Download Transferencia de embriones frescos vs congelados

Transferencia embrionaria (Fresco vs congelada).
¿Cuál es la evidencia?
Dr. Lorenzo González Berchelmann*
Antecedentes
E
l
primer
embarazo
humano
posterior
a
la
criopreservación y desvitrificación
de un embrión fue dado en el año
de 1983 por el Biol. Alan Trounson
y la Dra. Linda Mohr. El
advenimiento en las técnicas de
vitrificación durante las últimas tres
décadas, ha dado como resultado
una notoria mejoría en los
resultados reproductivos mediante
la utilización de óvulos y embriones
criopreservados.
A la fecha, y con lo
anteriormente
mencionado,
la
calidad de embriones congelados,
el potencial de implantación, las
tasas de embarazo así como las de
nacidos vivos son prácticamente
similares a las observadas con
embriones
utilizados
en
fresco.1Durante los últimos diez
años, diversos autores, a través de
distintas publicaciones de alto
impacto, se han dedicado a
comparar
los
resultados
reproductivos entre los ciclos en
fresco y los ciclos con embriones
desvitrificados (FET), mostrando
una ligera mejoría en la tendencia
de los ciclos de embriones
desvitrificados. 2
Como es bien sabido, una
de
las
etapas
de
mayor
importancia e impacto es la de la
implantación, esto en cuanto al
éxito
de
las
técnicas
de
reproducción asistida (TRA) se
refiere. Dicha etapa tiene un
periodo, llamada la ventana de
implantación, la cual es auto
limitada, bien definida y en donde
el endometrio ya ha adquirido una
morfología tanto adecuada como
funcional, para lograr así la tan
esperada implantación.
La falla en esto último, la
implantación,
tiene
una
presentación común dentro de los
ciclos de fertilización in vitro (FIV).
El éxito en este tipo específicos de
procedimientos depende de la
sincronía entre un embrión viable y
un endometrio receptivo. En el
caso de que la sincronía no se de,
se producirá una falla en la
implantación.
La hiperestimulación ovárica
controlada (HOC) es utilizada,
rutinariamente, para lograr obtener
un número mayor de ovocitos, en
comparación, esto en comparación
con los ciclos naturales. Sin
embargo, la HOC esta también
asociada con una alteración en el
desarrollo endometrial, es decir un
desarrollo
avanzado
del
endometrio y la receptividad
endometrial alterada. Estudios
recientes han sugerido que la HOC
afecta
adversamente
la
receptividad endometrial en los
ciclos de reproducción asistida.3
En la actualidad, en las
TRA, las mayores tasas de
TRANSFERENCIA DE EMBRIONES FRESCOS VS CONGELADOS
embarazo son logradas utilizando
ciclos con embriones en fresco y
mediante la donación de ovocitos,
considerados los óvulos de mejor
calidad. En dichos ciclos el
endometrio
receptor
es
artificialmente estimulado para
posteriormente lograr realizar la
transferencia de los embriones en
un ambiente, considerado libre de
niveles
supra-fisiológicos
de
estrógenos, como lo ocurrido en la
HOC. Similar a los antes
mencionado,
en
ciclos
con
embriones vitrificados (FET), la
estimulación endometrial puede ser
alcanzada mediante el uso de
estrógenos y posteriormente de
progesterona, logrando así tener
mayor control que en los ciclos de
HOC mediante
el uso de
4
gonadotropinas.
En la mayoría de los
estudios
comparativos
entre
embriones frescos y embriones
desvitrificados, el embrión con la
mejor calidad primeramente es
escogido para su transferencia en
los ciclos en fresco, a pesar de
esto, los resultados son similares
entre ambos grupos. Estudios en
donde se realiza una vitrificación
completa de todos los embriones,
debido principalmente a un riesgo
elevado de un síndrome de
hiperestimulación ovárica (SHO),
los resultados en las tasas de
embarazo y de nacido vivo han
sido cada vez mas alentadores.
Por lo antes mencionado, se
logra deducir que si la mejor
calidad ovocitaria es seleccionada
para un FET y si la receptividad
endometrial puede ser mejorada,
por ende, uno podría esperar
mejores tasa de embarazo en las
TRA.2
15 de
julio de
2013
Fisiopatología
La fisiopatología detrás de la
alteración endometrial esta dada
por niveles hormonales suprafisiológicos durante la fase folicular,
tanto los niveles séricos de
estradiol como de progesterona.
Un resultado de esto es que en la
HOC, se observa una alteración
endometrial,
morfológica
y
bioquímica, creando así una
asincronía entre el embrión y la
ventana de implantación, teniendo
como consecuencia una etapa
endometrial desfasada, es decir,
adelantada en comparación a lo
sucedido en los ciclos naturales.
Dicha asincronía, altera las tasas
de éxito de las TRA. Los factores
relacionados a la asincronía
(embrión-endometrio) han sido
reportados
como
altamente
predictivos en ciclos en fresco, esto
con embriones autólogos y de lo
cual se hablara mas adelante.
Una
causante
de
la
reducción en las tasas, tanto de
embarazo como de implantación,
es una elevación prematura de
progesterona durante la etapa preovulatoria. La progesterona ha sido
correlacionada con un aumento en
la morfología estructural del
endometrio, así como también en
su ecogenicidad.
Existen estudios realizados
en ciclos de ovo-donación donde la
elevación
pre-ovulatoria
de
progesterona sérica, dada por la
aspiración ovocitaria, no reducen
las tasas de embarazo e incluso
hasta
pudieran
aumentarlas.
Sugiriendo que la elevación de la
progesterona, no reduce ni la
calidad ovocitaria ni la del embrión,
2
TRANSFERENCIA DE EMBRIONES FRESCOS VS CONGELADOS
teniendo en vez un impacto directo
en el desarrollo endometrial y su
calidad.
La luteinización prematura
ha sido definida como niveles
séricos de progesterona elevados,
es decir, niveles de entre 0.9 y 1.5
ng/mL, aunque existen algunos
centros o estudios en donde las
tasas de éxito empiezan declinar a
partir de 1.0 ng/mL, como lo es el
reportado por Shapiro y cols. y el
cual se tratará más adelante.5
Evidencia
En el 2005, en la revista
Human
Reproduction®
Papanikolaou y colaboradores
publicaron un trabajo en donde
tuvieron como objetivo principal la
valoración del efecto de la HOC en
el endometrio. Dicho efecto se
valoraría como la expresión
histológica
endometrial
preovulatoria de los receptores
esteroideos para estrógenos y para
progesterona. El estudio fue
realizado
en
protocolos
de
antagonistas y fue de tipo
prospectivo, cruzado y con una N
de 12 pacientes.
15 de
julio de
2013
segunda en un ciclo de HOC,
previo a la aplicación de la GCh.6
El resultado obtenido fue
que los niveles séricos fueron
mayores en los ciclos estimulados
en comparación con los naturales,
aunque en ambos grupos estaban
dentro del rango normal, si
presento una P estadísticamente
significativa. En cuanto a la
histología endometrial, en ninguno
de los dos grupos se encontró
diferencia significativa alguna y
ambos endometrios se presentaron
dentro de una etapa proliferativa
tardía.
Los resultados indican que
previo a la administración de la
gonadotropina coriónica humana
(GCh), en pacientes del programa
de FIV, los protocolos no inducen
cambios
secretorios
en
el
endometrio, sin embargo niveles
hormonales supra-fisiológicos si
provocan una expresión mayor, a
nivel glandular y estromal del
endometrio, indicando que la
maduración endometrial se esta
llevando a cabo.6
Las características de las
pacientes incluidas fueron las
siguientes y a mencionar: 39 años
de edad, normo-regladas, con
diagnóstico de infertilidad de causa
masculina o por un factor tubario,
presentaban una FSH basal de 10
mUI/mL y con antecedente de más
de tres ciclos previos fallidos de
FIV.
Con lo antes mencionado,
Papanikolaou y cols. concluyeron
que los niveles supra-fisiológicos
modulan la receptividad esteroidea
del receptor, asemejándose a la de
la etapa lútea por lo que el
desarrollo endometrial en los ciclos
estimulados se encuentra ya en
vías de evolución para el disparo
de GCh, esto a pesar de la
ausencia de transformación en si a
la etapa temprana secretoria.6
Se les practico a cada una
de las pacientes dos biopsias, la
primera tomada en un ciclo natural
y previo al inicio del pico de LH y la
Varios años después, Houzi
y cols. publicaron un estudio en la
misma revista en el cual tuvieron
como objetivo el comparar e
3
TRANSFERENCIA DE EMBRIONES FRESCOS VS CONGELADOS
identificar la expresión de distintos
genes
responsables
de
la
maduración endometrial. Dicho
estudio se realizó en perfiles
endometriales
de
la
misma
paciente, es decir, tomado el
primero en un ciclo natural y el
segundo en un ciclo subsecuente
pero bajo HOC.7
La N del estudio fue de 21
pacientes y por lo tanto de 84
biopsias, correspondiendo a una
biopsia en etapa pre-receptiva
(LH+2), otra en etapa receptiva (LH
+ 7), la tercera en el día de la
aspiración ovocitaria (GCh +2) y la
última en el día de la transferencia
embrionaria (GCh + 5). Dichas
biopsias
fueron
estudiadas
mediante micro arreglos de ácido
desoxirribonucleico (ADN).7
Los resultados obtenidos
por Houzi y cols. muestran que el
tratamiento
mediante
gonadotropinas en ciclos de HOC,
alteran la receptividad endometrial
en comparación con los de los
ciclos naturales. Los perfiles
receptivos de los endometrios
sometidos a una HOC tuvieron una
menor función biológica del factor
de crecimiento tumoral-β (TGF-β,
por sus siglas en ingles) así como
también de una menor migración
trans-endotelial del leucocitos y en
general, de todo el ciclo celular,
logrando concluir que la HOC
conlleva a una disrupción de la
actividad transcriptómica de los
genes
involucrados
en
la
receptividad endometrial.7
Una vez comentado los dos
estudios previos, en donde se
habla
de
las
alteraciones
endometriales y su receptividad, a
continuación se hablará sobre
15 de
julio de
2013
algunos estudios clínicos, así como
un meta-análisis y los cuales
hablan sobre la comparación de las
tasas de embarazo, las de
embarazo clínico y las de nacido
vivo, entre transferencias en fresco
y FET.
El primero de estos estudios
a comentar fue el publicado en el
2011 por Shapiro y cols. en la
revista Fertility & Sterility®, el cual
fue de tipo aleatorizado y tuvo
como objetivo principal el comparar
las tasas de embarazos clínicos
entre los ciclos de FIV transferidos
en fresco y los FET posterior a una
preparación endometrial. El estudio
tuvo un total de 103 pacientes, las
cuales entraron por vez primera al
programa de FIV y presentaron los
siguientes
criterios
para
su
inclusión: edad < a los 41 años,
FSH en día 3< 10 mUI/mL así
como la presencia de entre 8 y 15
folículos antrales. Posteriormente
las pacientes fueron divididas en
dos grupos, 53 de ellas dentro del
grupo
de
transferencias
de
blastocisto en fresco y 50 al grupo
del FET. 3
Los resultados fueron los
siguientes: para el grupo FET una
tasa de embarazo por transferencia
de 84.0%, tasa de implantación de
70.8% y una tasa de embarazo en
curso de 78.0%, mientras que para
el grupo en fresco fue de 54.7%,
38.9% y 50.9%, respectivamente.
Shapiro y cols. llegaron a concluir
que los resultados sugieren
fuertemente una alteración en la
receptividad endometrial en los
ciclos en fresco y posterior a la
HOC.3
Durante el presente año en
la revista Fertility & Sterility®,
4
TRANSFERENCIA DE EMBRIONES FRESCOS VS CONGELADOS
Shapiro y cols. nuevamente
publicaron un estudio el cual conto
con una N de 93 pacientes yen
donde tuvieron como objetivo el
poder discernir el efecto que la
estimulación ovárica tiene en las
tasas de implantación, entre
transferencias de blastocistos en
fresco y FET de blastocistos en
congelado, esto dentro de la
misma cohorte de blastocistos.8
Los resultados obtenidos en
el estudio mostraron una tasa,
ligeramente mayor, de embarazo
en los ciclos de FET comparado
con
los
de
fresco
para
transferencias realizadas en día 6
(54.3% vs 17,1% respectivamente)
pero no en las transferencias
realizadas día 5 (60.9% vs 56.5%,
respectivamente). Estos resultados
hicieron que la tasa global de
embarazos en curso para los
embriones previamente vitrificados
fuera significativamente mayor que
en los de fresco (55.9% vs 26.9%,
respectivamente). 8
Con lo antes mencionado,
concluyeron que los blastocisto
autólogos vitrificados, transferidos
en día 6 tienen mayor tasa de
embarazo que los transferidos el
mismo día pero en fresco. Esto
debido aparentemente, y como
mencionado anteriormente, a una
asincronía entre el embrión y el
endometrio. 8
Roque y cols., Fertility &
Sterility®, publicaron este año un
meta-análisis con el objetivo de
examinar la evidencia disponible
para valorar si la criopreservación
de todos los embriones y su
posterior
desvitrificación
y
transferencia resulta en mejores
resultados comparándolo con las
15 de
julio de
2013
de en fresco. Se incluyeron un total
de 633 ciclos de mujeres entre los
27 y los 33 años. Los datos
demostraron que los ciclos de FET
resultaron
en
una
tasa
significativamente
mayor
de
embarazo y de embarazo en curso.
Con estos datos, lograron concluir
que existe evidencia en que los
resultados de las TRA pueden
mejorar al realizar FET en
comparación con fresco, siendo
explicado por una mejor sincronía
embrión-endometrio.2
Estadísticas IECH
Durante el presente año, se
realizó un estudio de investigación
en el centro de fertilidad IECH el
cual fue titulado “Porcentaje de
embarazo entre transferencias de
embriones
desvitrificados
en
comparación con transferencia en
fresco de embriones en día 3 y
embriones en día 5.”El objetivo
principal del trabajo fue el lograr
describir
y
comparar
los
porcentajes, tanto de embarazo
como los de embarazo clínico
durante transferencias realizadas
en fresco contra las transferencias
de embriones desvitrificados, para
los de en día 3 y en día 5.
El estudio fue de tipo
retrospectivo,
en
donde
se
incluyeron ciclos autólogos en
fresco y de congelados desde
enero 2008, fecha en que se
cambio a la nueva técnica de
vitrificación de embriones y hasta
diciembre de 2012. El número total
de transferencias embrionarias fue
de 791.Se formaron dos grupos: el
primero, o grupo 1, incluye los
ciclos en fresco con transferencia
embrionaria con una N de 657,
mientras que segundo grupo, el
5
TRANSFERENCIA DE EMBRIONES FRESCOS VS CONGELADOS
grupo 2, incluyó aquellos ciclos con
transferencia
de
embriones
desvitrificados y teniendo un N de
134.
Se realizó un segundo
análisis para lograr comparar los
resultados de acuerdo al día de la
transferencia, es decir, día 3 contra
día 5 del desarrollo embrionario
para posteriormente realizar un
análisis de varianza (ANOVA, por
sus siglas en inglés) para las
variables descriptivas, teniendo
como significancia estadística una
p <0.05.
La edad promedio de las
pacientes fue 34.71±15.71 años
para las del grupo 1 y de 34.36 ±
13.64 años para las del grupo 2.
En el primer grupo, el numero total
de ovocitos recuperados fue de
7,333 con una tasa de fertilización
de un 49.33% así como una de
clivaje de 94.44%, mientras que
para el grupo 2 la tasa de
supervivencia a la desvitrificación
fue de un 96%, es decir 248 de 257
desvitrificados. El 46% de las
transferencias en general fueron de
embriones de día 3 de desarrollo
mientras que el 54% ocupó a los
embriones en etapa de blastocisto
(día 5).
Al comparar los resultados
por día de transferencia; para el
grupo 1 en día 3 el porcentaje de
embarazo fue 54%, con un
embarazo clínico de 49%; mientras
que en el grupo 2 los porcentajes
fueron
de
30%
y
32%,
respectivamente. Dentro de los
resultados, se encontró una
diferencia
estadísticamente
significativa a favor de las
transferencias en fresco (p=0.001).
15 de
julio de
2013
Cuando la transferencia fue
en etapa de blastocisto para el
grupo 1, el porcentaje de embarazo
fue 60% con embarazo clínico de
41%; para el grupo 2 un embarazo
de 40% con embarazo clínico de
34% sin encontrar diferencias
significativas entre los grupos (ver
tabla 1).
En el estudio mencionado,
se logro observar que existe una
discreta tendencia positiva en los
porcentajes de embarazo en los
ciclos de transferencia en fresco en
comparación con las transferencias
de
embriones
desvitrificados,
misma que no tuvo diferencia
estadísticamente
significativa.
Dicha tendencia es compatible con
diversos estudios publicados a
nivel internacional y a la vez,
contradictorio a algunos otros.
Al subdividir los resultados
en día de transferencia (3 vs 5),
observaron que las transferencias
en blastocito (día 5 de desarrollo
embrionario) muestran los mejores
resultados tanto en fresco como en
congelado, esto para lo que a la
tasa de embarazo y de embarazo
clínico se refiere.
Conclusiones
-
El primer embarazo humano
proveniente
de
una
desvitrificación embrionaria
fue dado en el año de 1983
por el Biol. Alan Trounson y
la Dra. Linda Mohr
-
El advenimiento en las
técnicas de vitrificación, ha
significado
una
notoria
mejoría en los resultados
reproductivos mediante la
6
TRANSFERENCIA DE EMBRIONES FRESCOS VS CONGELADOS
utilización de óvulos y
embriones criopreservados.
-
A pesar de que en la
mayoría de los estudios
comparativos,
entre
embriones frescos y los
criopreservados, el embrión
con la mejor calidad es
escogido
para
su
transferencia en fresco, los
resultados aun así son
similares
entre
ambos
grupos.
-
La fisiopatología de la
alteración endometrial esta
dada por niveles suprafisiológicos durante la fase
folicular, de estradiol y de
progesterona.
-
En la HOC, se observa una
alteración endometrial, tanto
morfológica
como
bioquímica, creando así una
asincronía
y
por
consecuencia una etapa
adelantada de la fase
endometrial en comparación
a los ciclos naturales.
-
-
La luteinización prematura
ha sido definida como
niveles
séricos
de
progesterona elevados, es
decir, niveles de entre 0.9 y
1.5 ng/mL.
2005,
Human
Reproduction®,
Papanikolaou
y
cols.
concluyeron que los niveles
supra-fisiológicos modulan
la receptividad esteroidea
del receptor endometrial,
asemejándose a la de la
etapa lútea. Debido a esto,
el desarrollo endometrial en
15 de
julio de
2013
los ciclos estimulados se
encuentra ya en vías de
alteración el día de la
aplicación de la GCh.
-
2011; Fertility & Sterility®,
Shapiro y cols. concluyeron
que los resultados sugieren
fuertemente una alteración
en
la
receptividad
endometrial de ciclos en
fresco posterior a la HOC, al
compararlos con los ciclos
de FET.
-
2011; Fertility & Sterility®,
Shapiro y cols. concluyeron
que blastocisto autólogos
vitrificados, transferidos en
día 6 tienen mayor tasa de
embarazo
que
los
transferidos en fresco y el
mismo día.
-
2011; Fertility & Sterility®,
Roque y cols. concluyeron
que existe evidencia que los
resultados pueden mejorar
al
realizar
FET
en
comparación con fresco,
siendo esto explicado por
una mejor sincronía entre
embrión y el endometrio.
-
2013; IECH, se observo que
existe una discreta mejoría
en los porcentajes de
embarazo en los ciclos de
transferencia en fresco en
comparación con los FET,
misma
que
no
tuvo
diferencia estadísticamente
significativa.
-
2013;
IECH,
Las
transferencias, tanto en
fresco como las de FET, en
día 5 muestran las mejores
7
TRANSFERENCIA DE EMBRIONES FRESCOS VS CONGELADOS
tasas de embarazo
embarazo clínico.
y
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8