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CLINICA UNIVERSITARIA
Centro de Información de Medicamentos
Servicio de Farmacia. Tfno. 948-25 54 00 ext. 4122
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CINACALCET (MIMPARA)
En hiperparatiroidismo secundario a diálisis
INFORME PARA LA COMISION DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
04/01/2006
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Cinacalcet
Indicación clínica solicitada: Reducción de PTH, calcio y fósforo en hiperparatiroidismo secundario en
diálisis y en hipercalcemia por carcinoma de paratiroides.
Autores / Revisores: Dra. Ana Ortega, Elisa Molins (Servicio de Farmacia)
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud:
Servicio: Nefrología
Justificación de la solicitud: Reducción al mismo tiempo que la PTH, de niveles de calcio y fósforo lo cual
supone una ventaja si se compara con los análogos de vitamina D. Éstos últimos a veces hay que retirarlos
debido al aumento que producen en los niveles de calcio y fósforo.
Fecha recepción de la solicitud: 05-12-05
Petición a título: Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Cinacalcet
Nombre comercial: Mimpara
Laboratorio: Amgen
Grupo terapéutico. Denominación: Otros fármacos antiparatiroideos .
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: H, Uso hospitalario
Vía de registro: EMEA
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Unidades/Envase
Código
Compr. cubierta pelicular 30mg
Compr. cubierta pelicular 60mg
Compr. cubierta pelicular 90mg
28 compirmidos
28 comprimidos
28 comprimidos
6504222
6504239
6504253
Código ATC:H05BX
Coste/envase
PVP+IVA
234,49 €
391,86 €
563,67 €
Coste/unidad
PVL+ IVA
6,65€
12,27€
18,41€
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Cinacalcet es un medicamento calcimimético que actúa sobre el receptor sensible al calcio situado en la
superficie de la célula principal de la paratiroides. Cinacalcet incrementa la sensibilidad de dicho receptor al
calcio, reduciendo así las concentraciones de PTH. Esta reducción se asocia a un descenso paralelo de las
concentraciones séricas de calcio.
1
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS:
- hiperparatiroidismo secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis. Puede utilizarse
como parte de un régimen terapéutico, que incluya quelantes de fósforo y/o análogos de vitamina D.
- Reducción de hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides.
EMEA y FDA: mismas indicaciones que AEMYPS
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Hiperparatiroidismo secundario (HPTS)
Adultos y ancianos
Inicio 30mg una vez al día, ajustar cada dos a cuatro semanas sin superar la dosis máxima de 180mg
diarios. Tomar enteros con alimentos.
Se pretende lograr una concentración de PTH de 150-300pg/ml ( 15,9-31,8pmol/L) en la determinación de
PTH intacta en pacientes dializados.
Los niveles de PTH se deben evaluar al menos 12h después de la dosis de cinacalcet: inicial: 1 a 4
semanas después del inicio del tratamiento o tras ajuste de dosis, mantenimiento: cada 1-3 meses
Niños y adolescentes: No se ha descrito la seguridad y eficacia en menores de 18 años.
Carcinoma de paratiroides
Adultos y ancianos
Inicio 30mg dos veces al día, ajustar cada 2-4 semanas pasando por dosis secuenciales de 30mg dos veces
al día, 60mg dos veces al día, 90mg dos veces al día y 90mg tres o cuatro veces al día, según se necesite
para conseguir una reducción de la concentración de calcio sérico hasta el límite superior de normalidad o
por debajo de éste. La dosis máxima usada en ensayos clínicos fue de 90mg cuatro veces al día.
Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años
4.4 Farmacocinética.
La biodisponibilidad absoluta en ayunas es del 20-25%, con alimentos aumenta la biodisponibilidad hasta un
50-80%, independientemente del contenido graso de la comida.
Se une a proteínas plasmáticas en un 97% y su distribución en los hematíes es mínima.
Tras la administración oral, la concentración plasmática máxima de cinacalcet se alcanza a las 2-6h.
Después de su absorción, las concentracioes de cinacalcet disminuyen según un patrón bifásico, con una
semivida inicial de unas 6 horas y una semivida terminal de 30-40horas.
El estado equilibrio estacionario se alcanza a los 7 días con una acumulación mínima. El AUC y la Cmáx
aumentan de forma aproximadamente lineal en el intervalo de dosis de 30 a 180mg una vez al día. A dosis
superiores a 200mg, se produce una saturación de la absorción, probablemente por mala solubilidad.
Se metaboliza por múltiples enzimas, principalmente CYP3A4 y CYP1A2 (rápida e intensa oxidación
seguida de conjugación) dando lugar a metabolitos inactivos.
La principal vía de eliminación es renal (un 80% de la dosis), la eliminación en las heces en torno al 15%.
No se encontraron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética en pacientes ancianos,
pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave y en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis
peritoneal, así como en pacientes con insuficiencia hepática leve.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave se observa un AUC 2-4 veces más alta
respectivamente. La semivida media se alarga un 33% y un 70% en pacientes con insuficiencia hepática
moderada y grave.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el
Hospital.
El cinacalcet puede añadirse a otros tratamientos del HPTS que tienen un mecanismo de acción diferente:
análogos de Vitamina D, quelantes de fósforo.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Con fecha 30 de diciembre de 2005 se realizó la búsqueda bibliográfica mediante PubMed. No se
encontraron metaanálisis ni revisiones sistemáticas.
Para realizar la evaluación acerca de la eficacia de cinacalcet se han empleado los datos de tres ensayos
clínicos fase III, pivotales, presentados a la EMEA:
-Estudio 20000172, con 410 pacientes, realizado en Canadá y Estados Unidos (1)
-Estudio 20000183, con 331 pacientes y llevado a cabo en Europa y Australia (1)
-Estudio 20000188, con 395 pacientes, realizado en Estados Unidos, Canadá y Australia. (2)
2
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Se trata de tres estudios de seis meses de duración, randomizados, doble ciego y controlados con placebo
en pacientes en diálisis con HPTS. El estudio 20000188 también incluyó sujetos sometidos a diálisis
peritoneal. Los tres estudios tienen el mismo objetivo principal : conseguir un valor del la iPTH  250pg/ml.
Diseño de los
estudios
Criterios de
inclusión
Duración del estudio
Lugar del estudio
Fechas
Estratos para
randomización
Dosis cinacalcet
Ojetivo iPTH
Estudio 20000172
N=410pacientes
iPTH>300pg/Ml
Duración HD >3 meses
26 semanas: 12 de
titulación y 14 de
evaluación de eficacia
EEUU y Canadá
Dic 2001-Dic 2002
iPTH basal 300-500,
501-800, >800pg/ml
30-180mg una vez al día
100-250pg/ml
Estudio 20000183
N=331 pacientes
Idem
Idem
Europa y Australia
Feb2002-Ene2003
Idem
Idem
Idem
Estudio 20000188
N=395
Idem
excepto
duración
HD/DP>1mes
26 semanas: 16 de titulación de
dosis y 10 de evaluación de
eficacia
EEUU, Canadá y Australia
May 2002-mar 2003
Tipo diálisis. A los HD según
grado de HPTS.
Idem
Idem
Efecto de 6 meses en los tres ensayos clínicos fase III en pacientes dializados:
Abandonos. Nº (%)
Total placebo 104 (22%)
Toltal cinacalcet 195 (29%)
iPTH basal (pg/ml)
Mediana
Media (DE)
Estudio 2000172
placebo cinacalcet
N=205
N=205
47 (23)
59 (29)
535
651(398)
537
636 (341)
Estudio 20000183
placebo cinacalcet
N=165
N=166
33(20)
59(36)
556
630
(317)
7%
547
652 (372)
Estudio 2000188
placebo
cinacalcet
N=101
N=294
24(24)
77(26)
670
832(486)
703
848(685)
% que logran objetivo principal
4%
41%**
46%**
6%
35%**
(iPTH < 250 pg/mL) a
% logran reducir ≥30% iPTH
11%
61%
12%
68%
10%
59%
% logran iPTH ≤250 pg/mL y
1%
32%
5%
35%
5%
28%
CaxP < 55 mg/dL
** p<0,001 comparando con placebo. Sólo se presentan los datos de “p” para la variable principal.
aEl NNT (número de pacientes que es necesario tratar) considerando los datos de los tres ensayos de forma
conjunta para que un paciente más logre el objetivo de iPTH 250 pg/ml es de 2,9 (2,6-3,4).
Según Block et al (2) a las 16-18 semanas se alcanza la meseta del número de pacientes controlados.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
-Validez interna. Los ensayos pivotales tienen una duración de seis meses. Tratándose de un tratamiento
crónico este periodo de tiempo es corto para poder saber qué pasa a largo plazo tanto en seguridad como
en eficacia, principalmente en aquellos pacientes con HPTS grave, en los que a los seis meses de
tratamiento alcanzan niveles medios de iPTH > a 300 pg/mL pero en los que ha habido una reducción de
iPTH > al 30% respecto a los niveles de base. Hay que tener en cuenta que el 26% de los pacientes de los
ensayos tenían iPTH basal > 800 y de éstos a los 6 meses solo un 5% y un 11% con palcebo y cinacalcet
(diferencias no significativas) alcanzaron el objetivo de iPTH < 250 pg/mL pero más consiguieron reducir su
iPTH (2).
- Relevancia clínica de los resultados: En los ensayos clínicos se han medido variables intermedias como
niveles de PTH, Calcio o fósforo y no variables finales de morbimortalidad. No hay suficiente información
publicada para determinar si la reducción de los niveles de iPTH mejora la mortalidad, el riesgo de eventos
cardiovasculares y enfermedad ósea (3). Si hay un estudio retrospectivo (4) con 1184 pacientes de
cinacalcet vs placebo en el que se vió una menor incidencia de paratiroidectomías (0,3 vs 4,1 por 100
pacientes-año, p=0,009) y fracturas (3,2 vs 6,9 por 100 pacientes-año, p=0,04) con cinacalcet pero sin
diferencias significativas en mortalidad u hospitalizaciones.
3
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son náuseas ( 5%
abandonos) y vómitos ( 4% abandonos). Otros efectos fueron hipocalcemia, convulsiones y parestesia.
6.2. Seguridad. Resumen de los tres ensayos clínicos pivotales
Acontecimiento adverso
Cinacalcet
(n= 656)
31%
27%
7%
4%
21%
15%
10%
7%
6%
6%
5%
1,4%
Placebo
(n= 470)
19%
15%
4%
1%
20%
14%
8%
5%
4%
4%
4%
0,4%
NNH
IC95% del NNH
Náuseas
8
6 a 14
Vómitos
8
6 a 14
Astenia
33
18 a 275
Parestesia
36
22 a 99
Diarrea
NS
Mialgia
NS
Mareos
NS
Hipertensión
NS
Anorexia
NS
Dolor torácico no cardíaco
NS
Infección del acceso
NS
Convulsiones
NS
Alteración parámetros laboratorio
Hipocalcemia (alguna vez Ca <8,4 mg/dL)
66%
25%
2
2-3
IPTH media < 100 pg/mL
11%
1%
10
8-13
(riesgo enf. Adinámica ósea)
Reducción de testosterona (mediana en %)
31%
16%
NNH = número de pacientes que es necesario tratar con cinacalcet para que un paciente tenga ese efecto
adverso. NS = diferencia no significativas.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
- Efecto de otros medicamentos sobre cinacalcet:
CYP3A4: el cinacalcet se metaboliza en parte por el CYP3A4, por lo que su administración concomitante
con inhibidores de dicho citocromo ( ej/ketoconazol, voriconazol, itraconazol...) puede aumentar las
concentraciones plasmáticas de cinacalcet siendo necesario un ajuste de dosis. La administración
concomitante con ketoconazol provocó un aumento de unas dos veces la concentración de cinacalcet.
Puede ser necesario ajuste de dosis cuando se administra con inductores del CYP3A4 como la rifampicina.
CYP1A2: existen datos in vitro que indican que el cinacalcet se metaboliza parcialmente por el citocromo
CYP1A2. Fumar induce el CYP1A2; Se ha observado que el aclaramiento de cinacalcet es de un 36-38%
más alto en fumadores que en no fumadores. No se ha estudiado el efecto de los inhibidores del CYP1A2
(ej. Fluvoxamina, ciprofloxacino).
- Efecto de cinacalcet sobre otros medicamentos
El cinacalcet es inhibidor potente de la CYP2D6. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos
metabolizados de forma predominante por la CYP2D6, de margen terapéutico estrecho y que requieran
ajuste individual de la dosis ( ej/ flecainida, propafenona, metoprolol, desimipramina, nortriptilina).
7. AREA ECONÓMICA
Medicamento
Mimpara 30mg
Mimpara 60mg
Mimpara 90mg
Precio unitario
PVL+IVA (€)
6,65
12,27
18,41
Posología
Coste/día (€)
Coste anual (€)
30 mg/día
60 mg/día
90-180 mg/día
6,65
12,27
18,41-36,82
2.427,25
4.478,55
6.719,65-13.438,38
Considerando sólo el coste del cinacalcet y no otros posibles costes como efectos adversos,
hospitalizaciones, test de laboratorio, etc, y considerando que los pacientes continúan igualmente con
derivados de la vitamina D y quelantes del fósforo y según los datos de eficacia de los 3 ensayos clínicos,
es necesario tratar 2,9 (2,6-3,4) pacientes para que uno más obtenga valores de iPTH < 250 pg/mL por lo
que el coste anual adicional para que un paciente se beneficie suponiendo una dosis media de 90
4
mg/día es de: 19.486 € (17.470-22.845). Esto extrapolando los resultados de los 6 meses a un año,
compatible con los estudios de extensión presentados en el informe presentado en la EMEA.
Para los pacientes con iPTH basal >800 pg/mL conseguir este objetivo (iPTH < 250 en 6 meses) con
cinacalcet en un paciente más que sin cinacalcet sería mucho más costoso, ya que no se vieron diferencias
significativas entre cinacalcet y placebo (2) y el porcentaje de éxito es mucho menor.
La Dra.XX estima que entre los pacientes en diálisis actualmente en la CUN hay unos 4 ó 5 que no pueden
ser operados y que no responden a análogos de la vitamina D, por lo que al menos habría que administrar
cinacalcet a estos pacientes, suponiendo un coste aproximado de 33.600 € anuales (6.720 €/año/paciente
x 5 pacientes).
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
El cinacalcet es un tratamiento eficaz en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) en
diálisis asociado al tratamiento habitual en la reducción de niveles de iPTH, Ca y P. Se ha demostrado en
varios ensayos clínicos que reduce la iPTH a < 250 pg/mL a los 6 meses en un 40 % de los pacientes con
HPTS en hemodiálisis refractario al tratamiento habitual en lugar de en un 6% de los pacientes con placebo.
Con estos objetivos a las 16-18 semanas se alcanza la meseta terapéutica en cuanto a % de pacientes,
luego sería razonable suspender el tratamiento si en este periodo no se observa respuesta (no se consigue
el objetivo en el nivel de iPTH o no hay un porcentaje importante de reducción del nivel de iPTH respecto al
nivel basal si el nivel de iPTH de partida era muy elevado). No hay datos concluyentes de los efectos en
morbimortalidad ni efectos a largo plazo.
Los efectos secundarios son en general leves como nauseas y vómitos. Aunque puede producir
convulsiones, hipocalcemia, parestesia o enfermedad adinámica ósea, esta última por niveles muy bajos
de iPTH.
Es un fármaco caro, el coste cambia con la dosis pero para una dosis de 90 mg 6.720 € /año siendo un
tratamiento crónico.
Es un fármaco de uso hospitalario (H).
Recomendación:
Incluirlo en el formulario con uso restringido a pacientes que no responden o no pueden recibir el
tratamiento convencional y enviar un informe del resultado con esos pacientes a 1 año.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Block GA et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodyalisis. N Engl
J Med 2004; 350:1516-25.
2. Lindberg JS et al. Cinacalcet HCL, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary
hyperparathyroidism in hemodyalisis and peritoneal dialysis: a randomized, double blind, multicenter
study. J Am Soc neurol 2005; 16:800-7.
3. Curhan G. Fooling the parathyroid gland – will there be health benefits? N Engl J Med 2004;350:1565-7.
4. Cunningham J et al. Effects of calcimimetic cinacalcet HCL on cardiovascular disease, fracture, and
health related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2005; 68:1793-1800.
Otras fuentes generales consultadas:
- Martínez Bengoetxea MJ. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica Hospital de Galdakao,
Servicio de Farmacia. 22/11/2005.
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