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Manejo de Dislipidemias
Dr. Estrada
Fármacos hipolipemiantes
Básicamente en la práctica diaria se dividen en dos grupos, las estatinas y no estatinas.
Estatinas
En la imagen se observa el hongo Penicilliun citrinum del cual derivó la primera estatina,
esto sirve para recordar que las primeras estatinas fueron productos naturales
derivados de hongos, por ejemplo la lovastatina se deriva de un Aspergillus.
Posteriormente la idea de mejorar la estructura natural de las estatinas y prolongar su
vida media hizo que se empezaran a producir compuestos más sintéticos.
Las estatinas son fármacos que inhiben la
reacción catalizada por la HMG-CoA reductasa, la
cual es una enzima crítica en la síntesis del
colesterol. Además inhiben la vía del farnesil
pirofosfato, lo cual se ha planteado que sea lo
responsable de todos los efectos pleiotrópicos,
como reducción de inflamación y reducción del
estado aterosclerótico como tal, que no son
consecuencia directa de la disminución del
colesterol, o sea el hecho de que el colesterol esté alto es parte de la fisiopatología pero hay una serie de fenómenos
antiinflamatorios que no se explican por la disminución del mismo.
En la imagen, se pueden observar las moléculas de varias
estatinas, las de la fila superior corresponden a las estatinas
naturales, mientras que las de la fila inferior son mucho más
complejas y corresponden a las estatinas sintéticas, que son
químicamente modificadas para agregarles anillos fluorinados.
Los anillos fluorinados tienen mayor afinidad para receptores
con sitios de unión muy hidrofílico como en este caso, de
manera que hay una mayor unión al receptor; y además sus
estructuras hacen que su vida media sea más larga.
La vida media de las estatinas naturales es de 2 horas
aproximadamente, mientras que las de las estatinas sintéticas
es de 12- 18 horas. Clínicamente esto traduce que las sintéticas
pueden ser administradas una sola vez al día para obtener
efecto (puede ser en la mañana o noche ya que su efecto es de
24 h), mientras que las naturales deben administrarse varias
veces al día o a dosis mayores para obtener el mismo efecto. (Y
las naturales siempre deben administrarse después de las 5 pm para que su efecto coincida con la mayor producción de
colesterol cuyo pico es alrededor de a las 2 am). Entonces las sintéticas son más potentes y requieren menos dosis.
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Comparándolas, en general las estatinas
como tales, tienen una reducción del
colesterol LDL en promedio que es más o
menos 35% y por cada duplicación de la dosis
lo que aumentan es un 6% de ese 35%.
Otro concepto importante es que la vía
metabólica de la mayoría es por el CYP 3A4,
excepto fluvastatina que va por el 2C9 y
pravastarina que no tiene metabolismo de
primera fase solo hace metabolismo de
segunda fase, eso es una gran ventaja,
porque si se tiene un paciente con mucha
polifarmacia, como por ejemplo en el caso de
un paciente con HIV que utiliza
antirretrovirales, se evitaría la interacción al
utilizar pravastatina. De las otras la que
menor metabolismo de primera fase posee es
la rosuvastatina.
Con respecto a lovastatina que es la que se
tiene en la CCSS, la dosis eficaz si se quisiera
hacer bioequivalencia entre lovastatina y
atorvastatina, la dosis bioequivalente serían más
o menos 80mg de lovastatina, la cual es una dosis
tóxica desde el punto de vista miopático,
comparable a 20mg de atorvastatina, o sea que
la dosis usual mínima de atorvastatina que se
podría duplicar y aún tener efecto, si se compara
con la dosis de lovastatina que se ocupa tener
para llegar al efecto, nunca se va a alcanzar sin
generar toxicidad, esto quiere decir que los
pacientes que están con 40mg de lovastatina
probablemente no están llegando al efecto real,
sino que se tiene un efecto subterapeútico. Y 20
mg lovastatina, en palabras del dr “es como
agua”, lo mínimo que se debe utilizar en
cualquier paciente es de 40 mg en la noche en una sola dosis.
En la tabla se observa que para cada estatina hay dosis usuales y de alta intensidad (dosis máxima). Por ejemplo en el
caso de la atorvastatina la dosis usual es de 20 mg y la alta es de 80 mg. Con lovastatina a dosis máxima se tiene el
mismo efecto que con atorvastatina a la dosis usual.
De lo más importante es recordar que la disminución del LDL es solo el parámetro medible, pero el objetivo clínico es la
disminución de eventos cardiovasculares. Por primera vez en el 2013 se empezó a hablar no de metas de LDL sino de
riesgo cardiovascular, entonces el objetivo clínico es disminuir los factores de riesgo cardiovasculares del paciente del
paciente no simplemente centrarse en los marcadores.
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Este es un metanálisis en el que participaron 90mil
pacientes y lo que se habla es de estatinas y de
reducción de muerte por enfermedad arterial
coronaria. En general todos los puntos a la
izquierda de la línea traducen que se obtuvo un
resultado favorecedor con el uso de estatinas, se
pueden ver los eventos coronarios, cualquier
evento vascular tiene una reducción más o menos
del 20%, esto quiere decir que si se tiene un
paciente con una estatina buena como
atorvastatina, hay un efecto de un 35% de
disminución del LDL que se traduce en un 19% de
reducción de muerte por cualquier evento
coronario isquémico, un 26% de reducción de
infarto no fatal, etc. Disminuyen riesgos en
general entre 20-30%.
El único punto que no está del lado izquierdo corresponde al evento cerebro vascular hemorrágico, se observa que en
un paciente con evento hemorrágico se dará cierta tendencia al aumento del sangrado con el uso de estatinas. Es el
único evento cardiovascular en el que no hay que usar estatinas porque puede llevar a más deterioro.
En resumen las estatinas son muy buenas en general, pero existe este único paciente donde hay que tener cuidado:
paciente con evento isquémico hemorrágico en prevención secundaria ya que aumenta el riesgo de sangrado (aunque
es una contraindicación relativa, no absoluta).
Fármacos NO estatinas

Colestiramina: es un ejemplo de secuestrador de ácidos biliares, lo cual favorece la excreción fecal de gran
cantidad de grasas. Su principal problema es que presentan aumento de los triglicéridos. Esto se debe a que en
el ciclo de la circulación enterohepática si se aumenta la carga distal de grasas se aumenta la absorción de estos,
razón por la cual están contraindicados en pacientes con hipertrigliceridemias severas.
 Ezetimibe: impide la acción a través del receptor Niemman Pick NPC1L1, básicamente impidiendo la absorción
de ácidos grasos y triglicéridos a nivel del borde de cepillo intestinal. (Pregunta de examen)
 Fibratos: son agonistas del receptor PPAR-α, entre estos tenemos varios como el Gemfibrozilo, que es el único
que tiene un poco más de evidencias en relación a eventos clínicos. Los fibratos están indicados en pacientes
con triglicéridos mayores a 500 debido al riesgo de pancreatitis, lo cual es un evento de riesgo aparte a los
coronarios.
 Niacina: es un fármaco que se
comporta como un agonista
proteano, es el fármaco que mejor
aumenta el colesterol HDL.
En la tabla se observan los efectos
comparativos
de
los
fármacos
hipolipemiantes. Todo lo que no tenga
flecha para arriba es porque lo reduce. Las
estatinas son las únicas que han
demostrado reducción de eventos
cardiovasculares, son las que tienen más
evidencia y por eso solamente estas están
en denotadas en azul. Lo rojo corresponde
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al parámetro más importante de cada fármaco. Las resinas aumentan triglicéridos, los fibratos disminuyen triglicéridos.
La niacina es el mejor fármaco para aumentar el HDL.
Los fármacos tipo NO estatinas no han sido tan estudiados debido a que se cuentan con los grandes beneficios de los
tipo estatinas, pero siempre vamos a tener perfiles de pacientes en que estos fármacos podrían resultar de gran
beneficio, por ejemplo en un paciente con HDL bajo a pesar del tratamiento con estatinas podría ser de utilidad el uso
de Niacina (siempre recordando que lo que se busca no es el aumento del HDL propiamente sino la disminución de
factores de riesgo cardiovasculares).
Básicamente cualquier fármaco que no sea estatina va a reducir el LDL en un 20%, mientras que las estatinas trabajan
entre un 18-55%, el 35% el número “mágico” o real donde se empieza a observar efecto clínico.
Efectos adversos
 Estatinas: hepatitis (si aumentan transaminasas 3 veces sobre su límite superior debe suspenderse), también el
síndrome lupus like, rash e interacciones con otros fármacos como warfarina por su metabolismo por citocromos,
pero el efecto adverso más importante es la miopatía.
 Resinas: síntomas gastrointestinales como constipación y dolor abdominal, pero pueden generar
hipertrigliceridemia severa y problemas con la absorción de algunas vitaminas.
 Ácido nicotínico: el flushing es lo más característico debido a efectos vasodilatadores, también síntomas
autonomicos, y pueden dar hepatitis agudas e inclusive fulminantes.
 Fibratos: rash, alto riesgo de miopatía al combinarse con estatinas.
 Ezetimibe: efectos locales, también trombocitopenia.
Esquemas combinados
Lo ideal sería tener un paciente al que se le dé una estatina que cause reducción del 35% de LDL con la dosis
terapéutica, cada vez que se duplica la dosis se gana solo un 6% sobre el efecto máximo, si se triplica la dosis se gana un
12%, aumenta el riesgo de efectos adversos y ni aún así alcanzaría el 15% que brindaría el combinar la estatina con una
resina o un fibrato, que además usan vías diferentes y no hay que subir dosis. Si se combina estatina con fibrato si
interfieren y pueden causar miopatía. Debido a esto es que se están estudiando muchos tipos de combinaciones, siendo
las más estudiadas las de resinas/estatinas y ezetimibe/estatinas.
La combinación más estudiada y la que prevalece es el uso de estatina + ezetimibe. Se ha utilizado una combinación de
simvastatina con ezetimibe (Vytorin®), es la que más reducción tiene, pero considerando solamente la reducción del
LDL. Sin embargo aunque reduce específicamente ese parámetro no se ha encontrado que tienen un efecto clínico de
importancia por lo que se sigue estudiando su uso.
Metas de Tratamiento
El objetivo primario cuando un paciente ingresa con dislipidemia es reducir el riesgo de eventos cardiovasculares (nada
se hace con reducir el LDL si de igual manera se va a infartar el paciente). La escala de Framingham es la más utilizada
para evaluar la existencia de riesgo cardiovascular. La escala considera factores como diabetes, obesidad, edad
avanzada, hipertensión, el hacer deporte para evaluar el riesgo de infarto.
El ASCVD (Atherosclerotic Cardiovascular Disease) es el objetivo a tratar, incluye varios cuadros como síndromes
coronarios agudos, el IAM, angina estable o inestable, revascularización coronaria (o de cualquier otro nicho arterial),
stroke (infarto cerebrovascular), isquemia cerebral transitoria y enfermedad arterial periférica.
Sin embargo, a pesar de que estas condiciones son los objetivos inmediatos a tratar, a la hora de calcular el riesgo de
enfermedad a diez años plazo, se consideran solamente cuatro enfermedades, dentro de ASCVD: infarto del miocardio
no fatal, enfermedad arterial coronaria, y stroke fatal y no fatal.
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Dentro de las guías de manejo de la AHA (American
Heart Association), se separan los pacientes en
cuatro grupos (ver cuadro de algoritmo), aplicable a
mayores de 21 años, que es la edad a partir de la
cual se debería iniciar el tamizaje de dislipidemia.
1. Pacientes que llegan ya con cualquier
cuadro de los de ASCVD, con enfermedad
cardiovascular ya establecida.
2. Pacientes que no tienen ASCVD pero tienen
el LDL > 190.
3. Pacientes diabéticos tipo 1 o 2 entre 40 y
75 años (sin ASCVD o LDL>190).
4. Si el paciente no pertenece a ninguno de
estos tres grupos, entonces se mete dentro
del cuarto grupo, al que se le calcula el
riesgo a 10 años de sufrir ASCVD (recordar
que se calcula con base en cuatro
padecimientos).
Dentro de este cuarto grupo, si la calculadora da un
número de riesgo alto (≥7,5 %), y además tiene 4075 años de edad, se le trata utilizando estatinas
moderada a alta intensidad.
Con el grupo 1, los que tienen ya de antemano
clínica de ASCVD, se les trata con una estatina de
alta intensidad si la edad es menor o igual a 75
años, y con una de moderada intensidad si la edad
es mayor a 75 años. (En los mayores de 75 años no
es tanto que haya riesgo o esté contraindicado utilizar estatina de alta intensidad, es más que no hay evidencia de que
haga diferencia).
En pacientes del grupo 2 con LDL > 190, de una vez se le empieza con estatina de alta intensidad (no hay que calcularle
el riesgo a 10-a).
Respecto al grupo 3, el de diabéticos de 40-75 años de edad, si estos tienen además un cálculo de riesgo a diez años de
ASCVD de ≥7,5 %, se les trata con una estatina de alta intensidad, si no entonces una moderada.
En caso de que los pacientes tengan menos de 7,5% de riesgo de ASCVD a diez años, y también que tengan LDL<190 (o
sea pacientes selectivos que no entran dentro del algoritmo discutido), se considera por tratarlos con estatinas si
presenta ciertos factores: un LDL>160 y una hiperlipidemia genética, historial familiar de ASCVD, PCR>2 mg/L, un CAC
score (la medición de calcio coronario) de más de 300 unidades de Agaston (o estar arriba del percentilo 75 para la
población), un ABI (ankle-brachial index o índice tobillo-brazo) menor a 0,9 y si tiene elevado el “lifetime risk” usando
otras escalas para ASCVD.
La intensidad de las estatinas se determina según cuánto disminuya el LDL. Si disminuyen en menos de 30% son de baja
intensidad, de 30-50% de moderada intensidad (la mayoría), y más de 50% de reducción son las de alta intensidad. Las
únicas que a dosis eficaces y no tóxicas logran este efecto son atorvastatina y rosuvastatina.
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En el cuadro abajo se ven las estatinas que se pueden utilizar según su intensidad, recordando que sólo a la
atorvastatina y rosuvastatina se les puede elevar la dosis de tal manera que funcionen como de alta intensidad, sin llegar
a niveles tóxicos.
En las guías de manejo solo se utilizan estatinas de moderada- alta intensidad.
Esto no se mencionó este año pero venía en la transcripción del año pasado:
Modificaciones de las guías. Antes se hablaba del “treat to target” (por ejemplo “el LDL debe de estar en menos de
100”), pero ahora más bien se busca ver el perfil del paciente para darle la estatina adecuada, no sólo tratar el número.
(en otras palabras si un paciente está en el grupo de los que requieren estatina de alta intensidad, entonces debe de
recibir una de esas, independientemente de los niveles de LDL). Ya no aplica tampoco el paradigma de “the lower the
better”, ya no se quiere solamente bajar el nivel de LDL a menos de 100 en pacientes de riesgo, se trata de reducir el
riesgo del paciente según su categoría. Ya no interesa el riesgo cardiovascular como se medía antes, con cierto nivel;
ahora se busca calcularlo con aquellos cuatro elementos a 10 años, si tiene o no el porcentaje específico para aplicar el
tratamiento. Por último, antes se hablaba de “lifetime risk”, las escalas como la de Framingham hablaban de darle
seguimiento al paciente para determinar el riesgo a través de la vida; esto ya no es necesario, no tenemos el tiempo
para estudiar al paciente a través de su vida para aplicar el tratamiento.
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