una serie de parámetros biológicos en la
evolución de estos pacientes. Para ello existe un Proyecto coordinado financiado para el que
ya existe financiación . Las muestras tumorales se enviaran después del diagnóstico al CNIO
y éste se encargará de distribuirlas entre su laboratorio y los de biología molecular y
citogenética del Hospital Universitario de Salamanca.
6.- INVESTIGADOR PRINCIPAL/COLABORADOR
PROPONE REALIZAR EL ESTUDIO
DONDE
Será el médico representante de cada hospital integrado en el grupo GELTAMO.
Ver Apéndice A12.
14
SE
7.- COMITE DE ENSAYOS CLINICOS
Dado que en este protocolo no se comparan estrategias terapéuticas, no es obligada la
aprobación por dicho comité. Sin embargo, todos los paciente deberán firmar el consentimiento
que se incluye en el protocolo.
8.- CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO CLINICO
8.1.- DISEÑO
Estudio clínico abierto, multicéntrico prospectivo no aleatorizado.
8.2.- NÚMERO DE PACIENTES
El objetivo del protocolo es mejorar la supervivencia de los pacientes con LCG agresivos.
Tomando como referencia los datos del IPI (32% para el IPI 3 y 46% para el IPI 2, a los 5 años),
para mejorar un 25% la supervivencia de los pacientes, con un error α del 0,05 y una potencia
(1-β) del 0,80, se necesitan 89 pacientes observados de forma completa. Estimando que se
pueden perder por diversas causas, un 10% de los pacientes, se requiere que sean registrados 100
pacientes.
8.3.- ESTUDIO MULTICÉNTRICO
Es un estudio del Grupo Cooperativo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Osea
o de Precursores Hematopoyéticos de Sangre Periférica (GEL/TAMO) compuesto por
51Hospitales. Se incluirán los enfermos necesarios hasta completar la muestra propuesta en el
presente proyecto.
8.4.- MEDICACIÓN Y FRECUENCIA DE ADMINISTRACIÓN
Los medicamentos que se administrarán durante la realización del estudio, así como las dosis a
emplear y la frecuencia de su administración se detallan en el Apartado "Plan de tratamiento."
(Nº 15 del Protocolo).
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9.- SELECCION DE PACIENTES
9.1.- CRITERIOS DE INCLUSIÓN (APÉNDICE A4)
Podrán ser incluidos en el estudio todos los pacientes que cumplan los siguientes requisitos:
1) Pacientes de ambos sexos cuya edad oscile entre 15 y 65 años, ambos inclusive. Los
pacientes que tengan 18 o más años, otorgarán el consentimiento informado ante testigo
cuando vayan a ser incluidos en el estudio. Los pacientes de 15 a 17 años deberán estar de
acuerdo en participar en el estudio, antes de que sus padres o representantes legales otorguen
el consentimiento por escrito.
2) Diagnosticados histológicamente de Linfoma no Hodgkin (LNH) dentro de las siguientes
categorías de la OMS (WHO) (APENDICE A1):
a) Linfoma folicular B grado 3
b) Linfomas difusos B de células grandes
c) Linfomas T periféricos, excluidos los Anaplásicos ALK pos.
3) Gammagrafía con galio y SPECT positiva y TAC + (Si hay discordancia entre el galio y el
TAC el caso se enviará al comité de expertos (radiólogos y M. Nuclear, ver APÉNDICE 9).
Alternativamente puede utilizarse también el PET.
4) De Alto Riesgo por reunir alguno de los siguientes criterios:
a) Pacientes de alto riesgo definido de acuerdo con el Modelo del IPI que valora
los siguientes factores adversos:
Estadio III-IV,
LDH elevada (> 460 u/l)
Mal estado general (ECOG >1)
Edad mayor de 60
2 o más áreas extranodales ó y que tengan 2 o más factores (si menos de 60
años) o 3 o más (si 61-65).
b) Pacientes con Linfoma T estadios III y IV (excepto T anaplásico ALK pos)) ó
c) Pacientes con IPI 1 que tengan una Beta 2- micro elevada.
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9.2.- CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Serán excluidos del estudio los pacientes que presenten:
-
Enfermedades concomitantes:
1.- Alteraciones de la función cardíaca (Clase funcional III o IV de la NYHA [apéndice A3]).
2.- Hipertensión arterial no controlada (presión diastólica en reposo >115 mm de Hg).
3.- Cualquier otra alteración cardíaca, hepática o renal no atribuible al linfoma. (Fracción de
eyección Baja, Creatinina superior a 2 veces el límite superior al valor normal ó Bilirrubina
superior a 2 mg/dl).
4.- Una historia de otro tumor, excepto si es un carcinoma de piel.
5.- Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica que les impida firmar la hoja de consentimiento
y/o terminar el tratamiento o seguir los controles establecidos en el protocolo.
6.- Mujeres embarazadas o durante el periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deberán
utilizar un método anticonceptivo adecuado antes de entrar en el estudio.
7.- Pacientes con linfoma folicular transformado.
8.-Infección por VIH.
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10.- CRITERIOS DE VALORACION CLINICA
10.1. VALORACION CLINICO ANALITICA INICIAL
10.1.1. - Diagnóstico histológico y revisión histopatológica: El diagnóstico histológico deberá
realizarse de acuerdo a los criterios de la OMS (WHO, APENDICE A1). El Club Español de
Linfomas revisará periódicamente todas las muestras del diagnóstico.
Como se ha adelantado en el punto 5.2.2 de los objetivos, este protocolo lleva consigo un
estudio biológico cuyo diseño está en curso. En el momento del diagnóstico se deben recoger
muestras para los estudios histológicos:
-
Guardar muestra del tumor, mejor congelado .
-
Congelar a –80º, 20 ml de suero y 20 ml de plasma. Si en los centros no existe facilidad para
congelar se puede enviar a uno de los centros de los componentes del comité científico.
10.1.2.- Estadiaje: Se realizará de acuerdo al estadiaje de Ann Arbor (APENDICE A2).
10.1.3.- Estado Valoración clínica y analítica:
En el momento del diagnóstico se realizarán los estudios habituales para establecer la valoración
pronóstica. Deberá efectuarse:
-
Valoración del estado general (ECOG) (Apéndice A3)
-
Perfil hematológico, hepático y renal
-
Proteinograma con inmunoglobulinas
-
Serología Vírica: Hepatitis B, C, EBV, VIH
-
VSG
-
LDH sérica
-
Albúmina sérica
-
Beta2 microglobulina sérica y Proteína C Reactiva.
-
Rx de Tórax
-
Gammagrafía con Galio-67 con ó sin SPECT según la disponibilidad de cada centro.
(deberá ser positivo para ser registrado en el estudio)
-
TAC torácico
-
TAC abdominal-pelviano
18
-
TAC cervical si se considera necesario
-
Biopsia medular con aspirado
- Punción lumbar si infiltración de médula ósea, testicular o base de craneal incluyendo
afectación de senos paranasales.
-
Fracción de eyección ventricular por Ecocardiograma o por ventriculografía isotópica
superior al 50%
10.1.4.- Otras Valoraciones
-
Gastroscopia: si afectación del anillo de Waldeyer.
-
Valoración por Otorrino si afectación del cuello.
10.2. VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
10.2.1.- Definición de la respuesta: Se aplicarán los criterios de respuesta según las recientes
recomendaciones publicadas por Cheson y cols,1999- Cheson BD et al(1999): Report of an
international workshop to Standarize Response Criteria for Non- Hodking Lymphomas. J Clin
Oncol Vol17(4),1244-1253.
Como se verá a continuación, aunque siempre se harán G.Galio con SPECT y TAC, las
decisiones terapéuticas se tomaran en base a la negativización del galio (RC, RCi) o a su
persistencia(RP,EE) .En ambas situaciones el TAC habrá mejorado pero no habrán desaparecido
las lesiones totalmente. En caso de progresión, tanto el TAC como el Galio habrán empeorado.
Remisión Completa (RC): se define como la desaparición de todas las manifestaciones
clínicas de la enfermedad, con normalización de las alteraciones radiológicas y de los datos
analíticos que fueran anormales antes de iniciar la quimioterapia. Una vez finalizado el
tratamiento, la respuesta se mantendrá al menos 3 meses. En caso de infiltración de MO, la
desaparición de esta deberá ir unida a normalización de las cifras periféricas (más de 12grs.
De Hb, más de 100.000 plaquetas y más de 1.500 granulocitos (TAC y Galio con SPECT
negativos).
Remisión Completa incierta (RCi ): Se define como la desaparición de todos los síntomas
y casi todas las masa medibles, (reducción en más del 75% por TAC) pero con persistencia
de anomalías radiológicas por ese método. La Gammagrafía por Ga o el PET scan deberán
ser negativos (Galio negativo con TAC positivo).
Los pacientes de los 2 grupos anteriores como se verá más adelante, se consideraran
“Respondedores Rápidos” y recibirán el trasplante tras 4 ciclos MEGA-CHOP.
19
Remisión Parcial (RP): Reducción > al 50% de la enfermedad mensurable.
Remisión parcial (RP) se definen como una reducción del 50% o más de la enfermedad
mensurable durante al menos 1 mes. Estos pacientes mostraran positividad en la
Gammgrafía con Galio así como en el TAC. Debe haber normalización de las cifras
periféricas De acuerdo con el diseño de nuestro protocolo, estos pacientes al no haber hecho
muy buena respuesta precoz pasaran a una segunda línea con IFE más antiCD20 el día 1 del
ciclo
Sin cambios o enfermedad estable (EE) Regresión inferior al 50% del tamaño de las masas
sin manifestaciones nuevas y si hay progresión esta será inferior al 25%. También mostraran
Galio y TAC positivos y recibirán IFE x 2 más anti CD20 el día 1 del ciclo
Fracaso y/o progresión (FC). Aumento en la frecuencia o en la severidad de los síntomas,
o aparición de nuevas áreas afectadas o progresión en más de 25% en sitios iniciales. Se
definirá por aparición de nuevas áreas con captación en el galio ó aumento claro de las ya
existentes así con o sin aumento en el tamaño de las imágenes del TAC. Estos pacientes se
consideraran refractarios y recibirán como los anteriores 2 ciclos IFE más anti CD20 el día 1
del ciclo, tras los cuales si no hacen al menos RP saldrán del estudio.
Recaída: Reaparición de síntomas o signos de la enfermedad en pacientes que habían estado
en remisión durante al menos 2 meses.
10. 3.- ABANDONOS
Los pacientes, o en su caso los representantes legales, pueden abandonar el estudio en
cualquier momento y por cualquier razón. Estas circunstancias serán anotadas por el investigador
en el formulario expreso. Por otra parte, el investigador tiene la facultad de retirar del estudio a
cualquier paciente, en el caso de enfermedad intercurrente, efectos adversos, tratamiento
insuficiente, violación del protocolo u otras circunstancias que considere oportunas.
20
11.- REGISTRO DE LOS PACIENTES
Los pacientes que reúnan los criterios de selección y otorguen los consentimientos previstos
antes del registro, podrán ser incluidos en el estudio. Para ello se enviará la hoja de registro
(APENDICE A4) al fax que se indica a continuación.
La inclusión se realizará enviando por FAX (942-203450) al Centro Coordinador (Servicio
de Hematología. Hospital Valdecilla), enviando la hoja correspondiente (APENDICE A4)
También se podrá registrar a un paciente “on-line”, para lo cual se abrirá la página ”HOJA DE
REGISTRO” que figura en la WEB del protocolo. A partir de este momento, los pacientes serán
incluidos en el protocolo y posteriormente se registrarán con los datos completos, en la siguiente
dirección de la base de datos del GELTAMO.
http://grupos.unican.es/geltamo/aplicacion.html
12.- PLAN DE TRATAMIENTO Y DURACION DEL ESTUDIO
La entrada de pacientes será de 2 años, a partir del comienzo del estudio.
12.1.- TRATAMIENTO DE INDUCCION
El tratamiento se iniciará después de la evaluación inicial. Los pacientes recibirán 3 ciclos
MEGA-CHOP, tras los cuales se repetirá la valoración. La continuidad del tratamiento será
como sigue
1) Sí se negativiza el Galio y el TAC, los pacientes recibirán un 4º ciclo MEGA-CHOP,
seguido de un TASPE.
2) Si el Galio sigue siendo positivo, se administran 2 ciclos IFE más anti CD20 el día 1 del
ciclo
21
La separación entre los ciclos debe ser de 3 semanas, procurando que las exploraciones de
la reevaluación
no prolonguen el tiempo entre ciclos Se recomienda utilizar G-CSF
(NEUPOGEN) 150-300g/SC desde el día +7 de cada ciclo hasta 2 días con más de 1000
granulocitos para lo cual el paciente deberá realizarse control de cifras en el día +14 de cada
ciclo.
12.2.- EVALUACION DE LA RESPUESTA
La respuesta se evaluará a las 3 semanas del 3º MEGA-CHOP con G. de GALIO, TAC y
biopsia ósea si estaba afectada. Si existía afectación del tubo digestivo se realizarán las
exploraciones que fueron diagnósticas.
Si los pacientes reciben 2 IFE más anti CD20 el día 1 del ciclo a las 3 semanas del 2º se
realizará nueva evaluación.
12.2.1.- Pacientes con Galio Negativo
Los pacientes que tras 3 MEGA-CHOP muestren una G.Galio negativa, recibirán un 4º
MEGA-CHOP seguido de Trasplante Autólogo de Células Progenitoras de Sangre Periférica
(TASPE) con el esquema BEAM. Los pacientes estarán en RC o RCi.
12.2.2.- Pacientes con Galio Positivo
Los pacientes que tras 3 MEGA CHOP muestren una G. Galio positivo, se encontraran en
RP, con EE (reducción de al menos el 50% de las masas o sin cambios en el TAC o en
progresión y recibirán terapia de rescate con 2 ciclos IFE más anti CD20 el día 1 del ciclo, tras
los que serán reevaluados y si se negativiza el Galio (RC, RCi) o el galio es positivo pero tienen
criterios de RP con reducción de al menos un 50% de las masas por el TAC recibirán TASPE
con BEAM más anti CD20 los días –8 y –1 del BEAM. Si todavía persiste enfermedad (Galio
Positivo)con respuesta inferior en el TAC (EE o FC) saldrán del estudio por considerarse
refractarios. Aquellos pacientes en los que exista una discrepancia en las reevaluaciones
entre Galio y TAC (Galio positivo y TAC negativo) serán revisados por el comité de
expertos (APÉNDICE A9).
12.3.- REEVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
22
* Como ya se ha dicho, la reevaluación tras la quimioterapia inicial (3 MEGA-CHOP o 3
MEGA-CHOP + 2 IFE + anti CD20), se realizara a las 3 semanas del ciclo para no retrasar los
tratamientos.
* La primera reevaluación posTASPE se realizara a los 3 meses. Después de la misma y
como se indica en el esquema (Apéndice 7) se realizara revaluación cada 3 meses durante el
primer año, cada seis meses el 2º y 3º año y anualmente después del 3º:
 Las reevaluaciones de los 2 primeros años incluirán: exploración clínica, analítica
similar a la inicial, Gammagrafia con Galio, TAC y otras pruebas que fueran positivas al
diagnóstico. Si la B.O. estaba afectada y se limpio tras la terapia de inducción (3 MEGACHOP +/- 2 IFE) se realizara sólo a los 3 meses del TASPE.
 La revaluacione del tercer año serán similares pero anual.
 Los años 4º y 5º el paciente será visto 2 veces al año con exploración física y analítica.
A partir de este momento se le hará la misma revaluación anual valorando toxicidad a
largo plazo.
12.4.- PAPEL DE LA RADIOTERAPIA Y TERAPIA INTRARRAQUIA
La radioterapia sobre zona “Bulky” (mayor de 10 cm) se considera optativa aunque es
recomendable. Se recomienda administrarla siempre en pacientes con LNH esclerosante
mediastínico.
Si la RT es en mediastino se recomienda administrarla después del trasplante. La
administración de RT abdominal en algunos centros se hace inmediatamente antes del TASPE
(después de la recogida de CPSP para evitar el daño hematopoyético) mientras que en otros se
hace después por lo que se deja a criterio de cada centro.
12.5.- PROFILAXIS NEUROMENINGEA
Se deja a criterio del investigador recomendándose en infiltración de MO, testículo, senos
paranasales ó base de cráneo.
23
13.-
MOVILIZACIÓN
Y
RECOLECCIÓN
DE
CÉLULAS
PROGENITORAS DE SANGRE PERIFÉRICA
Pacientes con RC ó RCi tras 3 ciclos MEGA-CHOP: la recogida se hará tras el 3º ciclo. Se
iniciará el NEUPOGEN una vez recuperadas las cifras periféricas. Se recomienda una dosis de
G-CSF de 10 microgramos /Kg., durante 5 días, seguido de las aféresis. Si se van a recoger las
CPH al recuperarse del 3º ciclo de mega-chop, se recomienda iniciar el Neupogen (5 g/g/12
horas) desde el día +1 del MEGA-CHOP. De acuerdo con la práctica de cada centro se tendrá
que monitorizar el nº de CD34 a partir del día +10 del MEGA-CHOP para iniciar las aféresis.
Si por cuestiones logísticas no se puede realizar la recogida de CPH al finalizar el 3º
ciclo, se podrá realizar al finalizar el 4º Mega-CHOP
En los pacientes que requieran rescate con IFE más anti CD20 el día 1 del ciclo, la
movilización se realizará tras el 2º ciclo de rescate. Dado que el IFE es muy buen movilizador,
se aprovechará la recuperación del ciclo para recoger los CPH. En este caso, se iniciará el G-CSF
(Neupogen) el día +1.
El nº mínimo de CD34 así como la criopreservación,
almacenamiento, descongelación e
infusión se realizará dé acuerdo con las normas de cada centro.
14.- NORMAS PA RA EL INVESTIGADOR
El Investigador Principal y los Investigadores Colaboradores se comprometen, mediante
la firma del compromiso, a seguir fielmente las instrucciones contenidas en el presente
protocolo, así como las normas y directrices nacionales e internacionales sobre la realización
de ensayos clínicos en humanos (Apéndice A10).
El Investigador y los Colaboradores se comprometen a guardar la máxima confidencialidad
sobre los datos e información que como consecuencia del desarrollo del estudio van a
conocer.
Antes de iniciar el estudio, el investigador deberá obtener el consentimiento informado del
paciente según se especifica en el BOE del 12 de Agosto de 1982 (Anexo I de la Orden del 3
de Agosto de 1982). Se incluye modelo del consentimiento a utilizar en los Apéndices del
Protocolo (Apéndice A7). El Investigador deberá informar al paciente de lo siguiente:
24
Tipo de estudio, objetivos y número de pacientes.
Nombre y descripción de los fármacos que se utilizarán en el estudio.
Duración del estudio y/o duración de la participación del paciente.
Pruebas y controles que se realizarán en el paciente.
Garantizar la confidencialidad de la participación del paciente.
Criterios de inclusión y exclusión.
Beneficios y riesgos.
Informará de la libertad del paciente para pedir información al
Investigador o al Comité de Ensayos Clínicos sobre el fármaco en estudio.
i. La participación será voluntaria y los participantes tendrán el
derecho de abandonar el estudio si lo desean.
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
15.- NORMAS PARA EL PACIENTE
El paciente será informado ante testigo de las características del ensayo clínico, antes del
comienzo del mismo y en cualquier momento que lo solicite. El paciente podrá abandonar el
estudio siempre que quiera. Estas circunstancias, si llegan a producirse, serán anotadas por el
investigador en el formulario expreso.
El paciente recibirá un documento informativo (Apéndice A7 ) sobre instrucciones que debe
conocer y seguir para el normal desarrollo del estudio.
16.- EFECTOS ADVERSOS
16.1.- EFECTOS ADVERSOS
Todo efecto secundario no deseado o reacción adversa aparecida durante el estudio clínico
será anotado junto a cualquier anomalía clínica o de laboratorio aparecida durante el curso del
estudio, una vez comenzado el tratamiento, se considere o no relacionado con el mismo.
Deberá anotarse la fecha de inicio, la duración y fecha de finalización de cada reacción adversa,
así como su evolución y, en su caso, si precisó tratamiento. Se valorará la gravedad utilizando el
algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia.
16.2.- REACCIONES ADVERSAS DE COMUNICACIÓN INMEDIATA
Cualquier reacción clínica o prueba de laboratorio anormales e inesperados que ocurran en el
transcurso del estudio y que sean considerados como muy graves, independientemente del
tratamiento recibido por el paciente, deberán ser comunicadas inmediatamente al Comité de
Ensayos Clínicos y a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
25
El investigador juzgará la importancia del efecto secundario y si procede la retirada del paciente
del estudio. Cualquier trastorno será controlado y tratado hasta su completa resolución.
17.- HOJAS DE REGISTRO DE DATOS
Cada paciente dispondrá de un cuaderno de Registro de Datos en el que se recogerán todos los
datos requeridos en el Protocolo (Apéndice A8 ).Estos datos serán registrados en la base de
datos del GELTAMO que podrán incluir desde cada hospital o enviándolos a la secretaría del
GELTAMO.
18.- VALORACION DE LOS RESULTADOS
El análisis estadístico se basará en la "intención de tratar" a todos los pacientes que cumplan
los criterios de inclusión en el momento de ser registrados. Los investigadores que se integren en
el estudio se comprometen a incluir a todos los pacientes que reúnan los requisitos de inclusión
exigidos. Una vez que al paciente se le haya asignado el número de código correspondiente, será
incluido en el análisis.
Para cada paciente, el periodo de análisis comenzará el día que se registra al paciente (Día
0), que debe ser posterior a la obtención del consentimiento informado y anterior a la
administración del primer ciclo de MEGACHOP.
La información referente al periodo anterior al registro será debidamente registrada en la
Historia Clínica y en el Cuaderno de Recogida de Datos.
Si el paciente sale del estudio por exitus, progresión u otra causa, deberá ser comunicado al
centro (Valdecilla).
18.1.- ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los principales objetivos serán la valoración de la respuesta y el análisis de la supervivencia
global (SG), de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y de la supervivencia libre de
26
recaída (SLR). La SG se definirá como el tiempo transcurrido desde el día de la aleatorización
(Día 0) hasta la muerte por cualquier causa o hasta la última fecha en la que el paciente estaba
vivo. La SLE se definirá como el tiempo transcurrido desde el día 0 hasta la recaída, muerte por
cualquier causa o última fecha conocida en la que el paciente estaba vivo. La SLR para los
pacientes que alcanzan la RC se calculará desde el día que se confirma la RC hasta la recaída,
muerte en los pacientes que no recaen, o última fecha conocida en la que el paciente estaba vivo.
Se analizará la influencia que tienen diversas variables clínicas, analíticas y terapéuticas sobre
la respuesta terapéutica y sobre la SG, SLE y SLR.
Todos los análisis ser realizarán usando el paquete estadístico Number Cruncher Statistical
System (NCSS), (Dr Jerry L. Hintze. Kaysvielle, Utah. 1990)(40). Las curvas actuariales se
realizarán con el método de Kaplan & Meier (12). Las diferencias entre grupos se evaluarán con
el "log-rank" (42). Los intervalos de confianza se calcularán de acuerdo con el método de Simón
& Lee (43). Las variables con influencia pronóstica individual sobre la SG, SLE o SLR, se
incluirán en un análisis multivariante, que se realizará usando el modelo de regresión
proporcional (44).
19.- DISPOSITIVOS DE SEGURIDAD Y CONFIDENCIALIDAD
Los datos de los pacientes obtenidos en este estudio serán confidenciales.
El seguimiento del Protocolo será estricto, estando garantizado que los investigadores se
ajustarán a las reglas de la Buena Práctica Clínica y de la deontología. Asimismo, se seguirán
las normas de seguridad y confidencialidad expuestas en la Orden Ministerial del 3 de Agosto
de 1982 y en la Declaración de Helsinky, Tokio, Venecia, Hong Kong (Apéndice A10).
27
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30
APENDICE A1:
CLASIFICACION OMS
NEOPLASIA LINFOIDE
Neoplasia de Células B
Neoplasia de Células Precursoras B
Leucemia Linfoblástica/Linfoma Linfoblástico de Célula Precursora B, NOS
Leucemia Linfoblástica Aguda de Célula Precursora B con t(9;22)
Leucemia Linfoblástica Aguda de Célula Precursora B con t(v;11q23)
Leucemia Linfoblástica Aguda de Célula Precursora B con t(1;19)
Leucemia Linfoblástica Aguda de Célula Precursora B con t(12;21)
Leucemia con Células de Burkitt, con t(8;14), t(2;8) ó t(8;22)
Leucemia Linfoblástica Aguda de Célula Precursora B sin traslocación habitual
Neoplasia de Células B Maduras (Periféricas)
Leucemia Linfática Crónica B/ Linfoma de Linfocitos Pequeños B
LLC/LLP Variante con Gammapatía Monoclonal y Diferenciación Plasmocitoide
Leucemia Prolinfocítica de Célula B
Linfoma Linfoplasmocítico
Linfoma Linfoplasmocítico con Macroglobulinemia de Waldenström
Linfoma Linfoplasmocítico con Enfermedad de Cadena Pesada Gamma
Linfoma Linfoplasmocítico sin Enfermedad de Cadena Pesada ni Macroglobulinemia de Waldenström
Linfoma de Célula B Esplénico de la Zona Marginal
Linfoma de Célula B Esplénico de la Zona Marginal con Linfocitos Vellosos
Linfoma de Célula B Esplénico de la Zona Marginal sin Linfocitos Vellosos
Leucemia de Células Peludas
Leucemia de Células Peludas Variante
Enfermedades Inmunosecretoras (Variantes Clínicas o Morfológicas)
Enfermedades de Células Plasmáticas
Variantes de Mieloma
Mieloma Sintomático
Mieloma Sintomático variante con Amiloidosis
Mieloma Sintomático variante con Enfermedad de Cadenas Ligeras Sistémica
Mieloma Indolente ("Indolent")
Mieloma Quiescente (“Smoldering")
Mieloma Osteosclerótico (Síndrome Poems)
Leucemia de Células Plasmáticas
Mieloma no Secretor
Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI)
Plasmocitomas
Plasmocitoma Solitario del Hueso
Plasmocitoma Extramedular
Otras Enfermedades Inmunosecretoras
Macroclobulinemia de Waldenström (Inmunocitoma)
Enfermedad de Cadenas Pesadas (ECP)
ECP gamma
ECP alfa
ECP alfa con enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado
ECP mu
Enfermedades de depósito de Inmunoglobulinas
Enfermedad de Cadenas Ligeras Sistémica
Amiloidosis Primaria
Linfoma de Células B de la Zona Marginal Extranodal de Tipo MALT
Variante con enfermedad de cadena pesada alfa (enfermedad inmunoproliferativa del
intestino delgado)
Linfoma de Células B de la Zona Marginal Variante Nodal
Linfoma de Células B de la Zona Marginal Variante Nodal con Células B
Monocitoides.
Linfoma de Células B de la Zona Marginal Variante Nodal sin Células B Monocitoides
Linfoma Folicular
Linfoma Folicular Grado 1, 0-5 Centroblastos/Campo de Alta Resolución
Linfoma Folicular Grado 2, 6-15 Centroblastos/Campo de Alta Resolución
Linfoma Folicular Grado 3, >15 Centroblastos/Campo de Alta Resolución
Variantes del Linfoma Folicular
Linfoma Cutáneo del Centro Folicular
Linfoma Difuso del Centro Folicular
Grado 1, 0-5 Centroblastos/Campo de Alta Resolución
Grado 2, 6-15 Centroblastos/Campo de Alta Resolución
Linfoma de Células del Manto
Linfoma de Células del Manto Variante Blástica o Blastoide
Linfoma Difuso de Célula Grande B
31
T/Histiocitos
Célula Grande B
Subtipo Clínico Habitual
Linfoma Difuso de Célula Grande B Variante Centroblástico
Linfoma Difuso de Célula Grande B Variante Inmunoblástico
Linfoma Difuso de Célula Grande B Variante rico en Células
Linfoma Difuso de Célula Grande B Variante tipo Granulomatosis Linfomatoide
Linfoma Difuso de Célula Grande B Variante Anaplásico de
Linfoma Difuso de Célula Grande B Variante Plasmablástico
Linfoma Difuso de Célula Grande B Variante Linfoma Mediastínico (Tímico) de Célula Grande B
Efusión Linfomatosa primaria
Linfoma Intravascular de Célula Grande B
Linfoma de Burkitt
Linfoma de Burkitt, variante morfológica
Linfoma de Burkitt Variante Burkitt-Like
Linfoma de Burkitt Variante con Diferenciación Plasmocitoide (Asociado a SIDA)
Linfoma de Burkitt, Variante Clínico–Genética
Endémico
Esporádico
Asociado a inmunodeficiencia
Neoplasia Linfoide B Inclasificable
32
NEOPLASIA LINFOIDE
.
Neoplasias de Células T
Neoplasia de Células Precursoras T
Leucemia Linfoblástica/Linfoma Linfoblástico de Célula Precursora T
Tumores de Células Periféricas T y Células Nk
Formas Leucémicas Diseminadas
Leucemia Prolinfocítica de Célula T
Leucemia Prolinfocítica T Variante Célula Pequeña
Leucemia Prolinfocítica T Variante Célula Cerebriforme
Leucemia Linfocítica Granular de Célula T
Leucemia Agresiva de Célula NK
Síndrome de Sézary
Linfoma/Leucemia de Célula T del Adulto (HTLV1 +)
Linfoma/Leucemia de Células T del Adulto (Htlv1 +) Variante Aguda
Linfoma/Leucemia de Células T del Adulto (Htlv1 +) Variante Linfomatosa
Linfoma/Leucemia de Células T del Adulto (Htlv1 +) Variante Crónica
Linfoma/Leucemia de Células T del Adulto (Htlv1 +) Variante Smoldering
Linfoma/Leucemia de Células T del Adulto (Htlv1 +) Variante Tipo Hodgkin
Linfoma de Célula T Hepatoesplénico Gamma/delta
Formas primariamente extranodales
Micosis Fungoides/Síndrome de Sézary
Micosis Fungoides Variante Reticulosis Pagetoide
Micosis Fungoides Variante Mucinosis Folicular Asociada A Micosis Fungoides
Micosis Fungoides Variante Enfermedad Cutánea laxa Granulomatosa
Enfermedades Linfoproliferativas Cutáneas Primarias (ELCP) T CD30+
ELCP T CD30+ Variante Papulosis Linfomatoide (Tipo A y B) (no es una neoplasia)
Enfermedades Linfoproliferativas Cutáneas Primarias T CD30+ Variante LACG Cutáneo Primario
Enfermedades Linfoproliferativas Cutáneas Primarias T CD30+ Variante Lesiones "Border Line"
Linfoma Extranodal de Célula T/NK, tipo Nasal
Linfoma de Célula T tipo Enteropático
Linfoma de Célula T Tipo Paniculítis subcutánea
Linfoma Anaplásico de Célula Grande, Célula T/Nula, tipo Cutáneo Primario
Formas Predominantemente Ganglionares
Linfoma de Célula T Periférica, No Caracterizado de otro modo
Linfoma T Periférico, No Caracterizado de otro modo Variante Linfoepitelioide (Lennert)
Linfoma de Célula T Periférica, No Caracterizado de otro modo Variante de Zona T
Linfoma de Célula T Angioinmunoblástico
Linfoma Anaplásico de Célula Grande, Célula T/Nula, tipo Sistémico Primario
Linfoma Anaplásico de Célula Grande (LACG) (T y Nulo) Variante Linfohistiocítico
Linfoma Anaplásico de Célula Grande (LACG) (T y Nulo) Variante de Célula Pequeña
Neoplasia Linfoide T Inclasificable
33
APENDICE A2:
ESTADIAJE Y REGIONES GANGLIONARES
El estadiaje se realizará según el sistema de clasificación de estadios de Ann Arbor modificado:
I.
II.
III.
IV.
Afecta a una sola región de ganglios linfáticos (I) o se localiza en un solo órgano o área
extralinfática (IE).
Afecta a dos o más regiones* de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II) o
se localiza en un órgano o área extralinfática y en una o más regiones de ganglios
linfáticos del mismo lado del diafragma (IIE)
Afecta a dos o más regiones* de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma (III),
que también puede estar acompañada de afectación localizada de un órgano o área
extralinfática (IIIE) o de afectación esplénica (IIIS).
Afecta de forma difusa o diseminada a uno o más órganos o tejidos extralinfáticos,
asociada o no con afectación de ganglios linfáticos. La afectación de la medula ósea o
hepática siempre se considerará como estadio IV.
Las estructuras linfáticas comprenden ganglios linfáticos, bazo, timo, anillo de Waldeyer,
incluyendo amígdalas.
Las regiones linfáticas se definen de la siguiente manera, según la clasificación de Ann Arbor.
10. Región 1: Anillo de Waldeyer, incluidas amígdalas.
11. Región 2: lado derecho: GL cervical, supraclavicular, occipital, preauricular,
submandibular, nucal.
12. Región 3: lado izquierdo: GL cervical, supraclavicular, occipital, preauricular,
submandibular, nucal .
13. Región 4: lado derecho: GL infraclavicular
14. Región 5: lado izquierdo: GL infraclavicular
15. Región 6: lado derecho: GL axilar y pectoral
16. Región 7: lado izquierdo: GL axilar y pectoral
17. Región 8: GL mediastínico (incluido timo)
18. Región 9: lado derecho: GL hiliar
19. Región 10: lado izquierdo: GL hiliar
20. Región 11: GL mesentérico
21. Región 12: GL paraaórtico
22. Región 13: lado derecho: GL ilíaco
23. Región 14: lado izquierdo: GL ilíaco
24. Región 15: lado derecho: GL inguinal y femoral
25. Región 16: lado izquierdo: GL inguinal y femoral
26. Región 17: bazo (incluyendo GL del hilio esplénico)
*Nota: El sistema de clasificación ann Arbor se desarrolló originariamente para la enfermedad
de Hodgkin y proporciona una evaluación fiable sólo de la distribución de la enfermedad
ganglionar. Son bien conocidos los inconvenientes del Sistema Ann Arbor para el estadiaje de
las lesiones extralinfáticas. Para evaluar el estadio del LNH, se consideran diferentes
localizaciones extralinfáticas por analogía con las regiones linfáticas.
34
La afectación localizada de un órgano o área extralinfática (localización extraganglionar o
lesión E) se diagnostica cuando la lesión es suficientemente pequeña para ser, en principio,
accesible para radioterapia curativa (por consiguiente, excluye la afectación difusa de órganos
que corresponde al estadio IV).
La presencia de fiebre, sudoración nocturna y/o pérdida inexplicable del 10% del peso corporal
en los 6 meses anteriores al diagnóstico, se indica con la letra B. “A” indica la ausencia de estos
síntomas.
La enfermedad voluminosa se diagnostica si la masa tumoral muestra, al menos, un diámetro
máximo de más de 7,5 cm.
35
APENDICE A3:
ECOG (EASTERN COOPERATIVE ONCOLOGY
GROUP) PERFORMANCE STATUS SCALE
ECOG
Performance status
Vida normal sin limitación de ningún tipo.
0
Limitación para actividades que requieran grandes esfuerzos físicos. Puede hacer trabajos sedentarios.
1
Se vale por sí mismo pero es incapaz de realizar cualquier actividad. Puede deambular más del 50% del
2
tiempo.
No se vale por sí mismo. Encamado o en sillón más del 50% del tiempo.
3
Completamente inválido. Encamado o en sillón todo el tiempo.
4
Muerto
5
Correspondencia entre el ECOG y el índice de Karnofsky
ECOG
0
1
2
3
4
5
Karnofsky
100-90
80-70
60-50
40-30
20-10
0
36
APENDICE A4:
HOJA DE REGISTRO
NOMBRE Y APELLIDOS ......………….............................................…INICIALES……….......
FECHA NACIMIENTO….....………....................... Nº HISTORIA..............................................
HOSPITAL DE REFERENCIA........................................................................................................
DIAGNOSTICO………………................................................................................………………
FECHA DE INCLUSION…………………….MÉDICO RESPONSABLE...................................
TELEFONO………………FAX……………………..E-mail…………………………..................
SELECCION DE PACIENTES
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Podrán ser incluidos en el estudio todos los pacientes que
cumplan los siguientes requisitos:
SI
NO
1) Pacientes de ambos sexos cuya edad oscile entre 15 y 65 años,
2) Diagnóstico histológico de LNH (Criterios de la OMS):
a) Folicular B grado 3
b) Difusos B de células grandes
c) Linfomas T periféricos, excluidos los anaplásicos ALK+
o subgrupos C,F,G,H, de la Working Formulation:
C
Folicular de células grandes
F
Difuso mixto
G
Difuso de células grandes
H
Inmunoblástico
3) Gammagrafía con galio SPECT (+) y TAC (+)
4) Pacientes de mal pronóstico que cumplan los siguientes requisitos:
4.1.- Subgrupos 2 y 3 del IPI
4.2.- IPI favorable (subgrupo 1) con una β2-m elevada
.
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ڤ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ڤ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ٱ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ڤ‬
‫ٱ‬
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
1.- Alteraciones de la función cardíacas (Clase funcional III o IV de la NYHA)
2.- Hipertensión arterial no controlada
3.- Cualquier otra alteración cardíaca, hepática o renal no atribuible al linfoma.
4.- Una historia de otro tumor, excepto si es un carcinoma de piel.
5.- Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica que les impida terminar
el tratamiento o seguir los controles establecidos en el protocolo.
6.- Mujeres embarazadas o durante el periodo de lactancia.
7.- Pacientes con historia clínica de linfoma folicular transformado.
8.- Infección por VIH
37
.
APENDICE A5:
DOSIS DEL MEGACHOP
Ciclofosfamida 1500 mg/m2, 1
Adriamicina 65 mg/m2, 1
Vincristina 1,4 mg/m2, 1
Prednisona 60 mg/m2, 1-5
MESNA 50% de la dosis de CF
a las 0, 4 y 8 horas de la CF
G-CSF 5 mcg/kg SC, desde el dia+7
hasta alcanzar 1000 PMN
durante 3 días consecutivos.
REGIMENES QUIMIOTERAPICOS
REGIMEN BEAM (TAMO/TASP)
BCNU 300 mg/m2 (Día -6)
VP-16 200 mg/m2 (Días -5 a -2)
Ara-C 200 mg/m2 (Días -5 a -2)
Melfalan:140 mg/m2(Día –1)
RITUXIMAB.375mg/ m2 días –8 y -1
G-CSF 5 mcg/kg SC, desde el
día +6 hasta alcanzar 1000 PMN
durante 3 días consecutivos.
ESQUEMA DE TRATAMIENTO IFE
1- Esquema de tratamiento con IFOSFAMIDA y ETOPOSIDO:
IFOSFAMIDA: 10 gr/m2/ev en perfusión continua de 72h. Por tanto: 3.33 gr/m2/PC de 24H. (Días
+1, +2 y +3).
MESNA: 2 gr/m2/iv en bolo previo a la IFM.
MESNA: 8 gr/m2/ en perfusión continua de 72 h. Por tanto: 2.6 gr/m2/PC 24 h días +1 a +3 en Y
con la IFM.
MESNA: 2 gr/m2/iv en 12 horas tras finalizar IFM. (día +4).
VP-16: 150 mgr/m2/ev/12 H (días +1, +2 y +3). Dosis total 900 mg/m2
RITUXIMAB.375mg/ m2 día 1.
G-CSF: 5 gr/Kg/24h, SC desde el día +5, hasta finalizar la recolección de progenitores
hemopoyéticos o alcanzar > 1 x 109 neutrófilos durante 3 días.
Tratamiento antiemético
Hiperhidratación y alcalinización: 4000 ml de SF + 100 mEq HCO3Na + 20 mEq de ClK en
cada 1000 de SF/24h, iniciando 12 horas antes de la ifosfamida.
Dicha terapia de rescate debería ser administrada en el Centro que va a realizar el
trasplante.
2- Esquema de tratamiento con IFOSFAMIDA + ETOPOSIDO+ RITUXIMAB:
RITUXIMAB: 375mg/m2 el día 1 del ciclo
38
IFOSFAMIDA: 10 gr/m2/ev en perfusión continua de 72h. Por tanto: 3.33 gr/m2/PC de 24H. (Días
+1, +2 y +3).
MESNA: 2 gr/m2/iv en bolo previo a la IFM.
MESNA: 8 gr/m2/ en perfusión continua de 72 h. Por tanto: 2.6 gr/m2/PC 24 h días +1 a +3 en Y
con la IFM.
MESNA: 2 gr/m2/iv en 12 horas tras finalizar IFM. (día +4).
VP-16: 150 mgr/m2/ev/12 H (días +1, +2 y +3). Dosis total 900 mg/m2
G-CSF: 5 gr/Kg/24h, SC desde el día +5, hasta finalizar la recolección de progenitores
hemopoyéticos o alcanzar > 1 x 109 neutrófilos durante 3 días.
Tratamiento antiemético
Hiperhidratación y alcalinización: 4000 ml de SF + 100 mEq HCO3Na + 20 mEq de ClK en
cada 1000 de SF/24h, iniciando 12 horas antes de la ifosfamida.
Dicha terapia de rescate debería ser administrada en el Centro que va a realizar el
trasplante
39
APÉNDICE A6: ESQUEMA GENERAL
DIAGNÓSTICO
•LDCG de fenotipo B con:
- IPI  2, 3
- IPI 1 +  2m elevada
* Linfoma T periférico (excluyendo ALK +)
REGISTRO
MEGA-CHOP X3
REEVALUACIÓN
Ga y TAC positivos
(RP, EE, FC)
Ga (negativo)
TAC Neg. o Posit.
(RC o RCi)
IFE x2 +/-RITUXIMAB
Recogida CPH*
**
VALORACIÓN
4º MEGA-CHOP
Ga negativo
TAC Neg. o Pos.
(RC o RCi)
Ga positivo
TAC positivo
(fracaso)
(FRACASO)
(FRACASO)
TASPE (con BEAM)+/-RITUXIMAB
Sale del estudio
** En realizar
la ramaladel
IFE sede
aprovechará
la del
recuperación
hematopoyética del 2º IFE
* Se puede
recogida
CPH después
4º ciclo Mega-CHOP
** En la
rama
del IFElos
se aprovechará
la recuperación hematopoyética del 2º IFE para
para
recoger
CPH
recoger los CPH
40
APENDICE A7: HOJA DE INFORMACION Y CONSENTIMIENTO DEL
PACIENTE PARA PARTICIPAR EN EL ENSAYO CLINICO
Tratamiento de primera línea, según la respuesta precoz, con
MEGACHOP (con o sin IFE) y TCPH en pacientes con LNH de
histología agresiva y factores de mal pronóstico”
"
El Objetivo de este Informe es pedirle autorización para realizar un Estudio Clínico.
Como Vd. sabe, ha sido diagnosticado de un Linfoma no Hodgkin (LNH) con factores de mal
pronóstico. Las expectativas de curación con los tratamientos utilizados en estos LNH, de
acuerdo con las referencias bibliográficas, son del 40-45%. El fracaso terapéutico es debido a la
falta de respuesta completa (RC) al tratamiento inicial, o a la recidiva de la enfermedad. El
Grupo Cooperativo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Osea (GEL/TAMO)
ha propuesto un tratamiento más intensivo con la finalidad de incrementar las posibilidades de
conseguir la RC, disminuir las recidivas de la enfermedad y, por consiguiente, aumentar las
opciones de curación de su enfermedad.
En el estudio en el que se le propone participar, el tipo de tratamiento dependerá de la respuesta
a la 1ª línea que incluye 3 ciclos mega-CHOP.
Si la respuesta es buena (negativización de la captación en la gammagrafía con Galio) recibirá
altas dosis de quimioterapia, es decir trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos con el
esquema BEAM. Previamente al trasplante le recogeremos las células madres mediante un
procedimiento de aféresis en el Banco de Sangre.
Si la respuesta de los 3 mega- CHOP es inferior , usted recibirá 2 ciclos de rescate con el
esquema IFE, terapia eficaz en su enfermedad.
El efecto tóxico más importante es la disminución del número de glóbulos blancos, lo que lleva
consigo un riesgo de infecciones incrementado. Sin embargo, actualmente disponemos de
medios que nos aseguran un adecuado control de las mismas. Además de una gran variedad de
antibióticos, disponemos, también, de unos factores de crecimiento (G-CSF) que acortan
significativamente los periodos de neutropenia y, de esta forma, contribuyen al control de las
infecciones. Otros posibles efectos secundarios de la quimioterapia como las nauseas/vómitos,
anemia, tendencia a sangrar, caída del cabello e irritación de la vejiga urinaria se tratarán de
forma sintomática en todos los pacientes. Otro efecto secundario de la quimioterapia es la
esterilidad.
41
En la actualidad, si se le propone la posibilidad de ser sometido a un trasplante autólogo,
casi seguro que éste se hará con células recogidas de su sangre periférica. Le administraremos un
"Factor de crecimiento" con el fin de aumentar las células "madre" o progenitoras en su sangre y
después de 4 días de tratamiento con este factor, que usted mismo se podrá administrar por vía
subcutánea, al 5º día de dicho tratamiento acudirá al Banco de Sangre. Se le conectará a través de
dos pinchazos en 2 venas de sus brazos a una máquina a la que llamamos "Separador de células".
Esta máquina retendrá en su interior las células progenitoras, devolviéndole el resto de los
componentes sanguíneos. Este procedimiento se realizará diariamente durante 1,2 ó más días
hasta obtener las células necesarias para que se produzca un buen prendimiento después del
trasplante. Si las venas de sus brazos no son del suficiente calibre para realizar la extracción, se le
colocará con anestesia local un "catéter" en el interior de una vena de la ingle - vena femoral - que
se retirará una vez finalizada la extracción.
El factor de crecimiento puede producirle molestias en los huesos de las caderas, aunque
es raro. Durante la extracción que dura de 2 a 3 horas, puede sentir sensación de hormigueo que
suele ceder tras tomar algún compuesto con Calcio.
PROCEDIMIENTO DEL TRASPLANTE
Unos días después de la extracción de las células progenitoras de sangre periférica o de
médula ósea, ingresará en la Unidad de Hematología para trasplante.
Se le realizarán otras
pruebas que aseguren que todo esté bien y a las 24-48 horas de su ingreso se iniciara lo que
llamamos “Régimen de acondicionamiento” que consiste en altas dosis de quimioterapia tipo
BEAM que está encaminado a erradicar su enfermedad.
A las 24 horas de finalizado el régimen de acondicionamiento se le infundirán las células
progenitoras de la médula ósea o de la sangre periférica a través del catéter central dichas células
descongelarán inmediatamente antes de su reinfusión.
Como complicaciones debidas a la infusión usted notará un olor y sabor desagradable
debidos a la sustancia que se usa para la conservación celular (DMSO). El DMSO también aunque
con poca frecuencia puede producir reacciones alérgicas como tiritona, fiebre etc.
COMPLICACIONES DEBIDAS AL REGIMEN DE ACONDICIONAMIENTO.
Son debidas al efecto de la quimioterapia sobre su organismo. Como ya sabe, éstas actúan
sobre su médula destruyendo las células por lo que hasta que las células "trasplantadas" no
prendan, sus cifras de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas serán bajas, por lo que
necesitará transfusiones. Se extremarán las medidas para que no coja infecciones y cuando
aparezcan, generalmente manifestadas en principio sólo por fiebre, recibierá antibióticos
intravenosos. No obstante debe tener en cuenta que algunas de estas infecciones pueden revestir
gravedad extrema.
El régimen de acondicionamiento va a actuar también sobre otros tejidos y así aparte de la
caída del pelo, puede tener complicaciones a nivel de la mucosa de su boca y tubo digestivo,
manifestadas por mucositis con dolor al tragar, vómitos y diarrea.También se afecta la piel, pudiendo aparecer erupciones y a veces ampollas y/o aumento de la coloración. Así mismo pueden
alterarse el hígado y otros órganos como la vejiga. La mayoría de estos efectos son reversibles,
resolviéndose en unos días. Otros son irreversibles como puede ser la esterilidad que aparecerá en
42
Vd. tiene derecho a estar informado de todo lo relacionado con su enfermedad y con el
tratamiento que va a recibir. Si tiene alguna duda con respecto a esta investigación, o a sus
derechos como participante en el estudio, deberá ponerse en contacto con el médico o enfermera
responsable de su tratamiento. Ellos podrán aclararle todas sus dudas.
Su participación en este Estudio Clínico es voluntaria. Si Vd. decide no participar, no dude de
que seguirá siendo tratado con el mejor tratamiento disponible en la actualidad. Si por el
contrario, Vd. decide participar en el Estudio pero en algún momento cambia de opinión y decide
salirse del mismo, comuníqueselo a su médico que le atenderá adecuadamente.
Si Vd. lo desea puede guardar una copia de este documento para su información y referencia.
Nombre del Médico responsable
Teléfono
Nombre de la Enfermera responsable
Teléfono
...........................................
...........................................
...........................................
...........................................
43
APENDICE A7
CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL PACIENTE ANTE TESTIGO
Paciente Don .....................................................................................................................................
Protocolo del Ensayo Clínico autorizado número ............................................................................
Don ............................................................................................... como Investigador del
Protocolo arriba mencionado, en presencia del testigo Don..........................................................,
con DNI Nº........................., con esta fecha informa a este paciente acerca del Proyecto de
Investigación de ámbito Nacional que se va a realizar y en el que se propone al paciente su
inclusión. Se informa al paciente sobre los posibles efectos beneficiosos y, también, de sus
posibles inconvenientes y riesgos. Igualmente se le informa de los propósitos del mencionado
estudio, de la metodología con que se realizará, así como de que su participación en el Ensayo es
voluntaria y puede suspenderla en cualquier memento. También se le ha informado de que estará
protegido contínuamente, durante el desarrollo del mismo, con la asistencia médica y sanitaria
adecuada y con los tratamientos complementarios que necesite. El Investigador se compromete a
tomar las medidas apropiadas para el adecuado control del estudio.
.............................................., a.......... de....................... de 2000
Firmado: El paciente
Firmado: El testigo
Firmado: El Investigador
44
APENDICE A8:
HOJA DE RECOGIDA DE DATOS
RECOGIDA DE DATOS
PROTOCOLO MEGACHOP +TASPE EN EL TRATAMIENTO DE
PRIMERA LINEA DE LOS LINFOMAS NO-HODGKINIANOS DE MAL
PRONOSTICO
Protocolo 2000: FECHA REGISTRO......./......./......
Hospital:.......................................................... Médico:...............................................................
I.- DATOS INICIALES
INICIALES............Nº Registro en el protocolo.........Nº Hª CLINICA.................... EDAD............
FECHA NACIMIENTO...../...../...... SEXO: V/H
FECHA DIAGNOST....../......./........
HISTOLOGIA REAL/OMS ...........................
FENOT.: B / T / NP
ESTADIO (Ann Arbor/AoB)......../........ MASA TUMORAL (>10cm) NO/SI;
BIOPSIA M.O. + /-/ NP;
ECOG 0/1/2/3/4
HEPAT + /-/ NP;
G. GALIO: +/-; ¿SE ha hecho con SPECT? ¿SI? ¿NO? En TORAX. +/-; En ABDOMEN +/-.
OTRAS +/- (ESPECIFICAR............................................................................................................)
TAC ABDOMINAL + /-/ NP;
Nº
TERRITORIOS
EXTRAGANGLIONAR
TAC TORACICO + /-/ NP
EXTRAGANGLIONARES
(SNC,
PULMON,
AFECTOS:................
DIGEST,
PIEL,
ETC):
AFECTACION
NO
/
SI
OTROS:.............................................................................................................................................
VSG:.... ; LDH:..........(VN: ........); Beta 2 m:.............. (VN:.......... ) PROT. C.-..........(VN..........)
Otros parámetros anormales:....................................................................................
Se han congelado al diagnóstico muestras de plasma y suero¿SÏ? ¿NO?. Se ha conservado
muestra tumoral congelada? ¿SI? ¿NO?
FECHA INICIO MEGACHOP ....../....../......
Toxicidad de la quimioterapia MEGACHOP (OMS)
Ciclo
Hemato** GI Renal Pulm. Fiebre Piel
Alopecia
1º
2º
3º
**
Días neutropenia <500 mm3 / Días plaquetopenia < 20.000/mm3
45
Card. Neur.
Red.
dosis
citostático
NO SI ( %)
NO SI ( %)
NO SI ( %)
II.- RESP. AL 3er CICLO RC/RCi/ RP/ EE/ PRG. FECHA VALORACION AL 3º
CICLO......./......./........ Evaluación de la respuesta: BIOPSIA M.O. + / -/ NP; HEPAT + / -/ NP;
G. GALIO +/- : En TORAX En ABDOMEN ¿Se ha hecho con SPECT? ¿SI? ¿NO? TAC
ABDOM + / -/ NP; TAC TOR + /-/ NP
AFECTACION EXTRAGANGLIONAR : NO / SI (especificar: SNC, PULMON, DIGEST,
PIEL, OTRAS:.............................)
Nº TERRITORIOS EXTRAGANGLIONARES AFECTOS:.......
VSG: ............. LDH:............. (VN:.............. ); Beta 2 m: ............. (VN: .................)
Otros parámetros anormales:.................................................................................
III.-SITUACIÓN ANTES DEL IFE
1.- REMISION PARCIAl
2.-ENFERMEDAD ESTABLE
3.- PROGRESIÓN
FECHA INICIO DEL IFE: ......../......../........
IV.- RESPUESTA TRAS 2 CICLOS IFE
RC / Rci / RP / EE / PRG.
FECHA VALORACION......./......./........
Evaluación de la respuesta: BIOPSIA M.O. + / -/ NP; HEPAT + / -/ NP; G. GALIO +/- : En
TORAX En ABDOMEN ¿Se ha hecho con SPECT? ¿SI? ¿NO? TAC ABDOM + / -/ NP;
TAC TOR + /-/ NP
AFECTACION EXTRAGANGLIONAR : NO / SI (especificar: SNC, PULMON, DIGEST,
PIEL, OTRAS:.............................)
Nº TERRITORIOS EXTRAGANGLIONARES AFECTOS:.......
VSG: ............. LDH:............. (VN:.............. ); Beta 2 m: ............. (VN: .................)
Toxicidad de la quimioterapia IFE(OMS)
Ciclo
Hemato** GI Renal Pulm. Fiebre Piel
Alopecia
1º
2º
Días neutropenia <500 mm3 / Días plaquetopenia < 20.000/mm3
**
46
Card. Neur.
Red.
dosis
citostático
NO SI ( %)
NO SI ( %)
ESTADO DE LA ENFERMEDAD AL TRASPLANTE
1.
REMISION COMPLETA
2.
REMISION Completa Incierta
3.
REMISION PARCIAL
4.ENFERMEDAD ESTABLE
5.PROGRESION (sale del protocolo)
V.- DATOS REFERENTES AL TRASPLANTE
Peso:........... Talla:.......... SC:....... FECHA INICIO ACONDICIONAMIENTO: ......./........./........
Origen CPH: SP/MO. Si SP; Nº de aféresis......., Movilización: G-CSF/GM-CSF/SCF/QT/.......
CELULARIDAD (especificar): precongelación CMN / CN:................ número CFU x kg:............
preinfusión CMN / CN:................. número CFU x kg:.................. CD34....10,6/ kg. .....................
VI.-EVOLUCIÓN POST TRASPLANTE
FECHA INFUSION SP:....../....../.... DOSIS G-CSF: TOTAL/DIA:................. No. días:...............
EFECTOS SECUNDARIOS G-CSF:................................................................................................
FECHA GRANULOS > 500....../......./...... PLAQUETAS > 20.000 ....../...../... ALTA...../....../......
COMPLICACIONES (señalar lo que proceda): fiebre no documentada / fiebre documentada
(gérmenes:........................................); mucositis / enf. venoclusiva /neumonía intersticial
/ miocardiopatía / tox hepática / tox. renal / otras: ........................................................................
TRAT. COMPLEMENTARIO POST TASPE: NO / SI (especif.:...............................................)
RADIOTERAPIA PRE ó POST_TASPE si/no. Dónde........... y dosis.......Fecha..........................
VII.-RESPUESTA AL TRASPLANTE(2):
RC/ RP / RS / PRG / NO VAL.; FECHA..../..../..../ Evaluación de la respuesta: ECOG: 0/ 1/ 2/;
BIOPSIA M.O. + / -/ NP; HEPAT + / -/ NP; G. GALIO +/- : En TORAX En ABDOMEN ¿Se
ha hecho con SPECT? ¿SI? ¿NO? TAC ABDOM + / -/ NP; TAC TOR + /-/ NP
AFECTACION EXTRAGANGLIONAR : NO / SI (especificar: SNC, PULMON, DIGEST,
PIEL, OTRAS:.............................)
Nº TERRITORIOS EXTRAGANGLIONARES AFECTOS:.......
VSG: ............. LDH:............. (VN:.............. ); Beta 2 m: ............. (VN: .................) 3 /4
SI RC, RECAIDA : NO / SI (localización(es): .........................................................)
FECHA RECAIDA: ....../........./......
47
VIII.-EVALUACION A LA RECAIDA
RECAIDA EN ZONA PRIMARIAMENTE AFECTA: NO / SI ;HISTOLOGIA EN EL
MOMENTO DE LA RECAIDA(REAL):......................... BIOPSIA M.O. + / -/ NP; HEPAT + / / NP; G. GALIO +/- : En TORAX En ABDOMEN ¿Se ha hecho con SPECT? ¿SI? ¿NO?
TAC ABDOM + / -/ NP; TAC TOR + /-/ NP
AFECTACION EXTRAGANGLIONAR : NO / SI (especificar: SNC, PULMON, DIGEST,
PIEL, OTRAS:.............................)
Nº TERRITORIOS EXTRAGANGLIONARES AFECTOS:.......
VSG: ............. LDH:............. (VN:.............. ); Beta 2 m: ............. (VN: .................)
Otros parámetros anormales:.................................................................................
IX:_EN CASO DE NO RC, OTROS TRATAMIENTOS
NO / SI (especif.:......................................)
RESPUESTA A OTROS TRAT. : RC/ RP / RS / PRG/ NO VAL. FECHA:........./........./.............
FECHA ULTIMO CONTROL:.../.../... ESTADO ENF: RC/RCci/ RP/EE/ ENF.PROGRESIVA
/NO VAL
VIVO / MUERTO (FECHA.........../........../...........);
SI VIVO, ECOG: 0 / 1 / 2 / 3 / 4
SI MUERTO, CAUSAS:.................................................................................... NECRO: NO / SI
SÍNDROME MIELODISPLASICO POTRASPLANTE ¿SI?¿NO?
SE CONSIDERA LA MUERTE LIGADA DIRECTAMENTE AL PROCEDIMIENTO: NO / SI
OBSERVACIONES:
...........................................................................................................................................................
..........................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................
48
APENDICE A9: GUIA PARA LA REALIZACION DE GAMMAGRAFIA
CON GALIO EN LA EVALUACION DE PACIENTES CON LINFOMA
La composición del comité de expertos queda por definir. Hasta la fecha formaran parte de la
misma las doctoras de Medicina Nuclear Pilar Tamayo( que es quien ha hecho esta guía para la
realización del Galio del S. De Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Salamanca ;email.:pilartamayo@mixmail.com) y la Dra Genoveva Santos de Vega de radiología del mismo
centro(genoveva.santos@wanadoo.com). Se revisaran todos los pacientes que presenten
discordancias en la interpretación entre galio y TAC.
RESUMEN
Radiotrazador:
Dosis Adultos:
Contraindicaciones
Intervalo entre dosis y
realizacion de la exploracion
Proyecciones
Citrato de galio-67 (67Ga)
7-10 mCi (259-370 MBq) de citrato de galio (67Ga) inyectado
por vía i-v
Dosis pediátrica: 0,11 mCi/kg (4,2 MBq/kg). La actividad
mínima administrada en niños es de 0,5 mCi (18,5 MBq)
Ninguna
Las imágenes se obtienen a las 72 h postinyección. Se
pueden obtener imágenes tardías a los 5-10 días postinyección
si es necesario.
Imágenes de cuerpo entero en proyecciones anterior y
posterior, así como imágenes localizadas adicionales y
tomografía computarizada de emisión de fotón único(SPECT)
de la zona de interés.
I- Indicaciones
La gammagrafía con galio-67 (67Ga) es una prueba diagnóstica útil en el manejo de
pacientes con Enfermedad de Hodgkin (EH) y Linfomas no-Hodgkin LNH) para:
1.- Estudios de extensión
2.- Detección de recidiva o progresión de la enfermedad
3.- Predecir la respuesta al tratamiento
4.- Predecir el pronóstico
II- Mecanismo de localización
El mecanismo de localización de 67Ga en los linfomas no está totalmente aclarado. Parece
que el primer paso es la unión a la trasferrina y que este complejo 67Ga-trasferrina probablemente
se une a receptores de trasferrina, CD71, que puede ser un marcador para la avidez del 67Ga. La
lactoferrina también se une al 67Ga.
III- Preparación del Paciente
En teoría el uso de laxantes orales o enemas de limpieza aclaran la actividad normal de
galio del intestino y pueden ayudar a la interpretación de la actividad abdominal; pero la
utilización de estos procedimientos es controvertidada y no se ha demostrado su utilidad clínica.
49
Más aún, en pacientes tratados con QT o en inmunodeprimidos se puede provocar sepsis por
alteración de los mecanismos de defensa del epitelio intestinal. En consecuencia, esta
preparación del paciente es opcional de cada facultativo.
IV- Instrumentacion
Gammacámara
Imágenes planares- cualquier sistema de campo de exploración
grande
Cuerpo entero- sistema rectangular de campo grande de 1 o 2
cabezas
SPECT- sistema SPECT de 1, 2 o 3 cabezas
Colimador
Medias energías
Fotopicos
93, 184 y 296 keV y una ventana del 20% centrada en cada uno de
los tres fotopicos
Sistema informático Para la adquisición de las imágenes y software para la
reconstrucción de la SPECT
V- Protocolo de adquisición
La adquisición de las primeras imágenes se realiza a las 72 hr postinyeción. Puede ser de gran
ayuda obtener imágenes tardías a los 5-10 días después de la administración del trazador porque
permite aclaramiento de la actividad no específica y se aumenta la relación lesión/fondo en las
imágenes, especialmente en el abdomen.
Realizaremos las siguientes adquisiciones:
1.- Estudio de cuerpo entero en proyecciones anterior y posterior o en su defecto
imágenes planares localizadas de torax, abdomen y pelvis en proyeciones anterior y posterior y
proyecciones anterior y laterales de cabeza y cuello siguiendo los apartados A y B, que se
describen a continuación.
2.- SPECT de torax o abdomen, según la localización de los focos de actividad; sobre
todo en aquellos pacientes en los que se vean dudosos focos de actividad, de débil intensidad,
que nos hagan dudar de la existencia o no de enfermedad. Lo realizaremos siguiendo el
apartadoC .
A) Cuerpo entero
A las 72 horas postinyección se obtienen imágenes de cuerpo entero en proyecciones anterior y
posterior. Se sugiere una velocidad de rastreo de 5 cm/min. o suficiente para obtener una
densidad de cuentas superior a 1,500.000 para cada proyección. Adicionalmente se pueden
obtener imágenes localizadas de zonas de interés.
B) Imágenes planares
A las 72 h obtenemos imágenes localizadas de pelvis, abdomen y torax en proyecciones anterior
y posterior, adquiriendo 1.000 kc en cada una. También adquirimos imágenes de cabeza y cuello
en proyecciones anterior y laterales derecha e izquierda de 500 kc cada una. En las imágenes de
torax no se debe incluir el hígado y bazo en el campo de exploración.
50
C) SPECT
Cuando haya dudas en la valoración de discretas lesiones, por su intensidad y tamaño, a nivel de
torax o abdomen practicaremos un estudio SPECT de estas regiones de interés utilizando los
siguientes parámetros de adquisición:
-
Sistema de una sola cabeza: Orbita no circular de 360º, matriz de 64 x 64, 60-64
proyecciones a 30-40 segundos por proyección. Cuando el campo de la gammacámara sea de
40 cm no utilizaremos zoom y cuando sea de 50-60 cm utilizaremos un zoom de 1,2-1,5.
-
Sistemas de 2 o tres cabezas: Orbita no circular de 360º, matriz de 64 x 64, con un total de
120 proyecciones a 15 segundos/proyección. Para campos de 40 cm no utilizar zoom y si es
de 50-60 cm un zoom de 1,2-1,5.
VI- Procesamiento
Las imágenes planares o de cuerpo entero no requieren ningún tipo de procesado; las imágenes
se evalúan visualmente. Los estudios SPECT son los únicos que requieren procesado. En el
procesado de estos estudios además de aplicar la corrección de uniformidad y del centro de
rotación, hay que utilizar filtros. La selección de estos filtros depende del equipo con el que se
haya realizado la adquisición y del usuario; por lo tanto el procesado de los estudios SPECT se
determinará en cada servicio acorde con sus características.
VII- Interpretación
La interpretación de la gammagrafía con
67
Ga requiere conocimiento de la distribución
fisiológica de la actividad en hígado, bazo, médula ósea, hueso, tracto gastrointestinal, tejidos
blandos y glándular (lacrimales, salivares, nasofaringe y tejido mamario). En niños se puede ver
actividad a nivel de las placas epifisarias y en el timo.
Cualquier área de captación focal fuera de las zonas descritas anteriormente debe
considerarse anormal.
VIII- Fuentes de error
1.- Puesto que la captación de 67Ga puede ser de origen tumoral o inflamatorio se requieren otros
estudios diagnósticos para definir la patología subyacente.
2.- Movimientos del paciente se pueden producir cuando los tiempos de adquisición de los
estudios son prolongados. Esto se puede minimizar posicionando al paciente cuidadosamente y
de forma confortable antes de empezar el estudio. Un software de corrección de movimiento
puede ser útil para corregir las imágenes de SPECT distorsionadas por el movimiento.
51
3.- Actividad intestinal residual puede enmascarar o dificultar la visualización de lesiones en esta
región. La SPECT puede ayudarnos a diferenciar la actividad intestinal de tumor abdominal o
pélvico.
4.- En pacientes adultos se puede ver una débil captación a nivel de hilios pulmonares,
especialmente en fumadores. Una captación hiliar más prominente se puede observar tras
quimioterapia y radioterapia.
5.- Se puede visualizar hiperplasia tímica en el mediatino anterior como rebote tras
quimioterapia. Ocasionalmente se puede producir captación en mediastino y en otras
localizaciones por razones desconocidas.
6.- La quimioterapia puede disminuir la captación de
67
Ga. La gammagrafía con
67
Ga se debe
realizar antes de la quimioterapia o al menos 3 semanas después del último ciclo de
quimioterapia.
7.- El agente de contraste –gadolinio- usado en la RNM disminuye la captación de 67Ga cuando
se administra dentro de las 24 hr postinyección.
8.- La punción de médula ósea puede provocar un foco de actividad en el lugar de la punción.
IX- Bibliografía
1. O’Connor MK. 67Ga Gallium tumor scan. In: The Mayo Clinic Manual of Nuclear Medicine.
MK O’Connor Ed. Churchill Livingstone; 1996: 497-500.
2. Bartold SP, Donohoe KJ, Fletcher JW et al. Procedure guideline for gallium scintigraphy in
the evaluacion of malignant disease. J Nucl Med 1997; 38: 990-994.
52
APENDICE A10:
ETHICAL GUIDELINES:
THE DECLARATION OF HELSINKI
DECLARATION OF HELSINKI (Hong Kong- September 1989)
World Medical Association Declaration of Helsinki Recommendation guiding physicians in biomedical research
involving human subject.
Adopted by the 18th World Medical Assembly,
Helsinki, Finland, June 1964, and amended by the
29th World Medical Assembly, Tokyo, Japan, October 1975,
35th World Medical Assembly, Venice, Italy, October 1983
and the
41 st World Medical Assembly Hong Kong, September 1989.
1.- Introduction.
It is the mission of the physician to safeguard the health of the people. His or her knowledge and conscience are
dedicated to the fulfilment of this mission.
The Declaration of Geneva of the World Medical Association binds the physician with the words, "The health of my
patient will be my first consideration", and the International Code of Medical Ethics declares that, "A physician
shall act only in the patient's interest when providing medical care which might have the effect of weakening the
physical and mental condition of the patient".
The purpose of biomedical research involving human subjects must be to improve diagnostic, therapeutic and
prophylactic procedures and the understanding of the aetiology and pathogenesis of disease.
In current medical practice most diagnostic, therapeutic or prophylactic procedures involve hazards. This applies
especially to biomedical research.
Medical progress is based on research which ultimately must rest in part on experimentation involving human
subjects.
In the field of biomedical research a fundamental distinction must be recognized between medical research in which
the aim is essentially diagnostic or therapeutic for a patient, and medical research, the essential object of which is
purely scientific and without implying direct diagnostic or therapeutic value to the person subjected to the research.
Special caution must be exercised in the conduct of research which may affect the environment, and the welfare of
animals used for research must be respected. Because it is essential that the results of laboratory experiments be
applied to human beings to futher scientific knowledge and to help suffering humanity, the World Medical
Association has prepared the following recommendations as guide to every physician in biomedical research
involving human subjects. They should be kept under review in the future. It must be stressed that the standards as
drafted are only a guide to physicians all over the world. Physicians are not relieved from criminal, civil and ethical
responsibilities under the laws of their own countries.
2.- Basic Principles.
2.1. Biomedical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles and
should be based on adequately performed laboratory and animal experimentation and on a thorough knowledge of
the scientific literature.
2.2. The design and performance of each experimental procedure involving human subjects should be cleary
formulated in an experimental protocol which should be transmitted to a specially appointed independent committee
for consideration, comment and guidance.
2.3. Biomedical research involving human sujects should be conducted only by scientifically qualified persons and
under the supervision of a clinically competent medical person. The responsability for the human subject must
always rest with a medically qualified person and never rest on the research, ever though the subject has given his or
her consent.
2.4. Biomedical research involving human subject cannot legitimately be carried out unless the importance of the
objective is in proportion to the inherent risk to the subject.
2.5. Every biomedical research project involving human subjects should be preceded by careful assessment of
predictable risks in comparison with foreseeable benefits to the subject or to others. Concern for the interests of
subject must always prevail over the interests of science and society.
53
2.6. The right of the research subject to safeguard his or her integrity must always be respected. Every precaution
should be taken to respect the privacy of the subject and to minimize the impact of the study on the subject's
physical and mental integrity and on the personality of the subject.
2.7. Physicians should abstein from engaging in research projects involving human subjects unless they are satisfied
that the hazards involved are believed to be predictable. Physicians should cease any investigations if the hazards are
found to outweigh the potential benefits.
2.8. In publication of the results of his or her research, the physician is obliged to preserve the accuracy of the
results. Reports of experimentation not in accordance with the principles laid down in this Declaration should not be
accepted for publication.
2.9. In any research on human beings, each potential subject must be adecuately informed of the aims, methods,
anticipated benefits and potential hazards of the study and the discomfort it may entail. He or she should be
informed that he or she is at liberty to abstein from participation in the study and that her or she is free to withdraw
his or her consent to participation at any time. The physician should then obtein the subject's freely-given informed
consent, preferably in writing.
2.10. When obtaining informed consent for the research project, the physician should be particularly cautious if the
subject is in a dependent relationship to him or her or may consent under duress. In that case the informed consent
should be obteined by a physician who is not engaged in the investigations and who is completely independent of
this official relationship.
2.11. In case of legal incompetence, informed consent should be obteined from the legal guardian in accordance
with national legislation. Where physical or mental incapacity makes it impossible to obtein informed consent, or
when the subject is a minor, permission from the responsible relative replaces that of subject in accordance with
national legislation. Whenever the minor child is in fact able to give a consent, the minor's consent must be obteined
in addition to the consent of minor's legal guardian.
2.12. The research protocol should always contain a statement of ethical considerations involved and should indicate
that the principles enunciated in the present Declaration are complied with.
3.- Medical Research Combined With Professional Care (Clinical Research).
3.1. In the treatment of the sick person, the physician must be free to use a new diagnostic and therapeutic measure,
if in his or her judgement it offers hope of saving life, reestablishing health or alleviating suffering.
3.2. The potential benefits, hazards and discomfort of a new method should be weighed against the advantages of
the best current diagnostic and therapeutic methods.
3.3. In any medical study, every patient -including those of a control group, if any- should be assured of the best
proven diagnostic and therapeutic method.
3.4. The refusal of the patient to participate in a study must never interfere with the physician-patient relationship.
3.5. If the physician considers it essential not to obtain informed consent, the specific reasons for this proposal
should be stated in the experimental protocol for transmission to the independent committee (See section 2.2).
3.6. The physician can combine medical research with professional care, the objective being the acquisition of new
medical knowledge, only to the extent that medical research is justified by its potential diagnostic or therapeutic
value for the patient.
4.- Non-Therapeutic Biomedical Research Involving Human Subject (Non-clinical biomedical research).
4.1 In the purely scientific application of medical research carried out on a human being, it is the duty of the
physician to remain the protector of the life and health of that person on whom biomedical research is being carried
out.
4.2. The subjects should be volunteers - either healthy persons or patients for whom the experimental design is not
related to the patient's illness.
4.3. The investigator or the investigating team should discontinue the research if in his/her or their judgement it
may, if continued, be harmful to the individual.
4.4. In research on man, the interest of science and society should never take precedence over considerations related
to the well-being of the subject.
54
APENDICE A11:
WHO CRITERIA FOR EVALUATION OF ACUTE
AND SUBACUTE TOXICITY
GRADE 0
HEMATOLOGICAL
Haemoglobin
Leucocytes (1000/mm3)
Granulocytes
(1000/mm3)
Platelets (1000/mm3)
Haemorrhage
GRADE 2
GRADE 3
GRADE 4
>= 11.0 g/dl 9.5-10.9 g/dl
>= 4.0
3.0-3.9
8.0-9.4 g/dl
2.0-2.9
6.5-7.9 g/dl
1.0-1.9
< 6.5 g/dl
< 1.0
>= 2.0
1.5-1.9
1.0-1.4
0.5-0.9
< 0.5
>= 100
75-99
50-74
25-49
None
Petichiae
Mild blood loss
1.26-2.5xN
2.5-5xN
5.1-10xN
> 10xN
1.26-2.5xN
2.5-5xN
5.1-10xN
> 10xN
1.26-2.5xN
GASTROINTESTINAL
Bilirubin
<= 1.25xN
Transaminases
<= 1.25xN
(SGOT,SGPT)
Alkaline phosphatase
<= 1.25xN
GRADE 1
<25
Debilitating
Gross blood loss
blood loss
2.5-5xN
Erythema, ulcers.
Soreness/ erythema
Can eat solids
5.1-10xN
Ulcers. Requires
liquid diet only
Intolerable.
Tolerable, >2 days Requiring
therapy
Vomiting
Transient vomiting requiring
therapy
> 10xN
Alimentation
not possible
Haemorrhgic
dehydration
Oral
No change
Diarrhoea
None
Transient, <2 days
Nausea and vomiting
None
Nausea
<= 1.25xN
1.26-2.5xN
2.5-5xN
5.1-10xN
> 10xN
Proteinuria
No_change
1+
< 0.3 %
< 3 g/l
2-3 +
0.3-1 %
3-10 g/l
4+
> 1.0 %
>10 g/l
Nephrotic
syndrome
Hematuria
No_change
Microscopic
Gross
PULMONARY
No_change
Mild symptoms
RENAL
Blood urea nitrogen or
blood urea creatinine
FEVER WITH DRUG None
Fever < 38° C
ALLERGIC
No change
Oedema
CUTANEOUS
No change
Erythema
HAIR
No change
Minimal hair loss
55
Intractable
vomiting
Obstructive
uropathy
Complete bed
Exertional dyspnoea Dyspnoea at rest
rest required
Fever with
Fever 38°-40° C
Fever > 40° C
hypotension
Bronchospasm.
Bronchospasm.
No parenteral
Parenteral
Anaphylaxis
therapy required
therapy required
Exfoliative
dermatitis;
Dry desquamation, Moist
necrosis
vesiculation,
desquamation
requiring
pruritus.
ulceration
surgical
intervention
Complete
Moderate,
Non-reversible
alopecia,
patchy alopecia.
alopecia
but reversible
Gross + clots
INFECTION (Specify
site)
Major
infection
Moderate infection Major infection
with
hypotension
None
Minor infection
Rhythm
No change
Sinus tachycardia
>110 bpm at rest
Function
No change
Pericarditis
No change
Asymptomatic
effusion
State of consciousness
Alert
Transient lethargy
Peripheral
None
Constipation
None
PAIN
None
CARDIAC
Unifocal PVC atrial
arrhythmia
Transient
Asymptomatic, but
symptomatic
abnormal
dysfunction; no
cardiacsign
therapy required
Symptomatic; no
tap required
Ventricular
tachycardia
Symptomatic
Symptomatic
dysfunction
dysfunction,
rsponsive to
non-responsive
therapy
to therapy
Tamponada;
Tamponada; tap
surgery
required
required
Multifocal PVC
NEUROTOXICITY
Somnolence
Somnolence <50%
>50% of waking
of waking hours
hours
Intolerable
Paraesthesias and/or Severe paraesthesias
paraesthesias
decreased tendon
and/or mild
and/or marked
reflexes
weakness
motor loss
Abdominal
Mild
Moderate
distension
Mild
Moderate
Severe
56
Coma
Paralysis
Distension and
vomiting
Intractable
APENDICE A12:
HOSPITALES QUE FORMAN PARTE DEL
GRUPO GEL/TAMO
1.- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
2.- Hospital Clínico. Barcelona
3.- Hospital Clínico. Salamanca
4.- Hospital de San Pablo. Barcelona
5.- Hospital Ramón y Cajal.
6.- Hospital 12 de octubre. Madrid
7.- Hospital Ntra. Sra. de Aránzazu. San Sebastián
8.- Hospital General de Gran Canaria "Dr. Negrín". Las Palmas de G.C.
9.- Hospital Clínico. Valencia
10.- Hospital Reina Sofia. Córdoba
11.- Hospital de Jerez de la Frontera. Cádiz
12.- Hospital Central de Asturias. Oviedo
13.- Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
14.- Clínica Universitaria. Pamplona.
15.- Hospital Valle Hebrón. Barcelona
16.- Hospital La Paz. Madrid
17.- Hospital La Fe. Valencia
18.- Hospital Clínico. Murcia
19.- Clínica Puerta de Hierro. Madrid
20.- Hospital de la Princesa. Madrid
21.- Hospital Carlos Haya. Málaga
22.- Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca
23.- Hospital Germans Trias i Puyol. Badalona. Barcelona
24.- Complejo Hospitalario Universitario de Santiago. La Coruña
25.- Hospital Duran i Reynals. Hospitalet de Llobregat. Barcelona
26.- Hospital Virgen del Rocío. Sevilla
27.- Centro Médico TEKNON. Barcelona
28.- Hospital Virgen de las Nieves. Granada
29.- Hospital Clínico "Lozano Blesa". Zaragoza
30.- Hospital Galdakao. Galdakao. Vizcaya
31.- Hospital A.E. Las Palmas-Sur. Las Palmas de Gran Canaria
32.- Hospital Miguel Servet. Zaragoza
33.- Hospital "Xeral-Cíes". Vigo
34.- Hospital "Juan Canalejo". La Coruña
35.- Hospital "Xeral-Calde". Lugo
36.- Hospital Universitario de Canarias. Sta. Cruz de Tenerife
37.- Hospital Universitario "Virgen de la Arrixaca". Murcia
38.- Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya
39.- Hospital General Universitario. Alicante
40.- Hospital General Universitario "Gregorio Marañon". Madrid
41.- Hospital de Navarra. Pamplona
42.- Hospital "Dr. Peset". Valencia
43.- Hospital Puerta del Mar. Cadiz
44.- Hospital Arnau de Vilanova. Lleida
45.- Hospital General de Castellón.
46.- Hospital de Montecelo. Pontevedra
47.- Complejo Hospitalario Ntra. Sra. Candelaria. Sta. Cruz de Tenerife
48.- Hospital Universitario de Getafe. Madrid
49.- Hospital Mutua de Terrassa. Terrasa, Barcelona.
50.- Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres.
51.- Hospital Río Hortega. Valladolid.
52.- Hospital General Ciudad de Jaén.
53.- Hospital Joan XXIII. Tarragona.
57
APENDICE A13:
CLASIFICACION FUNCIONAL DE LA NEW
YORK HEART ASSOCIATION
Ninguna limitación para la actividad física. La actividad física diaria no causa fatiga, palpitaciones ni
disnea
Ninguna limitación para la actividad física. La actividad física diaria no causa fatiga, palpitaciones ni
Clase II
disnea
Marcada limitación para la actividad física. Asintomático en reposo, pero una actividad física inferior a la
Clase III
ordinaria causa fatiga, palpitaciones o disnea.
Incapaz de realizar ninguna actividad física. A veces presenta síntomas de insuficiencia cardiaca incluso
Clase IV
en reposo.
Clase I
The Criteria Committee of the New York Heart Association: Nomenclature and criteria for diagnosis of the
heart and great vessels (edition 8). Boston, Little Brown and Company.
58