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GE06- Epigenética
Dr. Sequeira
Regulación epigenética de la expresión génica
En las clases anteriores se vio la regulación de la expresión génica y como la expresión de un gen
puede ser regulable a muchos niveles. Es esa regulación la que determina cuándo, cómo, dónde y
cuánto un gen se exprese. La regulación epigenética es solo un mecanismo más que permite llevar a
cabo esa regulación, sin embargo, es un mecanismo altamente plástico y le permite a la célula
responder a señales ambientales de una manera
particular.
Lo primero es recordar el inicio de la
transcripción porque la regulación epigenética está
asociada a esta. Esta consiste en una serie de
factores que van a reconocer secuencias de
reconocimiento
que
están
en
el
ADN,
particularmente regiones llamadas promotores que
son el punto en el cual se ensambla la maquinaria de
transcripción.
A la figura anterior le falta algo y es el hecho
de que el ADN en su forma desnuda no existe. El
ADN se encuentra formando cromatina; al menos
nucleosomas, los cuales deberían estar presentes para que esté completo.
Para que la maquinaria puede ensamblarse en el promotor, ese promotor tiene que estar
accesible y esto es fundamental. El ADN debe estar accesible para el reconocimiento y esa accesibilidad
está determinada por la cromatina y es en esa accesibilidad en la que se centra el concepto de
regulación epigenética.
¿Qué es la regulación epigenética?
En la literatura científica se encuentra generalmente:
Cambios en la función génica heredables meiótica o mitóticamente que
no pueden explicarse por cambios en la secuencia de ADN. (Riggs et al, 1996).
Conceptos de epigenética hay muchos; desde el primero que se propuso en 1942 ha venido
cambiando. El anterior es uno de los varios conceptos y es aceptable pero deja por fuera algunos
detalles que hoy sabemos que existen entonces nosotros trabajamos con:
Suma de las alteraciones de la cromatina que colectivamente establecen y propagan diferentes
patrones de expresión o silenciamiento a partir de un mismo genoma. (Allis et al, 2007)
Simplificado sería: “Suma de alteraciones de la cromatina que establecen patrones de expresión
génica” y esto sería la alteración epigenética.
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Pregunta: ¿Heredable significa que es algo específico de la célula y que no varía o es algo que está en
constante cambio?
R/ Habla de cambios que pueden ser heredados meiótica o mitóticamente pero no necesariamente
tienen que ser heredados, aunque en muchos casos sí. La epigenética es considerada un mecanismo de
memoria celular. Por ejemplo, a través del desarrollo las células totipotenciales al dividirse producen
todos los tipos de células. Cada tipo celular, si se divide, siguen siendo ese tipo celular. En este tipo de
casos esto está determinado por regulación epigenética y son marcas epigenéticas que se heredan.
Recientemente se ha descubierto que esta herencia también involucra individuos, es decir, que marcas
epigenéticas pueden ser adquiridas por individuos e ir heredándolas a lo largo de generaciones.
Hay un estudio relacionado con el desarrollo de ciertas patologías. En sobrevivientes de la segunda
guerra mundial se han observado ciertos patrones en ciertos genes que han sido traspasados a sus hijos y
luego a sus nietos y se asocian no a patología pero a características de ciertas patologías que se van
manifestando a lo largo de las generaciones.
En animales esto está muy estudiado y se llama herencia trangeneracional.
Entender el concepto implica entender tres cosas principales:
1. ¿Qué es la cromatina?
2. ¿De qué forma se ve alterada o modificada?
3. ¿Cómo esas alteraciones establecen distintos patrones de expresión génica?
El primer punto fue visto en clases anteriores y básicamente la cromatina es un complejo de
ADN, ARN y proteínas histonas y no histonas. Las últimas dos preguntas son a las que se les dará
mayor importancia.
Mecanismo de control epigenético
Los mecanismos de control epigenético son básicamente dos:
1. Metilación del ADN
2. Modificaciones de histonas
Estos en conjunto van a determinar cambios conformacionales de la cromatina. Colaborando con
ellos, se tienen los ARN no codificantes que actúan como guías y se verá a lo largo de la clase. En última
instancia, estos cambios en la conformación de la cromatina llevan a la regulación génica; básicamente a
que un gen se exprese o no se exprese.
Lo importante es que estos tres mecanismos están regulados por el ambiente o pueden estarlo. De
esta forma que la epigenética ha venido a ser la base teórica que permite entender como el ambiente,
ya sea externo o interno, determina la expresión de genes. Pero también, cómo el ambiente interno o
externo de los individuos modula la expresión de genes. Esto es fundamental para la salud ya que hoy
sabemos que prácticamente todas las enfermedades que existen tiene que ver con esto, siendo de las
más estudiadas enfermedades como el cáncer, la DM y el Alzheimer, pero en general los mecanismos
son los mismos siempre.
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1. Metilación del ADN. 5-metilcitosina
La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo en una citosina que está en la posición 5.
El donador universal siempre va a ser el S-adenosilmetionina (SAM) que permite el paso de la citosina a
la 5-metilcitosina. Esto ocurre principalmente en el contexto de las citosinas que están seguidas por
guaninas, lo que se conoce como dinucléotidos CpG (la “p” en este caso representa el enlace fosfato).
Entonces, un dinucleótido CpG es una citosina seguida por una guanina y la metilación del ADN ocurre
principalmente en estas citosinas. Puede ocurrir en otras citosinas en cualquier contexto, sin embargo
ocurren con una frecuencia mucho mayor (90-95% de los casos) en CpGs y en unos pocos casos en
citosinas seguidas de cualquier otra base.
En eucariotas en general la metilación siempre ocurre en citosinas pero en bacterias también
ocurre muy frecuente mente en adeninas.
La metilación del ADN fue descubierta en 1925, un segundo avistamiento fue realizado en el 48
y luego de esto ha sido muy estudiado y siempre se encontraba que el ADN estaba metilado, que
seguramente tenía una función pero nunca se dijo cuál era. Fue hasta 1975 cuando dos grupos
separados publicaron en cuestión de meses un mismo planteamiento en el que dijeron que la metilación
del ADN tenía función y esta era evitar que los factores de transcripción se peguen al ADN.
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Es decir, ese grupo metil hace que un factor de transcripción que llegue ahí no pueda
reconocerlo. Esto es cierto aunque el mecanismo es un poco más complejo. Hoy todavía no se conoce el
mecanismo con exactitud.
La metilación puede ocurrir en dos categorías:
1. Metialción de mantenimiento
2. Metilación de novo
En la primera clase se dijo que la duplicación del ADN era semiconservativa por lo que una hebra
se mantiene y la otra es sintetizada de novo. La metilación también es semiconservativa de
ciertamanera. Se tiene una doble banda madre y durante la duplicación una de las hebras pertenece a la
hebra original y la otra es sintetizada de novo por lo que si hay un patrón de metilación ahí se va a
mantener evidentemente solo en una de las hebras. Aquí es como ocurre la metilación de
mantenimiento donde una enzima, la ADN-metiltransferasa 1 (DNMT1), va a reconocer el grupo metilo
o ADN hemimetilado (ADN metilado solo en una hebra), y al reconocerlo le permite saber que en el CpG
de la otra hebra hay que metilar completando el patrón. Entonces, la metilación de mantenimiento es la
que permite mantener patrones a lo largo de los sitios de división.
La otra posibilidad es la metilación de novo en la que se tiene una doble banda no metilada que
a través de dos enzimas (DNMT3A Y 3B) se metila.
Normalmente se dice que la DNMT1 es de mantenimiento y la DNMT3A Y 3B son de novo, sin
embargo, se sabe que ambas pueden participar en las dos.
Metilación del ADN. Islas CpG
Una isla CpG es básicamente una secuencia con alta densidad de dinucleótidos CpG. Pero se
debe tener un criterio para poder decir que de un punto en adelante se tiene una isla CpG o no. Se habla
Regiones de al menos 500 (entre 500-4000) pares de bases con un contenido de C+G de al
menos 55% y una relación de frecuencia observada/esperada de CpGs de al menos 0,65.
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de:
Esto es lo que nos da un punto de corte. La frecuencia observada es evidente ya que se cuentan
los pares de bases en la secuencia que se desea saber si hay isla CpG mientras que la frecuencia
esperada es un término estadístico que consiste en la probabilidad de que una citosina sea seguida por
una guanina cuando en una secuencia tenemos una distribución al azar de nucleótidos. Se calcula con
algoritmos y esta probabilidad debe ser mayor a 0,65. Cuando es mayor a 0,65 significa que hay más de
la cuenta.
¿Dónde se busca islas CpG en la secuencia?
En una secuencia cualquier normalmente se ha buscado en promotores. Se utilizan las bases de
datos y herramientas informáticas. Uno puede saber si en una secuencia se encuentra un promotor, si
en este hay sitios de unión para cualquier factor de transcripción, dónde está, si hay alta probabilidad de
que otros factores se peguen, etc.
Ejemplo: Se tiene un promotor y un primer exón y se desea saber si hay una isla CpG. Simplemente se
meten los datos en el programa y este nos dice si hay (color rosado).
Más del 97-98% de lo que se sabe hoy en día de islas CpG se ha estudiado en promotores, sin
embargo hay islas CpGs en cuerpos génicos, en regiones intergénicas (entre genes), en todo el genoma.
Se cree que son importantes pero no se han estudiado.
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Muchos genes no tienen islas CpG. La isla CpG en promotores es la norma, cerca del 88% de los
promotores que se conocen tienen, sin embargo, en un 12% no se cumple y aun cuando no hay islas
CpG se sabe que la metilación del ADN es importante.
¿Cuál es el efecto en la expresión?
Esta el porcentaje de metilación de un promotor. Se tiene que cercano al 100% (alrededor del
90%) los niveles de ARN mensajero, que a la larga es una forma de ver los niveles de expresión de un
gen, son bajos. En cambio, en niveles bajos de metilación la expresión es alta (0,8). Es una correlación
negativa; a mayor metilación, menor expresión. Entonces, metilación del ADN es igual a silenciamiento.
Esta es la tendencia general pero a veces ocurre lo contario; una correlación positiva (a mayor
metilación, más expresión). En estos casos la metilación produce activación.
Pregunta: ¿El porcentaje de metilación se mantiene a lo largo de la vida o es algo dinámico?
R/ Esto es un mecanismo de silenciamiento, por ejemplo, en los genes del desarrollo que están
activos durante el desarrollo embrionario y luego nunca más se mantienen inactivos en parte porque
se metilan. En estos casos la metilación ocurre y el gen queda inactivo para toda la vida. En muchos
otros casos, cuando el gen está regulando (a veces se ocupa más, a veces menos), también ocurre que
se metila, se desmetila, se metila, etc. Por lo que en conclusión depende del gen.
Metilación del ADN: efecto en la regulación
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Si no hay metilación asumimos que el gen está activo, mientras que si hay metilación está
inactivo, pero eso va a estar determinado por quién reconoce esa metilación. El grupo metilo funciona
como una banderita; esta señal va a ser reconocida por diferentes proteínas y ese reconocimiento va a
llevar al reclutamiento de otras proteínas. Entonces, dependiendo de cuáles sean las proteínas
reclutadas así va a ser el efecto final. Si las proteínas reclutadas son silenciadores se va a apagar el gen,
que es lo que ocurre la mayoría de las veces. Por otro lado si las proteínas reclutadas son activadores se
tiene un gen que va a estar activo, aunque esto no sea lo más frecuente.
¿Cómo de distribuyen las CpG en el genoma?
La mayoría de islas CpG están en promotores, un 88% tiene, y casi siempre tienden a estar
desmetiladas, aunque ese grado de metilación depende del grado de expresión del gen. Pero también
pueden estar en regiones intergénicas, cuerpos génicos y en cualquier parte del genoma.
Las CpGs, tanto individuales como islas, que están en el cuerpo génico (secuencia del gen que
está después del sitio de inicio de la transcripción y hasta el punto de finalización de la transcripción)
casi siempre sí están metiladas. Como cuerpo génico tiende a estar metilado, en genes que se expresan
la relación cambia y casi siempre es positiva; a mayor metilación se expresa más el gen (metilado activo
y desmetilado inactivo). Esto también es una tendencia general.
Casi siempre:




Regiones intergénicas: metilado
ADN repetitivo: metilado (permitiendo que se mantenga silenciado, evitando
problemas como la inestabilidad cromosómica)
Enhancers: desmetilados cuando está activos aunque el grado de metilación es variable
Aisladores: desmetilados para que puedan ser reconocidos por las proteínas
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2. Modificaciones de histonas
El nucleosoma es una forma de organización del ADN
donde hay cuatro histonas con dos vueltas de ADN que tiene
colas. Estas colas pueden ser modificadas químicamente;
pueden recibir o donar un montón de grupos químicos
(acetilación, metilación, fosforilación) esto es fundamental
porque múltiples modificaciones de histonas en o varias colas
actúan de forma combinada para regular la expresión génica.
Esto lo hacen a través de dos procesos pero básicamente uno:
En términos generales se sabe que el
mecanismo es el sitio de reconocimiento para
efectores pero en ciertos casos puede haber un
efecto de carga. Esto se sabe bastante bien para
el caso de la acetilación que es la modificación
más estudiada.
¿Qué significa el efecto de carga?
Los grupos acetilo tienen carga negativa
entonces, al acetilar las colas de histonas
(agregar grupos acetilos a las diferentes colas)
hace que la carga positiva del core de histonas
se pierdan; se neutralice. La interacción entre el
ADN y el core de histonas está determinada únicamente por interacción de cargas (negativo con
positivo), entonces, si se pierde la carga del core de histonas el ADN se suelta y al aflojarse queda libre
para que los factores de transcripción lo reconozcan. Esto pasa particularmente con las acetilaciones y
muy poco con fosforilaciones.
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Sin
embargo,
en
términos generales lo que pasa
es el sitio de reconocimiento
para efectores.
Hay
una
gran
cantidad de modificaciones
reportadas hasta el momento
que han sido identificadas en
150 residuos distintos en
cada una de las histonas (el
semestre pasado eran 4
menos). En la mayoría de los
casos no se sabe qué es lo
que pasa.
¿Cómo actúan?
Tenemos por ejemplo que la actetilación actúa a nivel
de todas las histonas del core, excepto la H1 que es distinta, y
la acetilación SIEMPRE va a tener actividad activadora (en el
único caso que no dice activación en la tabla es donde dice
remodelación de cromatina, que activa). Este es el único caso
en modificación de histonas donde podemos generalizar. En los
otros casos a veces activa y a veces inactiva, por ejemplo la
metilación en la H3-K4, R17 está asociada con activación pero
en otros residuos está asociada con represión.
La modificaciones operan juntas para estblecer un
mismo efecto, ya sea activador o represor. Nunca vamos a
tener el efecto de una sola modificación, generalemente son
varias de una misma valencia o la misma dirección (hacia la
activación o hacia la inactivación).
Sin embargo, esto se rompe con lo que se conoce como
cromatina bivalente.
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Lectura combinada
¿Cómo actúan? ¿Cómo se silencia o se activa un gen?
Varias marcas pueden ser reconocidas por la misma protína lectora. En este caso la palabra
lector es una generalización; cada proteína tiene su nombre. Las proteínas lectoras pueden reconocer
varias modificaciones o bien una modificación puede ser reconocida por una proteína lectora, otra por
otrao, y luego haber una interacción entre ellas. También puede haber un reconocimiento de
modificaciones que están en distintas colas o incluso en distintas colas de distintos nucleosomas porque
esto ocurre a nivel regional y casi siempre involucra distintos nucleosomas.
Las proteínas lectoras van a reclutar otras proteínas. En
este caso se habla de proteínas escritoras, que van a poner otras
marcas pero con la misma valencia. Se reclutan también proteínas
borradoras que van a quitar las marcas con valencia opuesta. Por
último se recluta lo que se conoce como complejo remodelador
de la cromatina.
¿Qué hace un complejo remodelador de la cromatina?
i.
ii.
iii.
Lo primero que puede hacer es generar desplazamiento. Se tiene el promotor y la maquinaria
de transcripción tiene que unirse en ese punto pero se encuentra un nucleosoma que no
permite que se reconozca ese ADN. El complejo remodelador empuja o desplaza el nucleosomo
dejando el ADN libre para que los factores de transcripción lo reconozcan. Entonces, un gen que
está inactivo porque no puede ser reconocido por la maquinaria se activa.
También pueden eliminar una histona. Al quitar una histona la interacción de cargas entre
histonas y el ADN se rompe, aflojando el ADN y permitiendo que los sitios de reconocimiento
puedan ser reconocidos.
Otra posibilidad es la adición de variantes de histonas. Existen muchos genes para histonas, no
todas son canónicos, o sea que siempre están. Las variantes de histonas son histonas que tienen
variasen de pocos o varios amino ácidos que hacen que tengan distintas características. Algunas
variaciones van a aflojar el ADN mientras otras lo van a “apretar”, permitiendo o no el
reconocimiento.
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iv.
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El último se puede eliminar todo el core de histonas, se elimina todo el nucleosoma, dejando
espacio suficiente para que los factores de transcripción reconozcan.
Esto sucede en las dos direcciones, pasa todo esto cuando se va activar o pasa todo esto cuando
se va a inactivar. Básicamente en esto consiste la remodelación de la cromatina, y es a través de
esto que se expresan o se silencian los genes. Estos complejos son muy grandes y tienen muchos
factores por lo que un mismo complejo puede hacer el desplazamiento y luego desplazar de nuevo
hacia la compactación.
Ejemplo: Tenemos una región y un sitio de reconocimiento que es
reconocido por un factor de transcripción. Los factores de transcripción
también pueden dirigir estos procesos. Ese factor de transcripción
reconoce el sitio de reconocimiento y va a reclutar enzimas que son
“escriptoras”, entonces tenemos enzimas que acetilan, otras que metilan
activadoramente, estas reclutan otras proteinas que ponen otras marcas
activadoras y esto en última instancia va a reclutar un complejo
remodelador que va a desensamblar el nucleosoma dejando espacio
suficiente para que la maquinaria de transcripción reconozca y el gen se
exprese. En términos generales la mayoria de factores de transcripción
no pueden reconocer y lo que lo hacen como este ejemplo se llaman
factores pioneros, son algunos pocos, hay como 2 o 3 descritos que si
pueden llegar, reconocer un sitio en cromatina cerrada o compactada,
descompactar un poco para empezar todo el proceso.
Interacción acet-met y expresión
Ejemplo: Se tiene ADN en estado heterocromatinizado. Los factores de
transcripción ahí no pueden reconocer a nadie pero se tiene un sitio de reconocimiento para lo que se
conoce como factor pionero(los pocos casos en los que un factor de transcripción si puede reconocer).
Este factor llega reconoce, genera un pequeño cambio en la estructura de la cromatina solo como para
el hacer su trabajo, una vez que está unido recluta proteínas, que son las que generan las marcas, en
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este caso una acetiltransferasa y una metiltransferasa en ambos casos señales que son activadoras, que
en última instancia permiten el reconocimiento de otras proteínas que van a abrir el nucleosoma y
entonces la maquinaria de transcripción lo puede reconocer.
3. Modificaciones en el cuerpo globular de la histona
La modificaciones en las histonas no ocurren solo en la cola sino también en el cuerpo globular. Antes se
creía que solo en las colas pero desde el 2009 se sabe ocurre también en el cuerpo principalmente en la
superficie lateral del nucleosoma que es la región asociada con el ADN.
En termino generales las marcas en las colas son reconocidos por receptores y se cumple lo que ya se
vio pero en el cuerpo es un poco mas difícil porque están tapadas por el ADN, no puede quitar el ADN,
poner la marca y volverlo
a poner, esto aún no se
sabe pero parece ser que
la adición de una
modificación de histonas
altera la interacción del
ADN con el nucleosoma
pero a nivel regional, solo
en alguno pedacitos.
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En la imagen se ve el nucleosoma, el ADN que da 2 vueltas,
normalmente lo que va entrando por la entrada-salida, ,
del otro lado se ve la diada y cuando vuelve a salir por la
entrada-salida
Por ejemplo: Una acetilación rompe la interacción en ese
punto en una parte del ADN que se llama entrada y salida
entonces ya el ADN no interactúa tan bien y eso hace que
ese pedazo de ADN quede libre para que sea reconocido
por factores de transcripción. Lo mismo pasa en la Diada
ocurre una modificación de la histona, se rompe la
interacción, queda un poco flojo y puede ser reconocido.
4. Actores en la Regulación Epigenética
El complejo policomb: Complejos represivos Policomb
Estos complejos se llaman PRC por sus siglas en ingles y hay dos tipos PRC2 y PRC1


PRC2: metilaciones silenciadoras
PRC1: ubiquitinar(poner grupos ubiquitin) que también tiene una función silenciadora
En la imagen solo se ven algunas proteínas pero en realidad son complejos enormes de proteínas y
estas proteínas tienen diferentes funciones, reconocer secuencia en el ADN, reconocer modificaciones
en las colas o en el cuerpo globular de histonas, etc. Y todas esas son las encargadas de catalizar la
adicción de los grupos metilo o de los grupos ubiquitin.
Tiene gran importancia en cáncer, en algunos casos se ha visto que son los complejos policomb que
están mal regulados y esto esta relacionado con la expresión anormal de varios genes que están
asociados a cáncer.
El complejo Trithorax o MLL (Leucemia mieloide/ linfoide o de linaje mezclado)
Es un complejo que descubrieron en muestras de este tipo de leucemias (mieloide/linfoide)
Metilaciones pero activadoras y están asociado a Leucemia. Este complejo puede reclutar a otras
enzimas que hacen otras funciones, ubiquitinaciones y acetilaciones activadoras. El complejo por si solo
no ubiquitina ni acetila si no que puede reclutar a quien si lo hace.
Todo esta muy regulado, pero no esta bien descrito.
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Cromatina Bivalente: Función
Cuando hablamos de as modificaciones de las colas de histonas se hablo que siempre tienen la misma
valencia son activadoras o silenciadoras y esto en algunos casos que ocurre esto: la coexistencia de los
dos tipos de modificaciones activadoras y silenciadoras en una región especifica. Se supone que lo que
hace es mantener un gen en un estado de equilibrio, entre señales activadoras y inactivadoras, están en
genes que se expresan poco o nada pero ese equilibrio hace que estén “listos” para inclinarse en
cualquiera de las dos direcciones, entonces cuando la célula necesita que un gen este preparado para
que un cambio ocurra de manera casi inmediata lo tiene en estas condiciones y se requieren de pocas
señales para inclinar la balanza.
Interacción modificaciones de histonas y metilación del ADN
¿Como es que ocurre la metilación y como se lleva acabo la modificación de histonas?
Hay una interacción entre estos dos mecanismos:

La metilación de ADN es reconocida por proteínas y estas proteínas pueden interactuar con
proteínas que genera modificaciones de histonas
 O complejos que generan modificaciones histonas tienen dominios para el reconocimiento de
ADN metilado
 O proteínas que reconocen modificaciones de histonas pueden reclutar proteínas que metilan
ADN.
Lo que hay que recordar es que la metilación de ADN y las modificaciones de histonas formar parte de
un mismo proceso, hay una interacción entre ellas que permite ya sea silenciar un gen o activar.
Antes se creía que una sigue a la otra pero se ha visto que no, el silenciamiento esta dado por la
modificación de histonas y la metilación del ADN actúa como un seguro. Hay un par de experimentos
muy nuevos donde la metilación si produce el silenciamiento pero para efectos de examen solo actúa
como un seguro.
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5. Regulación epigenética por ARNs no codificantes cortos: el micro ARN
Secuencias de ARN que no codifican para un producto proteico. (en realidad se ha visto que si codifican
para proteínas o para péptidos pequeños de 20-50 aminoácidos pero para efecto de exámenes no
codifican)
Existen muchos tipos, los micro ARN: desde la perspectiva de Epigenética este funcionan como una guía,
el micro ARN es reconocido por las proteínas argonautas entra al núcleo y se libera la banda pasajera y
entonces utiliza la secuencia de microARN para reconocer ya sea ARN que se produce en el promotor o
la secuencia misma del promotor. De cualquier forma que se haga el reconocimiento se van a reclutan
las proteínas de la maquinaria de la regulación epigenética (en la imagen viene la palabra senescencia
porque el articulo esta relacionado con senescencia pero ignorarla no es para efectos de la clase).
MicroARN guias para determinar donde se recluta la maquinaria de regulación epigenética
ARNs no codificaciones largos
Cortos < 200 bases
Largos > 200 bases
Esto es bastante relativo porque por ejemplo los microARN en su forma madura tienen 24 bases y en su
forma primaria tienen 1500bases. Pero esa es la definición aceptada.
Largos tienen varias funciones:

Actuar como señuelo, el factor de transcripción reconoce una secuencia en el ADN pero el ARN
no codificante largo tiene esa misma secuencia, entonces el factor de transcripción lo reconoce
a ARN largo y no al ADN entonces no ocurre el efecto.
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
Andamio , permite el reclutamiento de proteínas

Actúa como Guia, una parte de su secuencia va escaneando el ADN u otros ARN y donde
encuentra complementariedad, dice aquí tiene que pasar algo

Potenciador en el axón (Enhancer)
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Para efectos de la Epigenética, lo importante es que actúa como guía, reconoce por
complementariedad puntos específicos y recluta maquinaria epigenética, esta maquinaria va a
generar modificaciones de histonas y seguramente metilación del ADN.
En este caso tanto los microARN como los ARN largos funcionan igual, como guia.
6. Alteraciones en la estructura de la cromatina
Cambios en la estructura de la cromatina que permita la compactación o la descompactación de la
cromatina .



Cromatina descompactada: genes activos (se expresan)
Cromatina compactada: genes inactivos (no se expresan)
Esto esta determinado por metilaciones de ADN, modificaciones de histonas y ARN no
codificantes.
¿Que determina que haya estos cambios? Aún no se sabe, por el momento solo se sabe los de este nivel
que son los vistos anteriormente.
Estas alteraciones se disparan por señales que indican cambios en el ambiente celular y aquí es donde
radica la importancia, esto es lo que le permite a la célula responder a estímulos ambientales internos y
externos, funcionar normalmente y sobrevivir. Y en muchos casos cuando los procesos ambientales
llevan a procesos de activaciones anormales esta relacionado con el desarrollo de enfermedades. Se
activa un gen que no tenia que expresarse o que tenia que expresarse pero no demasiado o no
demasiado poco y ahí tenemos el surgimiento de enfermedades.
7. Impronta genética
Es la expresión de un gen dependiendo del origen parental, hay genes que solo se expresan de
cromosomas maternos y algunos de cromosomas paternos y la ruptura de estos patrones lleva al
desarrollo de enfermedades.
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Por ejemplo:
Gen A, solo se expresa en el cromosoma materno y no en el paterno y el gen B todo lo contrario solo se
en el cromosoma paterno.
La determinación de los patrones esta regulada por la metilación de ADN y ARN no codificante.
En el caso del Factor de crecimiento insulinico tipo 2 (Igf2) y el gen que se llama h19 que codifica para un
ARN no codificante.
Tenemos los dos genes, el Igf2 se expresa en el cromosoma paterno pero no en el materno y H19 más
bien lo contrario, hay un enhancer y muy importe una región que se conoce como DMR o Región
Diferencialmente Metilada.(ver imagen)


Cuando la DMR no esta metilada permite el reconocimiento de una proteína que es un aislador
CTCF, cuando CTCF se pega a su región, la reconoce porque no esta metilada y actúa como un
aislador y este enhancer puede actuar sobre el promotor de H19 por lo que se activa pero no
sobre el promotor del factor insulinico tipo 2 que se mantiene inactivo.
Pero en el cromosoma paterno esta la DMR esta metilada entonces el CFTR no reconoce su
secuencia y no aísla entonces se inhibe el H19 y el enhancer actúa sobre el IGF2 que es
activado.
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Esto es lo que sucede normalmente, cuando se pierde estos patrones y los dos genes se expresan es
cuando hay patologías.
Aquí pasa lo mismo, tenemos 3 genes(Igf2r-Slc22a2-Slc22a3) que tienen impronta XY, en este caso se
expresan solo en el cromosoma materno. Hay una región diferencialmente metilada que en este caso se
llama región de control de impronta (ICR) esta región esta metilada en el gen activo, estando metilada
funciona como un promotor para un ARN largo que se llama Airn.


En el cromosoma materno esta metilado y Airn no se produce y se expresan los tres genes
En el cromosoma paterno esta desmetilado por lo que Airn se produce, activa la maquinaria de
regulación genética y los genes están inactivos.
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Epigenética y salud
Relacionado con casi todas las
enfermedades, incluso en aquellos casos en
las enfermedades monogenicas donde la
causa primordial de enfermedades es en un
gen especifico siempre van a estar
modificadas por lo que llamamos genes
modificadores y la expresión de estos
genes esta modificada por estos procesos.
En estos casos la epigenetica es la que viene
a explicar lo que esta ocurriendo en la
patología y también ha venido a mostrar
campo en el cual se están desarrollando
terapias.
Cáncer
En cancer se silencian genes supresores de tumores. Hoy sabemos que parte de ese silenciamiento que
esta dado por patrones anormales de modificaciones de histonas y metilaciones de ADN en genes
supresores de tumores. Al estar silenciados podria no haber mutaciones, pero no va a controlar el ciclo
celular entonces las células se reproducen y se reproducen. Pero también se ha visto que en el cáncer
casi todos los tipos hay activación por ejemplo de regiones transposonicas que pierde la metilación de
elementos repetitivos lo cual lleva a incremento de la posibilidad de mutaciones.
Hoy sabemos que la epigenética esta muy relacionada con el cáncer porque promueve a la activación
de genes que promueven la reproducción celular y silencia aquellos que tendrían la función de proteger
al individuo
Depresión
En caso de la depresión y el ambiente temprano adverso (ATA):
La depresión esta asociada a la exposición a estrés, sin embargo la historia de vida de las personas tiene
un efecto en como se da la respuesta a esta exposición de estres.
Entonces tenemos todas las posibilidades:


Personas que no tiene ATA y no desarrollan depresión
Existen personas que no tienen ATA que puedan desarrollar la depresión al verse expuestos a
eventos de estrés.
 Personas con ATA que no desarrollan depresión
 Personas con ATA que desarrollan depresión
Todas las posibilidades existen pero los Individuos con ambiente temprano adverso de estrés en su vida
temprana (perinatal, niñez e incluso adolescencia) psicosocial, mala nutrición, etc responde más
negativamente hacia la vida y tienen mayor probabilidad de desarrollar depresión. Ahora esto sucede
por la epigenética.
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GE06- Epigenética
Dr. Sequeira

Existen personas que nacen y que tiene factores genéticos que los hacen susceptibles a
responder de manera tensa al estrés estas personas pueden crecer normalmente sin ningún
problema pero cuando se ven expuestos a eventos estresantes responden de manera creativa y
pueden desarrollar la depresión.
 Y tenemos aquellas personas que no tienen estas mutaciones, no tiene este “background”
genético que les da alta susceptibilidad pero están expuestos a ambientes adversos temprano,
el ATA incrementa la susceptibilidad y hace que cuando lleguen a adulto al estar expuestos al
estrés desarrollen depresión
 y existen las personas que tienen los dos, tienen mutaciones que incrementa la susceptibilidad y
tras de eso se desarrollo en Ambiente Temprano Adverso que da aún más susceptibilidad,
entonces la probabilidad de que estas personas desarrollen depresión ante un evento
estresante es muy alta.
No hay determinismo sino el aumento o disminución de riesgo. Hablamos de los efectos del ambiente
temprano pero nunca se puede afirma que esto lo va a llevar a un resultado especifico en la adultez y lo
mismo con la genética. Una persona puede ser portador de un dimorfismo y no necesariamente va a
desarrollar una enfermedad.
Al buscar cambiar el ambiente puede tener un efecto fundamentales en la futuro. Por ejemplo un
chiquito que nació en un ambiente adverso pero es sacado de este ambiente a uno mejor esto tiene
grandes efectos en él.
Virus de la influenza H3N2
El virus entra en la célula y desencadena respuesta de defensa y estas defensas están reguladas por la
epigénetica. Una vez que el virus este dentro de la célula hay vías de transmisión de señales que llevan a
la activación de proteínas, de modificaciones de histonas, metilaciones y desmetilaciones del ADN y se
activa toda la cadena de eventos.
El virus es muy inteligente porque una vez que entra genera un proteína que se llama NS1, está tiene un
pedacito que es similar a las colas de histonas entonces la cadena de eventos que se activa ocurre en
esta cola y no donde debería.
La respuesta a este virus es mas retardada .
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