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NOTA DE PRENSA
Abren una nueva vía de estudio que puede ayudar a
predecir enfermedades neurodegenerativas
 Investigadores de CIC bioGUNE, en colaboración con el NIH y la Clínica
Cleveland norteamericanos y el CNRS francés, han descubierto cómo la
mutación de una proteína deriva en degeneración de neuronas motoras.
(Bilbao, 21 de julio de 2010).- Una nueva investigación impulsada por investigadores
del Centro de Investigación en Biociencias, CIC bioGUNE, liderados por el Dr. Aitor
Hierro, ha abierto una vía para avanzar en el conocimiento y predicción de
enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA en sus
siglas en inglés), según se ha publicado en la prestigiosa revista “The Proceedings of
the National Academy of Sciences of the United States of America”.
Este estudio abre una posible nueva vía de investigación en humanos para llegar a
predecir con anterioridad esta patología antes de que se generen los síntomas.
El estudio ha sido realizado en colaboración con grupos del Instituto Nacional de Salud
(NIH) y del Centro Neuromuscular de la Clínica Cleveland, ambos de EEUU, así como
del Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNRS), en Francia, y en este
sentido, ha resuelto por primera vez la estructura de una proteína denominada Vps54
,una de las cuatro que componen el complejo llamado GARP. En el modelo de ratón
wobbler la proteína Vps54 presenta una mutación que da lugar a una degeneración
progresiva de neuronas motoras e infertilidad. Debido a este fenotipo característico, el
ratón wobbler ha sido utilizado desde su decubrimiento en 1956 por el Dr. Falconer
como modelo de ratón para el estudio de la degeneración espontánea de neuronas
motoras, incluyendo la esclerosis lateral amiotrófica.
En 2005 el grupo del Dr. Jockusch consiguió identificar la mutación responsable del
fenotipo wobbler. A partir de este momento el grupo liderado por el Dr. Hierro se ha
centrado en entender cómo la mutación afecta a la proteína y a su propia actividad.
En este sentido, se ha descubierto que la enfermedad no es solo consecuencia de la
mutación sobre una proteína concreta –tesis que se había mantenido hasta ahora en
base a los estudios precedentes- sino que existe un efecto dominó en el que los
niveles reducidos de la proteína mutada ejercen un efecto desestabilizador sobre el
resto de componentes del complejo GARP del que forma parte . “La enfermedad no se
1 For more information, please contact: Iñaki Gorostidi (637 273 729 /
gorostidi@guk.es)
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desarrolla solo por la mutación sino que también puede ser debido a otras mutaciones
o defectos que generen niveles reducidos del complejo GARP o inestabilidad del
mismo”, explica Aitor Hierro.
Existe un estudio realizado en la Universidad de Michigan por el Dr. Brown con 96
pacientes de ELA esporádica en el que no se ha encontrado la misma mutación
presente en el ratón wobbler, por lo que se podría concluir que esta mutación no
presenta gran incidencia en humanos. “Sin embargo la gran similitud entre las
proteínas del complejo GARP de ratón y humano hace que no se descarte un efecto
motoneurodegenerativo en humanos debido a una reducción de niveles del complejo
de amarre GARP. Esto abre una vía de estudio de dichos niveles en humanos donde
además sería posible predecir la enfermedad mucho antes de la aparición de los
síntomas”, explica el Dr. Hierro.
“Seguramente muchos pacientes con alguna enfermedad motoneurodegenerativa no
tengan la misma mutación que el ratón wobbler pero existe la posibilidad de que por
otro motivo algunos pacientes tengan niveles reducidos del complejo GARP que den
lugar a la enfermedad”, mantiene Hierro.
Para realizar esta investigación, se han utilizado diferentes técnicas como la
cristalografía de rayos-x junto con análisis bioinformáticos, lo que ha permitido resolver
por primera vez la estructura de la proteína mencionada en la región donde se produce
la mutación. Posteriormente se ha realizado una combinación de experimentos “in
vitro” usando técnicas biofísicas así como “in vivo” utilizando distintas líneas celulares
y tejidos del ratón con el fenotipo wobbler, y se ha confirmado que la mutación produce
un efecto desestabilizador sobre la proteína Vps54, efecto que posteriormente es
transmitido al resto de componentes del complejo proteico GARP.
 Regulación del ‘tráfico’ celular
El balance metabólico de la célula depende en gran medida del correcto transporte de
componentes entre los distintos orgánulos celulares, algo similar a las grandes redes
de transporte entre ciudades o puertos. Los ‘vehículos’ de carga utilizados para dicho
transporte son mayoritariamente las vesículas, que son pequeñas esferas lipídicas que
surgen de un orgánulo celular y son transportadas hasta otro orgánulo celular. Este
transporte está exquisitamente regulado y los defectos que se puedan generar en el
mismo pueden constituir un motivo de enfermedad.
Muchas proteínas actúan en conjunto para el sostenimiento de la vida, formando lo
que se conoce como complejos proteicos (un conjunto de proteínas que desarrollan
una función determinada). El complejo GARP está en la vía de transporte que recicla
receptores de hidrolasas ácidas desde los lisosomas (el estómago de la célula) al
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Golgi. Las hidrolasas ácidas son enzimas que en el medio ácido de los lisosomas se
activan y digieren otras proteínas. Para evitar que los propios receptores sean
digeridos por las hidrolasas ácidas una vez se acidifica el interior de los lisosomas,
estos se reciclan al Golgi mediante vesículas de transporte. Los receptores, de esta
manera son reciclados y reutilizados para transportar nuevas hidrolasas ácidas a los
lisosomas. En concreto, el complejo GARP está formado por cuatro proteínas y es
responsable de amarrar físicamente las vesículas que son transportadas al orgánulo
de destino, en este caso al Golgi, algo similar a como un barco es amarrado a puerto.
Posteriormente las vesículas se fusionan para descargar los contenidos transportados.
El estudio concluye que el fenotipo wobbler es consecuencia de una reducción
drástica de los niveles del complejo GARP, complejo necesario para amarrar vesículas
de transporte al Golgi. Esta disminución rompería por tanto el funcionamiento normal
de la vía de reciclaje de receptores de hidrolasas ácidas al Golgi.
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