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Consejería genética en pacientes con enfermedades oculares heredables
Mario Zanolli de Solminihac (1), Nicolás Zanolli de Solminihac (2), Juan Pablo
López Garín (1), Diego Ossandón Villaseca (1)
(1) Departamento de Oftalmología, Facultad de Medicina Clínica Alemana
Universidad del Desarrollo – Santiago Chile
(2) Alumno de Medicina, Facultad de Medicina Universidad de Los Andes –
Santiago Chile
Los autores declaran no haber recibido aportes financieros en la realización de
este trabajo. Tampoco refieren conflictos de intereses.
Autor para correspondencia: Mario Zanolli, mzanolli@alemana.cl
Resumen
El diagnóstico genético está cada vez más disponible para las distintas
enfermedades oculares heredables y los oftalmólogos pueden considerar esta
herramienta. Sin embargo, es relevante comprender toda la dimensión de lo
significa solicitar un estudio molecular, con los potenciales riesgos y beneficios
para los pacientes y sus familias.
Abstract
Genetic testing for ocular inheritable disorders is becoming more available.
Ophthalmologists should consider diagnostic genetic testing for their patients.
Nevertheless, it is relevant to develop an understanding of ordering a molecular
test, with the potential risks and benefits for affected individuals and their families.
Introducción
Los avances en la investigación genética ahora nos permiten un mejor
entendimiento de las bases causales de muchas enfermedades. Los test
genéticos están cada vez más disponibles para más enfermedades, sin embargo,
pueden no ser igualmente accesibles para todos los segmentos de la población
debido a su costo. Descubrir las bases genéticas de la enfermedad de un paciente
permite predecir el riesgo de recurrencia, hacer un diagnóstico más preciso, un
tratamiento más dirigido, y potencialmente tener una estrategia de tamizaje y
cuidado preventivo (1). La medicina personalizada, particularmente en el campo
de la farmacogenética, se está convirtiendo en una realidad creciente (2,3).
Hay varios desafíos en determinar el costo versus la efectividad en las
pruebas genéticas (4). Perspectivas diferentes entre el paciente y el médico,
rangos amplios de resultados y costos, medidas variables de impacto médico, e
incertidumbre en la interpretación de los resultados y el manejo de la enfermedad,
hacen difícil dicho análisis.
Las enfermedades genéticas oculares son una causa importante de
reducción de la agudeza visual, el campo visual y la visión nocturna. La mayoría
de estas enfermedades son de baja ocurrencia, al punto que incluso las más
frecuentes, como la Retinitis Pigmentosa (RP) y Enfermedad de Stargardt, tienen
una incidencia de sólo 1 en 2000 a 10000 individuos (5). Los pacientes afectados
y sus familias usualmente están altamente motivados por tener claridad respecto
de su diagnóstico y pronóstico, entender el riesgo de recurrencia, e investigar
ensayos clínicos, pero costear estudios genéticos puede significar un obstáculo
aparentemente insuperable.
¿Qué son las “pruebas genéticas”?
Cualquier prueba realizada en sangre u otros tejidos, que busca cambios en
los cromosomas, genes o proteínas, que pudieran llevar a un diagnóstico genético
y/o a la etiología de la enfermedad del paciente, debería ser considerada como
una “prueba genética”. Estas pruebas incluyen el cariotipo para identificar
aberraciones cromosomales mayores , estudios genéticos moleculares para
analizar genes individuales (p.ej.: secuenciación), estudios de múltiples genes
simultáneamente (“microarray chips”), microarrays cromosomales para detectar
variaciones numéricas en los cromosomas o regiones de homocigocidad y la
secuenciación de todo el exoma/genoma. Existen también pruebas indirectas para
evaluar la función de los genes, como ensayos enzimáticos o de otras proteínas,
que también pueden detectar enfermedades genéticas. Hay cientos de pruebas
disponibles para explorar enfermedades genéticas oculares que están
actualmente en uso clínico y, con la crecente investigación en este campo, el
listado de pruebas crece cada año.
Desde un punto de vista clínico, una prueba genética es más compleja que
el análisis simple de una muestra cualquiera. Se han sugerido cinco partes en la
interpretación de los resultados de una prueba genética (6): determinación clínica
de que una enfermedad genética ocular está presente, la prueba genética, análisis
de los resultados con la literatura publicada relevante y bases de datos,
interpretación de dichos resultados en el contexto de los hallazgos clínicos
incluyendo las comparaciones con otros miembros de la familia si el caso lo
amerita, y el consejo genético. El solicitar el estudio genético es sólo el comienzo
de un largo proceso que incluye todos estos elementos.
Indicaciones para el estudio genético
El estudio genético es voluntario. El asentimiento que esta implícito cuando
un paciente acepta que se le tome una muestra de sangre no es suficiente.
Primero debe haber una discusión de los posibles riesgos y beneficios como se
menciona más abajo. Un genetista ocular o un genetista clínico o un consejero
genético puede ayudar otorgando información y discutiendo el impacto potencial
del estudio genético.
Cada prueba tiene una indicación diferente, basado principalmente en la
historia clínica y el fenotipo. Otros importantes factores a tomar en cuenta
incluyen el costo, tiempo de respuesta por parte del laboratorio, sensibilidad y
especificidad de la prueba, y la disponibilidad real de la misma. Las correlaciones
fenotipo-genotipo pueden ser muy específicas o bastante variables. Por ejemplo,
hay muchos mecanismos genéticos que pueden conducir a un fenotipo de retinitis
pigmentosa (herencia autosómica dominante, recesiva, ligada al X, mitocondrial y
digénica). Sin embargo, la aniridia casi invariablemente se debe a anormalidades
que involucran el gen PAX6.
Las características que hacen sospechar una enfermedad genética, y por lo
tanto orientan a una determinada indicación de estudios genéticos, incluyen
historia familiar, la presencia de dismorfias, un retraso inexplicado en el desarrollo
psicomotor , la presencia de múltiples anomalías congénitas y la alta sospecha
basada en un fenotipo específico. Los pacientes pueden desear un diagnostico
definitivo a través de los estudios genéticos para entender si heredaron la
condición o si la adquirieron espontáneamente, evaluar el riesgo de recurrencia,
identificar la naturaleza de la enfermedad y su pronóstico, y saber si hay alguna
intervención o tratamiento disponible. Por ejemplo, los familiares de un niño con
retinoblastoma a menudo quieren conocer si son portadores de la misma mutación
genética germinal del paciente para saber si pueden transmitirla a futuro a sus
hijos o bien ellos mismos presentar un mayor riesgo de presentar otras neoplasias
asociadas (7). Las pruebas moleculares también pueden ayudar a elucidar si el
conjunto de síntomas y signos que presenta el paciente constituyen una unidad
diagnóstica o bien se trata de problemas médicos no relacionados concurrentes
por azar. Las pruebas genéticas también pueden ayudar además a dar sentido a
un pedigree complejo en familias con expresiones fenotípicas variables “o no
penetrancia o penetrancia incompleta”. Un caso frecuente lo constituyen las
cataratas congénitas de herencia autosómica dominante en que la expresión de la
catarata puede detectarse con mucha dificultad en los familiares que expresan el
fenotipo en forma leve.
Contraindicaciones para las pruebas genéticas
Aunque se ha aprendido mucho acerca del rol potencial de las
anormalidades genéticas en el desarrollo de algunas patologías, e incluso en el
manejo de enfermedades complejas, como la degeneración macular relacionada
con la edad (8), la Academia Americana de Oftalmología ha recomendado no
realizar estudios genéticos para esta enfermedad (6). El glaucoma primario de
ángulo abierto es otro ejemplo de una enfermedad compleja para la cual aún debe
ser establecido el valor de las pruebas genéticas (9). El beneficio de pruebas
genéticas en estas enfermedades aún no ha sido establecido (6,10-12). El mismo
concepto se aplica para otras enfermedades sistémicas multifactoriales muy
comunes, como la diabetes mellitus 2 (13).
El consentimiento informado es habitualmente solicitado para muchos
estudios genéticos clínicos y de investigación, y, aún cuando no fuese requerido,
el paciente debe estar al tanto de los potenciales problemas que el estudio puede
acarrear. Algunos pacientes o sus familiares pueden elegir no someterse a
estudios genéticos por varias razones. Por ejemplo, los padres pueden rechazar
ser estudiados para no saber si ellos “causaron” la enfermedad de su hijo y
acarrear un profundo sentimiento de culpa, por miedo a descubrir “relaciones
biológicas secretas”, como una verdadera paternidad o una adopción
desconocida, o una aversión cultural a explorar información genética.
Los estudios genéticos no debieran solicitarse si el paciente no cuenta con
acceso oportuno a la consejería genética antes de realizar los estudios y después
de recibir los resultados de los mismos. La interpretación de los resultados de los
estudios genéticos también puede ser bastante compleja. Quien indica los
estudios debe estar preparado para interpretar todos los escenarios posibles
frente a un resultado determinado, incluyendo los resultados positivos, inciertos,
negativos o desconocidos . La interpretación de resultados requiere acceso a
bases de datos apropiadas para diferenciar cambios patogénicos de variantes
genéticas normales y/o polimorfismos, una familiaridad con la metodología de los
estudios, y un conocimiento suficiente para interpretar las potenciales implicancias
de los hallazgos con respecto a la posible causalidad de la enfermedad del
paciente. La entrega de resultados “directa al consumidor” es una forma actual de
modelo de estudio en casos en que no se cuente con una adecuada consejería
genética (14,15,16).Sin embargo, algunos gobiernos han prohibido a compañías,
tales como 23andMe, realizar estudios genéticos directos al consumidor (17,18).
Las pruebas presintomáticas (también conocidas como predictivas) de
pacientes asintomáticos para enfermedades genéticas oculares intratables, en
particular pruebas en niños y prenatales, así como enfermedades de aparición en
el adulto, también son controversiales. Estas pruebas genéticas teóricamente
podrían permitir un tratamiento preventivo antes de que el daño ocurra, aumentar
la frecuencia de los controles oftalmológicos para recibir tratamiento precoz , o
bien ofrecer una apropiada consejería de planificación familiar (6). Por otra parte,
también es posible que se generen consecuencias adversas ante la obtención de
un resultado de un estudio genético temprano con resultados positivos o
negativos, incluyendo la autoagresión, conductas de riesgo (19-21), y suicidio (22),
decisiones restrictivas por parte de los padres hacia las oportunidades
educacionales para sus hijos o bien conductas poco favorables o sesgadas en la
crianza de sus hijos. Basados en estas limitaciones, la Sociedad Clínica de
Genética del Reino Unido y otros, han recomendado no realizar estudios genéticos
presintomáticos, pero reconocen que en ciertas circunstancias el potencial
beneficio puede ser desconocido (23,24). Un estudio mostró que muchos
pacientes con retinitis pigmentosa autosómica dominante usaron pruebas
presintomáticas para sus hijos aunque reconocieron que frecuentemente habían
consecuencias psicológicas adversas (25). Otro estudio encontró que el 65% de
los pacientes con retinitis pigmentosa tenían actitudes positivas hacia el
diagnóstico prenatal de su enfermedad, aunque un porcentaje bastante menor
usaría en realidad esta información con fines abortivos (26). En cualquier caso,
creemos que una discusión acabada con un consejero genético respecto de los
beneficios y riesgos involucrados en las pruebas presintomáticas debiera ser
siempre realizada antes de iniciar los estudios.
Beneficios de las pruebas genéticas
Los beneficios del estudio genético incluyen al paciente, su familia y al
sistema de salud. Para el paciente, el beneficio primario es un diagnóstico de
certeza (27), lo que permite recibir consejería en términos de pronóstico, acceso a
apoyo apropiado y posible tratamiento (28). Muchos ensayos clínicos para
enfermedades genéticas, como la terapia génica con células madre, solicitan
como requisito para enrolar al paciente un diagnóstico de certeza de ADN (29-35).
Otra ventaja emergente de las pruebas genéticas es su potencial utilización en
farmacogenética, ya que las pruebas genéticas pueden ayudar a guiar el plan de
tratamiento específico orientado al genotipo
Aún cuando una mutación no se identifique, el resultado negativo también
puede ser de ayuda para el paciente, por ejemplo, al descartar una enfermedad
más grave o de peor pronóstico. Para el médico puede ser de ayuda el permitir
acercarse un paso más al diagnóstico definitivo y para los investigadores
constituye un recurso valioso en su intento por encontrar nuevos genes y
descartar otros en la patogénesis de una enfermedad. El descubrimiento de genes
ayuda al entendimiento de vías que llevan a susceptibilidad o enfermedad y a la
creación de vías de tratamiento, como por ejemplo, el uso de anticuerpos anti
factor de crecimiento endotelial (36) o inhibidores de vitamina A en la enfermedad
de Stargardt (37).
Existen muchos otros beneficios de las pruebas genéticas para el resto de
los familiares. Un diagnóstico genético permite a contactar a grupos con
patologías similares para su propio apoyo e información. Los familiares pueden
desear conocer su estado de portador, necesitar ser sometidos a tamizaje para
enfermedades no reconocidas, particularmente cuando un reconocimiento
temprano puede llevar a un tratamiento (p.ej.: glaucoma), o solicitar consejería
reproductiva. En situaciones de enfermedad en personas que han sido adoptadas
donde hay poca o nula información familiar disponible, el estudio genético puede
aportar información que no sería posible obtener de otra manera. Sin embargo, la
consejería genética debiera ser no-directiva para ayudar al paciente y su familia a
tomar decisiones informadas con conocimiento de sus opciones respecto a temas
como pruebas presintomáticas, planificación familiar, enrolamiento en ensayos
clínicos y la evaluación de riesgos.
La sociedad también se beneficia del estudio de individuos y sus familias.
Existe una carga económica significativa que resulta de la pérdida de visión y
enfermedades oculares en la población menor a 40 años (38). Las enfermedades
genéticas oculares son una causa importante de pérdida de visión y son
usualmente diagnosticadas en edades tempranas. Si la investigación y sus
descubrimientos logran mejorar el resultado de este grupo de enfermedades, la
sociedad entera se beneficiaría del tratamiento de estos pacientes. No solo
disminuiría la carga económica, sino que también crecería la productividad. Como
muchas enfermedades genéticas oculares son asociadas con anormalidades
sistémicas, el conocimiento generado por los estudios genéticos puede causar un
impacto en otras subespecialidades, como la cardiología (p.ej.: Síndrome de
Marfan), neurología (p.ej.: neurofibromatosis), oncología (p.ej.: retinoblastoma), y
otras.
Riesgos de los estudios genéticos
Las complicaciones del procedimiento de una toma de muestra sanguínea
son casi inexistentes. En algunos casos, este obstáculo puede ser resuelto con el
uso de hisopos bucales, o completando la punción venosa cuando el paciente esta
siendo sometido a anestesia para otro procedimiento, como un
electrorretinograma para una distrofia retinal, un examen para glaucoma o una
angiografía intravenosa con fluoresceína. El estudio prenatal de DNA mediante
amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas tiene el riesgo de aborto
espontáneo. Métodos menos invasivos, que usan muestras de sangre materna y
fragmentos de DNA fetal circulantes en sangre periférica llamados DNA libre de
células (cfDNA), han sido usados en poblaciones de alto riesgo para trisomías,
aunque el costo-utilidad no ha sido demostrado (39).
La discriminación genética ocurre cuando instituciones, personas, y
particularmente las compañías de seguro, tratan diferenciadamente a los
individuos bajo la base de su constitución genética (40,41). Por ejemplo, si los
estudios de un niño asintomático arrojan resultados positivos para una mutación
familiar conocida asociada a una distrofia retinal en familiares adultos, esto puede
ser considerado como una “condición pre-existente” por las compañías de seguro
y resultar en la negación del seguro. Actualmente, hay una gran variedad de
prácticas relacionadas con el manejo de los resultados de los estudios genéticos
para evitar la discriminación, de manera que resulta difícil establecer
recomendaciones y políticas uniformes (42).
Se ha estimado que cada persona acarrea más de 100 mutaciones
recesivas. Además, una multitud de polimorfismos genéticos, que no son
causantes de enfermedad, pero que pueden predisponer a enfermedades como
Alzheimer, degeneración macular u obesidad, son comunes en todas las
personas. Cuando son llevados a cabo estudios genéticos paralelos de todos los
exones (secuenciación de todo el exoma) o de todo el genoma (secuenciación de
todo el genoma), pueden ser encontrados hallazgos incidentales no relacionados
con la enfermedad que motivó los estudios, incluyendo el descubrimiento de estas
mutaciones recesivas sin fenotipo, polimorfismos conocidos de predisponer a
enfermedades, y también variaciones de significado desconocido o incluso
mutaciones patogénicas conocidas no relacionadas que aún pueden causar
enfermedad. Esto plantea un dilema respecto a la divulgación de los resultados,
especialmente si no hay una intervención para el hallazgo. Por ejemplo, decirle a
un paciente que en sus estudios para una enfermedad ocular se descubrió que
tiene un alto riesgo de padecer Alzheimer puede incurrir en costos emocionales y
económicos significativos. La posibilidad de tales hallazgos deben ser abordados
en el proceso de consejería previo a los estudios. Se ha sugerido que los
hallazgos que sean de riesgo vital o que tengan tratamiento deberían ser
divulgados, mientras que otros hallazgos incidentales no deben serlo, salvo que el
paciente haga una solicitud explicita de ser informado (43,44).
Otros riesgos a ser considerados incluyen el descubrimiento de no
paternidad y relaciones familiares desconocidas, tales como adopción o incesto,
que pueden implicar potenciales consecuencias psicológicas o sociales (45). Una
consejería apropiada y un pedigree multigeneracional detallado son esenciales
antes de comenzar las pruebas.
Costos y Pago
Los estudios genéticos pueden ser imposibles de costear para algunos
pacientes. El costo de las pruebas genéticas puede abrumar el potencial beneficio,
causando que los pacientes rechacen el estudio. Las grandes compañías de
seguro en los países desarrollados aún no cubren estudios genéticos para todas
las enfermedades oculares, aunque algunas tienen en dentro de sus políticas un
programa genético que incluye requisitos de certificación y consejería genética
previas.
Es difícil asignarle un valor a los evidentes, pero subjetivos e intangibles
beneficios de los estudios genéticos. Los costos pueden ser asignados por las
pruebas mismas, las sesiones de consejería o el tratamiento que puede ser
realizado cuando se tiene un diagnóstico (p.ej.: terapia génica). El beneficio de
encontrar un diagnóstico para encontrar apropiados grupos de apoyo, conocer si
el niño padece o no una enfermedad o si es portador de la misma, el pronóstico
específico de la enfermedad y la promoción de tratamientos futuros, y otros
beneficios, es más desafiante. Los tratamientos basados en genes para
enfermedades oculares, como retinitis pigmentosa, se encuentran actualmente en
fase de estudios preliminares.
Los pacientes sin un diagnostico preciso basado en la genética podrían
someterse a exámenes y procedimientos que resultan innecesarios. En un
estudio, el costo del tamizaje para retinoblastoma mediante evaluaciones
periódicas bajo anestesia fue de $US 31,430 contra $US 8,674 mediante
diagnóstico molecular (46). Los estudios de DNA permitieron tratamiento más
temprano y mejores resultados en salud, así como el beneficio intangible de
eliminar la incertidumbre de los padres (47,48). Los estudios genéticos pueden
significar nuevos costos para las familias, pero finalmente conducir a un ahorro
real en gastos médicos. Las mutaciones en el gen de la miocilina (MYOC) pueden
asociarse a glaucoma juvenil de ángulo abierto o glaucoma primario de ángulo
abierto. Como el glaucoma es una enfermedad tratable, identificar a aquellos que
están en riesgo antes de que el daño se produzca, permitiría el tamizaje y
tratamiento precoz para prevenir la perdida de visión y todos sus costos
asociados, como la reducción del tiempo de vida económicamente productiva. Un
estudio reciente realizado en familiares de pacientes con MYOC confirmado
mostró que los familiares percibían grandes beneficios médicos y emocionales en
tener esta prueba predictiva (49). Los pacientes identificados con una mutación en
FBN1-asociado al síndrome de Marfan entre otros- pueden ser sometidos a
ecocardiografías periódicas para detectar una dilatación en la raíz aórtica que con
tratamiento médico mediante fármacos anti-hipertensivos como el losartán,
evitarían la necesidad de una intervención quirúrgica, antes de la ruptura del
aneurisma.
Una estrategia para encontrar nuevos genes mutados es la Secuenciación
de todo el Exoma (WES) , que tiene la ventaja de reducir el costo por gen (50). Sin
embargo, WES puede identificar una etiología subyacente en un 25% de los casos
referidos por una posible enfermedad genética (51). Con frecuencia los pacientes
pasan por costosas pruebas negativas para uno o más genes antes de considerar
realizarse un WES (50). Identificar genes candidatos a través de WES puede
reducir significativamente el costo de buscar el gen causante de una enfermedad.
WES también tiene la ventaja teórica de reducir los costos en enfermedades con
heterogenicidad genética conocida o cuando un fenotipo no tiene una
presentación típica o diagnóstica. Sin embargo, aún el costo de este examen es
muy elevado.
Otras técnicas, como la Secuenciación de todo el Genoma (WGS), pueden
añadir beneficios adicionales, incluyendo la detección de mutaciones intrónicas
(52). Limitaciones técnicas y de costo actualmente impiden el reemplazo de WES
por WGS (53).Otras estrategias para explorar la etiología de una enfermedad en
un análisis de costo-efectividad incluye la aplicación de paneles de genes o
secuenciaciones paralelas a gran escala para enfermedades específicas, como
amaurosis congénita de Leber (54,55), RP (56), ceguera nocturna estacionaria
congénita (57), y otras (58). El reciente informe del grupo de trabajo sobre los
estudios genéticos de la Academia Americana de Oftalmología recomienda evitar
estudios paralelos innecesarios cuando hay disponibilidad de una prueba genética
más específica para una enfermedad determinada (6).
Casos
Algunos casos beneficiados por el diagnóstico molecular se muestran en la
Tabla 1.
Diagnóstico presuntivo
Síndrome de CHARGE
Hallazgo
Del22q11.21 de 108 Kb (genes PRODH,
DGCR5, DGCR9, DGCR10, y DGCR2)
Conclusión: Síndrome Velocardiofacial
Estudio nistagmo en niña 6 meses
Mutación heterocigota compuesta CRB1
c.2843G>A / c.2264T>C
Conclusión: Amaurosis Congénita de Leber
Amaurosis congénita de Leber con
Mutación homocigota LCA5
mutación heterocigota CEP290
c.1243G>T
Conclusión: Baja riesgo de síndrome Joubert
y Senior-Loken.
Síndrome Stargardt
Mutación heterocigota compuesta ABCA4
c.5929G>A / c.*55G>A
Conclusión: Distrofia Conos y Bastones
Distrofia retinal
Mutación heterocigota en gen CYP4V2
c.1090+1G>T / c.1480C>T
Conclusión: Distrofia Cristalina de Bietti
Retinoblastoma en ojo izquierdo
Deleción heterocigota RB1
asociado a lesión blanquecina en
c.164delC
cámara posterior ojo derecho
Conclusión: Retinoblastoma bilateral germinal
Resumen
Cada vez que un oftalmólogo se enfrente a un hallazgo clínico que sugiere
una condición genética, se debiera considerar el estudio de laboratorio apropiado,
idealmente indicado por un genetista ocular o por un genetista clínico con
experiencia en esta área. El valor potencial de los estudios genéticos pueden ser
conversados con el paciente y su familia (consejería pre y post test), considerando
los beneficios, riesgos y costos.
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