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CONEXINAS 26 Y 30. EVALUACION AUDIOLOGICA
Flga. María Eugenia Prieto
Servicio de Otorrinolaringología, Hospital de Pediatría Prof. Juan P. Garrahan, Combate de los Pozos
1881,1245 Buenos Aires, Argentina
INTRODUCCION
Las estadísticas mundiales indican que 1/1000 nacidos vivos, padecen de hipoacusia
Neurosensorial profunda (OMS 1989), 1/750 neonatos de alto riesgo sufren de una lesión
permanente e irreversible, que compromete el desarrollo infantil, en grado proporcionalmente
mayor, a su demora diagnóstica infantil (Joint Comitée for the Deaf-USA 1991). Se considera
también que la incidencia de 1/1000 continúa en aumento hasta alcanzar los porcentajes de
3,5/1000 en la adolescencia.
Existe una ley sancionada de pesquisa neonatal para investigar enfermedades congénitas
como: hipotiroidismo congénito (1/3000), fenilcetonuria (1/10000), fibrosis quística (1/2500).
Como podemos observar la incidencia de estas enfermedades son susceptiblemente menores
que la de la hipoacusia, sin embargo no existe reglamentación alguna para identificar
hipoacusias genéticas. Si bien la Ley 25.415 a través del Programa Nacional de Detección
Temprana y Atención de la Hipoacusia permite estudiar auditivamente a todo nacido vivo, no
resulta suficiente para determinar la totalidad de las hipoacusias y en especial cuando la causa
es genética.
De acuerdo a los estudios de investigación realizados tanto a nivel nacional como internacional,
sabemos que más del 50% de los casos la causa de la hipoacusia es de origen genético. Estas
causas genéticas se clasifican en Sindrómicas; y no Sindrómicas. Las sorderas no Sindrómicas
prelocutivas constituyen el defecto sensorial hereditario más frecuente que se conoce. Las
mutaciones en el gen de la conexina 26, suponen el 60 % de estas hipoacusias con herencia
recesiva; mutaciones en el gen de la conexina 30, se ubican en segundo lugar. Ambos genes
localizados en el locus DFNB1 en el brazo largo del cromosoma 13.
CONEXINAS
Las conexinas son una familia de proteínas involucradas en la formación de uniones
célula- célula tipo Gap. Las llamadas uniones tipo Gap, son unas conexiones que existen entre
las células de manera que a través de ellas, las células pueden interactuar por medio de la
transmisión de moléculas utilizando canales en la superficie de la membrana celular.
La conexina 26 forma parte de la familia de proteínas llamadas conexinas. Actúa en la vía de
transporte y reciclaje de potasio en el oído interno. El recorrido del Potasio es el siguiente: Sale
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de las células ciliadas, pasa a las células de soporte del órgano de Corti, sigue a la estría
Vascular y regresa a la endolinfa. El papel de las conexinas es importante para que el potasio
se mantenga en los niveles adecuados dentro y fuera de las células del oído. Si la red de
uniones tipo Gap es interrumpida, se rompe una vía mayor para el reciclaje del potasio, la
escala timpánica puede ser capaz de mantener los niveles de potasio disminuidos por medio de
difusión pero si el potasio de las células ciliadas no es removido se aumenta el nivel de potasio
en el espacio extracelular y resultaría todo en una intoxicación del órgano de Corti, llevando
una pérdida de audición.
La conexina 30 es una conexina que también se encuentra formando parte del tejido de la
Cóclea, en el oído interno.
MATERIAL Y METODO
Como dejamos en claro anteriormente, estamos evaluando un grupo de pacientes que no
presentan Síndromes genéticos, enfermedades asociadas o malformaciones. Los niños
prematuros serán incluidos como posibles candidatos ya que pueden coexistir el daño auditivo
provocado por la prematurez y a su vez tener una hipoacusia de causa genética.
Como punto de partida es necesario realizar una historia clínica completa, una otoscopia, un
examen físico por un genetista y una evaluación audiológica. Posteriormente en todos los
casos se solicita un fondo de ojos y tomografía computada de oídos. El rol del genetista es
descartar también la presencia de otras enfermedades por lo cual puede solicitar estudios
complementarios que sean necesarios en cada caso.
Por último se extrae ADN genómico a partir de leucocitos de sangre periférica. Luego se realiza
un análisis molecular en diferentes etapas para identificar mutaciones en los genes de conexina
EVALUACION AUDIOLOGICA
El método de evaluación audiológica dependerá de la edad madurativa y cronológica del niño.
Deberá realizarse a través de estudios subjetivos y por lo menos uno objetivo para poder tener
un diagnostico confiable. Siempre que podamos intentaremos obtener una audiometría tonal
completa investigando vía aérea y vía ósea. Si no es posible evaluaremos a través de campo
libre y/o instrumentos sonoros calibrados por frecuencias. Aun en las condiciones de campo
libre es importante evaluar cada oído por separado, para ello podemos utilizar auriculares de
inserción.
Todos los niños menores de 1 año deberán ser evaluados través de las Otoemisiones
Acústicas Evocadas (OEA), por producto de Distorsión (DPOAE). En los niños de alto riesgo
auditivo esta evaluación se completa ,a pesar que pase la prueba, con un Potencial Evocado
Auditivo a los efectos de determinar que no exista algún problema retrococlear o neural, ya que
la OEA sólo evalúa el sistema sensorial auditivo. Para llegar a este topodiagnóstico se
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necesitan de las dos pruebas objetivas: OEA+BERA. La patología de oído medio interfiere
también en una prueba de OEA, enmascarando la respuesta y obteniendo como consecuencia
un falso negativo. Por ese motivo también es importante incluirla en la evaluación.
CORRELACION GENOTIPO-FENOTIPO
Las hipoacusias debidas a mutaciones en las conexinas 26 y 30 se caracterizan por ser de
inicio prelocutivo con un grado de severidad que varía en su gran mayoría entre moderado y
profundo, afectando ambos oídos.
Los pacientes homocigotas 35delG presentan una pérdida auditiva más importante que los
heterocigotas compuestos 35delG/no 35delG. En este caso la segunda mutación es quien
modifica la expresión, y la alteración que produce a nivel de la proteína de membrana puede
ser muy diversa. Los pacientes con 2 mutaciones diferentes a 35delG tienen una pérdida
auditiva aún menos severa que los anteriores. Se ha observado un gradiente similar de
severidad cuando las mutaciones se categorizan como inactivantes o truncantes (como
35delG), o no inactivantes o no truncantes (como V37I). Esto no sorprende dado que para un
genotipo Truncante/Truncante se esperaría que no haya producción de proteína, mientras que
para un genotipo No truncante/No truncante la proteína puede expresar un mal funcionamiento,
pero, estructuralmente, el producto del gen está casi intacto.
Los pacientes con deleción homocigota en el gen de la conexina 30 muestran un fenotipo aún
más grave que los homocigotas 35delG, presentando una hipoacusia neurosensorial profunda
bilateral desde el inicio.
A pesar de las correlaciones genotipo-fenotipo observado existe una significativa variabilidad
fenotípica que puede ser el reflejo de factores ambientales y/o genes modificadores que llevan
a penetrancia incompleta y expresión variable.
SEGUIMIENTO AUDIOLOGICO
Para establecer pautas de seguimiento debemos dividir a la población estudiada en dos
grandes grupos. Aquellos en los cuales encontramos mutaciones para las conexinas descriptas
y los que no. En muchos casos no significa que la causa de su hipoacusia no sea genética,
sino que por el momento no es posible identificarla.
En los pacientes que no se ha podido identificar una mutación para la conexina, el control
audiológico se realizara con la frecuencia habitual en que se sigue cualquier hipoacusia. En
aquellos niños donde pudimos identificar al menos una mutación deberemos aplicar un
seguimiento diferente.
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La bibliografía describe en general cierta estabilidad en la pérdida auditiva, aunque algunos
autores describen lo contrario. En nuestra experiencia recogida de 9 años de estudio de
pacientes, dentro del protocolo que se lleva a cabo en el Hospital de Pediatría Prof. Dr. J. P.
Garrahan, existe un grupo de pacientes que progresan rápidamente durante el primer año de
vida.
Cuando los pacientes son portadores de una deleción en el gen GJB6 en estado homocigota
(conexina 30), se puede realizar un seguimiento habitual ya que presentan un una hipoacusia
Neurosensorial profunda de inicio y si es de carácter estable. Cuando se combina con el gen
GJB2 (Conexina 26), la mutación puede dar un fenotipo diferente influenciado por esta
mutación donde tenemos más de 100 mutaciones diferentes con las cuales se puede combinar.
En este caso se aplicara un seguimiento más estricto durante un tiempo prudencial hasta
comprobar cómo se comporta la hipoacusia.
Los estudios de correlación genotipo-fenotipo muestran que la conexina 26 presenta un
fenotipo-genotipo variable. En los pacientes homocigotas 35delG la pérdida auditiva es aun
más severa que en los heterocigotas 35delG y pueden tener carácter de progresividad durante
el primer año de vida. Por ese motivo el seguimiento debe ser mensual en ese periodo aunque
cuando observamos que la audición comienza a descender, el control debe ser quincenal.
SCREENING AUDITIVO
La pesquisa universal permite identificar a la mayor parte de las pérdidas auditivas. Una de las
limitaciones en el cronograma establecido para la pesquisa de hipoacusias es cuando no hay
antecedentes de riesgo auditivo.
Unos pocos niños con conexina 26 pasan el primer control obligatorio por ley y luego del
examen, durante el primer año de vida, sufren un rápido descenso de los umbrales auditivos.
En discordancia con parte de la bibliografía internacional, los niños homocigotas 35del G y
algunos en combinación con otras mutaciones de la conexina 26 de nuestra población
estudiada, presentaron evolutividad. Aunque la misma, se trata de un descenso auditivo
partiendo de una pérdida auditiva severa donde por lo general no pasan el screening inicial.
La implementación de esta pesquisa molecular, como complemento del estudio auditivo,
permitiría detectar tempranamente a estos bebes en riesgo. El impacto del desarrollo del
sistema auditivo en este período en relación al desarrollo del lenguaje es crítico. De esta forma
también es posible intervenir y estimular estas funciones, colocando al niño en un programa de
habilitación auditiva temprana.
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IMPLANTE COCLEAR Y CONEXINA
El implante coclear es la mejor alternativa terapéuticas cuando se trata de hipoacusias
neurosensoriales profundas, en especial para aquellas de aparición congénita y prelocutiva.
Como es el caso de los pacientes con mutaciones en conexina.
Se ha demostrado la importancia de la implantación precoz, a fin de aprovechar el período
crítico donde existe mayor plasticidad auditiva, y que con el paso del tiempo los beneficios
auditivos son más limitados. Conjuntamente con la precocidad en la implantación, se considera
factores determinantes del pronóstico el momento de aparición y la duración de la hipoacusia,
la capacidad auditiva, la etiología, enfermedades concomitantes a la sordera, la habilitación
auditiva, y el entorno familiar.
Según los datos obtenidos en un corte transversal de un estudio prospectivo longitudinal
realizado en 27 niños implantados del Hospital de Pediatría Prof. Dr. J. P. Garrahan, y en la
bibliografía consultada, los niños con hipoacusia Neurosensorial profunda DFNB1 obtuvieron
similares resultados y beneficios que los niños con implante y sin diagnóstico de DFNB1. Sin
embargo, en el grupo con mutaciones en la conexina se observa una tendencia a conseguir
más rápidamente mejores resultados en los test de vocales y de bisílabos durante el primer año
tras el implante (especialmente durante el primer mes), comparativamente con el grupo control.
La presencia de mutaciones en la conexina 26 o 30 no es un indicador de un resultado
determinado después del implante. Como nos referimos anteriormente, son muchos los
factores que inciden en el éxito del implante y por lo tanto en el desarrollo de las habilidades
auditivas posteriores. Sin embargo en los casos donde están dadas todas las condiciones
ideales para la implantación, el rendimiento de estos niños es excelente. Alcanzando un
formato abierto en poco tiempo. Son muchas las controversias si el desempeño es superior o
no, pero lo que es claro e indiscutible que son excelentes candidatos a recibir un implante
coclear.
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