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Interacciones de los medicamentos
Capítulo 6
FARMACOLOGIA CLINICA
Rubén Iannantuono y Flavio Marcelo Devoto
En su sentido más amplio, la farmacología clínica
es la parte de la farmacología que utiliza como sujeto experimental al ser humano. Algunos limitan el
término al desarrollo de nuevos fármacos y otros a
lo tratado en el capítulo 2 de esta obra, de manera
tal que, cuando un trabajo se denomina "Farmacología Clínica de ....", no es posible saber cuál será
su contenido. En esta obra se utiliza el término en
su acepción más amplia.
El instrumento fundamental de la farmacología clínica es el ensayo clínico, al que estará dedicada la primera parte de este capítulo. Luego, serán descriptos (brevemente) los pasos del desarrollo
de nuevos medicamentos, para terminar con aspectos generales de las reacciones adversas y de las
interacciones de los medicamentos.
Ensayo clínico
Un ensayo clínico es un experimento éticamente
justificado y correctamente diseñado, cuyo objetivo
es responder a un problema planteado con precisión. Esta definición pone énfasis en tres aspectos
fundamentales:

Los recaudos éticos.

La necesidad de responder a un problema concreto expresado a través de hipótesis.

La necesidad de un diseño experimental científicamente correcto.
Para la realización de un ensayo clínico que reúna estas condiciones, se deben aplicar una serie de
normas denominadas de Buena Práctica Clínicas
(BPC) ó Good Clinical Practice (GCP, en inglés),
que establecen el conjunto de actividades e instrucciones que deberán ser tenidas en cuenta para el
diseño y conducción de ensayos clínicos de alta calidad ética y científico-médica. Estas normas se han
establecido (y se actualizan permanentemente) para
el desarrollo de nuevos fármacos, pero son de aplicación a cualquier estudio de farmacología clínica.
Los fines que persiguen las normas GCP son:
 Asegurar la protección y derechos de los sujetos
experimentales.
 Asegurar la credibilidad de los datos.
 Mejorar la calidad científica, técnica y ética.
 Asegurar la conservación (para eventuales revisiones posteriores) de toda la información y datos recolectados.
En la República Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología
Médica (ANMAT) es la responsable del proceso de
regulación de los estudios clínicos conducidos en la
Argentina muchos de los cuales son multinacionales, es decir, con participación de varios países. Para contar con un marco regulatorio adecuado, la
ANMAT redactó y puso en vigencia a través de la
disposición 5330/97, las normas que regulan la
aprobación y realización de ensayos de farmacología clínica en la República Argentina.
Estas normas están en consonancia con las
normas GCP (Normas para la Buena Práctica Clínica o Guideline for Good Clinical Practice). A su vez
cada uno de los sectores que participan de la investigación clínica (patrocinantes, comités de ética,
centros de investigación, etc.) cuentan o deberían
contar con normas de procedimientos alineados con
normas nacionales e internacionales.
Normas de Buena Práctica Clínica
(ICH Guidelines for GCP)
Autoridades regulatorias y asociaciones de la industria farmacéutica de los Estados Unidos de América, de la Unión Europea y del Japón se han reunido, establecido y recomendado una armonización
internacional de requerimientos regulatorios con el
objeto de reducir las diferencias existentes entre las
distintas agencias regulatorias respecto de los requerimientos técnicos para el desarrollo de medicamentos. Durante la Conferencia Internacional de
Armonización (ICH -International Conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) que tuvo
lugar en 1996 (bajo la secretaría de la Federación
Internacional de Asociaciones de Fabricantes Farmacéuticos -FIAFF- y con un Comité Directivo que
incluye representantes de los patrocinadores, de la
FIAFF y observadores de la Organización Mundial
de la Salud, de la Rama de Protección de Salud de
Canadá y del Area del Tratado Europeo de Libre
Comercio), expresaron iniciativas, opiniones y comentarios los representantes de las agencias regulatorias y de la industria farmacéutica de los Estados
Unidos, de la Unión Europea y del Japón. El resultado del trabajo realizado se plasmó en la recomen-
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FARMACOLOGIA CLINICA
dación efectuada el 1de mayo de 1996 por el Comité Directivo de la Conferencia Internacional de Armonización de adoptar los Normas de Buena Práctica Clínica a las agencias regulatorias de los Estados Unidos, de la Unión Europea y del Japón; quienes, de una u otra forma, los han puesto en vigencia.
Los ICH Guidelines for GCP tal cual lo establece
su introducción son, “un estándar internacional ético
y de calidad científica para diseñar, conducir, registrar e informar estudios que involucran la participación de seres humanos. El cumplimiento de este estándar proporciona una garantía pública de que los
derechos, la seguridad y el bienestar de las personas que participan en un estudio están protegidos,
acorde a los principios que tienen su origen en la
Declaración de Helsinki y de que los datos clínicos
son creíbles.
El objetivo de estas Normas es proporcionar un
estándar unificado para la Unión Europea, Japón y
los Estados Unidos para facilitar la aceptación mutua de los datos clínicos por parte de las autoridades regulatorias de dichas jurisdicciones.
Los Normas fueron desarrollados en consideración con la buenas prácticas clínicas en vigencia en
la Unión Europea, Japón y Estados Unidos, así como con las de Australia, Canadá, los países nórdicos y la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Estos Normas se deben seguir cuando se generen datos clínicos de un estudio que se pretenda
someter a las autoridades regulatorias.
Los principios establecidos en estos Normas
también pueden aplicarse a otras investigaciones
clínicas que puedan tener un impacto en la seguridad y bienestar de seres humanos”.
Este estándar no sólo facilita la evaluación y
aceptación de los datos generados en estudios clínicos realizados en las regiones antes mencionadas; sino también, de aquellos generados en otras
regiones que adopten y sigan las normas.
El documento emitido por la ICH (Guideline for
Good Clinical Practice), luego de su introducción está compuesto por una serie de secciones que parten
de un glosario en el que se definen con precisión la
terminología usualmente utilizada en los documentos que se crean con motivo de una investigación
clínica y se continúa con:

Generalidades respecto de los Principios de la
Buena Práctica Clínica;

Las responsabilidades, composición, funciones,
operación, procedimientos y registros de los
Consejos de Revisión Institucional (CRI) / Comité Independiente de Etica (CIE);
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
La competencia y responsabilidades de los investigadores;

Las responsabilidades del patrocinador;

Las características y contenidos de los protocolos de estudios clínicos y de sus enmiendas;

Las características y contenidos del Folleto del
Investigador (Investigator´s Brochure);

Los documentos esenciales para la conducción
de un estudio clínico.
En lo que respecta a los principios de la Buena
Práctica Clínica establece que:
 Los estudios clínicos deben conducirse de
acuerdo con los principios éticos que tienen su
origen en la Declaración de Helsinki y que son
consistentes con la Buena Práctica Clínica y con
los requerimientos regulatorios que correspondan
 Antes de que se inicie un estudio, se deben
comparar los riesgos e inconvenientes previsibles contra el beneficio anticipado para el sujeto
del estudio y para la sociedad. Un estudio se deberá iniciar y continuar sólo si los beneficios anticipados justifican los riesgos.
 Los derechos, la seguridad y el bienestar de los
sujetos de un estudio son las consideraciones
más importantes y deben prevalecer sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad.
 La información no clínica y clínica disponible sobre un producto en investigación debe ser adecuada para apoyar el estudio clínico propuesto.
 Los estudios clínicos deben ser científica-mente
sólidos y estar descriptos en un protocolo en
forma clara y detallada.
 Un estudio debe conducirse en cumplimiento con
el protocolo que recibió previa-mente la aprobación/opinión favorable del Consejo de Revisión
Institucional (CRI) / Comité Independiente de Etica (CIE).
 La atención médica proporcionada a los sujetos y
las decisiones médicas tomadas en nombre de
los sujetos debe ser siempre responsabilidad de
un médico calificado o, cuando sea el caso, de
un dentista calificado.
 Cada individuo involucrado en la conducción de
un estudio debe ser evaluado por su formación
académica, adiestramiento y experiencia para
realizar su(s) función(es) respectiva(s).
 Debe obtenerse el consentimiento informado voluntario de cada sujeto antes de que éste participe en el estudio clínico.
Interacciones de los medicamentos
 Toda la información clínica del estudio debe registrarse, manejarse y guardarse de manera tal
que permita su reporte, interpre-tación y verificación de manera precisa.
 Debe protegerse la confidencialidad de los registros que pudieran identificar a los sujetos, respetando las reglas de privacidad y confidencialidad,
de acuerdo con los requerimientos regulatorios
respectivos;
vos y procedimientos del mismo. Esto no significa
que delega responsabilidades; sólo las comparte reteniendo para sí la responsabilidad mayor. Estas
personas deberán figurar en un listado disponible a
quien lo solicite. El investigador, a su vez, debe
permitir las tareas de monitoreo que el patrocinador
debe obligatoriamente llevar y, las inspeccio-nes de
las autoridades regulatorias.
 Los productos en investigación deben manufacturarse, manejarse y almacenarse de acuerdo
con las Buenas Prácticas de Manufactura. Deben
usarse de acuerdo con el protocolo aprobado.
Un punto que no siempre suele ser debidamente
sopesado es el de la evaluación de recursos. A este
respecto, los Normas para la Buena Práctica Clínica
establecen que el investigador debe valorar adecuadamente los recursos con que cuenta como por
ejemplo:
 Deben implementarse sistemas con procedimientos que garanticen la calidad de cada aspecto del
protocolo.
 Un adecuado potencial de inclusión de pacientes
para cumplir con las exigencias de reclutamiento
del protocolo.
Normas de Buena Práctica Clínica y Comité de
Etica: Las normas GCP establecen la necesidad de
revisión de los estudios de farmacología clínica por
los denominados Consejo de Revisión Institucional
(CRI) / Comité Independiente de Etica (CIE) antes
de dar comienzo a cualquier estudio. Estos deben
estar compuestos por:
 Tiempo suficiente para conducir y completar
apropiadamente el estudio dentro del periodo
acordado con el patrocinador y/o establecido en
el protocolo.
 al menos cinco miembros;
 Disponibilidad de instalaciones e infraestructura
adecuadas que permitan la realización del estudio en tiempo y forma según lo marcan los procedimientos del protocolo.
 al menos un miembro cuya área primaria de interés sea un área no científica; y
 al menos un miembro que sea independiente de
la institución/sitio donde se llevará a cabo el estudio; teniendo éste último la posibilidad de votar
a diferencia de los anteriores.
Normas de Buena Práctica Clínica e Investigadores: Una buena parte de los Normas para la Buena
Práctica Clínica están dedicados a las aptitudes,
responsabilidades y procedimientos del investigador. El investigador es el responsable directo frente
al paciente, patrocinador, autoridades regulatorias y
CRI / CIE de garantizar el fiel cumplimiento de los
principios y procedimientos de las normas GCP. Pero para que esto se pueda llevar a cabo, las normas
GCP establecen que el investigador debe:
 Tener suficiente adiestramiento y experiencia para asumir la responsabilidad de la conducción
apropiada del estudio.
 Estar familiarizado con el uso apropiado de los
productos en investigación.
 Conocer los Normas de las GCP y los requerimientos regulatorios internacionales y nacionales.
El investigador puede delegar tareas significativas a personas apropiadamente calificadas y suficientemente capacitadas e informadas de los objeti-
 Disponibilidad de personal debidamente calificado para colaborar y participar en el estudio conforme los procedimientos del protocolo;
El investigador (médico calificado o dentista, si
correspondiera), antes de comenzar un estudio, debe contar con la aprobación del CRI / CIE. A su vez,
es el responsable de todas las decisiones médicas
inherentes al estudio y el que debe garantizar la
atención médica apropiada a los voluntarios en caso
de evento adverso y, de detectar una enfer-medad
intercurrente, deberá procurar la atención médica
que corresponda.
Si el voluntario cuenta con un médico de cabecera, es conveniente que el investigador le informe de
la participación del voluntario en un estudio. Y, finalmente, ante la intención de abandono de un voluntario, debe extremar los esfuerzos para conocer
las razones dentro del respecto de sus derechos.
Normas de Buena Práctica Clínica y Consentimiento informado: El consentimiento informado es
uno de los documentos fundamentales dentro del
área de investigación clínica. Los elementos básicos
que debería contener un consentimiento informado
son los siguientes:
 Tipo de investigación.
 Objetivos de la investigación.
 Tiempo esperado de participación de los sujetos
experimentales.
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FARMACOLOGIA CLINICA
 Procedimientos que serán seguidos en el estudio
con identificación de los procedimientos experimentales.
 Riesgos razonables esperables.
 Beneficios razonables esperables (para el sujeto
involucrado y/u otros).
 Procedimientos y/o tratamientos alternativos
existentes.
 Forma en que será mantenida la confidencialidad
de la identidad del sujeto experimental.
 Quienes quedan autorizados con la firma del
consentimiento a inspeccionar los registros de
los datos.
 Tipo y forma de tratar y/o compensar posibles
daños derivados de la participación del sujeto en
el estudio.
 La(s) persona(s) a contactar responsables de
responder a los requerimientos del sujeto experimental respecto de sus derechos.
 La(s) persona(s) a contactar respecto de eventos
adversos o ante emergencias.
 La participación es voluntaria.
 No participar no se asocia con ninguna penalización o pérdida de beneficios.
 Se puede abandonar la participación en cualquier momento sin penalizaciones ni pérdida de
beneficios y sin tener que dar mayores explicaciones que su deseo de terminar con la participación en el estudio.
 Procedimientos y/o tratamientos que deben seguirse en el caso de riesgos para el sujeto, el
embrión o el feto (si la mujer está o puede quedar embarazada).
 Circunstancias en las que el investigador, el patrocinante o la autoridad regulatoria, independientemente del consentimiento dado, puede dar
por terminado el estudio.
 Costos adicionales que pueden derivar de la participación en el estudio.
 Posibles consecuencias derivadas de la decisión
del sujeto de retirar su consentimiento y procedimientos a seguir en caso de que se produzca.
 Confidencialidad de los sujetos experimentales
ante posibles publicaciones.
 Nuevos hallazgos derivados de otros estudios
que pueden estar relacionados con la continuación o discontinuación de la participación de los
sujetos en el estudio.
 Número aproximado de sujetos que participarán
en el estudio.
 Número de centros y países participantes.
 Ni los tratamientos ni los procedimientos involucrados en el estudio significarán gasto alguno
para el sujeto experimental.
 La firma del consentimiento no significa la pérdida de ninguno de los derechos que legalmente le
corresponden.
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Normas de Buena Práctica Clínica y Patrocinador: Las GCP dedican una parte importante a las
responsabilidades, funciones y procedimientos inherentes al patrocinador. El patrocinador es responsable por el aseguramiento y control de calidad; o lo
que es lo mismo, es el responsable de implementar
y mantener sistemas que aseguren que los estudios
sean conducidos y los datos sean generados, documentados y notificados según las normas vigentes. Para ello debe, entre otras cosas:
 Hacer un acuerdo directo con el investigador para que esté garantizado el acceso directo a los
sitios, documentos, datos fuente e informes relacionados con el estudio a los efectos de monitoreo y/o auditorias.
 Realizar control de calidad en todas las etapas
del manejo de datos para que éstos sean confiables.
 Documentar todos los acuerdos como parte indisoluble del protocolo o en forma de anexo.
El patrocinador puede transferir cualquiera o todas sus tareas y funciones relacionadas con el estudio a una Organización de Investigación por Contrato (CRO -Contract Research Organization-), pero
la responsabilidad final de la calidad e integridad de
los datos siempre recaen en el patrocinador. Por
ello es necesario que se especifiquen por escrito las
tareas que se delegan ya que toda función, tarea o
procedimiento que no haya sido específicamente
transferida a, o asumida por una CRO, se considerará retenida por el patrocinador. A su vez las CRO
deben seguir fielmente las normas GCP hasta donde ellas hayan asumido responsabilidades.
El patrocinador deberá designar personal médico
apropiado y calificado para asesorar o para resolver
problemas médicos relacionados con el estudio; pudiendo, de ser necesario, designar consultores externos para este propósito.
El patrocinador tiene la responsabilidad de la
planificación, diseño y conducción logística del estudio para lo cual deberá emplear personal calificado (médicos, farmacólogos, bioestadísticos según el
caso) en todas las etapas del proceso del estudio,
desde el diseño del protocolo y CRFs, hasta la planificación de los análisis y preparación de los informes intermedios y final
El patrocinador puede considerar la creación de
un Comité Independiente de Monitoreo de Datos y
Seguridad para evaluar, a intervalos prefijados, el
progreso del estudio clínico (tanto en eficacia como
en seguridad) y para que le recomiende al término
de cada evaluación, la continuación lisa y llana, la
continuación con modificaciones o la suspensión del
estudio.
Interacciones de los medicamentos
Las normas GCP establecen claramente los recaudos que debe tomar el patrocinador cuando utilice sistemas de manejo electrónico de datos y/o sistemas electrónicos remotos de datos del estudio
(por ejemplo, validación del sistema; mantenimiento
de su seguridad al acceso no autorizado y personas
autorizadas para realizar cambios; posibilidad de
confrontación de los datos introducidos con los datos fuente; sistema de codificación inequívoco;
tiempos de almacenamiento, mantenimiento de los
registros fuente y respaldo adecuado de los datos;
salvaguardas para el mantenimiento del ciego durante la captura y procesamiento de los datos).
El patrocinador es responsable por la selección
del investigador/institución que llevará adelante el
estudio sobre la base de su experiencia, idoneidad y
recursos disponibles. Deberá proveer a éste de información actualizada a través del Folleto del investigador (Investigators´ Brochure) y le concederá suficiente tiempo para revisar el protocolo y la información proporcionada. Finalmente, documentará de
manera fehaciente un acuerdo con el investigador
en el que éste se compromete a conducir el estudio
según las normas GCP y a los requerimientos regulatorios del país en que se encuentra (ver antes),
además de los acuerdos financieros que al que hayan llegado.
El patrocinador es responsable del establecimiento y asignación de todas las tareas y funciones
del estudio; como así también, de proveer de un seguro o sistema de indemnización (cobertura legal y
financiera) al investigador/institución contra demandas que puedan surgir del estudio, excepto por demandas derivadas de la mala práctica o de la negligencia de éstos. A su vez, deberá contemplar los
costos del tratamiento de los sujetos como consecuencia de daños relacionados con el estudio y, si
fuera aplicable, de compensaciones.
El patrocinador deberá, antes de iniciar cualquier
estudio, solicitar autorización o realizar las notificaciones pertinentes establecidas por la autoridad regulatoria del país o región en que se realice según
corresponda. Deberá contar, además, con la aprobación del CRI / CIE tanto del protocolo, como del
consentimiento informado y cualquiera otra información escrita que deba recibir el voluntario.
El patrocinador es responsable de actualizar periódicamente el folleto del investigador (ver GCP y
folleto del investigador) y comunicar esta actualización a todos los actores del estudio.
El patrocinador es responsable de elaboración,
empaque, condiciones de almacenamiento y transporte, identificación (etiquetado) y codificación de
los productos en investigación. El sistema de codificación, en los estudios ciegos, deberá incluir un
mecanismo que permita una rápida identificación del
producto en caso de una emergencia médica sin
que ello signifique un rompimiento no detectable del
ciego.
El patrocinador es responsable del suministro de
la medicación al investigador una vez que el CRI /
CIE y/o la autoridad regulatoria (según corresponda)
haya otorgado la aprobación del estudio junto a disposiciones escritas que deberán ser seguidas por el
investigador respecto de su manejo, almacenamiento, contabilidad y disposición final de la medicación
no utilizada a la finalización del estudio.
El patrocinador deberá asegurarse de que esté
especificado en el protocolo o en algún otro documento adicional escrito que el investigador / institución permitirán el acceso irrestricto a los datos fuente para el monitoreo, auditorías e inspecciones propias, del CRI / CIE o de las autoridades regulatorias.
En este mismo sentido, deberá verificar que cada
voluntario haya dado su consentimiento por escrito
para este acceso.
El patrocinador es responsable de la evaluación
de seguridad de los productos en investigación y de
notificar de inmediato al investigador / institución, a
las autoridades regulatorias y al CRI / CIE de cualquier hallazgo que pudiera afectar adversamente a
los voluntarios; como así también, enviar periódicamente a dichos entes las actualizaciones y reportes
periódicos de seguridad que produzca. Deberá notificar de inmediato las reacciones adversas medicamentosas serias e inesperadas cumpliendo con las
regulaciones respectivas y con las normas GCP.
Las actividades de monitoreo que el patrocinador
puede realizar per se o a través de una CRO tienen
por objetivo verificar que:
 Los derechos y el bienestar de los voluntarios estén protegidos;
 Los datos reportados del estudio estén completos, sean precisos y se puedan verificar de los
documentos fuente;
 La conducción del estudio esté en conformidad
con el protocolo / enmiendas aprobadas, con las
GCP y con los requerimientos regulatorios que
correspondan.
El patrocinador es responsable por la selección y
capacitación de los monitores; los que, a su vez,
deberán estar totalmente familiarizados con los productos en investigación, el protocolo, el formulario
de con-sentimiento informado escrito y con cualquier otra información escrita que se le vaya a proporcionar a los voluntarios, con los procedimientos
estándar establecidos, con las GCP y con los requerimientos regulatorios. El monitor debe, entre otras
obligaciones:
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FARMACOLOGIA CLINICA
 Actuar como el enlace natural entre el patrocinador y el investigador y es el encargado de verificar y asegurar que se cumpla con todos los procedimientos, normas y requerimientos regulatorios.
 Verificar que el investigador sea calificado y
cuente con los recursos adecuados (tanto humanos como materiales) y que se mantengan durante el transcurso del estudio.
 Verificar que (1) se respeten los tiempos, condiciones de almacenamiento y suministro suficiente de las medicaciones en estudio; (2) las medicaciones sean suministradas solamente a los sujetos elegibles y en las dosis especificadas en el
protocolo; (3) se les proporcione a los voluntarios
las instrucciones necesarias sobre las medicaciones; (4) la recepción, el uso y la devolución de
los productos esté controlado y documentado; (5)
la disposición de los productos sin usar cumpla
con las disposiciones regulatorias y está en conformidad con el patrocinador.
 Verificar que el investigador siga el protocolo y
sus enmiendas adecuadamente.
 Verificar que se haya obtenido el consentimiento
informado escrito de cada voluntario antes de su
participación.
 Asegurar que el investigador reciba toda la documentación actualizada para su desenvolvimiento acorde con las normas GCP, los requerimientos regulatorios y lo estipulado en el protocolo.
 Verificar que el investigador y el personal del estudio del investigador estén llevando a cabo las
funciones específicas del estudio en conformidad
con el protocolo y con cualquier otro acuerdo por
escrito entre el patrocinador y el investigador/institución y de que no hayan delegado estas
funciones a personas no autorizadas.
vestigador o un miembro del personal del estudio
autorizado a realizar esta actividad.
 Determinar si todos los eventos adversos son notificados según normas; si el investigador conserva los documentos esenciales y comunicar las
desviaciones al protocolo, a los procedimientos
estándar del patrocinado, a las normas GCP o a
los requerimientos regulatorios.
Las actividades de monitoreo exigen la presentación de informes de parte del monitor de cada visita
que realice al lugar donde se realiza el estudio. Estos informes deberán incluir fecha, lugar, nombre del
monitor, del investigador y de cualquier otro que se
haya contactado y resumen de lo que revisó más
declaraciones referentes a los hallazgos, hechos,
desviaciones, conclusiones y acciones tomadas o
por tomarse.
Junto al monitoreo, el patrocinador puede establecer acciones de auditoría, las que se realizan de manera independiente y separadas de las de monitoreo.
Esta actividad tiene, al igual que el monitoreo, objetivos, responsables y procedimientos claramente establecidos en los Normas de Buena Práctica Clínica.
Si el monitoreo y/o la auditoria identifican incumplimiento serio y/o persistente por parte de un investigador/institución, el patrocinador deberá terminar la participación del investigador / institución en el estudio por
incumplimiento y notificar rápidamente a las autoridades regulatorias. Independientemente de lo anterior, si
se termina o suspende prematuramente un estudio, el
patrocinador deberá informar rápidamente a los investigadores / instituciones y a las autoridades regulatorias y al CRI / CIE de la decisión tomada y de sus motivos. A su vez, deberá asegurarse de que se preparen
los informes del estudio clínico y que se distribuya según marcan las normas GCP.
 Reportar la tasa de reclutamiento de voluntarios.
Los Normas GCP también hacen referencia a las
responsabilidades del patrocinador en el caso de
estudios multicéntricos. Entre otras cosas establece
que debe facilitar la comunicación entre los investigadores y asegurar una coordinación del estudio.
Cada uno de los centros deberá seguir individualmente los Normas GCP.
 Revisar la precisión y que estén completos los
datos de los Formularios de Registro Individual
(CRF), los documentos fuente (historias clínicas,
formularios de laboratorio) y de otros registros relacionados con el estudio (informes de efectos
adversos, etc.), unos contra otros.
Normas de Buena Práctica Clínica, Protocolo y
Enmiendas: Las Normas GCP establecen no sólo
los tópicos que debe abarcar un protocolo de investigación, sino también los contenidos que cada uno
de ellos debe tener. Claramente especifica que un
protocolo debe contar con:
 Informar al investigador de cualquier error, omisión o ilegibilidad en los datos de los CRF y asegurarse de que se hagan las correcciones, añadiduras o tachaduras pertinentes, inicialadas, fechadas y explicadas convenientemente por el in-
 Información general conteniendo (1) Título del
protocolo, número de identificación y fecha; (2)
nombre y dirección del patrocinador, de la CRO
(si corresponde), de los expertos médicos, de los
investigadores y de cualquier otro personal o institución participante en el estudio.
 Verificar que el investigador sólo esté incluyendo
sujetos elegibles.
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Interacciones de los medicamentos
 Antecedentes que justifican la realización del estudio.
 Objetivos del estudio.
 Descripción del diseño adecuado a los objetivos
perseguidos.
 Criterios para la selección y retiro de los voluntarios.
 Descripción de los tratamientos que recibirán los
voluntarios.
 Criterios para evaluación de eficacia y seguridad.
 Criterios y procedimientos estadísticos que se
emplearán.
 Procedimientos administrativos tendientes a
asegurar el acceso directo a los datos y a los documentos fuente.
 Procedimientos de control de calidad y aseguramiento de la calidad; manejo de datos y custodia
de registros.
 Criterios éticos, de financiamiento, de seguros y
política de publicación.
Normas de Buena Práctica Clínica y Folleto del
investigador: El folleto del investigador es una compilación de los datos clínicos y no clínicos de los
productos en investigación que son relevantes para
el estudio. Entre otras secciones, este documento
debe contener información sobre:
 Propiedades físicas, químicas y farmacéuticas y
formulación
 Estudios no clínicos (especies probadas; número
y sexo de los animales; dosis unitaria; intervalo
de dosis; vías de administración; duración de la
dosis; distribución sistémica; duración del seguimiento después de la exposición; naturaleza, frecuencia, severidad, intensidad, tiempo de aparición, reversibilidad, duración y relación dosisrespuesta de los efectos farmacológicos y tóxicos);
 Farmacología no clínica (farmacocinética, toxicología -dosis únicas, dosis múltiples, carcinogenicidad, estudios especiales, toxicidad reproductiva, genotoxicidad-)
todos los involucrados en las investigaciones clínico-farmacológicas. Parten de los derechos de los
sujetos expuestos y se remiten siempre a ellos ya
que, al establecer los alcances que hacen al buen
diseño del estudio y a la credibilidad de los datos,
establecen las bases éticas para la utilización de los
seres humanos en investigación clínica.
Aún cuando una persona consienta libremente y
por escrito bajo las condiciones establecidas en las
normas GCP, si no se obtienen datos creíbles, el
estudio no es ético, porque se han utilizado seres
humanos sin que de ello haya derivado beneficio alguno para la sociedad (a través de un avance del
conocimiento científico) y para él mismo.
Sujetos experimentales
Definir las características que debe reunir cada
uno de los sujetos experimentales (voluntarios sanos o enfermos) que componen la muestra es de
suma importancia, pues las conclusiones de cada
ensayo se aplicarán a una población de individuos
con características similares a los seleccionados. En
general, cuanto más homogénea sea la muestra,
tanto más fuertes serán las conclusiones del trabajo
y tanto más pequeña será la población a la que se
aplicarán esas conclusiones. Si no se aplican ciertos
criterios de selección, puede ser imposible obtener
conclusiones del trabajo. Si, por el contrario, la
muestra es excesivamente seleccionada, las conclusiones del trabajo se aplicarán a un grupo ínfimo
de pacientes. Por este motivo, debe buscarse un
equilibrio entre ambos extremos.
Las mujeres con potencialidad para concebir son
excluidas de todos los estudios de fases tempranas
de la investigación clínica. Para poder incluirlas en
fases posteriores es condición sine qua non haber
concluido los estudios de toxicología de la reproducción. Si una mujer quedara embarazada durante
la realización de un ensayo clínico con una droga de
acción sistémica, se deberá suspender la medicación y realizar el seguimiento del embarazo y de la
evolución fetal, como así también la evaluación del
parto y periodo perinatal.
Las embarazadas solamente pueden ser sujetos experimentales en trabajos de farmacología clínica, si la droga en estudio tiene indicación terapéutica para ella durante el embarazo.
 Farmacología clínica (farmacocinética -metabolismo, biodisponibilidad, interacciones, respuestas en subgrupos-; seguridad y eficacia; experiencia de comercialización).
 Resumen de datos y guía para el investigador
En suma, las Normas para la Buena Práctica
Clínica constituyen un documento único, insustituible, que brinda un común denominador a seguir por
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FARMACOLOGIA CLINICA
Si los estudios toxicológicos hubieran demostrado anormalidades en la espermatogénesis o alteraciones testiculares, la decisión de realizar investigaciones con esa droga en varones dependerá de criterios que tengan en cuenta la naturaleza de las
anormalidades halladas, las dosis a las cuales ocurrieron, la enfermedad a tratar, la importancia de la
droga en función de la enfermedad y la duración de
la administración. En todos los casos se exigirá un
consentimiento escrito informado especialmente detallado.
Desde un punto de vista biológico, pueden incluirse en los estudios de farmacología clínica todos
los mayores de 18 años. Pero desde un punto de
vista legal puede ser necesario aumentar esa edad
(por ejemplo, en Argentina deben ser mayores de
21 años).
Los ensayos clínicos en niños se encuentran limitados a enfermedades típicamente infantiles.
Igualmente, antes de realizar experiencias clínicas
en niños, será necesario contar con información
completa derivada de estudios realizados en adultos.
Se realizarán ensayos clínicos en ancianos solamente cuando el medicamento en estudio esté
destinado al tratamiento de las enfermedades que
afectan la tercera edad. Generalmente, se eligen
pacientes de 65 a 75 años, pero este criterio debe
ser revisado, pues cada vez son más los ancianos
de más de 75 años y hay muy poca información sobre la farmacología de las drogas en esa edad.
Grupo control
Todos los trabajos de investigación (incluyendo
los de farmacología clínica) requieren un grupo control o de referencia, contra el cual se comparan los
resultados obtenidos. En farmacología clínica, el
grupo control pueden ser:
 Tratado con placebo (medicamento que no contiene droga activa). Permite obtener información
acerca de la eficacia y/o toxicidad de un medicamento, pero no permite obtener conclusiones
acerca de las ventajas o desventajas de 2 fármacos para la misma indicación. Por otra parte, el
uso de placebo no es ético si:
 La enfermedad pone en peligro la vida o capacidad física o mental del paciente y se dispone de un fármaco de eficacia probada para
su tratamiento.
 Si el uso del placebo implica sufrimiento para
el paciente (por ejemplo, dolor). Se admite
evaluar droga activa contra placebo en estudios de analgesia si, y sólo si, se permite el
uso de un analgésico alternativo.
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 Tratado con el medicamento patrón o el mejor
existente hasta el momento. Permite obtener
información acerca de las ventajas o desventajas
de dos fármacos para la misma indicación. Es
llamativa la falta de estudios comparativos de este tipo en la literatura internacional y es un campo donde es posible efectuar estudios originales
y de bajo costo, aptos para nuestro país.
 Control histórico. Sólo se justifica cuando por
razones éticas no es posible uno de los dos tipos
anteriores. Por ejemplo, si apareciera una droga
que elimina el HIV-1 en un alto porcentaje de pacientes, no sería ético efectuar estudios contra
placebo o cualquiera de las drogas existentes en
la actualidad.
Diseños controlados
Existen 2 tipos básicos de diseños controlados:
 Grupos paralelos. Un grupo de individuos recibe el medicamento en estudio y otro el tratamiento control.
 Propio individuo como control. Cada uno de
los individuos recibe ambos tratamientos. El ideal
es que la mitad de los sujetos reciba primero el
tratamiento control y luego el nuevo, mientras la
otra mitad los recibe en orden inverso. Estos diseños se denominan cruzados y tienen la ventaja
de permitir evaluar si el orden en que se administraron los tratamientos tuvo alguna influencia en
los resultados.
Desde el punto de vista del conocimiento que el
médico y el paciente tienen acerca de qué está recibiendo el paciente, se distinguen 3 tipos básicos de
estudios:
 Doble ciego. Ni el investigador ni el sujeto experimental conocen el medicamento que ha recibido este último hasta que el último de los sujetos
haya terminado el estudio. En estos casos es
fundamental dejar bien establecido en el protocolo los motivos que pueden dar lugar a la ruptura
del ciego (por ejemplo, aparición de un efecto
adverso grave o de alguna complicación de la
enfermedad). Este es el diseño ideal cuando hay
factores subjetivos que puedan influir en los resultados.
 Simple ciego. El investigador o el sujeto experimental conocen el tipo de tratamiento que está
administrando o recibiendo, respectivamente.
Solamente se justifica su aplicación cuando por
razones técnicas o éticas no es posible aplicar
un doble ciego.
 Abiertos. El tratamiento es conocido tanto por el
investigador como por el sujeto experimental. Se
utilizan en estudios de aceptabilidad y tolerancia
Interacciones de los medicamentos
prolongados, en enfermedades raras o previamente incurables (por ejemplo, cáncer), en muchos estudios farmacocinéticos y en ensayos clínicos mal diseñados.
En general, las drogas suelen mostrar menor eficacia en los estudios ciegos que en los abiertos. Por
este motivo, si los primeros son posibles, deben
considerarse provisorios los resultados obtenidos en
estudios abiertos. La máxima eficacia aparente se
obtiene casi siempre en los estudios no controlados,
los que son inaceptables y carentes de valor.
Desarrollo de nuevos medicamentos
La investigación y desarrollo de un nuevo medicamento es un proceso largo y complejo que no se
agota con la aprobación del mismo para su comercialización por las autoridades sanitarias pertinentes, sino que continúa durante todo el tiempo en que
ese medicamento sigue en uso terapéutico. Este
proceso sigue una secuencia lógica de procedimientos experimentales y clínicos interrelacionados entre
sí (figura 6-1). Cada etapa requiere de una planificación minuciosa y de la participación de un gran
grupo multidisciplinario de personas, además de los
recursos económicos necesarios.
Descubrimiento y síntesis
Las drogas se obtienen mediante síntesis química, fermentación (para la producción de antibióti-
cos), extracción de fuentes naturales (por ejemplo,
plantas) o técnicas de ingeniería genética (drogas
recombinantes).
Mediante el diseño de drogas asistido por
computadora, se puede obtener una molécula (cabeza de serie o “lead”) con un perfil farmacológico
específico cercano al que se intenta reproducir en la
realidad. A partir de ella, se sintetiza un grupo de
análogos, con el que se efectúan las pruebas biológicas para seleccionar entre ellos al fármaco que se
utilizará para el nuevo medicamento. Una vez seleccionada la molécula, se determinan sus propiedades físico-químicas y se inician los desarrollos
farmacéutico y farmacológico; éste se divide en dos
partes: farmacología preclínica y farmacología clínica, a las que estarán dedicadas las dos secciones
siguientes.
Farmacología preclínica
Antes de ensayar cualquier nuevo medicamento en el hombre debe existir un adecuado y
amplio estudio farmacológico en animales de
experimentación, que brinde la información farmacodinámica, farmacocinética y toxicológica necesaria y suficiente para decidir el paso a la etapa clínica
con un relativo margen de seguridad. Esta primera
etapa en el desarrollo de un nuevo medicamento se
conoce como farmacología preclínica o (mal llamada) fase 0 de la farmacología clínica. Para una correcta evaluación de los ensayos preclínicos es necesario que se utilicen las especies animales más
Figura 6-1. Etapas del desarrollo de un nuevo medicamento. Como se puede observar, la Fase IV permanece abierta durante toda la etapa de comercialización.
109
FARMACOLOGIA CLINICA
adecuadas para cada una de las pruebas efectuadas. El uso de modelos animales con una patología
inducida (insuficiencia renal experimental) o espontánea (ratas espontáneamente hipertensas) puede
ser de valor para determinado grupo de drogas.
Farmacodinamia preclínica
Los resultados de los estudios farmacodinámicos
definirán u orientarán acerca de:
 Los efectos bioquímicos y moleculares.
 El perfil de actividad de la droga en los diferentes
sistemas y aparatos del organismo.
 El efecto principal del fármaco y otros concomitantes si los hubiera (tanto deseables como indeseables).
 La probable eficacia clínica de la droga en relación a otras de efecto conocido en esos modelos
experimentales.
Tanto las curvas dosis-respuesta como los estudios de binding, son de aplicación rutinaria en esta
etapa. Algunos estudios se efectúan para todas las
drogas (por ejemplo, efectos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca) mientras que otras
pruebas se eligen según la probable utilización terapéutica del fármaco (por ejemplo, si se está desarrollando un broncodilatador, se utiliza la prueba de la
inhibición del broncoespasmo inducido por histamina en el cobayo, tanto in vivo como in vitro).
Farmacocinética preclínica
Las diferencias farmacocinéticas entre el ser
humano y otros mamíferos son principalmente cuantitativas, por lo que los estudios en animales son valiosos para dar una idea cualitativa de la farmacocinética de la droga en el ser humano (por ejemplo,
los estudios en animales pueden indicar si una droga se absorbe o no cuando se la administra por vía
oral, pero no pueden predecir cuantitativamente la
biodisponibilidad de ese fármaco administrado por
vía oral en el ser humano). En esta etapa se estudian las propiedades farmacocinéticas del nuevo
fármaco (absorción, distribución, biotransformación
y excreción) bajo distintos regímenes de dosificación. Merecen destacarse los estudios de distribución mediante la autorradiografía corporal total (no
factible en humanos), la detección de la capacidad
de inducción enzimática y la evaluación de posibles
interacciones con otros medicamentos.
Los estudios del metabolismo de la droga en distintas especies animales permite seleccionar las especies más sensibles para la realización de los estudios de toxicidad crónica y de los estudios especiales como los de teratogénesis y carcinogénesis.
Los estudios farmacocinéticos en animales se
completan cuando se llega a la fase II de la farmacología clínica, interrelacionándose con los estudios
farmacocinéticos en humanos.
110
Toxicología preclínica
La seguridad de las drogas debe ser cuidadosamente probada en animales antes de la administración de la misma al ser humano. Los estudios toxicológicos alertan sobre la toxicidad potencial de la
droga o sus posibles efectos indeseables. El programa de estudios toxicológicos con dosis únicas y
repetidas es vital para el programa de desarrollo de
un nuevo medicamento e incluye:
 Estudios de toxicidad aguda (dosis única).
 Estudios de toxicidad subaguda y crónica (dosis
repetidas).
 Estudios especiales de toxicidad (reproducción,
mutagénesis, carcinogénesis).
 Estudios de tolerancia local.
 Estimación de los índices terapéutico y de seguridad (relación entre toxicidad y eficacia).
Estudios de toxicidad aguda: Son estudios de letalidad que se deben realizar en por lo menos tres
especies animales, una de las cuales debe ser no
roedor. La administración de la droga a probar debe
ser hecha a través de distintas vías, incluyendo todas las que se intentarán utilizar en el hombre. Por
medio de los ensayos de letalidad se determina la
dosis letal 50 (DL50); es decir, la dosis que produce
la muerte en el 50% de los animales tratados. La
DL50 en cada especie depende de múltiples factores (cepa, edad, sexo, dieta, temperatura, estación
del año, etc.), por lo que todos los estudios de toxicidad deben ser realizados en condiciones estandarizadas. Los estudios de toxicidad aguda proveen
los primeros datos de posibles efectos tóxicos que
pueden llegar a presentarse a nivel clínico y dan alguna indicación acerca de los efectos que una sobredosis aguda podrían producir en el hombre y,
además, de sus resultados surgen los lineamientos
generales para el diseño de los estudios de toxicidad subaguda y crónica. El empleo de diferentes rutas de administración permite analizar la relación
entre las características farmacocinéticas de la nueva molécula y su toxicidad.
Estudios de toxicidad subaguda y crónica: Los
estudios de toxicidad durante la administración prolongada se llevan a cabo en especies roedoras y no
roedoras; en general, rata y perro respectivamente
(excepcionalmente se emplean monos: la afinidad filogenética existente entre el hombre y el mono no
asegura similitud de patrones toxicológicos o metabólicos). Incluyen la realización de análisis bioquímicos y la anatomía patológica completa de los
animales muertos o sacrificados. Los estudios de
toxicidad subaguda (también llamados de toxicidad subcrónica) tienen una duración de 1 a 3 meses. Se trata de establecer la dosis tóxica mínima, la
dosis tóxica máxima tolerada, fenómenos de acumulación y/o tolerancia. En general, los animales en
estudio se dividen en cuatro grupos, a los que se les
Interacciones de los medicamentos
administra la droga en estudio en tres niveles de
dosis diferentes (uno por grupo), dejando el cuarto
grupo como control. La dosis mínima debe ser una
dosis no tóxica y la dosis máxima debe ser lo suficientemente alta como para permitir detectar la potencialidad tóxica de la droga a nivel de los posibles
órganos blanco. Los estudios de toxicidad crónica
suelen tener una duración de 3 a 6 meses, aunque
pueden llegar a durar hasta 24 meses para las drogas destinadas al tratamiento de enfermedades crónicas. Se evalúan, como mínimo, 3 niveles de dosis
y deben emplearse, por lo menos, dos especies
animales, una de las cuales debe ser no roedor.
Toxicidad sobre los procesos de la reproducción
y el desarrollo: Los estudios que involucran los procesos reproductivos de las especies (período de fertilidad, gestación, perinatal y postnatal) cumplen un
rol muy importante en el programa global de la toxicología preclínica. Suelen dividirse en tres segmentos:
 Segmento I: Fertilidad y capacidad reproductiva general. Provee información general acerca
de las funciones gonadales, ciclos sexuales,
conducta de los animales en el apareamiento,
frecuencia de implantación y concepción. También son monitoreadas otras partes del proceso
reproductivo, tales como los períodos de gestación temprana y tardía, parto y lactancia.
 Segmento II: Teratogénesis. Estos estudios
son realizados en dos especies (rata y conejo) y
la droga es administrada durante el período de
organogénesis, con el objetivo de evaluar su potencialidad embriotóxica, teratogénica (malformaciones) y toxicidad sobre la madre.
 Segmento III: Períodos perinatal y postnatal.
La droga es administrada desde el último período
del embarazo y durante la lactancia, con el objetivo de evaluar los efectos de la droga sobre el
desarrollo fetal tardío, el parto, la lactancia, la
viabilidad neonatal, el crecimiento del neonato.
En todos los casos, deben utilizarse varias vías
de administración, incluyendo la oral. Un número
creciente de experimentos, ha aportado evidencias
de que una droga actuando sobre el sistema nervioso central durante el equivalente a los primeros
años de vida del ser humano, puede producir alteraciones permanentes. Si, por ejemplo, una droga se
administra durante el corto período en que se desarrolla la inervación de un determinado núcleo y la
droga tiene efecto tóxico sobre esas neuronas en
desarrollo, esa inervación se afecta en forma irreversible. Este efecto no se observa si la misma droga se administra antes o después del período crítico
para ese desarrollo neuronal. Por este motivo, hay
una tendencia a exigir el estudio de toxicidad neuronal en animales en desarrollo para todo fármaco
nuevo destinado a administrarse a niños en edad
preescolar.
Mutagénesis - carcinogénesis: Como las sustancias carcinógenas son mutagénicas, se instrumentaron métodos para identificar con un razonable grado
de certeza si una sustancia posee propiedades mutagénicas o no. Si los resultados obtenidos con las
distintas pruebas realizadas in vitro e in vivo indican
de manera convincente que la droga en estudio no
posee efectos mutagénicos, se puede concluir que
la probabilidad de riesgo mutagénico es aceptablemente baja, aunque esto no pueda ser considerado
evidencia suficiente de falta de potencialidad carcinogénica. Una de las formas de evaluar este tipo de
toxicidad es a través de la administración crónica de
la droga a animales de experimentación durante la
mayor parte de su vida. Este tipo de estudios requiere un número importante de animales y, además, ha demostrado producir resultados ambiguos y
poco confiables. Ha dado mejores resultados la instrumentación de una batería de estudios más específicos, de menor duración, in vivo (prueba micronuclear en rata, carcinogenicidad en rata y ratón) e in
vitro (en Salmonada y Drosophila).
Estudios de tolerancia local: Estos estudios son
necesarios antes de la administración al hombre de
formas farmacéuticas para administración parenteral
o local. Su objetivo es detectar la producción de fenómenos de irritación y/o necrosis debido a la droga
y/o a sus excipientes, en el sitio de inyección o aplicación. Incluyen la observación durante un tiempo
adecuado, y los estudios anatomopatológicos co-
Figura 6-2. Indices terapéutico (IT) y de seguridad
(IS). R = Número de animales que respondió a cada
dosis; T = Número total de animales empleado para
cada dosis.
111
FARMACOLOGIA CLINICA
rrespondientes. Por ejemplo, los estudios de tolerancia local para medicamentos que se van a administrar por vía tópica cutánea, se realizan mediante
aplicaciones únicas y repetidas sobre piel intacta y
escoriada, seguida de dos o más semanas de observación.
Indices terapéutico y de seguridad: Ambos índices (definidos en la figura 6-2) establecen una relación entre la toxicidad de la droga en estudio y su
eficacia. El ideal es que el índice terapéutico no sea
inferior a 10 y que el índice de seguridad no sea inferior a 2; pero este criterio puede no aplicarse
cuando la droga en estudio se empleará para tratar
enfermedades con elevada letalidad (por ejemplo,
antineoplásicos). El índice terapéutico es una medida de la distancia entre las DE50 (dosis efectiva
50%) y la DL50 (dosis letal 50%), pero puede ocurrir
que las dosis efectivas más altas (DE90, DE99) se
superpongan con las dosis letales más bajas (DL1,
DL10). Por este motivo, el índice de seguridad (IS)
ofrece ventajas respecto del índice terapéutico, ya
que da una idea más clara de la relación riesgos/beneficios de una droga, al evaluar la superposición entre dosis tóxicas y efectivas:
 IS  1  indica superposición entre las dosis terapéuticas más altas y las dosis letales más bajas. En otras palabras, con las dosis más efectivas se observa letalidad en cierto número de
animales. Un fármaco de estas características
solamente se utiliza en humanos para tratar enfermedades con elevada letalidad (cáncer, SIDA)
cuando no existen tratamientos toxicológicamente más aceptables.
 IS > 1  cuanto mayor el valor de IS, tanto menor la superposición entre dosis efectivas y tóxicas.
 Idealmente debe ser IS > 2.
Fases de la farmacología clínica
Dentro del plan de evaluación de un nuevo medicamento, la etapa que sigue a la farmacología preclínica se denomina farmacología clínica (figura 61). Su objeto de estudio no se limita a las nuevas
moléculas, sino que incluye nuevas formas farmacéuticas, nuevas vías de administración o nuevas
indicaciones. En estos últimos tres casos no siempre se requiere una fase preclínica previa. La administración de un nuevo medicamento en el hombre
se hace según una secuencia lógica de etapas llamadas fases de la farmacología clínica y la herramienta que se utiliza en cada una de ellas para
cumplir con sus objetivos (evaluar eficacia y seguridad) es el ensayo clínico.
112
Se distinguen 4 fases, identificadas con números
romanos. Para las fases I, II y III se requiere la
aprobación para ensayo clínico por parte de las autoridades sanitarias; para la fase IV, la aprobación
para la comercialización del producto. Además de
las normas éticas dictadas por la Asamblea Médica
Mundial, algunos países tienen normas propias que
deben seguirse durante las fases de desarrollo de
un medicamento y para su aprobación por parte de
las autoridades sanitarias. Las fases que siguen, no
se aplican a casos especiales (por ejemplo, drogas
antineoplásicas).
Fase I
Corresponde a la primera administración de un
nuevo medicamento en el hombre. Se emplean voluntarios sanos y sus objetivos son:
 Determinar los perfiles farmacocinéticos.
 Evaluar efectos farmacológicos.
 Determinar la máxima dosis tolerada.
 Detectar reacciones adversas.
La responsabilidad de conducir la fase I recae
sobre el médico especialista en farmacología clínica. Junto a él colaboran toxicólogos, bioquímicos,
biofarmacéuticos y especialistas en estadística. El
nuevo medicamento se administra a un total de 20 a
50 adultos voluntarios sanos, y la secuencia habitual
es:
ESTUDIO DE DOSIS ÚNICA.
ESTUDIO DE DOSIS ÚNICA INCREMENTADA HASTA
MÁXIMO PREESTABLECIDO (Según toxicología animal).
ESTUDIO DE DOSIS REPETIDAS.
Fase II
Comprende la administración de la droga a un
grupo limitado de pacientes que presentan la enfermedad para la que el nuevo medicamento está destinado. La pregunta básica a la que esta fase debe
responder es ¿tendrá el fármaco la actividad sugerida por los estudios en los animales? Se la
subdivide en dos subfases: temprana y tardía, cuya
conducción es responsabilidad de un farmacólogo
clínico, secundado por investigadores considerados
expertos en el tratamiento de las patologías a las
que va dirigido el medicamento en estudio y por un
equipo de bioquímicos, biofarmacéuticos, toxicólogos y especialistas en estadística.
La fase IIa (temprana o inicial) es la primera
administración de un nuevo medicamento a pacientes. Se estudian 20 a 50 pacientes seleccionados
con los mismos métodos que en la fase I. Sus objetivos son:
 Evaluar posibles efectos terapéuticos.
 Determinar parámetros farmacocinéticos en pacientes.
Interacciones de los medicamentos
 Determinar el rango de dosis terapéuticas (en
especial, seleccionar las dosis que se emplearán
en la etapa siguiente).
 Detectar reacciones adversas.
Los pacientes voluntarios seleccionados no deben
presentar (fuera de la enfermedad que se desea tratar) alteraciones hematológicas, hepáticas, renales,
cardíacas ni ninguna otra enfermedad seria que pudiera interferir con la medicación en estudio. Además, es preferible que ninguno de los pacientes se
encuentre bajo un tratamiento medicamentos que
pudiera interferir con el propio del estudio.
La fase IIb (tardía o final) constituye la etapa
preparatoria previa a la realización de los grandes
estudios clínicos multicéntricos característicos de la
fase III. Sus objetivos son:
 Evaluar la eficacia terapéutica.
 Elección definitiva de la dosis.
 Completar los estudios farmacocinéticos (especialmente, comparar la farmacocinética en los
pacientes con la farmacocinética en los voluntarios sanos).
 Detectar reacciones adversas.
Así como en la fase I se enfatiza en la seguridad, en
la fase IIb se pone el acento en los efectos terapéuticos, sin descuidar la evaluación de seguridad del
nuevo medicamento. Para ello, se seleccionan 200
a 500 pacientes, siguiendo criterios determinados
por el medicamento en estudio, tipo de enfermedad
a la que va dirigido y tipo de estudio. Los estudios
son controlados con placebo o, eventualmente, con
medicamentos de referencia. Siempre que sea posible, se utilizan diseños de doble ciego, y se llevan
a cabo en varios centros a cargo de diferentes investigadores clínicos.
dios abiertos. Según la droga y/o sus indicaciones,
se agregan en esta etapa estudios en pacientes
que, además de la patología en estudio, tengan alguna causa que modifique la farmacocinética de la
droga (por ejemplo, enfermedad renal, enfermedad
hepática, edad avanzada).
Fase IV y farmacovigilancia
Una vez finalizada la fase III, las autoridades sanitarias aprueban al medicamento para su comercialización, comenzando la fase IV: seguimiento permanente del medicamento mientras está en uso terapéutico. Sus objetivos son:
 Evaluar los resultados a largo plazo.
 Evaluar nuevas indicaciones, dosis, vías de administración.
 Detectar reacciones adversas.
La evaluación de las nuevas indicaciones, dosis y/o
vías de administración, descubiertas durante la fase
IV, se realiza mediante los estudios apropiados correspondientes a las fases más tempranas (I a III);
en ciertos casos, se requieren nuevos estudios preclínicos. Todos los estudios de fase IV que intentan
explorar nuevos aspectos del medicamento deben
ser realizados, en general, sobre la base de diseños
controlados y doble-ciego.
Farmacovigilancia: Durante las 3 primeras fases
de la farmacología clínica se detectan solamente las
reacciones adversas más frecuentes. Prácticamente, todas las que tienen una frecuencia menor de 0,4
% se detectan durante la fase IV (figura 6-3), para lo
cual es fundamental organizar en cada país la far-
Fase III
En la fase III se trata de establecer la utilidad terapéutica del nuevo medicamento mediante la producción de evidencias claras y bien documentadas,
a través de una evaluación clínica ampliada siguiendo una metodología rigurosa. Se lleva a cabo
en una gran cantidad de instituciones asistenciales
de muchos países (estudios multicéntricos internacionales). Sus objetivos son:
 Evaluar la eficacia terapéutica con la dosis seleccionada.
 Detectar reacciones adversas.
Los estudios de esta fase suelen ser una extensión
de los realizados en la fase IIb, se emplean 2000 a
5000 pacientes menos seleccionados (población
más parecida a la que potencialmente recibirá el
medicamento) y con mayor duración del tratamiento
(si se trata de enfermedades crónicas). Si los tratamientos duran más de 6-12 meses, a veces se comienzan como doble ciego y terminan como estu-
Figura 6-3. Detección de reacciones adversas en las
diversas fases de la farmacología clínica.
113
FARMACOLOGIA CLINICA
macovigilancia. Se entiende por vigilancia farmacológica (o farmacovigilancia) a la notificación, el registro y la evaluación sistemática de las reacciones
adversas producidas por el uso crónico y regular de
los medicamentos que se despachan con o sin receta. A través de un buen programa de farmacovigilancia, se pueden detectar y definir efectos adversos
desconocidos, mal cuantificados por su escasa incidencia, factores de riesgo asociados e interacciones
medicamentosas adversas. La vigilancia farmacológica puede ser:
 Espontánea. Los médicos notifican voluntariamente las reacciones adversas observadas (o
sospechadas) en sus pacientes, tanto privados
como institucionales.
 Intensiva. Se aplican técnicas epidemiológicas
que permiten obtener sistemáticamente datos de
diversas fuentes: hospitales, centros médicos y
otros. Esta, a su vez, puede ser:
Prospectiva. Se estudian los pacientes que
recibirán el medicamento después de haber
hecho la planificación del estudio. Se los
mantiene bajo estricta vigilancia a lo largo
de todo el tratamiento, con el fin de descubrir posibles reacciones adversas, tanto conocidas como desconocidas.
Retrospectiva. Se estudia qué sucedió con
los pacientes que fueron tratados hasta el
momento en que se decidió efectuar el estudio. Se buscan las historias clínicas de los
pacientes expuestos a un determinado medicamento durante su internación hospitalaria, pesquisando cualquier acontecimiento
que pudiera ser una reacción adversa. El
grado de detalle y exactitud de las anotaciones en la historia clínica, hechas por médicos y enfermeras, serán fundamentales para
la determinación de las reacciones adversas
producidas.
De las características de la farmacovigilancia
surge que, para el éxito de la misma, el médico
asistencial juega un papel fundamental, tanto en
los consultorios (institucionales o privados) como en
las salas de internación. Es importante, que el médico conozca los efectos adversos de los medicamentos que utiliza y que siempre piense que cualquier síntoma puede ser debido tanto a una enfermedad como a un efecto adverso. Muchas veces,
ante un paciente que consulta por algún síntoma, se
le realiza un exhaustivo interrogatorio buscando alguna enfermedad (incluso rarísima) que explique
ese síntoma, pero no se lo interroga sobre los fármacos que podrían producirlo. La corrección de esta
conducta, es fundamental para conseguir una farmacovigilancia adecuada.
Reacciones adversas
Para referirse a las consecuencias indeseables
de la administración de un medicamento, se utilizan
los términos efectos adversos y reacciones adversas, que serán empleados indistintamente en esta
obra. El primero, hace énfasis en los efectos de la
droga; el segundo, en la respuesta del paciente. No
existe ningún término que implique ambos hechos a
la vez, pero ambos aspectos son igualmente importantes. Para analizar las reacciones adversas, es
necesario tomar en cuenta su frecuencia, su severi-
Figura 6-4. Frecuencia de reacciones adversas y número de fármacos que recibe un paciente.
A) Frecuencia de reacciones adversas en función del número de drogas. B) Número de pares posibles en
función del número de drogas (ver ejemplo en el texto).
114
Interacciones de los medicamentos
dad, su relación causal con el medicamento y los
mecanismos involucrados.
Frecuencia
Algunas pocas drogas producen efectos adversos con muy alta frecuencia (por ejemplo, antineoplásicos, anfotericina B). Pero con la mayoría de los
fármacos usados en terapéutica la incidencia es
más bien baja. Se calcula que, globalmente, la incidencia de reacciones adversas no supera el 4% en
los pacientes tratados con una sola droga. Este porcentaje es aún menor si se excluyen los pocos fármacos que presentan una alta frecuencia de efectos
adversos. En cambio, la frecuencia aumen-ta marcadamente, si se incrementa el número de drogas
que recibe un mismo paciente (figura 6-4A).
Esto es debido a:
 Suma de probabilidades. Si las drogas que producen los efectos adversos no interaccionan entre
si, la probabilidad de que un paciente presente una
reacción adversa, es igual a la suma de las probabilidades de cada una de las drogas. Por ejemplo,
si un paciente recibe 3 drogas, cuyas frecuencias
de efectos adversos son 2, 1 y 4%, respectivamente, el paciente tiene 2 + 1 + 4 = 7% de probabilidades de presentar una reacción adversa.
 Interacciones entre los fármacos. Cuanto más
drogas recibe un paciente, tanto mayor es el número de pares de fármacos que pueden interaccionar
(figura 6-4B). Por ejemplo, con 4 drogas hay 6 pares posibles; con 8 drogas, 28 pares; con 16 drogas, 120 pares. Como puede verse en este ejemplo y en la figura 6-4A, el número de pares posibles
se incrementa más que en número de drogas y,
por lo tanto, aumenta la probabilidad de interacciones adversas.
¿Cuáles son las reacciones adversas más frecuentemente observadas por el médico?: Sea A un fármaco que es administrado a 10.000.000 de pacientes por
año. Si presenta una reacción adversa con una frecuencia de 0,1%, la misma se observará en 10000 pacientes cada año (figura 6-5 arriba izquierda). Sea B
otra droga, que es utilizada por 1000 pacientes cada
año. Presenta la misma reacción adversa que la droga
A, pero con una frecuencia 100 veces mayor: 10%;
cada año, 100 pacientes tratados con B presentarán
ese efecto adverso (figura 6-5 arriba derecha). Si se
juntan ambos datos, 10100 pacientes presentarán cada año esa reacción adversa, 10000 tratados con la
droga A y 100 tratados con la droga B (figura 6-5 abajo). Es decir, casi todos los casos que vean los médicos serán pacientes tratados con A (que lo presenta
con menor frecuencia), pues la droga A es mucho más
utilizada que la droga B. Un ejemplo concreto es el caso de la diarrea debida a la toxina del Clostridium difficile: el antibiótico que con mayor frecuencia la produce
es la clindamicina, mientras que es mucho menos frecuente cuando se utilizan antibióticos -lactámicos. Sin
embargo, se observan más casos asociados a los segundos, pues se utilizan muchísimo más que la clindamicina. En resumen, la frecuencia con la que un
médico observa una reacción adversa asociada a una
droga, es el resultado de la interrelación entre la frecuencia con que esa droga produce el efecto adverso
y la frecuencia del uso de la droga. Por este motivo, no
se puede establecer la frecuencia con que una droga
produce un efecto adverso, si no se efectúan estudios
debidamente controlados.
Severidad
115
FARMACOLOGIA CLINICA
Las reacciones adversas pueden ser letales, severas (graves), moderadas o leves. Las reacciones adversas leves, aunque se observen con alta frecuencia,
tienen escaso peso a la hora de efectuar un balance
riesgos/beneficios para elegir un medicamento. En
cambio, una letal o severa, aunque sea muy rara,
puede llevar a limitar o prohibir el uso de un fármaco
cuando hay tratamientos alternativos de eficacia similar.
Relación causal
La asociación entre un fármaco y un efecto adverso es estadística. En un paciente individual, es
imposible asegurar si la sintomatología observada
es debida o no al fármaco. Para indicar cuan probable es que el efecto adverso sea debido a la droga
utilizada, se utilizan escalas cualitativas como, por
ejemplo, la que se indica a continuación que toma
en cuenta 5 condiciones:
1. La sintomatología ha sido reportada como reacción adversa asociada al fármaco en consideración.
2. La sintomatología tiene una secuencia temporal
razonable con la administración o supresión del
medicamento (o es compatible con los niveles
séricos, si se los monitorea).
3. La sintomatología revierte al suspender el fármaco o disminuir su dosis (o bajar los niveles
séricos, si se los monitorea). (Para los síndromes por supresión: la sintomatología desapare-
ce al readministrar el fármaco).
4. La sintomatología no puede explicarse por otra
droga ni por la patología del paciente.
5. La sintomatología reaparece al readministrar el
fármaco o al volver a aumentar la dosis (o aumentar los niveles séricos, si se los monitorea).
(Para los síndromes por supresión: la sintomatología reaparece al volver a suspender el fármaco).
En base a estas condiciones, puede clasificarse
una reacción adversa como:
definida:
probable:
posible:
condicional:
dudosa:
1+2+3+4+5
1+2+3+4
1+2+3
2+3+4
Todas las demás
Tipos de reacciones adversas
Por su mecanismo, pueden distinguirse varios tipos de reacciones adversas (figura 6-6): efecto nocebo, reacciones adversas claramente dosis dependientes (efectos colaterales, efectos secundarios, intoxicaciones), reacciones adversas aparentemente
dosis independientes (idiosincrasia, hipersensibilidad), síndromes por supresión y farmacodependencia. Como no existe una nomenclatura universalmente aceptada para los diversos tipos, se usará
una (por razones didácticas) para facilitar la distin-
DOS FARMACOS TIENEN LA
MISMA REACCION ADVERSA
FARMACO A
NO
99,9%
FARMACO B
SI
0,1%
Se prescribe a 10.000.000
pacientes por año
La reacción adversa se observa
en 10.000 pacientes por año
FARMACO A
99%
NO
90%
10%
Se prescribe a 1.000
pacientes por año
La reacción adversa se observa
en 100 pacientes por año
FARMACO B
1%
Los médicos ven esa reacción adversa
en 10.100 pacientes por año
Figura 6-5. Frecuencia aparente de reacciones adversas.
116
SI
Interacciones de los medicamentos
ción entre los diversos mecanismos, pero es importante que el lector fije más el mecanismo involucrado que el nombre de cada tipo de reacción adversa.
Por otra parte, no es raro encontrar efectos adversos de mecanismo desconocido y difíciles de ubicar
dentro de cualquier clasificación (por ejemplo, agranulocitosis por antibióticos -lactámicos).
ceptor. La solución para este problema es buscar drogas más selectivas. Por ejemplo, los bloqueantes H1
clásicos tienen también efecto bloqueante M (muscarínico). Los derivados de la piperidina arriba mencionados, tienen para igual potencia bloqueante H1, menor potencia bloqueante M que las drogas más antiguas.
Efectos secundarios
Efecto nocebo
En los ensayos controlados por placebo, puede
observarse que los tratados con éste presentan
reacciones adversas. A este hecho se lo denomina
efecto nocebo (del latín: nocere, hacer daño). Por
ejemplo, en un estudio doble ciego que involucre
aspirina, un cierto porcentaje de los tratados con
placebo presentará molestias epigástricas. Para
aceptar que existe asociación entre una droga y un
efecto adverso, se requiere que su frecuencia sea
significativamente mayor en el grupo que recibe
droga que en el tratado con placebo.
Efectos colaterales
Se observan con dosis terapéuticas de las drogas y
son la consecuencia de dos hechos diferentes: la amplia distribución de un mismo receptor y la acción de
una droga a nivel de más de un receptor. El receptor
sobre el que actúa la droga, no se encuentra solamente en el órgano blanco terapéutico, sino también en
otros órganos. La solución para este problema es tratar de buscar drogas con distribución diferente. Por
ejemplo, los bloqueantes H1 clásicos (difenhidramina,
prometazina y otros) tienen efecto antialérgico a nivel
periférico (efecto terapéutico), pero el bloqueo H1 en el
sistema nervioso central (SNC) produce somnolencia;
se han desarrollado bloqueantes derivados de la piperidina (astemizol, terfenadina) que tienen menor velocidad de pasaje al SNC y producen somnolencia con
mucha menor frecuencia e intensidad. Otro mecanismo es la acción de la droga a nivel de más de un reINTOXICACION
No son efectos directos del fármaco, sino efectos
indirectos resultado de su efecto terapéutico. El
efecto adverso no se produce si no se produce el
efecto terapéutico. Por ejemplo, cuando una droga
antineoplásica resulta altamente eficaz, al producir
una necrosis masiva de células neoplásicas puede
originar un síndrome de lisis tumoral. Si la misma
droga se utiliza para tratar tumores menos respondedores, o como inmunosupresora, el síndrome de
lisis tumoral no se observará. Otros ejemplos son el
síndrome de Herxheimer (endotoxicosis por lisis
bacteriana) y el aumento de frecuencia cardíaca observable con algunos hipotensores.
Intoxicaciones
Son la consecuencia de dosis superiores a las
terapéuticas (o de niveles séricos superiores a los
terapéuticos). Muchas veces resultan del uso de la
droga con fines suicidas o de no haberse tomado en
cuenta que la eliminación de la droga está enlentecida (por ejemplo, neonatos, ancianos, insuficiencia
renal, acetiladores lentos, etc.). En las intoxicaciones, pueden observarse:
 Mayor intensidad del efecto terapéutico (por
ejemplo, mayor hipoglucemia por sobredosis de
insulina).
 Mayor frecuencia y/o intensidad de efectos colaterales o secundarios (por ejemplo, hemorragia
digestiva por aspirina).
 Efectos que no se observan con niveles terapéuticos (por ejemplo, necrosis hepática por paracetamol, síndrome gris del neonato por cloranfenicol).
EFECTO COLATERAL
Idiosincrasia
SOBREDOSIS
EFECTOS DIRECTOS CON
DOSIS USUALES
FARMACO
DEFECTO GENETICO
DEL INDIVIDUO
CONSECUENCIA DE L
EFECTO TERAPEUTICO
SUPRESION
BRUSCA
PROPIEDADES
ANTIGENICAS
EFECTOS
SECUNDARIOS
SINDROME DE
SUPRESION
IDIOSINCRASIA
REACCIONES ADVERSAS
INMUNOLOGICAS
Figura 6-6. Tipos de reacciones adversas.
117
FARMACOLOGIA CLINICA
En su libro Human Knowledge, Bertrand Russell señala que cuando uno le da nombre a algo, cree conocerlo. En Medicina existen muchas palabras que
se usan para denominar cosas que no se conocen,
creando la ilusión de una entidad concreta. Una de
estas palabras es idiosincrasia, cuyo significado
etimológico es "peculiaridad personal". Un ejemplo
que facilitará el desarrollo del tema. El eritrocito es
rico en glutation (GSH). Ante una agresión oxidativa,
el glutation se oxida (GS-SG) evitando, entre otras
cosas, que se dañe la membrana celular. Para reducir el GS-SG se necesita NADPH, el que se origina del ciclo de las pentosas, cuya enzima limitante
es la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH).
Esta enzima es inhibida por el NADPH, por lo que,
cuando éste es utilizado para reducir al GS-SG, se
acelera el ciclo de las pentosas y se vuelve a formar
NADPH (figura 6-7). Algunos grupos raciales tienen
individuos con falta o alteraciones funcionales de la
G6PDH. Ante una agresión oxidativa, estos pacientes hacen crisis hemolíticas. Como estas crisis se
producen al ingerir habas, a la enfermedad se la
llama fabismo. Muchas drogas pueden producir hemólisis en estos pacientes, y la droga tipo para este
efecto es la primaquina. La primaquina y dos de sus
metabolitos, producen agresión oxidativa en los eritrocitos de cualquier paciente, y estos pueden presentar metahemoglobinemia. Sin embargo, no habrá
hemólisis si la G6PDH es normal; pero, en los pacientes fábicos sí se produce hemólisis cuya intensidad es concentración sanguínea dependiente y,
por lo tanto, dosis dependiente. Las reacciones adversas idiosincráticas cuyos mecanismos se han
hecho conocidos, son todas dosis dependientes si
se estudian en los individuos susceptibles; pero, por
su muy baja frecuencia, la dosis dependencia no se
detecta en la población general. Otras veces, las
reacciones de este tipo se observan en poblaciones
que tienen diferencias genéticas en la velocidad de
eliminación de las drogas (por ejemplo, apnea prolongada por succinilcolina en pacientes con colinesterasa atípica), aunque en este segundo caso el
Figura 6-7. Mecanismo de
defensa de los eritrocitos
ante una agresión oxidativa.
GSH: Glutation reducido;
GSSH: Glutation oxidado;
G6PDH: Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
118
término idiosincrasia se ha dejado de usar cuando
se conoció el mecanismo involucrado. Se sigue
usando idiosincrasia para referirse a reacciones adversas de baja frecuencia y mecanismo desconocido, aparentemente no dosis dependientes y difícilmente atribuibles a hipersensibilidad (por ejemplo,
panmielocitopenia idiosincrásica por cloranfenicol).
Pero es importante tener presente que el agregado
del adjetivo idiosincrásico a estas reacciones adversas, no aumenta nuestro conocimiento sobre las
mismas.
Hipersusceptibilidad adquirida
Debido a su estado patológico o a un tratamiento
no farmacológico, un paciente puede tener hipersusceptibilidad a los efectos de un fármaco. Este
problema se soluciona comenzando los tratamientos
con dosis muy bajas. Por ejemplo, un hipertiroideo
es hipersusceptible a los efectos cardíacos de los
agonistas -adrenérgicos, debido a la up-regulation
heteróloga de los adrenoceptores 1. La función renal y la presión arterial de un paciente con régimen
hiposódico se hacen altamente dependientes de la
aldosterona y la angiotensina II; si se le administran
dosis usuales de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I, el paciente puede presentar
una severa hipotensión y una disminución importante del filtrado glomerular, llegando incluso a la insuficiencia renal aguda. La hipersusceptibilidad adquirida puede, también, ser consecuencia de las interacciones entre medicamentos (ver más adelante).
La idiosincrasia puede ser considerada como hipersusceptibilidad genética a una droga.
Reacciones adversas de mecanismo
inmunológico
Generalmente, se las llama reacciones alérgicas
o de hipersensibilidad. Se diferencian de todas las
otras reacciones adversas, en que requieren una
exposición previa a la droga (sensibilización). Es
decir, no se pueden observar cuando el individuo
entra en contacto por primera vez con una droga de
Interacciones de los medicamentos
un grupo determinado. Muchas enfermedades cutáneas, pulmonares, hepáticas, renales, etc. inducidas
por drogas, son de mecanismo inmunológico (por
ejemplo nefritis intersticial por meticilina, colestasis
intrahepática por clorpromazina). Otras veces, las
manifestaciones son sistémicas: shock anafiláctico,
fiebre, lupus eritematoso sistémico (por ejemplo,
shock anafiláctico por penicilinas, fiebre por rifampicina, lupus por hidralazina). Se comete el abuso de
llamar reacción alérgica o de hipersensibilidad a todo efecto adverso que no ocurra con la primera dosis y que sea aparentemente no dosis dependiente,
aunque no tenga las características de una reacción
alérgica.
Síndrome de supresión
Muchos fármacos producen efectos moleculares
o celulares, que determinan la aparición de síntomas cuando se los suprime. Estos síntomas pueden
ser debidos a:
 Exceso de función. Por ejemplo, la supresión
brusca de propranolol luego de administrarlo durante un cierto tiempo, puede producir taquicardia, arritmias, crisis hipertensiva, síndrome anginoso (dependiendo del paciente). Esto es debido
a que el tratamiento crónico con propranolol se
acompaña de una up-regulation de adrenoceptores ; al suprimir bruscamente el bloqueante,
queda un exceso de receptores para reaccionar
con la noradrenalina y adrenalina endógenas.
 Déficit de función. Por ejemplo, al administrar
crónicamente glucocorticoides (que inhiben la liberación de ACTH) se produce una atrofia de la
corteza suprarrenal. Al suprimirlos bruscamente,
la glándula no puede responder al aumento de
los niveles de ACTH, por estar atrofiada, produciéndose una insuficiencia suprarrenal aguda.
Es importante remarcar, que los eventos bioquímicos y moleculares que llevarán al síndrome de
supresión, se observan ya con la primera dosis, pero generalmente sólo adquieren relevancia clínica
luego de un cierto tiempo de tratamiento.
Toxicidad fetal
La toxicidad de las drogas sobre el feto tiene
consecuencias diferentes dependiendo del momento de la exposición (figura 6-8A). Pueden distinguirse cuatro períodos principales: primeras 2 semanas,
período de organogénesis (semanas 3 a 12), período de crecimiento y diferenciación, período preparto.
Estos períodos son esquemáticos pero clínicamente
útiles.
 Semanas 1 y 2. Las células embrionarias son
multipotenciales. Si una droga solamente afecta
a algunas de ellas, las otras las reemplazarán. Si
afecta a todas, se producirá la muerte embrionaria previa a la nidación. Es decir, en estas 2 semanas los efectos de las drogas carecen de consecuencias posteriores o la mujer no se entera
de que fue fecundada.
 Período de organogénesis (semanas 3 a 12).
En este período se producen las malformaciones
anatómicas macroscópicas (efecto teratogénico,
del griego teratos: monstruo). Generalmente, las
drogas actúan impidiendo procesos de crecimiento diferencial o de reabsorción, por lo que
sus efectos sólo se evidencian si actúan en el
momento en que ese proceso se está produciendo. En esto se basan las siguientes propiedades
de los teratógenos:
- Un mismo teratógeno, actuando en períodos diferentes, producirá malformaciones diferentes.
- Distintos teratógenos, actuando en el mismo
período, producirán las mismas malformaciones.
- Un teratógeno, actuando en un período dado
del desarrollo, producirá las malformaciones
correspondientes a ese período o no producirá
ninguna.
 Período de crecimiento y diferenciación. Desde el fin de la organogénesis hasta la infancia.
Las drogas pueden producir en este período trastornos funcionales o bioquímicos (reversibles o
permanentes) o histológicos, que generalmente
no se acompañan de alteraciones morfológicas
macroscópicas. Estas alteraciones funcionales
pueden llegar a ser mucho más graves que muchas malformaciones anatómicas. Por ejemplo,
la sordera o trastornos mentales (alteraciones
funcionales) son mucho más graves que un labio
leporino o la falta de un dedo (malformaciones
anatómicas).
 Período prenatal. Groseramente, se lo ubica en
el último trimestre, pero en realidad habría que
definirlo de forma diferente para cada droga. Este período es importante por los trastornos que
pueda presentar el neonato debido a efectos directos (depresión respiratoria por opiáceos o
barbitúricos, bradicardia por bloqueantes -adrenérgicos, síndromes de abstinencia por drogas
que producen farmacodependencia, etc.) o indirectos (prolongación del trabajo de parto por antiinflamatorios no esteroides ----> aumento de sufrimiento fetal) de las drogas.
Efecto carcinogénico
119
FARMACOLOGIA CLINICA
La demostración estadística del efecto carcinogénico humano de una droga es muy difícil y sólo
existen evidencias para el caso de antineoplásicos,
inmunosupresores y algunos casos particulares como el dietilestilbestrol. Si una droga muestra efecto
carcinogénico o mutagénico en la fase preclínica, no
será utilizada salvo que los potenciales beneficios
terapéuticos superen al riesgo del efecto carcinogénico. Por ejemplo, a una droga con efecto mutagénico se la seguirá evaluando clínicamente si puede
ser eficaz como antineoplásico o como anti-HIV, pero no si se trata de un nuevo bloqueante H1: en este
caso directamente se interrumpe el desarrollo y no
se la introduce en la clínica. Los antineoplásicos y
los inmunosupresores, son ejemplos de fármacos
con potencial carcinogénico demostrado en humanos y que se siguen utilizando por ser mayores sus
beneficios que sus riesgos.
La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos clasifica los fármacos según el riesgo de
producir toxicidad fetal en 5 categorías (figura 6-8B).
Tal clasificación si bien no está adoptada en nuestro
país, es útil para evaluar los avales de seguridad
con que cuenta un fármaco determinado y los posibles beneficios/riesgos de la medicación a recibir
por la embarazada.
adversas.
Importancia clínica
Las interacciones descriptas se cuentan por miles. Sin embargo, solamente un número limitado
de ellas tiene repercusión clínica. Una interacción
droga-droga o droga-alimento debe ser considerada
clínicamente importante si:
 resulta en un aumento demostrado de la eficacia
terapéutica (por ejemplo, asociación ácido clavulánico-amoxicilina).
 origina un efecto adverso (aumento de la toxicidad de metotrexato por penicilinas). La frecuencia de reacciones adversas se incrementa rápidamente a medida que aumenta el número de
drogas administradas a un mismo paciente.
 puede potencialmente originar un efecto adverso
grave o letal (no conviene esperar la demostración).
Generalmente, las interacciones de mayor importancia clínica son las que involucran drogas con una
diferencia pequeña entre las potencias terapéutica y
tóxica. Por ejemplo, casi todas las interacciones de
los anticoagulantes orales tienen importancia clínica, pues un aumento de su actividad puede dar origen a hemorragias y una disminución de su actividad, a un accidente tromboembólico.
Interacciones de los medicamentos
Los medicamentos pueden interaccionar con
otras drogas, con alimentos o con otros tratamientos. Se analizará, en primer lugar, su importancia,
los mecanismos involucrados y, finalmente, las conductas que disminuyen el riesgo de interacciones
A
Una interacción desconocida, puede adquirir
gravedad, pues el médico no la prevé y no está preparado para actuar frente a ella. En cambio, si la interacción es conocida, el médico puede actuar de
modo tal de evitarla (por ejemplo, reemplazando un
0
MUERTE DEL EMBRION O
DESARROLLO NORMAL
2
SEMANAS DE GESTACION
Conocimiento de las interacciones
B
falta de menstruación
TERATOGENIA
(MALFORMACIONES)
12
ALTERACIONES BIOQUIMICAS
Y/O FUNCIONALES
40
A
Estudios controlados demuestran
que no hay riesgo
B
Ausencia de riesgo en seres
humanos
C
Riesgo no dimensionado
D
Evidencia positiva de riesgo
X
Contraindicados en el embarazo
Est.
animales
Est.
humanos
Est. de
fase IV
A
--
--
NO
B
+
--
Remoto
C
+
?
SI
Mejor
D
?
?
+
SI
Mejor
X
+
+
+
SI
Peor
Riesgo
Beneficio
Riesgo
PARTO
Figura 6-8. Toxicidad fetal: A) Efecto de las drogas según las semanas de gestación.
B) Categorías de la FDA para drogas y embarazo (arriba) y avales con que cuenta (abajo).
120
Interacciones de los medicamentos
solución de diazepam inyectable con una solución
acuosa) o ser invisibles (por ejemplo, al mezclar un
antibiótico -lactámico con un aminoglucósido, éste pierde actividad sin que se noten cambios en el
aspecto de la solución).
Interacciones farmacocinéticas
Figura 6-9. Clasificación de las interacciones.
fármaco o variando las dosis) o puede vigilar al paciente, detectarla precozmente y tomar las medidas
adecuadas para evitar sus consecuencias. Casi todas las interacciones fatales corresponden a casos
en que no se pensó en ellas por anticipado.
Mecanismos involucrados
De acuerdo a los mecanismos involucrados, las
interacciones pueden clasificarse en farmacéuticas
(incompatibilidades), farmacocinéticas, farmacodinámicas o de mecanismo desconocido (figura 6-9).
Interacciones farmacéuticas (incompatibilidades)
Son las que se producen durante la preparación
de los medicamentos (lo que no interesa al médico)
o durante su administración al paciente y se caracterizan por cambios químicos y/o físicos de la droga
activa u otros componentes de la preparación farmacéutica. Las incompatibilidades pueden originar
un cambio de color, una precipitación (muchas veces sólo se observa turbidez, como al mezclar una
Pueden dividirse en interacciones en la biodisponibilidad, en la distribución y en la eliminación.
En los ejemplos, se usará el formato droga 1 --->
droga 2, indicando que la droga 1 modifica a la
droga 2.
Interacciones en la biodisponibilidad: Las interacciones en la absorción y en la eliminación presistémica originan cambios en el área bajo la curva
concentración tiempo (cambios en la fracción biodisponible) y/o en la velocidad con que la droga
llega a la circulación sistémica (figura 6-10). Las interacciones más frecuentes a este nivel son:
 Retardo del vaciamiento gástrico. Drogas de
rápida absorción en intestino, se absorben más
lentamente si se retarda la evacuación gástrica
(por ejemplo, anticolinégicos ---> levodopa).
 Antiácidos. Retardan la absorción de muchos
fármacos (por ejemplo, aspirina) y, en algunos casos, la disminuyen (por ejemplo, tetraciclinas).
 Aumento de la motilidad intestinal. Disminuye la
absorción de drogas de absorción incompleta (por
ejemplo, metoclopramida ---> digoxina).
 Disminución de la motilidad intestinal. Aumenta
la absorción de drogas de absorción incompleta
(por ejemplo, anticolinérgicos ---> digoxina).
 Alteración de la flora intestinal. Aumenta la biodisponibilidad de drogas metabolizadas por la flora
(por ejemplo, eritromicina ---> digoxina).
 Aumento de absorción por las grasas de los alimentos. (por ejemplo, alimentos ricos en grasa
---> griseofulvina).
 Disminución de absorción por el calcio de los
alimentos (por ejemplo, leche ---> tetraciclinas).
 Disminución de absorción por mecanismo desconocido (por ejemplo, alimentos ---> ampicilina).
 Modificación del flujo sanguíneo hepático y/o de
la actividad metabolizadora de drogas del hígado.
Modifica la eliminación de primer paso hepático.
No se la puede separar de la modificación en la
velocidad de eliminación de la droga.
Interacciones en la distribución: Estas comprenden:
121
FARMACOLOGIA CLINICA
 Competición por la unión a albúmina.
Sus consecuencias suelen ser más
importantes si las mismas drogas interaccionan en la eliminación. Casi todos los casos de importancia clínica
se refieren a anticoagulantes orales,
hipoglucemiantes orales y metotrexato
(por ejemplo salicilatos ---> hipoglucemiantes orales). Las interacciones a
nivel de las 1-glicoproteínas ácidas
carecen de repercusión clínica.
 Desplazamiento de droga unida a tejidos. Pueden incrementarse los niveles séricos (especialmente si también
se inhibe la eliminación) y aparecer toxicidad (por ejemplo, quinidina --->
digoxina).
Figura 6-10. Consecuencias de interacciones en la biodisponibilidad.
 Inhibición del ingreso de otra droga a En la interacción X-D, D disminuye la fracción biodisponible de X sin
una célula. Pueden disminuir los efec- afectar su velocidad de llegada a la circulación sistémica, este es un
tos tóxicos de la segunda droga a nivel caso teórico sin ejemplos prácticos. En la interacción X-R, R retarda la
de esa célula (por ejemplo, amiloride -- absorción sin afectar la fracción biodisponible de X (X: diazepam; R:
-> litio a nivel del tubo colector).
antiácidos). En la interacción X-Z, Z retarda la absorción y disminuye la
fracción biodisponible de X (X: tetraciclinas; Z: antiácidos).
Interacciones en la eliminación: Adquieren importancia clínica cuando hay coción de efecto (por ejemplo, tiamina ---> pralidorrelación entre los niveles séricos y los efectos de
xima) o en aumento de toxicidad (por ejemplo,
las drogas. Pueden tener poco importancia práctica
quinidina.
cuando los efectos de una droga son fase  depen---> digoxina, ver interacciones en la distribudientes (por ejemplo, tiopental, benzodiazepinas).
ción).
En la figura 6-11 se muestran las consecuencias de
 Cambios en el pH urinario. Una alcalinización
la disminución en la velocidad de eliminación para la
urinaria acelera la eliminación de ácidos (por
acumulación de una droga. El tiempo necesario paejemplo, bicarbonato de sodio ---> salicilatos) y
ra alcanzar un nivel igual al 93,75% de la nueva
retarda la de bases. Una acidificación tiene las
meseta, es de 4 veces la nueva t½. Un efecto conconsecuencias contrarias. Cuanto menos liposotrario se observa cuando la consecuencia de la inluble es una droga, tanto mayores son las conteracción es un aumento de la velocidad de eliminasecuencias que los cambios en el pH urinario
ción. Las interacciones más frecuentes a este nivel
tienen sobre su velocidad de eliminación.
son:
 Inducción enzimática. Se acelera la eliminación
Interacciones farmacodinámicas
de la droga inductora y de otras (por ejemplo, feLas interacciones a nivel de receptor o del aconobarbital ---> ciclosporina).
plamiento
receptor-efecto ya han sido consideradas
 Inhibición enzimática. Se retarda la eliminación
en
el
capítulo
3. Aquí se señalará que, desde el
de otra droga (por ejemplo, ketoconazol ---> teopunto
de
vista
clínico,
pueden distinguirse varias sifilina).
tuaciones
diferentes:
 Disminución del flujo sanguíneo hepático. Se
 Dos fármacos actúan sobre un mismo receptor,
retarda la eliminación de drogas de alta extracsumando sus efectos (por ejemplo, bloqueantes
ción hepática (por ejemplo, propranolol ---> lidoH1 y antidepresivos tricíclicos a nivel de los recaína). Si estas drogas se administran por vía
ceptores M).
bucal, puede aumentar su biodisponibilidad.

Dos fármacos actúan sobre distintos receptores,
 Competición por la secreción tubular de ácisumando o potenciando sus efectos (por ejemdos. Puede resultar en aumento de eficacia teplo, los bloqueantes de los canales del calcio y
rapéutica (por ejemplo, probenecid ---> penicilina
los bloqueantes -adrenérgicos pueden potenciar
G), aumento de toxicidad extrarrenal (por ejemsus efectos a nivel de la conducción aurículovenplo, penicilinas ---> metotrexato) o disminución
tricular y producir bloqueos).
de toxicidad renal (por ejemplo, cilastatina --->

Un fármaco produce efectos que crean hipersusimipenem).
ceptibilidad a otra (por ejemplo, las tiazidas y los
 Competición por la secreción tubular de badiuréticos del asa producen depleción de sodio y
ses. Puede resultar en un aumento de la durade volumen, por lo que el mantenimiento de la
122
Interacciones de los medicamentos
presión arterial y del filtrado glomerular se
hace angiotensina II y aldosterona dependiente; al administrar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I, se producirá una severa hipotensión y disminución
del filtrado glomerular).
 Un fármaco produce up-regulation de receptores para otra (por ejemplo, los glucocorticoides producen up-regula-tion de los
adrenoceptores 2). Es un caso particular de
la anterior.
 Dos fármacos se unen a un mismo receptor,
pero tienen efectos diferentes (antagonismo
compe-titivo y agonismo inverso).
 Dos fármacos se unen a distintos receptores, produciendo efectos diferentes (antagonismo funcional).
Conductas que disminuyen el riesgo de
interacciones adversas
Figura 6-11. Consecuencia de una interacción en
la eliminación: La droga Z retarda la eliminación de
X, cuya dosis no se ha modificado. La nueva meseta de los niveles séricos de X, permite explicar
por qué en presencia de Z se pueden poner de
manifiesto efectos tóxicos de X que antes no se
observaron.
La figura 6-12, resume 6 condiciones fundamentales para disminuir el riesgo de interacciones adversas:
 Individualización de la dosis. Adaptar la dosis de cada droga a cada paciente, no pretender empezar de entrada con la dosis "estándar". Este punto está íntimamente relacionado
con el siguiente.
 Buscar la mínima dosis efectiva. Empezar con
una dosis baja y subirla gradualmente hasta obtener el efecto deseado. Si se agrega otra droga,
reajustar la dosis.
 Utilizar un número limitado de fármacos. Es la
única manera de poder "manejarlos" y estar adecuadamente informado sobre cada uno de ellos.
 Informarse. Jamás utilizar un fármaco sin estar debidamente informado de su farmacología,
Figura 6-12. Conductas que disminuyen el
riesgo de interacciones adversas.
incluyendo sus reacciones e interacciones
adversas.
 Evaluar los factores de riesgo de interacciones
adversas en cada paciente y para cada droga utilizada.
 Vigilar al paciente buscando la detección precoz
de las interacciones, cuando deben utilizarse
fármacos que interaccionan entre sí.
123