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Tuberculosis y terapia biológica
Introducción
La tuberculosis (TB) constituye en nuestro medio una de las enfermedades infecciosas
endémicas. Con el advenimiento de las nuevas terapias para el control de la enfermedades
reumatológicas, como son los inhibidores del factor de necrosis tumoral (FNT), la
incidencia de casos de reactivación ha aumentado notoriamente.
De los 9 millones de personas que desarrollan TB anualmente, el 95% vive en países en vía
de desarrollo. La TB es una emergencia sanitaria global, como fue declarada por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1993 y nuestro país con altas tasas de
infectados y de enfermos no escapa a esta situación. La OMS en su último informe para el
año 2009 reporta que en Colombia en el año 2008 se notificaron 10.557 casos de TB
pulmonar y extrapulmonar para una incidencia de 23.7 por 100.000 habitantes. Esta
enfermedad afecta en especial a la población en la edad productiva generando una
sobrecarga en los servicios de salud e indiscutible repercusión sobre la economía, a pesar
de la existencia de las herramientas de diagnóstico y de tratamiento para detener su
incremento en la comunidad.
El tratamiento con antagonistas del FNT alfa ha sido reconocido como factor de riesgo
para desarrollar TB activa en pacientes con enfermedades inflamatorias, como artritis
reumatoidea, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica y psoriasis.
En la mayoría de los casos la TB se desarrolla prontamente después del inicio del
tratamiento y corresponde a la reactivación de la infección por TB latente.
Las organizaciones científicas y las autoridades de salud a lo largo del mundo han
propuesto recomendaciones para tamizar a los pacientes con infección por TB latente y
tratar dichos pacientes antes del inicio del tratamiento antiFNT, y se ha demostrado su
efectividad.
El tratamiento con los tres antagonistas del FNT se ha asociado con un incremento en la
incidencia de la TB. El riesgo de TB es mayor con infliximab o adalimumab que con
etanercept (OR13.3, 95% CI 2.6–69.0 [P _ 0.002]) y 17.1 (95% CI3.6–80.6 [P _ 0.0003]),
respectivamente.
Fisiopatología
El mecanismo por el cual los antagonistas del FNT reactivan la TB latente no está
completamente comprendido. El papel del FNT en la respuesta inmune a la tuberculosis es
incierto. En modelos animales, el FNT juega un rol central mediando las infecciones por
micobacterias, los sFNT (especialmente FNTunido a membrana) expresado por macrófagos
activados y linfocitos T es esencial en proteger contra la infección por TB.
El FNT puede ser el responsable de la manifestación clínica de la tuberculosis, incluyendo
la pérdida de peso, la sudoración nocturna y la destrucción tisular; es decir que juega un
papel central en la respuesta del huésped, incluyendo la formación de los granulomas, la
contención de la enfermedad y el proceso inflamatorio tanto temprano como tardío. Los
anticuerpos contra el FNT causan una reactivación de la tuberculosis en modelos animales
con la infección latente. Los dos receptores (TNFR1-TNFR2) median señales de apoptosis,
diferenciación celular y de activación del factor nuclear-κ, que puede influenciar la
producción de citoquinas (IL-1) y la expresión de moléculas de adhesión, disminuyendo la
migración de células inmunes, y evitando la apoptosis del macrófago.
En humanos, la mayor avidez y mayor estabilidad del FNT unido a membrana fue
demostrada con el antiFNTmAb, lo cual en algunos estudios lleva a apoptosis más
eficiente.
Adicionalmente, la inhibición de la IL-1 liberada por los monocitos estimulados por
lipopolisacáridos fue mayor con el tratamiento con antiFNT mAB que con el sFNTR
Síntomas y características diferenciales
TB activa
TB latente
Forma más frecuente de presentación en No manifestaciones clínicas.
pacientes con inmunocompromiso es extra
pulmonar y enfermedad diseminada.
Afección de cualquier órgano: TB pulmonar
o extrapulmonar (ganglionar, pleural, ósea,
meníngea,
cutánea,
gastrointestinal,
genitourinaria, etc).
La sintomatología dependerá del órgano
afectado
No siempre se presenta sintomatología
respiratoria (tos por más de 15 días), pero sí
generalmente fiebre, diaforesis nocturna,
astenia, adinamia y síntomas de acuerdo al
sitio del cuerpo comprometido.
Factores de riesgo:
Los factores de riesgo para el de TB antes del uso de terapia inmunosupresora son:
-PPD mayor a 5mm.
-Signos radiológicos previos de TB antigua.
-Historia de TB no tratada o exposición a TB o ser oriundos de área endémica para TB.
La media de tiempo para la ocurrencia de TB después del inicio de antiFNT es de 12 meses.
También puede ocurrir a pesar de la descontinuación de la terapia.
Todos los pacientes deben ser evaluados y tratados para tuberculosis latente en el momento
en que se diagnostique la condición o antes de iniciar tratamiento con terapias
inmunosupresoras.
Diagnóstico
TB latente
Existen dos formas para hacer diagnóstico de TB latente, es importante recordar que la TB
latente aunque implica infección no es contagiosa.
Los métodos de diagnóstico son:
 PPD (tuberculina) unipuntura: Se define la reacción positiva como mayor o igual a
5mm
 Interferón gamma (no existen resultados en población inmunosuprimida hasta el
momento) : Resultado positivo o negativo.
Los resultados de la prueba de PPD (tuberculina) en pacientes inmunosuprimidos pueden
estar falsamente negativos debido a la terapia medicamentosa o la condición médica
subyacente que cause anergia: el individuo puede aún estar infectado por el m. tuberculosis.
Se recomienda en estos individuos con anergia realizar la prueba en dos pasos para
incrementar la positividad de la misma. Las pruebas sanguíneas no han sido estudiadas en
estos individuos.
TB activa
Implica enfermedad
El diagnóstico se hace de forma microbiológica, histológica y clínica.
Es importante recordar que si para hacer el diagnostico se toman muestras mediante biopsia
esta debe ser almacenadas en dos recipientes:
-En formol para su envió a patología y en solución salina para procesar cultivo de
micobacterias y poder enviar posteriormente en caso de ser positivo el cultivo a tipificación
de la misma.
El hecho de tener cultivo negativo no nos descarta la presencia de TB activa.
Recomendaciones.
El riesgo de TB es mayor para pacientes que reciben antiFNT mAb que para aquellos que
reciben terapia receptor antiFNT soluble. Dada la alta prevalencia de los casos de TB en
nuestro medio, los siguientes pacientes deben ser tamizados para infección latente:
-Pacientes con enfermedades reumatológicas que son candidatos a terapia biológica con
inhibidores de FNT quienes deben ser sometidos a tamizaje PPD y radiografía de tórax.
-Todos los casos de alto riesgo por tener signos radiológicos previos de TB antigua,
historia de TB no tratada, exposición a TB o ser oriundos de área endémica para TB.
-Pacientes de alto riesgo definidos como utilización de >15mg de prednisona por día por
>1 mes, paciente con HIV y contactos cercanos a paciente con TB activa.
Tratamiento
TB latente
Se recomienda el tratamiento para TB latente antes de iniciar la terapia biológica dado que
se ha demostrado la eficiencia en prevenir la TB activa.
-Un esquema con isoniacida por 9 meses es la opción preferida para el tratamiento en todo
este grupo de pacientes.
-Un esquema con rifampicina por 4 meses es una alternativa aceptable, especialmente en
aquellos con reacciones adversas o resistencias a la isoniacida, pero no a la rifampicina, o
que el individuo no vaya a estar disponible por más que 4 o 6 meses y sea improbable
completar el esquema de 9 meses de isoniacida.
El inicio de terapia biológica debe ser uno a dos meses después de iniciado el tratamiento
para TB latente.
TB activa
Deben recibir el esquema establecido por el Ministerio de Protección Social, es decir el
tetraconjugado con Isoniacida, Rifampicina, Ethambutol y Pirazinamida. Adicionalmente,
con todos los requisitos establecidos para TB activa en el país y como parte de un programa
de TB institucional.
A continuación se presenta un algoritmo de enfoque para este grupo de pacientes:
Algoritmo diagnostico
Tuberculina (PPD-unipuntura) previo al inicio terapia biológica
0mm
Tuberculina a las 4 semanas
< 5mm
Observación
Repetir en un año
Si se descarta TB activa pulmonar o extrapulmonar
Inicio de tratamiento TB latente
> ó = 5mm
Consulta por Neumología con
radiografía de tórax, baciloscopia
seriada de esputo, pruebas de
función hepática
Si se encuentra TB activa
Inicio de tratamiento tetraconjugado
Isoniacida durante 9meses
Se puede iniciar terapia biológica al mes de iniciado el tratamiento antiTB latente
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