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ESCUELA UNIVERSITARIAS DE CIENCIAS DE LA
SALUD
INFORME DE:
APOPTOSIS
CATEDRÁTICA:
DRA. ELIZABETH CASCO FUNEZ DE NUÑEZ
RESPONSABLE:
OLVIN EMANUEL ORTEZ LOZANO
20083000004
SECCION: LU-JU 15:01
SAN PEDRO SULA, CORTÉS 23 DE AGOSTO DEL
2011.
Introduccion
La apoptosis es una forma de muerte celular, que está regulada genéticamente. La
muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas
como de animales pluricelulares (metazoa). En animales, la forma de muerte celular
programada más corriente es la "apoptosis". Cuando una célula muere por apoptosis,
empaqueta su contenido citoplasmático, lo que evita que se produzca la respuesta
inflamatoria característica de la muerte accidental o necrosis. En lugar de hincharse o
reventar y por lo tanto, derramar su contenido intracelular dañino enzimático, hacia el
espacio extracelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se encogen, y con
frecuencia se fragmentan conformando vesículas pequeñas que contienen el material
citoplasmático. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y,
consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del
tejido adyacente.
Apoptosis: Danza de la Muerte
Neutrófilos humanos son constantemente producidas en la médula y se liberan en la
sangre en busca de patógenos invasores. Después de sólo un día, "se suicidan" y son
reemplazadas por células más jóvenes. A partir de la forma típica de neutrófilos (panel de
la izquierda, arriba) esta neutrófilos apoptóticos se somete a una serie de cambios,
incluyendo membrana blebbing violentos, llamados zeiosis, (animación a la derecha) y la
fragmentación del ADN de la creación de un núcleo vacuolar. Apoptosis disminuye de
tamaño, se rompen en pedazos más pequeños llamados cuerpos apoptóticos que otras
células del cuerpo de reconocer y comer.
'Control del suicidio' celular
Una sección del hígado de un ratón mostrando una célula apoptósica indicada con una
flecha. Supervivencia
En los ciclos metabólicos, las células reciben y emiten moléculas. A estas señales, se las
denomina Señales de supervivencia, y son las responsables de mantener a la unidad
biológica en un estado óptimo. En las comunicaciones celulares, estas señales están
encaminadas a informar a la población celular cuando el medio no es propicio.
Proceso
Cuando el medio no es apto para la célula, se ejecuta un programa de suicidio celular
denominado apoptosis. Este programa produce la muerte de la célula de manera
controlada. La unidad biológica no es capaz de sostener la homeostasis. Las células más
viejas cuentan con mitocondrias más dañadas, por lo que la capacidad de aportar ATP se
ve disminuida, si a eso le unimos las condiciones del medio, el resultado es evidente: Las
más viejas son las que menos se alimentan en un medio precario. A su vez, la ralentización
de los ciclos metabólicos descompensa otras funciones celulares, y lo que antes tenía una
cancelación de cargas favorable para la vida, ahora ha de recurrir a otras formas de
cancelar la carga, produciendo la expresión de genes que desemboca en la apoptosis.
Ejecución del programa genético
La apoptosis se caracteriza por: activación de caspasas,nucleasas, reducción del volumen
celular, fragmentación nuclear (cariorrexis), exposición del lípido fosfatidilserina en la cara
externa de la membrana plasmática, y formación de cuerpos apoptóticos. La ejecución en
sí depende bien de factores externos a la célula (generalmente variaciones de
concentración de factores de crecimiento, estímulos para la permanencia en el tejido o
bien estímulos apoptóticos directos desde linfocitos) activando el ligando de FAS en la
membrana celular, o bien de factores internos en los que la célula expresa
metabólicamente su programa de muerte celular como consecuencia de un daño celular.
Se debe matizar "daño", puesto que en este contexto, daño implica desde oxidación por
radicales libres que la célula evalúa como irreparable hasta el acortamiento de telómeros
debido a sucesivos ciclos de división celular, lo cual, en última instancia, produciría daño
genético por pérdida de información en caso de nuevas divisiones celulares, pasando esta
definición de "daño" por todos los que generan apoptosis, ninguno de los cuales sería
suficiente para suspender el programa (en su caso hablaríamos de célula tumoral, es decir,
aquella que debiendo ejecutar su programa de apoptosis no lo hace y continúa
dividiéndose).
La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental, permanente, dinámico e interactivo.
Existen mecanismos pro- y anti-apoptóticos, regulados genéticamente, que actúan de
forma activa (pues consumen energía) y equilibrada. Como función necesaria para evitar
la sobreproducción celular se sospechaba de su existencia, pero es un proceso ordenado y
"silencioso" que no produce reacción tisular y por ello difícil de captar. En 1972, Kerr y
col., estudiando orgánulos en células neoplásicas, detectaron que muchas células
desaparecían en los cultivos. Esto llevó al estudio de imágenes cinemáticas que mostraron
mediante microscopía electrónica las alteraciones que sufre la célula en un proceso que es
de corta duración, durando en tales cultivos menos de una hora.
La apoptosis puede estar frenada, en equilibrio o estimulada. Por ejemplo, está frenada
durante el desarrollo de espermatogonias, en las criptas de las glándulas intestinales (que
es un epitelio de crecimiento rápido) y durante la lactancia en su período preparatorio, en
que el tejido mamario aumenta su masa celular. Está en equilibrio respecto de la mitosis
en los tejidos adultos sanos. Es muy significativo su rol homeostático en la médula ósea,
donde debe destruir de manera constante la mitad de una inmensa cantidad de células
que sólo en leucocitos significa 5 x 1011 cada 24 h. Está estimulada cuando existen células
envejecidas, mutadas, neoplásicas o no neoplásicas, alteradas por tóxicos y las que están
en proceso de metamorfosis o atresia. Se ha estudiado esta condición en neutrófilos
envejecidos, en megacariocitos con citoplasma agotado por producción excesiva de
plaquetas, en la atresia folicular del ovario, en folículos pilosos en evolución y en la mama
durante la involución post-lactancia.
Apoptosis y necrosis
Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptosis. Las
características morfológicas de ambas permiten, en la mayoría de los tejidos, establecer
claras diferencias.
A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un
proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destrucción progresiva de la
estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible. Este
daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas
extremas y traumatismos mecánicos. En la apoptosis el proceso afecta a determinadas
células, no necesariamente contiguas, y no a todas en un área tisular. La membrana
celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio extracelular de su contenido
resultando un proceso "silencioso" sin inflamación. En el citoplasma se produce
granulación fina, con conservación de algunos orgánulos, en especial las mitocondrias que
tienen un rol interactivo importante. A nivel nuclear la cromatina se condensa. La
membrana celular se recoge sobre las eminencias globuliformes que forman los
elementos deteriorados del citoplasma y núcleo. Finalmente, fagocitos captan la célula en
su totalidad impidiendo que se produzca alarma en el resto del tejido. Se ha demostrado,
al menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apoptótico escapa a la acción de los
fagocitos es captado por células vecinas. La participación de células vecinas en este
proceso se manifiesta además por la capacidad de éstas de enviar señales moleculares a la
célula que debe morir como mecanismo complementario al que desarrolla la célula misma
cuando se determina molecularmente su autodestrucción.
El proceso de apoptosis dura entre 30 minutos y varias horas en células en cultivo. El
estudio e identificación específico de cuerpos apoptóticos se ha logrado con tinciones
derivadas de la uridina (TUNEL en que la U corresponde a uridina). Sin embargo, en
algunas células como las neuronas, la uridina tiñe también tejidos necróticos perdiendo la
especificidad. En tales casos se recurre a anticuerpos monoclonales capaces de reconocer
fragmentos de ADN integrados en los cuerpos apoptóticos. La imagen que da la apoptosis
al microscopio electrónico se caracteriza por la presencia de fragmentos de cromatina
agrupados en conglomerados globuliformes, la granulación fina del contenido
citoplasmático, la persistencia de algunos orgánulos hasta el final del proceso, como las
mitocondrias, y la integridad de la membrana celular.
Mecanismo
Dado que la apoptosis actúa como oponente a la mitosis, es muy importante su relación
con el ciclo celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular
G1, síntesis de ADN (S) y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final
de G1 para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis de manera que las
mutaciones no se reproduzcan durante la replicación del ADN y en la fase G2 para impedir
que las células que no hayan llegado a la madurez entren en mitosis.
En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actúan varios agentes, de los cuales
uno de los más importantes y mejor estudiados es el complejo de cisteinil-aspartato
proteasas (caspasas). Se han descrito 11 caspasas en células humanas que provocan una
degradación proteica bien definida hasta llegar a la formación de cuerpos apoptóticos.
Algunas caspasas son "iniciadoras" y otras "efectoras" del proceso catalítico, actuando
sobre endonucleasas que son las responsables directas de la fragmentación del ADN. La
cadena de degradación proteica tiene sucesivos clivajes dependientes de la ubicación del
ácido aspártico que se repite en la estructura de la enzima. Se han descrito varios cientos
de sustratos de caspasas. La activación de las caspasas, que existen en calidad de procaspasas inactivas, se produce por diversas vías en que participan varios complejos
moleculares.
La apoptosis: sus características y su papel en la transformación maligna de la célula
La apoptosis o "muerte celular programada" es una forma de suicidio celular
genéticamente definida, que ocurre de manera fisiológica durante la morfogénesis, la
renovación tisular y en la regulación del sistema inmunitario. Determinados hechos
celulares pueden ser explicados por trastornos en la regulación de los genes responsables
de la apoptosis, como es el caso de la transformación y la progresión tumorales. En este
trabajo revisamos las características fundamentales de este mecanismo de muerte celular,
sus variaciones morfológicas, bioquímicas, los genes involucrados y su papel en el
desarrollo de malignidades, entre otros aspectos de interés.
Los mecanismos que regulan la muerte celular son esenciales para el normal desarrollo y
mantenimiento de la homeostasia. Las células crecen controladamente gracias a la
expresión de nuevos genes que inducen señales de muerte en estadios definidos de
diferenciación y en respuesta a estímulos fisiológicos determinados.
En los años 80 se introduce el término griego de apoptosis que significa "caída de las hojas
de un árbol o de los
pétalos de una flor", para definir las características morfológicas particulares de un tipo de
muerte celular fisiológica, programada genéticamente, que difiere de la muerte celular
patológica o necrosis celular.
Se considera a la apoptosis como un mecanismo fisiológico de muerte (inherente al
desarrollo celular), que se desencadena por diversas señales, las cuales pueden ser
fisiológicas, o por estimulaciones exógenes ambientales. Estas señales pueden actuar
sobre receptores de superficie y causar la activación en cascada de proteínas
citoplasmáticas; ello trae como resultado la activación de un programa genético que
conduce, generalmente, a la nucleolisis por la acción de las endonucleasas.6 Este
mecanismo de muerte celular interviene en importantes fenómenos fisiológicos como:
embriogénesis, mantenimiento de la homeostasia, renovación tisular y desarrollo y
funcionamiento del sistema inmunitario.
Los trastornos en la regulación de la apoptosis por diferentes vías, están presentes en la
etiopatogenia de diversas enfermedades autoinmunes, neurodegenerativas, y también se
sugiere que participen en el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Debido a que la apoptosis puede considerarse como un proceso de eliminación de células
defectuosas, la desregulación de los genes que codifican las proteínas relacionadas con la
apoptosis, puede ser la causa del desarrollo de diversos tumores.
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DE LA APOPTOSIS
Las características de la célula apoptótica difieren de las observadas en las células que
sufren necrosis. En este último fenómeno la muerte es un proceso "pasivo" que no
requiere de síntesis proteica, y es causado por la pérdida de la homeostasia. Se caracteriza
por daño mitocondrial, rotura de la membrana, lisis celular y liberación de su contenido al
medio extracelular.
Contrariamente, la apoptosis es un proceso activo que implica síntesis proteica, en el cual
la célula sufre una condensación nuclear y citoplasmática. Sus características morfológicas
revelan condensación de la cromatina nuclear, desintegración nucleolar, disminución del
tamaño nuclear, compactación del citoplasma y de organelo (excepto mitocondrias y
ribosomas), alteraciones del citoesqueleto y aspecto de burbuja de la membrana, aunque
no se rompa. Durante el proceso final ocurre fragmentación del DNA debido a una ruptura
internucleosomal del DNA y se forman fragmentos nucleares recubiertos de membrana
(cuerpos apoptóticos), que son fagocitados sin evidencia de reacción inflamatoria.
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR QUE MEDIAN APOPTOSIS
Un avance importante para la investigación de la apoptosis se logró cuando se indentificó
un antígeno (Ag) de membrana celular capaz de inducir señales de apoptosis. Este
receptor se denominó Fas o Apo-1, cluster de diferenciación (CD) 95, y es una proteína
transmembrana tipo II glicosilada de aproximadamente 43 kD que se expresa
constituitivamente en gran variedad de tejidos normales y líneas tumorales.
El interés en este receptor aumentó cuando se demostró, en modelos murinos, que las
mutaciones en el gen que codifica a este receptor, se relacionan con trastornos
linfoproliferativos por la incapacidad de producir apoptosis.
El Fas/Apo-1 es miembro de la superfamilia de los Factores de Necrosis Tumoral (TNF),
entre los que se encuentran los Receptores TNF tipo I y II, el receptor del factor de
crecimiento neuronal (NGF), CD40 y CD27.
El ligando del Fas/Apo-1 es una proteína de membrana tipo II de 40 kD miembro de la
familia del TNF que está altamente expresado en linfocitos activados. La unión del Ag de
membrana Fas/Apo-1 con su ligando y con anticuerpos antagonistas, es una de las vías de
inicio de señales para la apoptosis. Existe una relación estrecha entre la participación del
ligando Fas y la citotoxicidad mediada por los linfocitos T CD8+, mecanismo efector de
gran importancia en la respuesta inmune antitumoral.
El papel de la interacción Fas/Apo-1 y su ligando en cáncer no está bien establecido; sin
embargo, su papel en la apoptosis sugiere su participación como supresores del tumor.
Por ejemplo, la inactivación de las señales vía Fas debido a la baja expresión de este Ag en
la membrana, puede llevar a la célula a una supervivencia anormal y contribuir al
desarrollo y progresión de malignidades.
MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE LA APOPTOSIS
Las vías bioquímicas involucradas en la apoptosis se encuentran actualmente en
investigación. Se conoce que los linfocitos y la mayoría de las células nucleadas
experimentan ruptura internucleosomal del DNA mediante endonucleasas Ca 2+ Mg2+
dependiente, entre las que se encuentran la NUC-18, la DNAsa I y la DNAsa II.
Sin embargo, existen múltiples evidencias de apoptosis en células enucleadas, por tanto el
mecanismo apoptótico puede no interesar al núcleo. Ciertos experimentos realizados en
células enucleadas de nematodos que sufren apoptosis, han evidenciado la existencia de
más de una vía de apoptosis, donde los cambios citoplasmáticos pueden ser decisivos. En
esta especie se han definido varios genes que codifican proteínas citoplasmáticas
relacionadas con la apoptosis, como la Ced-3 (ICE-enzima convertidora de IL1 b), Ced-4 y
la Ced-9. En los mamíferos existe la proteasa "ICE like" que forma una familia de proteasas
suicidas y es homóloga a la proteína Ced-3 de nematodos, también se observa homología
entre los genes Ced-9 nematodos y bcl-2 de mamíferos, ambos inhibidores de la
apoptosis.
GENES INVOLUCRADOS EN LA APOPTOSIS FAMILIA DE GENES bcl-2
El bcl-2 (B cell leukemia/lymphoma 2 genes) fue el primer proto-oncogen detectado y fue
asociado con procesos malignos de las células B. Durante la maduración de las células B
puede ocurrir una traslocación cromosomal 14,18 en el gen bcl-2; ello provoca un
aumento en la expresión de la proteína citoplasmática Bcl-2, que origina inhibición de la
apoptosis en células B y da por resultado la supervivencia de la célula transformada. Está
demostrado que la sobreexpresión del gen bcl-2 en linformas inducidos
experimentalmente, se asocia con la proliferación neoplásica por los efectos inhibitorios
de Bcl-2 sobre las vías de apoptosis. Este gen facilita el aumento de la supervivencia de la
célula transformada y de este modo aumenta la posibilidad de futuras aberraciones
genéticas que pueden conducir a la progresión maligna. La expresión de este gen en
algunos tipos de cáncer es un marcador de mal pronóstico.
El gen bcl-2 forma parte de una familia de genes que intervienen en la regulación de la
supervivencia de la célula. Los miembros de la familia Bcl-2 están integrados por: Bcl-2,
Bax, Bad, Bcl-X1, Bcl-Xs, Mcl-1. El destino de una célula de morir o sobrevivir está
determinado por las diferencias en la expresión de estas proteínas, actuando algunas
como promotoras y otras como inhibidoras de las señales de apoptosis.
La figura 1 nos muestra la regulación de la apoptosis por la familia Bcl-2. Debe observarse
como el heterodímero Bcl-2Bax y la variante Bcl-X1 tienen efecto inhibitorio de la muerte
celular, al impedir la acción de las proteasas cisteínas que median señales de apoptosis.
Sin embargo, la formación de homodímeros Bax-Bax, así como elevados niveles de Bax o
Bcl-Xs, pueden favorecer la muerte programada de la célula.
FIGURA 1. Regulación de la apoptosis por la familia Bol-2.
Es importante destacar que Bcl-2 no confiere protección a la célula contra la apoptosis, ni
en la selección negativa de células autorreactivas del timo, ni en los mecanismos
citotóxicos de los linfocitos T citotóxicos (CTL). Tampoco se aprecia su efecto protector
sobre las células B inmaduras que sufren apoptosis por entrecruzamiento IgM ni en la
activación de la célula vía receptor Fas/TNF.
El bcl-2 se expresa de manera importante durante estadios muy tempranos de la
diferenciación de células B y T, y también está altamente expresado en la etapa de
diferenciación final de los linfocitos; es por ello que las células en estadios intermedios de
desarrollo son más susceptibles a la muerte celular.
OTROS GENES
Es conocido que ciertos oncogenes y genes supresores de tumor influyen en el mecanismo
de muerte celular programada; tal es el caso de los genes c-myc y nur-77, que a pesar de
estar asociados con la progresión del ciclo celular participan en la inducción de apoptosis
en algunas células, también se encuentra el gen bcl-2 que como ya ha sido descrito,
bloquea la apoptosis cuando es sobreexpresado y el gen p53, cuyo requerimiento se
produce en casos de daño genómico. La expresión de estos genes puede inducir a algunos
tipos de cáncer a la apoptosis. Esto sugiere que la muerte celular programada es un
mecanismo de defensa contra la transformación maligna.
El gen p53 ha sido llamado guardián del genoma por ser el encargado de bloquear la
división celular cuando las células han sufrido daño en su material genético. Este bloqueo
lo lleva a cabo deteniendo las células en la fase G1 del ciclo celular, con el objetivo de que
se produzca la reparación del DNA antes de que se replique. Este gen mantiene la
integridad del genoma ya que estimula la apoptosis en las células en las que el daño en el
DNA ha sido sustancial.34 En diversos tipos celulares incluyendo los linfocitos, la
sobreexpresión de p53 conduce directamente a la apoptosis.
La pérdida de la función normal del gen p53 puede conducir al desarrollo de neoplasias
malignas; de hecho son muy frecuentes las alteraciones en este gen en una variedad de
cánceres humanos (más del 50 % de los tumores humanos están asociados a mutaciones
en p53). Hay evidencias que hacen pensar que el alto riesgo de la transformación maligna
en ausencia de p53 funcional, probablemente origina una oportunidad reducida de
reparar el DNA y una incapacidad de eliminar por apoptosis la célula dañada no reparada.
Aunque es desconocida la base real de la apoptosis inducida por este gen. Los timocitos
de ratón que pierden copias funcionales del p53 son incapaces de desarrollar apoptosis
luego de ser irradiados; estas células responden normalmente a glucocorticoides y a
señales a través del receptor.
Se ha evidenciado que los genes involucrados en una vía de apoptosis no necesariamente
juegan una importante función en otra vía. Así por ejemplo nur77 se requiere para la
apoptosis mediada por el receptor de células T (TCR), no siendo importante en la muerte
celular por glucocorticoides o radiación ionizante. A pesar de esto, se ha observado en
ratones deficientes de nur77, muerte celular mediada por el receptor, sugiriéndose que, o
bien este gen no es requerido in vivo para la apoptosis, o existe un gen estrechamente
relacionado con él que puede compensar su deficiencia.
Estudios anteriores sugieren la influencia de la expresión de nur77 en la proliferación o la
diferenciación celular.
El producto de nur77 es una proteína que pertenece a la familia del receptor nuclear de
hormonas esteroides y su efecto en la apoptosis está dado porque actúa como un factor
de transcripción que regula la expresión de genes involucrados en la muerte celular.
Otro regulador fisiológico del ciclo celular que participa en la apoptosis es la proteína Myc,
que es producto del proto-oncogen c-myc. La sobreexpresión del gen c-myc pudiera
resultar en mitosis o apoptosis en dependencia de la disponibilidad de otros factores que
estimulan el crecimiento celular. De esta forma la expresión incrementada de Bcl-2 en
presencia de un aumento de c-myc prococa una inhibición de la apoptosis mediada por c-
myc, lo que explica la cooperación que se produce entre ambos genes en el origen de las
neoplasias.
Además del papel que juega la apoptosis en el origen del cáncer, su modulación también
pudiera influir en el tratamiento de esta enfermedad.
PAPEL DE LA APOPTOSIS EN EL SISTEMA INMUNITARIO
La muerte celular programada es muy importante para el desarrollo y funcionamiento del
sistema inmunitario, debido a que interviene en los eventos de formación del repertorio
de células T y B, en los mecanismos de tolerancia central y periférica, en la eliminación de
células autorreactivas, en el establecimiento de la memoria inmunológica y en los
mecanismos citolíticos de células asesinas naturales y linfocitos T citotóxicos.
Es conocido que el 95 % de los timocitos son eliminados en el timo por mecanismos de
apoptosis, proceso denominado selección negativa (deleción clonal), el cual elimina la
existencia de clones T autorreactivos.
También en la médula ósea existe un proceso similar de deleción de clones B,
autorreactivos en el estadio B inmaduro por entrecruzamiento de la inmunoglobulina de
superficie en ausencia de señales coestimulatorias.
No obstante, la apoptosis no se restringe a las células inmaduras.
FIGURA 2. Factores que regulan la ruta de las células T activadas, después del reencuentro
con el Aq.
También los linfocitos T maduros, bajo ciertas condiciones, pueden sufrir apoptosis, lo que
corrobora su papel inmunorregulador. Entre los factores que pueden inducir apoptosis en
células maduras están: los glucocorticoides y las radiaciones gamma, la estimulación del
complejo TCR/CD3 por anticuerpos monoclonales, Ags nominales y superantígenos y la
estimulación de los receptores CD2, Fas/Apo-1 y TNF.
Se ha demostrado que la sensibilidad para lograr la apoptosis es más lenta en células
maduras y requiere previa activación. La ruta que siguen los linfocitos T al ser estimulados
depende de una serie de elementos que determinan si la célula prolifera, o si muere por
apoptosis. La figura 1 muestra los diversos factores que influyen en dicha decisión.
Apoptosis y cáncer
Algunos virus asociado con el cáncer utilizan trucos para evitar la apoptosis de las células
que se han transformado .
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Varios virus del papiloma humano (VPH) han estado implicados en causar cáncer
de cuello uterino. Uno de ellos produce una proteína ( E6 ) que se une e inactiva el
promotor de la apoptosis p53 .
Epstein-Barr (VEB), la causa de la mononucleosis y se asocia con algunos linfomas
o produce una proteína similar a la Bcl-2
o produce otra proteína que hace que la célula para aumentar su propia
producción de Bcl-2. Ambas acciones hacen las células más resistentes a la
apoptosis (lo que permite que una célula cancerosa que siguen
proliferando).
Incluso las células cancerosas producen sin la participación de los virus pueden tener
trucos para evitar la apoptosis.
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Algunas leucemias de células B y los linfomas expresan altos niveles de Bcl-2,
bloqueando así las señales apoptóticas que puedan recibir. Los altos niveles el
resultado de una translocación del gen BCL-2 en una región potenciadora de la
producción de anticuerpos. [ Debate ].
El melanoma (el tipo más peligroso de cáncer de piel), las células evitar la
apoptosis mediante la inhibición de la expresión del gen que codifica la Apaf-1.
Algunas células cancerosas, especialmente los pulmones y las células de cáncer de
colon, los niveles elevados de segregar una soluble "señuelo" molécula que se une
a FasL, es tapar lo que no puede obligar a Fas. De este modo, las células T
citotóxicas (CTL) no pueden matar las células cancerosas por el mecanismo que se
muestra arriba .
Otras células cancerosas expresan altos niveles de FasL, y puede matar a cualquier
células T citotóxicas (CTL) que tratan de matarlos, porque CTL también expresan
Fas (pero protegido de su propia FasL).
La apoptosis en el Sistema Inmune
La respuesta inmune a un invasor extranjero implica la proliferación de linfocitos - T y / o
células B [ enlace ]. Cuando su trabajo está hecho, éstos deben ser removidos dejando
sólo una pequeña población de células de memoria [ enlace ]. Esto se hace por apoptosis.
En muy raras ocasiones los seres humanos se encuentran con defectos genéticos en la
apoptosis. El más común es una mutación en el gen de Fas, pero las mutaciones en el gen
de FasL o incluso una de las caspasas se ven de vez en cuando. En todos los casos, el
problema genético produce el síndrome linfoproliferativo autoinmune o los Alpes.
Características:
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una acumulación de linfocitos en los ganglios linfáticos y el bazo, en gran medida a
la ampliación.
la aparición de clones que son autorreactivos, es decir, atacar a "sí mismo" los
componentes de la producción tales como enfermedades autoinmunes
o anemia hemolítica
o trombocitopenia
la aparición de linfoma - un clon de linfocitos cancerosos.
En la mayoría de los pacientes con ALPS, la mutación está presente en la línea germinal ,
es decir, cada célula de su cuerpo que lleva. En algunos casos, sin embargo, la mutación
es somática , es decir, se ha producido en una célula precursora en la médula ósea. Estos
pacientes son más mosaicos genéticos - con algunos linfocitos que se someten a la
apoptosis y otros que normalmente no lo hacen. Estos últimos tienden a dejar fuera de
competencia el primero y crecer para convertirse en la principal población en los ganglios
linfáticos y sangre.
La apoptosis y el SIDA
El sello distintivo de sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) es la disminución en
el número de la paciente células T CD4 + (por lo general alrededor de 1000 por microlitro
(l) de sangre). Las células CD4 + T son responsables, directa o indirectamente (como
células auxiliares ), para todas las respuestas inmunitarias. Cuando su número disminuye
por debajo de alrededor de 200 por microlitro, el paciente ya no es capaz de montar eficaz
la respuesta inmune y la empieza a sufrir una serie de infecciones peligrosas.
¿Qué causa la desaparición de las células CD4 + T?
El VIH (virus de inmunodeficiencia humana) invade las células CD4 + T, y una puede
suponer que esta infección por el VIH que causa el gran morir-off de estas células. Sin
embargo, no parece que el principal culpable. Menos de 1 por cada 100.000 células T CD4
+ en la sangre de pacientes con SIDA están realmente infectados con el virus.
Así que lo que mata no infectadas CD4 + en las células de tantos?
La respuesta es clara: la apoptosis.
El mecanismo no está claro. Hay varias posibilidades. Uno de ellos:

Todas las células T, infectadas y no infectadas, expresan Fas.


Expresión de un gen del VIH (llamada Nef) en una célula infectada por VIH hace
que
o la célula para expresar altos niveles de FasL en su superficie
o al tiempo que evita la interacción con sus propios Fas de causar a la
autodestrucción.
Sin embargo, cuando las células T infectadas se encuentra con uno no infectado
(por ejemplo, en un ganglio linfático), la interacción de Fas con FasL en la célula
infectada lo mata por apoptosis.
La apoptosis y órganos Trasplantes
Durante muchos años se ha sabido que ciertas partes del cuerpo tales como


la cámara anterior del ojo
los testículos
son "sitios inmunológicamente privilegiados". Antígenos dentro de estos sitios no
provocar una respuesta inmune.
Resulta que las células en estos sitios difieren de las otras
células del cuerpo en el que expresan altos niveles de FasL
en todo momento. Así, el antígeno T reactivas, las cuales
expresan Fas, sería asesinado cuando entran en estos sitios
(Esto es lo contrario del mecanismo descrito
anteriormente).
Este hallazgo plantea la posibilidad de una nueva manera de prevenir el rechazo del
injerto .
Si por lo menos algunas de las células de un riñón trasplantado, el hígado, corazón, etc se
podría hacer para expresar altos niveles de FasL, que podrían proteger el injerto del
ataque de las células T del huésped mediada por células del sistema inmunológico . Si es
así, la necesidad actual de tratamiento con medicamentos inmunosupresores por el resto
de la vida del receptor del trasplante se reduce o se elimina.
Hasta ahora, los resultados en experimentos con animales han sido mixtos. aloinjertos
para expresar FasL han demostrado una mayor supervivencia de los riñones, pero no para
los corazones o los islotes de Langerhans.
Bibliografia
es.wikipedia.org/wiki/Apoptosis
bvs.sld.cu/revistas/onc/vol13_2_97/onc11297.htm
www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/index.htm
users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/.../A/Apoptosis.html
http://www.cellsalive.com/apop.htm