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Algunos aspectos que no se han dicho de las
encefalopatías espongiformes subagudas.
Datos del Banco de Cerebros de Navarra
2005-2013
L.Zaldumbide
•
Banco de Tejidos Neurológicos de Navarra: 379 Estudios neuropatológicos entre 2005-2013.
•
Para dibujar el perfil de las EETH en este periodo se han revisado las historias clínicas, la
neuropatología, los datos epidemiológicos y los estudios complementarios de los 17 casos.
•
No se ha incluido un caso de Degeneración tálamo-olivar no asociada a mutaciones
conocidas del gen PRNP, con clínica de Insomnio fatal esporádico.
Casos EET en Navarra
1996-2013
3
2,5
2
IFF
1,5
ECJE
1
0,5
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
0
ECJE
Subtipos de las
formas
esporádicas
An important aspect of sCJD phenotypic variability, which has not yet been investigated thoroughly,
concerns the existence of cases presenting more than one PrPSc type and mixed histopathological
features. ……the co-occurrence of PrPSc type 1and 2 in a percentage varying between 12 and 44%
• Distribución por sexo balanceada.
• El tiempo de evolución osciló:
•
•
ECJE
2-18 meses (8 casos)
4,5-6 años (4 casos)
• Edad de fallecimiento entre 48-88 años.
• Cuatro (>30%) con sospecha clínica de demencia fronto-temporal,
enfermedad de Alzheimer o demencia con cuerpos de Lewy.
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
72%
Mioclónica, Heidenhain
65 años (presentación)
4 meses (duración)
ECJ típica (clínica y
patológicamente)
EEG típico (83%)
PrP sináptica
1%
No terminología previa
46 años (presentación)
15.3 meses (duración)
Inicio temprano
No EEG típico
Débil PrP sináptica
Cerebelo respetado
Caso 10
PrP tipo 1
Caso 3
H 70
18
meses
Neocórtex (E + PN +++)
Estriado (PN +++)
Tálamo (PN +++)
Cerebelo ( PN granular +++)
Patrón sináptico y placas
Patrón sináptico
Caso 4
H 85
6 años
Neocórtex (E + PN+)
Putamen (E + PN +)
Tálamo (E +++ PN +++)
Cerebelo (E + PN+ placas
kuru)
H 84
11
meses
Neocórtex (E+ PN+)
Tálamo (PN ++)
Cerebelo (PN Purkinje ++)
Patrón sináptico
Caso 7
1,5
meses
Neocórtex (E +++PN +++)
Tálamo (E++ PN ++)
Patrón sináptico y placas
Caso 10
H 67
Putamen ++
Corteza +
Tálamo +++
Cerebelo +++
Taupatía no
clasificable
Enf. Alzheimer VI C
Angiopatía
amilioide tipo2
Enf. Alzheimer III
Neocórtex
Corteza+++
Ataxia
Visual
Lenguaje
…
Déficit cognitivo
Mioclonias
Memoria
Déficit cognitivo
…
Lenguaje Visual
Sueño
Conducta
Déficit cognitivo
Lenguaje
…
Sueño
Marcha
Conducta
Visual
Hipomimia
Alt. Marcha
Temblor
…
Memoria
Déficit cognitivo
Ataxia
Mioclonias
Mutismo
PGFA
Corteza
PrP cortical
Ganglio de la base
Tálamo
Caso 10
PrP tipo 1
Caso 3
H 70
18
meses
Neocórtex (E + PN +++)
Estriado (PN +++)
Tálamo (PN +++)
Cerebelo ( PN granular +++)
Patrón sináptico y placas
Patrón sináptico
Caso 4
H 85
6 años
Neocórtex (E + PN+)
Putamen (E + PN +)
Tálamo (E +++ PN +++)
Cerebelo (E + PN+ placas
kuru)
H 84
11
meses
Neocórtex (E+ PN+)
Tálamo (PN ++)
Cerebelo (PN Purkinje ++)
Patrón sináptico
Caso 7
1,5
meses
Neocórtex (E +++PN +++)
Tálamo (E++ PN ++)
Patrón sináptico y placas
Caso 10
H 67
Putamen ++
Corteza +
Tálamo +++
Cerebelo +++
Taupatía no
clasificable
Enf. Alzheimer VI C
Angiopatía
amilioide tipo2
Enf. Alzheimer III
Neocórtex
Corteza+++
Ataxia
Visual
Lenguaje
…
Déficit cognitivo
Mioclonias
Memoria
Déficit cognitivo
…
Lenguaje Visual
Sueño
Conducta
Déficit cognitivo
Lenguaje
…
Sueño
Marcha
Conducta
Visual
Hipomimia
Alt. Marcha
Temblor
…
Memoria
Déficit cognitivo
Ataxia
Mioclonias
Mutismo
PrP
Neocórtex
Caudado
Putamen
16%
Cerebelar o atáxica
(variante BrownellOppenheimer)
60 años (presentación)
6.6 meses (duración)
No EEG típico
Como MV2 pero sin placas
kuru
PrP placa-like presente
8%
Cerebelar o atáxica
(variante placas Kuru)
59 años (presentación)
18 meses (duración)
Ataxia al comienzo
Raramente EEG típico
Placas kuru en cerebelo
No atrofia cerebelosa
2% (MM2-C)
Variante cortical
Larga duración
60 años (presentación)
15.7 meses (duración)
No EEG típico
Espongiosis cortical
PrP perivacuolar cortical
Cerebelo respetado
PrP tipo 2
Caso 1
M 75
> 5 años
MV2*
4
Patrón sináptico y placas
2
Neocórtex +++
Estriado
Tálamo
Cerebelo (molecular)
0
NC
ES
TH
CE
4
Patrón sináptico,
perivacuolar y placas
3
Caso 2
H 51
5 meses
VV2
2
1
Neocórtex
Cerebelo +++
0
NC
ES
TH
CE
Patrón sináptico
4
Caso 5
M 57
5 años
VV2
2
0
NC
Caso 6
M 48
4.5 años
MV2
ES
TH
CE
3,2
3
2,8
2,6
2,4
2,2
Neocórtex
Cerebelo
Límbico
Patrón sináptico y placas
NC
ES
TH
CE
Neocórtex
Estriado
Tálamo
Límbico
Cerebelo
4
Caso 9
M 68
14 meses
2
Patrón sináptico y
perivacuolar (neocórtex)
2
0
NC
ES
TH
CE
Patrón placas (cerebelo)
Lenguaje
Temblor
…
Conducta
Motor
Pastillas para adelgazar
Conducta
Memoria
…
Ataxia
Marcha
Mov. Oculares
Lenguaje
Déficit cognitivo
Mioclonias
Memoria
..
Deterioro cognitivo
Lenguaje
Mov. oculares
Memoria
Conducta
Déficit cognitivo
Ataxia
Lenguaje
…
Motor
Mioclonias
Memoria
Marcha
Déficit cognitivo
…
Lenguaje
Conducta
Caso 1
• Mujer de 70 años de edad vista en la consulta de neurología en junio de 2001 por
dificultades en el habla y desorientación que le impiden desempeñar su actividad
en la tienda que poseía. Las alteraciones del lenguaje y la conducta son
progresivas.
• No existen antecedentes de demencia en familiares próximos, no ha sufrido
intervención quirúrgica alguna y no ha viajado a Inglaterra.
• Juicio clínico: Demencia frontotemporal.
• Exitus 2005.
Corteza frontal
Corteza occipital
Corteza temporal
Corteza parietal
PrP Corteza
PrP
Amígdala
Hipocampo
PGFA
Estriado
Tálamo
Dr I. Ferrer, 26-10-05
Caso 1
Parchi et al.
BK 767 (MV2)
36
36
29
29
24
24
20
20
tCH PK
HT
PK
PK
PK
Se han cargado distintas cantidades de
proteína de la fracción +PK para evitar
saturación del revelado
BCN 27 tiene un patrón nuevo ya que el
MV2 según la clasificación de P. Parchi
presenta una doble banda baja noglicosilada.
El caso BK767 es una forma típica de
MV2
MV2*
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
FC TC PC OC HI CE ST TH SN PG LC ME CE
• El estudio del gen PRNP mediante secuenciación no demostró mutaciones.
• La paciente en 1992 ingirió unas pastillas adelgazantes que le hicieron perder
20 kg. Se le cayeron los dientes y el pelo.
• Como muchos de los que ingirieron las pastillas presentaron efectos
secundarios se estudiaron sus componentes y algunos lotes tenían extracto de
hipófisis y tiroides de procedencia animal.
Insomnio Familiar Fatal
• Herencia autosómica dominante.
• Mutación codon 178 en gen PRNP Mutación en el codon 178 del gen de la
PRNP en sustitución de ácido aspártico(D) con asparragina (N) D178N
– Polimorfismo en metionina del codon 129 de dicho gen mutado
– PrP tipo 2
• Curso clínico variable:
– 129 M/M : 8-11 meses
– 129 M/V: 11-72 meses
• Los casos esporádicos tienen clínica y patología similar en ausencia de
mutación PRNP
• FFI y forma esporádica deberían sospecharse en pacientes con pérdida de
sueño de ondas lentas y activación autonómica
• Clínica similar se ha observado en encefalitis límbicas y delirium tremens
El solapamiento clínico y patológico observado en homocigotos 129MM favorece la
hipótesis de que FFI e CJD178 son 2 extremos de una misma entidad.
Casos de IFF 1993-2012
Resumen
El Insomnio Letal Familiar es una forma familiar de enfermedad priónica causada por la
mutación D178N-129M que presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Estudios
previos de nuestro grupo de investigación, mediante el análisis de marcadores microsatélites
apuntan hacia la existencia de un efecto fundador de la mutación D178N-129M en el País
Vaso. Por tanto, el objetivo del presente trabajo es realizar un estudio genealógico de los
casos de ILF para buscar el ancestro común de los casos descritos en el País Vasco. La
búsqueda genealógica ha permitido agrupar los casos estudiados en dos grandes pedigríes
que se remontan hasta los siglos XVI y XVII. Las limitaciones propias de la búsqueda en
archivos parroquiales no han permitido encontrar el ancestro común para ambas
genealogías.
guez-
nez et al., 2007. Antropo, 15, 41-47. www.didac.ehu.es/antropo
IFF
Caso 1
Caso 2
Caso 3
H 43
H 49
M 53
6 meses
2 meses
7 meses
Western-blot
D178N-129M
No detecta
PrPres
Si detecta
PrPres
Hipersomnia, sueño agitado
Sudoración fría, taquicardia
Inestabilidad marcha
Apatía
Memoria
Mioclonias
Insomnio
Hipersomnia diurna
Actividad motora compleja en sueño
Febrícula, sudoración, taquicardia
Pérdida de peso
Temblor
Memoria
Desorientación
Mioclonias
Padre parkinsonismo
Madre corea
Hermana IFF
Madre GSS
Primo IFF
Hermano IFF
PrPres
(tras digestión proteinasa K)
1 Tálamo
2 Cerebelo
3 Corteza frontal
4 ECJ positivo
Caso 1
Caso 2
Caso 3
Caso 1
PrP
Tálamo
PGFA Caso 2
Caso 3
Caso 1
Oliva bulbar
Caso 2
Caso 3
Cerebelo
Caso 1
Caso 2
Núcleo dentado
PrP
Caso 3
PrP 3F4
Conclusiones
• Hemos detectado que en décadas anteriores se prescribieron
compuestos adelgazantes que contenían extractos de
glándulas endocrinas de origen animal.
– El caso de ECJ descrito por nosotros podría tratarse de una nueva
forma de ECJ iatrogénica.
• Se constata un clúster de casos de IFF en Navarra que tienen
similitud genética con los casos descritos en el País Vasco.
Incidencia de ECJE confirmada y probable
Casos EET en Navarra
1996-2013
3
2,5
2
IFF
1,5
ECJE
1
Incremento de la incidencia
de EETH en Navarra
(ECJE año 1999:1,65/millón;
2005-2013:2,7)
0,5
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
0
Banco de Cerebros
Incidencia nacional ECJe
ECJ no sospechados
clínicamente
(30% en nuestra serie)
T. Tuñón
F. Gª Bragado
MC. Caballero
I. Jáuregui
C. Echávarri
MV. Zelaya
I. Ferrer
A. Aramendía
V. Coca
I. Gil
CB. Marta