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TUTORÍA
HABILIDADES DEL PENSAMIENTO APLICADAS
A LA INVESTIGACIÓN
Tema: Cómo actúa el MicroARN en problemas
cardiovasculares
Estudiante: Gabriela Barrezueta Meneses
Docente: Dr. Roberto Briones
Curso: Primer Ciclo D
Segundo Parcial
2015-2016
Introducción:
Los microARN están constituidos por
ARN de cadena simple de entre 19-25
nucleótidos originados a partir de la
transcripción de genes endógenos por
los mismos sistemas que actúan en la
generación
Imagen 1. Modelo de la estructura básica de los
microARN.
de
ARNm
(DNA
polimerasa II). Estos genes se han
descrito mayoritariamente en seres
multicelulares tanto de origen vegetal como animal. En el ser humano se han
identificado a la fecha cerca de 700 de los mismos, cifra que continúa
aumentando estimándose en más de 1000 la cifra real. Los microARNs son
codificados a partir de regiones intergénicas o bien a partir de intrones de genes
que codifican para proteínas.
Las evidencias experimentales han demostrado, que los miARNs participan en
procesos que regulan el desarrollo embrionario y tisular (especialmente
hematopoyesis y desarrollo neural), la apoptosis, proliferación y diferenciación
celular. Adicionalmente, el hecho que una fracción significativa de genes de
miARN mapean en regiones cromosómicas frecuentemente alteradas en
diverso tipo de cánceres humanos, rápidamente llevo a la idea de su eventual
participación en la iniciación y progresión del cáncer. Su participación como
nuevos oncogenes o supresores tumorales ha sido demostrada en linfomas,
cáncer colorrectal y mamario, cáncer pulmonar y tumores del sistema nervioso
central, entre otros.
Metodología:
El rol global de las funciones de microARN en el corazón ha sido abordado,
inhibiendo condicionalmente la maduración de miARN en el corazón de un
roedor. Esta inhibición ha demostrado que los miARNs juegan un papel esencial
durante el desarrollo del corazón. Estudios de perfiles de expresión de miARNs
demuestran que los niveles de expresión en miARNs específicos cambian en
corazones enfermos, esto indica su participación en el desarrollo de
cardiomiopatías. Estudios adicionales en animales y con análisis microarray han
indicado los roles de miARNs en el desarrollo del corazón y la regulación de
factores como carcinogénesis, la respuesta de crecimiento hipertrófica y la
conductancia cardiaca.
Resultados:
Tipos de microARN y su papel en el sistema cardiovascular
Hay
dos
microARNs
cardiovasculares:
principales
MicroARN-21
y
involucrados
en
MicroARN-712.
las
El
enfermedades
miARN-21
es
el
responsable de padecimientos como la enfermedad proliferativa vascular,
hipertrofia
cardíaca,
insuficiencia
cardíaca y la enfermedad isquémica del
corazón.
Estudios
mostrado
que
recientes
dentro
de
han
estas
enfermedades el miARN-21 muestra una
expresión desregularizada tanto en el
corazón como en la vasculatura. El
miARN-712 dentro del corazón murino es
un
posible
biomarcador
para
la
aterosclerosis. La aterosclerosis es una
enfermedad de la pared arterial asociada
con la retención de lípidos e inflamación.
Imagen 2. Modelo microARN-21.
MicroARN-21 en hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca
La hipertrofia cardiaca es una respuesta patológica común para un número de
problemas cardiovasculares tales como la hipertensión, enfermedad isquémica
del corazón, enfermedad vascular y el desorden endocrino. La hipertrofia la
mayoría de las veces conduce a falla cardiaca y es un gran determinante en la
mortalidad debido a enfermedades cardiacas. Los miARNs son reguladores
para la diferenciación y crecimiento de células cardiacas por lo cual se piensa
que son un papel importante en la hipertrofia y la insuficiencia cardiaca. En
estudios conducidos en corazones de roedores durante una hipertrofia inducida
se encontró que las expresiones miARN-21 aumentaron.
MicroARN-21 en la enfermedad isquémica del corazón
El infarto agudo de miocardio es una de las principales causas de muerte
debido a problemas cardiovasculares en países desarrollados. La expresión
común de miARNs en la fase tardía de IAM mostro que la expresión de miARN21, miARN-214 y miARN-223 se incrementó en la frontera de los corazones
infartados. En un estudio reciente se ha detectado el perfil de expresión de
miARN cardiacos en la fase
temprana del IAM. Se encontró
que la expresión de miARN-21
disminuyo significativamente en
zonas infartadas pero aumentó
en las áreas que rodeaban al
corazón
infartado.
La
sobreexpresión de miARN-21 a
través de la transferencia de
genes
mediada
por
un
adenovirus redujo el tamaño del
infarto del miocardio a las 24h del
IAM. Esto se podría considerar
Imagen 3. Representación grafica de la
acción del microARN-21 después de un
infarto agudo al miocardio.
como un efecto protector de miARN-21 contra la muerte celular inducida por la
isquemia cardiaca y el IAM. (Imagen 3.)
MicroARN-21 en la enfermedad cardiovascular humana
La secuencia de microARN-21 maduro esta conservado a lo largo de un gran
rango de especies vertebradas. Sin embargo, el locus del microARN-21 en el
genoma es diferente entre los humanos y otras especies vertebradas. Por
ejemplo, el microARN-21 está ubicado en el cromosoma 17 mientras que en la
rata y en el ratón el microARN-21 está en el cromosoma 10 y 21,
respectivamente.
A diferencia del tejido canceroso, el tejido involucrado en las enfermedades
cardiovasculares no se puede obtener tan fácilmente. Actualmente solo cuatro
estudios se han realizado para estudiar la posible involucración de microARN21 en enfermedades cardiovasculares. Un estudio realizado por Eva van Rooji
reporto que no hay un cambio en la expresión del microARN-21 en los
corazones de los pacientes con insuficiencia cardiaca comparado con
corazones control.
Usando análisis con microarray1, Sadakatsu Ikeda tampoco encontraron ningún
cambio significativo en la expresión del microARN-21 en corazones humanos
con cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada o estenosis aortica. En
cambio, Thomas Thum logró obtener información que indicaba que la expresión
de
microARN-21
en
los
corazones
de
humanos
con
enfermedades
cardiovasculares era mucho mayor que en corazones normales. La razón por la
cual estos incongruencias se presentan siguen siendo un misterio. Las
diferencias al escoger al sujeto, las etapas de la enfermedad y la sensibilidad de
los métodos para detectar microARN-21 pueden ser la causa por la cual se
presentan estas anormalidades.
1
Un formato experimental, basado en la síntesis o fijación de sondas, que representan los genes (o
proteínas, o metabolitos), sobre un sustrato sólido (cristal, plástico, sílice,...), y expuestos a las moléculas
diana (la muestra).
Discusión:
Estudios básicos y clínicos han revelado que el microARN-21 puede jugar un
papel importante en diversas enfermedades cardiovasculares. La identificación
y validación de los objetivos de los miARN es de importancia fundamental para
la comprensión general de las funciones de los miARN y las potenciales
aplicaciones terapéuticas en enfermedades cardiovasculares. Sin embargo,
sólo cuatro genes diana de microARN-21 se han descrito en el sistema
cardiovascular hasta ahora. Será necesaria la combinación de análisis
computacional, bioinformática y enfoques experimentales cardiovasculares para
el estudio de los genes objetivos del microARN-21. Cabe señalar que los
principales genes diana del microARN-21 pueden ser específicos respecto a la
celula. Ademas, en estos momentos no está claro acerca de cómo se regula la
expresión de microARN-21 en el corazón y vasos enfermos. El microARN-21 es
un miARN ampliamente expresado en tejidos humanos, el desarrollo de nuevas
tecnologías y métodos para modular específicamente la expresión del
microARN-21 en células cardiovasculares será fundamental para sus
aplicaciones terapéuticas en enfermedades cardiovasculares.
Bibliografia
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