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Endotipos de asma
Un nuevo enfoque de la clasificación de entidades patológicas en el síndrome del asma
Jan Lôtvall et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:355-60
El asma se reconoce como una condición compleja con diferencias en severidad, historia natural,
comorbilidades y respuesta al tratamiento. Se define como “un trastorno crónico común de las vías
respiratorias que es complejo y se caracteriza por síntomas variables y recurrentes, obstrucción al flujo
aéreo, hiperreactividad bronquial e inflamación subyacente”. Sin embargo, cuando se estudian grandes
cohortes de pacientes con asma, no siempre se encuentran todas las características de la definición, o
predominan 1 ó 2. Además, en algunos pacientes, no existe o es limitada la detección de un componente
inflamatorio, a pesar de estar presentes otros síntomas característicos de asma.
Aunque la evidencia de los estudios de gemelos y de familias sugiere un componente genético fuerte,
más de una década de intensa investigación fracasó en identificar las asociaciones reproducibles entre
el asma y las variantes genéticas, lo cual no es sorprendente si el asma es realmente un síndrome que
abarca varias entidades de enfermedades/endotipos, y si además las cohortes de pacientes con asma
empleadas para estudios genéticos incluyen a individuos con una serie de enfermedades diferentes.
Un debate prolongado en el campo del asma es, si el asma es una sola enfermedad con una presentación
variable, o si son varias enfermedades que presentan una obstrucción variable del flujo de aire como
una característica común. En el 2006, Wenzel propuso que los distintos fenotipos expresados por los
pacientes con asma son parcialmente dependientes en procesos diferentes de la enfermedad en cada
individuo. Por lo tanto, la etiqueta de diagnóstico de “asma” abarca probablemente muchas variantes
diferentes de enfermedad con diferentes etiologías y fisiopatologías. Típicamente, el asma de un
paciente se describe en términos de los fenotipos de la enfermedad. Por lo tanto, un fenotipo describe
las “características observables” y en el contexto del asma describe las características clínicas,
morfológicas, fisiológicas y bioquímicas, así como la respuesta a diferentes tratamientos. Aunque por lo
general los fenotipos son clínicamente relevantes, en términos de presentación, los factores
desencadenantes y la respuesta al tratamiento, no necesariamente se relacionan con o dan alguna idea
de los procesos subyacentes de la enfermedad. En el presente informe, se optó por utilizar el término
“endotipo”, previamente introducido por Anderson, para definir los distintos subtipos de asma. Aquí se
define un endotipo como “un subtipo de una condición, que se define por un mecanismo funcional o
fisiopatológico distinto”.
Los endotipos son una forma diferente de clasificación de los fenotipos y describen distintas entidades
nosológicas con una etiología definida y/o un mecanismo fisiopatológico consistente (Fig. 1). Un
ejemplo más allá del asma podría ser la anemia, en la que la enfermedad de las células falciformes
comprende un endotipo distinto de la anemia. Por lo tanto, en conjunto con las influencias genéticas
y/o ambientales, el endotipo puede explicar la presentación clínica, la epidemiología y la respuesta a
diferentes tratamientos. Se sugirió anteriormente que el asma se compone de varios endotipos y
aunque en la actualidad los mecanismos subyacentes de muchos de las endotipos propuestos son poco
conocidos, su definición permitirá la identificación de nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores que
reúnan los criterios formales de diagnóstico y pronóstico
Cada endotipo puede abarcar varios fenotipos como ciertos fenotipos pueden estar presentes en más
de un endotipo. Se sugiere que los endotipos de asma pueden comenzar a identificarse como grupos de
mediciones de diferentes dimensiones de la enfermedad (es decir, características clínicas, fisiología,
inmunología, patología, componentes hereditarios, influencias del medio ambiente, respuesta al
tratamiento
TABLA 1 Relación propuesta entre los fenotipos y los endotipos del asma: los fenotipos del asma
pueden estar presentes en más de un endotipo y los endotipos del asma pueden contener más de un
fenotipo
Fenotipo: Asma eosinofílica
Endotipos: asma alérgica (adultos), asma por sensibilidad a la aspirina, asma hipereosinofílica severa
de inicio tardío, micosis broncopulmonar alérgica
Fenotipo: Asma propensa a exacerbaciones
Endotipos: asma alérgica (adultos), asma por sensibilidad a la aspirina, asma hipereosinofílica severa
de inicio tardío, preescolar con sibilancias con índice predictivo de asma positivo, micosis
broncopulmonar alérgica, asma exacerbada por virus, asma premenstrual
Fenotipo: Asma relacionada a obesidad
Endotipos: obstrucción del flujo aéreo causada por obesidad, asma severa dependiente de esteroides,
asma hipereosinofílica severa de inicio tardío
Fenotipo: Asma inducida por ejercicio
Endotipos: asma de esquiadores de fondo, otras formas de asma de deportistas de élite, asma alérgica,
preescolar con sibilancias con índice predictivo de asma positivo
Fenotipo: Asma de inicio en la edad adulta
Endotipos: asma por sensibilidad a la aspirina, asma inducida por infecciones, asma hipereosinofílica
severa de inicio tardío
Fenotipo: Limitación fija de las vías aéreas
Endotipos: asma no eosinofílica (neutrofílica)
Fenotipo: Asma com pobre respuesta a esteróides
Endotipos: asma no eosinofílica (neutrofílica), asma eosinofílica sin respuesta a esteroides, obstrucción
del flujo aéreo
Para saber si algunos endotipos de asma pueden ya identificarse, se seleccionaron 7 parámetros—
características clínicas, marcadores biológicos, fisiología pulmonar, genética, anatomía patológica,
epidemiología y respuesta al tratamiento—para definir cada endotipo. Por consenso de grupo, se
propuso que cada endotipo debe cumplir por lo menos 5 de los 7 parámetros.
Un factor adicional que puede formar el fenotipo de la enfermedad es el comportamiento del paciente,
tales como la adherencia al tratamiento y/o el tabaquismo. El comportamiento del paciente por lo tanto
puede influir en la severidad de las características observables, tales como la inflamación, la
sintomatología, y la hiperreactividad bronquial y puede afectar el resultado de la enfermedad a largo
plazo. La adherencia alta al tratamiento puede mejorar los resultados de la enfermedad y puede
agruparse en un fenotipo leve. Por el contrario, otros factores del paciente, tales como los rasgos de la
psicopatología o la personalidad que se asocian con comportamientos de riesgo se pueden expresar en
un grupo de fenotipo más severo independiente de un mecanismo fisiopatológico específico
El asma alérgica es una forma clásica de asma persistente que típicamente tiene un inicio en la infancia
y se acompaña de características alérgicas, como la sensibilización a alérgenos y la rinitis alérgica. La
eosinofilia en las vías aéreas es una característica común y se piensa que un proceso inflamatorio TH2dominante conduce esta condición. La inhalación de un alérgeno específico desencadena una
broncoconstricción aguda y la posterior afluencia de células inflamatorias, a menudo seguida de una
respuesta asmática tardía. Este endotipo abarca un rango amplio de severidad de la enfermedad y
respuesta al tratamiento. La eficacia del omalizumab en el asma alérgica severa y los estudios de los
modificadores de la vía IL-4/IL-13 en este endotipo, apuntan a un papel central de la IgE y las
células/citocinas TH2. Aunque los pacientes pueden tener múltiples presentaciones clínicas y
diferencias sustanciales en la severidad, los análisis en grupos de los fenotipos del asma apoyan la
existencia de asma alérgica como un endotipo distinto de asma. Los niños con índices de predicción de
asma (API) tienen un riesgo claramente mayor de desarrollar asma y pueden o no abarcar el clásico
“endotipo de asma alérgica”. Esta subpoblación de niños se definió por tener episodios repetidos de
sibilancias (> 3 episodios en los primeros 3 años de vida) y al menos 1 de 3 criterios mayores
(dermatitis atópica, asma en los padres o la sensibilización a aeroalérgenos) ó 2 de 3 criterios menores
(eosinofilia periférica >4%, sibilancias no relacionadas con resfriado común o sensibilización a un
alérgeno alimentario). Los niños que cumplan satisfactoriamente estos criterios a los 3 años de edad
tienen aproximadamente una probabilidad del 65% de tener síntomas de asma activa a los 6 años de
edad.
Es probable que los mecanismos fisiopatológicos fundamentales que causan endotipos de asma sean
fundamentalmente diferentes. Por lo tanto, la comprensión de los procesos de enfermedad desde el
concepto de que el asma es un síndrome, que consiste en varios endotipos, es probable que sea un reto.
Es cada vez más claro que el asma es un síndrome complejo, probablemente formado por un número de
endotipos de enfermedad, cada uno con una fisiopatología distinta.
Fenotipos en niños
Asma transitoria
− Se inicia antes de los 3 años y tiende a desaparecer entre los 6 y 8 años. Supone
entre el 40 y el 50% de todos los casos de asma.
− No es atópica, (IgE total normal y/o pruebas cutáneas, junto con la ausencia de
estigmas –dermatitis atópica, por ejemplo- o de antecedentes familiares alérgicos)
− Función pulmonar disminuida desde el nacimiento y normal a los 11 años
Asma persistente precoz
− Se inicia antes de los 3 años y persiste más allá de los 6-8 años. Supone del 28%
al 30% de todos los casos de asma.
− Función pulmonar normal al año y disminuida a los 6 años
Se pueden diferenciar dos subfenotipos
− Atópico
− IgE total elevada y/o pruebas cutáneas positivas, generalmente con
estigmas y antecedentes familiares alérgicos
− Hiperrespuesta bronquial positiva
− Suele persistir a los 13 años
− La primera crisis suele aparecer después del año
− Predominio en varones
− No atópico
− IgE total normal y pruebas cutáneas negativas, sin estigmas ni antecedentes
familiares alérgicos
− Aumento de la hiperrespuesta bronquial que se va reduciendo a lo largo de
los años
− Suele desaparecer a los 13 años
− La primera crisis suele ser antes del año y relacionada con una bronquiolitis
por virus sincitial respiratorio
− Afecta por igual a ambos sexos
Asma tardía
− Se inicia entre los 3 y 6 años. Supone entre el 20% y el 30% de todos los casos de
asma.
− Función pulmonar normal a los 6 años que se deteriora posteriormente
− Frecuentemente atópica (antecedentes en la madre, rinitis durante los primeros
años y pruebas cutáneas positivas a los 6 años)
− Predominio en varones
− Es el asma persistente atópica, pero de comienzo tardío
Predicción del fenotipo asmático
Desde el punto de vista práctico, es importante intentar clasificar el fenotipo de un
determinado niño en las primeras crisis. Un niño que presenta sibilancias precoces y
posee un factor de riesgo mayor o dos menores de los indicados abajo tendrá una
probabilidad alta de padecer un asma persistente atópica. Sin embargo, debe tenerse
en cuenta que estos criterios ofrecen una sensibilidad baja (39.3%; es decir, incluyen
bastantes falsos negativos) pero una especificidad bastante alta (82.1%; es decir,
excluyen casi todos los falsos positivos).
API
Factores de riesgo mayores:
− Diagnóstico médico de asma en los padres
− Diagnóstico médico de dermatitis atópica
Factores de riesgo menores:
− Diagnóstico médico de rinitis
− Sibilancias no relacionadas con resfriados
− Eosinofilia ≥4%
El desarrollo de IgE específica frente al huevo durante el primer año de vida es un
índice predictivo de riesgo de enfermedad atópica, siendo el principal y más precoz
marcador serológico de una posterior sensibilización a alergenos inhalantes y del
desarrollo de patología alérgica respiratoria Además, cuando la alergia al huevo se
asocia a dermatitis atópica la probabilidad de presentar a los 4 años patología alérgica
respiratoria se eleva al 80%